13. syntéza organických zlúčenín - stuba.skszolcsanyi/education/files/synteza... · 2010. 10....

208

13. Syntéza organických zlúčenín

PETER SZOLCSÁNYI

Čo je vlastne organická chémia? Odpoveď na túto možno nie celkom trivi-álnu otázku je až prekvapivo jednoduchá: no predsa my a (takmer) všetko, čo nás obklopuje! Každý živý organizmus na tejto planéte, rovnako ako aj časť „neživej“ ríše našej biosféry – to všetko raz v minulosti vzniklo, práve teraz funguje a postupom času definitívne zanikne na základe komplexných chemických procesov, ktoré skúma, opisuje a snaží sa pochopiť (aj) organická chémia.

Tak napríklad, pri čítaní týchto riadkov využívajú oči polynenasýtený1

aldehyd (Z)-11-retinal (obr. 13.1), ktorý absorbuje viditeľnú zložku svetla a transformuje ju na nervový impulz, kvôli ktorému vidíme. Svaly predlaktia a ramena o chvíľu umožnia ruke obrátiť túto stránku vďaka spotrebovaniu energie, ktorá sa v nich uvoľní oxidačným štiepením sacharidov (cukrov), napríklad α-D-glukózy (obr. 13.1). Vedome vnímame práve prečítaný text prostredníctvom neurotransmiterov, relatívne jednoduchých aromatických amínov (napr. serotonínu, obr. 13.1), ktoré prenášajú nervové vzruchy sy-

naptickou štrbinou medzi jednotlivými neurónmi mozgu. A tieto síce trivi-álne opísané, ale v skutočnosti pomerne komplikované chemické procesy sa samozrejme dejú nepredstaviteľne rýchlo, automaticky a navyše bez toho, aby sme si ich vôbec uvedomovali.

Bez procesov, ktoré skúma organická chémia, resp. bez výsledných (spo-

ločensky užitočných) produktov organických reakcií, si prakticky nevie-

Obr. 13.1. Biogénne organické zlúčeniny ľudského tela.

209

me predstaviť náš bežný život. Stretávame sa s ňou neustále a je prítomná v (takmer) každej ľudskej činnosti, počnúc stravovaním a odievaním, cez bý-

vanie, dopravu, zábavu a končiac liečbou ľudských chorôb. Je našou neod-

deliteľnou súčasťou a zároveň je neodmysliteľným aspektom „nášho“ sveta, bez nej by sme totiž neexistovali ani my, ani tento svet. Organická chémia je fascinujúca prírodná veda, ktorá je práve taká rôznorodá, ako sú molekuly, ktorými sa zaoberá:• je krásne voňavá ako (-)-mentol (terpén izolovaný z mäty piepornej, obr.

13.2) a zároveň odporne zapáchajúca ako (E)-2-buténtiol (zložka obran-

ných výlučkov skunka amerického); je príjemne sladučká ako D-fruktóza

(hroznový cukor), zvieravo kyslá ako ocot (8%-ný vodný roztok kyseliny octovej) a súčasne nepríjemne horká ako benzaldehyd, ktorý sa nachádza v šupkách jadier mandlí (obr. 13.2);

• je pestrofarebná a hrá všetkými farbami dúhy: ako oranžové DDQ (2,3-dichlór-5,6-dikyanobenzochinón, účinné oxidačné činidlo, obr. 13.3), ako červený hemoglobín (ľudské krvné farbivo, ktoré obsahuje katión Fe2+), ako zelený 9-nitrózojulolidín (dusíkatý aromatický uhľovodík) alebo ako modré indigo, pigment izolovaný z rastlín rodu Indigofera používaný na farbenie džínsov (obr. 13.3);

Obr. 13.2. Molekulárna rôznorodosť senzoricky vnímaných molekúl.

Peter Szolcsányi: Syntéza organických zlúčenín

210

• je extrémne zápalná ako dietyléter (prchavé anestetické rozpúšťadlo s bo-

dom vzplanutia -35 °C, obr. 13.4) alebo naopak absolútne nehorľavá ako tetrabrómbisfenol (priemyselne vyrábaný retardér horenia, obr. 13.4);

• je nutrične nenahraditeľná ako L-fenylalanín (jedna z 20 esenciálnych aminokyselín, obr. 13.4) alebo naopak extrémne jedovatá ako palytoxín,2

pravdepodobne najtoxickejšia známa prírodná organická zlúčenina s LD50

= 60 ng.kg-1 (!)3 (obr. 13.16);• je mimoriadne účinným liekom, ktorý zachraňuje ľudské životy, akým je

napríklad imatinib (Gleevec®, cytostatikum na liečbu chronickej myelo-

idnej leukémie),4 alebo naopak tragickým omylom,5 akým bolo klinické použitie (bohužiaľ) teratogénneho liečiva thalidomid (Contergan®) ako sedatíva na prevenciu nevoľnosti v gravidite (obr. 13.5);

• je nebezpečne návyková ako lokálne anestetikum kokaín (majoritný alka-

loid izolovaný z listov koky Erytroxylon coca, obr. 13.6) a súčasne je zdra-

viu veľmi prospešná ako fenolický antioxidant resveratrol (flavonoid, ktorý sa nachádza v šupkách hrozna a je pravdepodobne zodpovedný za kardioprotektívny účinok červeného vína, obr. 13.6);6

Obr. 13.3. Výber z farebných organických zlúčenín.

Obr. 13.4. Príklady organických zlúčenín s rôznymi vlastnosťami.


211

• môže sa vyskytovať v takom extrémne malom množstve, ako napríklad sexuálny feromón serikornín (obr. 13.6), ktorý bol izolovaný zo 65 000 ku-

sov samičiek črvotoča Lasioderma serricorne v množstve iba 1,5 mg, alebo naopak v takmer nepredstaviteľne obrovskom objeme 24 . 106 ton plastov, čo je približne celosvetová ročná produkcia chemického priemyslu.

Tieto príklady (našlo by sa ich samozrejme ešte oveľa viac) nádherne ilus-trujú fascinujúcu rôznorodosť, vnútornú krásu a univerzálnu pôsobnosť or-

ganickej chémie. A rovnako ako všetky ostatné prírodné vedy, aj organická chémia má svoje nezastupiteľné miesto v poznávaní a chápaní „nášho“ sveta

Obr. 13.5. Syntetické liečivá.

Obr. 13.6. Organické zlúčeniny ako prírodné látky.


212

– má však v sebe ešte čosi charakteristické navyše. Je evidentné, že organická chémia doslova vytvára a formuje seba samu tak, ako postupom času rastie a obohacuje svoj arzenál o ďalšie nové molekuly, ich vlastnosti a reakcie. Táto jej unikátna črta vyplýva a priori z jej vnútornej podstaty: veď keď zoberieme do úvahy iba tie 4 prvky periodickej tabuľky, ktoré sa najčastejšie vyskytujú v organických zlúčeninách (C, H, N, O), tak syntetické možnosti vytvárania nových originálnych štruktúr sú prakticky nekonečné a jediným limitujúcim faktorom je v tomto prípade výlučne ľudská fantázia...

Je nesporné, že štúdium prírodných látok je mimoriadne dôležité – pre-

dovšetkým preto, lebo sú zaujímavé samy o sebe, ale najmä preto, že ich prítomnosť a správne fungovanie sú nevyhnutným predpokladom našej fy-

zickej existencie. Organická chémia však hlavne v poslednom čase pomer-

ne často skúma „molekuly života“ (lipidy, proteíny, sacharidy a nukleové kyseliny) prostredníctvom de novo syntetizovaných zlúčenín, ktoré jej môžu poskytnúť cenné informácie dosiaľ nezískateľné z látok nachádzajúcich sa v živých organizmoch. Organická syntéza týchto „neprírodných“ zlúčenín sa však takmer súčasne stala nevyčerpateľným zdrojom nových rôznorodých materiálov so žiadanými vlastnosťami. Také sú napríklad odľahčené plas-

ty v stavebníctve, ekologické farbivá v textilnom priemysle, extravagantné voňavky v parfumérii alebo účinnejšie lieky v humánnej medicíne. Za tým všetkým je len jedna jediná a stále tá istá organická chémia: tá, ktorá prebieha principálne rovnako vo všetkých živých organizmoch, ako aj v našich labo-

ratórnych aparatúrach a priemyselných reaktoroch, zrodená z kreatívnych myšlienok ľudského mozgu a šikovnosti ľudských rúk. A presne o nej budú nasledujúce riadky.

Organická syntéza – špičkové remeslo organickej chémie

Organická syntéza7 – srdce a duša celej organickej chémie – predstavuje mi-moriadne komplexnú a vysoko sofistikovanú molekulárnu „architektúru“. Tá si vyžaduje a zároveň kultivuje tie najvyššie cnosti ľudského umu a du-

cha: skúsenosť a kreativitu, priestorové vnímanie a umelecké cítenie, pevnú vôľu, výdrž a odvahu. Objektom jej záujmu a cieľom súčasne je konštrukcia zložitých organických zlúčenín (cieľových produktov) z jednoduchších mole-

kúl (východiskových látok) pomocou (komerčne) dostupných činidiel a/alebo katalyzátorov, pokiaľ možno chemicky čo najefektívnejším spôsobom. Celý proces zvyčajne začína návrhom syntetického plánu (stratégie syntézy), ktorý


213

zahŕňa sekvenciu jednotlivých chemických reakcií (syntetických krokov). Tie majú poskytnúť sériu medziproduktov (intermediátov), ktoré postupne vedú až k cieľovej zlúčenine. V princípe možno tento scenár experimentálne zrea-

lizovať 2 rôznymi spôsobmi: – sekvenčnou (lineárnou) syntézou, v ktorej jednotlivé syntetické kroky nasle-

dujú postupne jeden za druhým, alebo alternatívne– konvergentnou syntézou, v ktorej sa jednotlivé časti (štruktúrne podjednotky)

finálnej zlúčeniny pripravia separátnymi reakciami a na záver sa zosynte-

tizované intermediáty „poskladajú“ do finálneho produktu.Je zrejmé, že pri rovnakom počte syntetických krokov poskytne kon-

vergentná („zbiehavá“) stratégia vyšší celkový výťažok cieľovej zlúčeniny (vzhľadom na identický východiskový substrát) ako príslušná lineárna syn-

téza (obr. 13.7).

V prípade, že určitá chemická transformácia obsiahnutá v syntetickom pláne ešte nie je známa (napr. z odbornej literatúry alebo reakčných databáz), musí byť do stratégie syntézy samozrejme zahrnutý aj vývoj novej metodi-ky (taktiky), ktorá by riešila daný chemický problém. V konečnom dôsledku sa organická syntéza takýmto spôsobom neustále obohacuje o nové objavy a poznatky a rozširuje tým ľudské poznanie nielen vo svojom odbore, ale predstavuje účinný nástroj vedeckého pokroku aj pre iné vedné disciplíny, ako je napr. biológia, fyzika, medicína a náuka o materiáloch.

Organická syntéza sa dá v princípe rozdeliť do 2 skupín podľa predmetu výskumu a to na cieľovo a metodicky orientovanú:

Obr. 13.7. Porovnanie lineárnej a konvergentnej syntézy.


214

a) Cieľovo orientovaná organická syntéza – jej úlohou je dosiaľ známymi che-

mickými transformáciami zosyntetizovať (alebo ako slangovo hovoria orga-

nickí chemici: „uvariť“) štrukturálne presne definovanú organickú zlúčeninu (či už existujúcu prírodnú látku alebo de novo dizajnovanú molekulu) a to na konkrétny účel, napríklad pre jej výnimočnú biologickú aktivitu (potenciál-ne liečivo) alebo unikátne fyzikálno-chemické vlastnosti (potenciálne nové materiály);

b) Metodicky orientovaná organická syntéza – kladie si za cieľ preskúmať mož-

nosti principiálne nových chemických reakcií, stratégie a taktiky organickej syntézy a získať tak cenné poznatky, ktoré môžu poskytnúť novú syntetickú cestu k dovtedy laboratórne nedostupným zlúčeninám (obr. 13.8).

Stručná história organickej syntézy

Organická syntéza má dlhú a bohatú históriu, ktorej začiatky siahajú do sta-

roveku, hoci až donedávna bola praktizovaná skôr náhodným spôsobom a výlučne heuristicky. Ako skutočná veda sa začala systematicky rozvíjať až v prvej polovici 19. storočia, kedy sa Wöhlerovi podarila prvá racionálna syn-

téza močoviny (produktu ľudského metabolizmu, obr. 13.9). Ďalšími dôleži-tými míľnikmi histórie organickej syntézy boli úspešné laboratórne prípravy

Obr. 13.8. Rozdelenie organickej syntézy.


215

pomerne jednoduchých prírodných zlúčenín. Patrí sem napríklad D-glukóza (Fischer, 1890, obr. 13.9), gáfor (ostro zapáchajúca látka izolovaná zo stromu Cinnamonum camphora, obr. 13.9), tropinón (pyrolidínový bicyklický alkaloid) a pyridoxín (vitamín B6, obr. 13.9).

Skutočný rozkvet organickej syntézy (a totálnej syntézy prírodných lá-

tok osobitne) však nastal až v období po druhej svetovej vojne, kedy došlo doslova k explózii nových vedeckých objavov. Prenikavý intelekt a úžasná chemická intuícia R. B. Woodwarda8 prispeli k uskutočneniu totálnych syn-

téz mnohých mimoriadne komplikovaných prírodných látok a aj vďaka jeho syntetickým úspechom požívala organická chémia v tom období skoro až bezprecedentný rešpekt a úprimný obdiv ostatných prírodných vied. D. H. R. Barton9 – zakladateľ teórie konformačnej analýzy – ako prvý ukázal, že fy-

zikálno-chemické vlastnosti zlúčenín a následne z nich odvodená reaktivita sú do značnej miery dané ich konformáciou, t.j. vzájomným priestorovým usporiadaním jednotlivých atómov viazaných v molekule, nakoľko energe-

ticky najvýhodnejšie konforméry budú samozrejme aj štatisticky najzastú-

penejšie. Geniálny stratég E. J. Corey10 priniesol svoj dodnes nenahraditeľný koncept retrosyntetickej analýzy (pozri ďalej) – riešenie syntézy „odzadu“, t.j. od cieľovej zlúčeniny smerom k východiskovej látke – čím sa organická syn-

téza stala ešte sofistikovanejšou disciplínou s väčším dôrazom na vývoj no-

vých syntetických metodík. V súčasnosti je viac než dôstojným nástupcom spomínaných velikánov K. C. Nicolaou11, ktorému sa už podarilo nadviazať na úspechy svojich legendárnych predchodcov množstvom brilantných to-

tálnych syntéz komplexných prírodných látok. Obrovský význam organickej syntézy a to nielen pre chémiu, ale aj pre príbuzné vedné odbory je (okrem iných dôvodov) viac než evidentný. Napríklad z počtu a frekvencie udelenia Nobelových cien vedcom z tejto oblasti organickej chémie 8–11.

Obr. 13.9. Prvé totálne syntézy prírodných látok.


216

Výber syntetického cieľa

Za predpokladu, že konkrétna finálna molekula nie je už vopred určená, stá-

va sa jej selekcia kľúčovým momentom celého procesu plánovania syntézy. Charakter vybranej cieľovej zlúčeniny totiž v podstatnej miere determinuje aj prípadné možné objavy nových syntetických metód, stratégií a chemických látok. Inými slovami, štruktúra cieľovej molekuly zásadným spôsobom už vopred zadefinuje konkrétny charakter a smerovanie budúceho syntetického programu. Kritériá používané na jej výber sú samozrejme veľmi rôznorodé a v značnej miere sú závislé od konkrétnych cieľov a preferencií jednotlivých výskumných tímov.

Akademicky orientované laboratóriá (napr. na univerzitách), ktorých primár-

nym záujmom je základný výskum a prezentácia jeho výsledkov širokej ve-

deckej obci (prostredníctvom vedeckých publikácií a odborných konferencií), si veľmi často vyberajú „špeciálne“ cieľové zlúčeniny. Ich základnou myš-

lienkou je totiž nielen ich zosyntetizovať, ale paralelne získať aj fundamentál-ne nové poznatky a možnosti, či už vo vývoji syntetických metód a stratégií alebo pri riešení komplexných biologických problémov.

Na druhej strane vo firemných (priemyselných) laboratóriách, ktoré sú pri-rodzene orientované na komerčné využitie svojho výskumu, sú cieľové zlú-

čeniny samozrejme selektované na základe ich potenciálu stať sa priamo využiteľnými v praxi a čo najskôr prinášať zisk. Syntetickými cieľmi pritom môžu byť ako de novo dizajnované molekuly, tak aj prírodne sa vyskytujúce zlúčeniny.

Retrosyntetická analýza a stratégia syntézy

Retrosyntetická analýza (retrosyntéza) je vlastne virtuálna syntéza „od konca“, t.j. plánovanie optimálnej syntetickej stratégie smerom od štruktúry daného cieľového produktu späť až na úplný začiatok k východiskovej látke. Takto vygenerovaný substrát je v ideálnom prípade lacná, netoxická a komerčne dostupná chemikália, ktorá môže, ale nemusí byť štrukturálne podobná syn-

tetizovanej molekule (obr. 13.10).Kľúčovým prvkom tohto chemického „retro-puzzle“ je identifikácia stra-

tegických chemických väzieb vo finálnej zlúčenine, ktorých „rozpojenie“ bude viesť k jednoduchším štruktúrnym fragmentom (intermediátom). Najčas-

tejšie sa ako prvé v retrosyntetickej analýze štiepia tie väzby, ktorých vytvo-


217

renie ide relatívne ľahko (oproti iným typom väzieb), čiže budú vybudované až vo finálnych (a často najkritickejších) fázach syntézy. Súčasne s retrosyn-

tézou prirodzene prebieha aj paralelný mentálny proces, ktorým je hľadanie vhodných organických reakcií na skonštruovanie „roztrhnutých“ medziató-

mových spojení (väzieb). Kritický a súčasne kľúčový krok tejto fázy je výber optimálnych syntetických metodík, pomocou ktorých by sa takto pripravené pokročilé intermediáty transformovali na konečný produkt (obr. 13.11).

Syntéza chemicky komplexnej molekuly (napr. prírodnej látky) si vyžadu-

je dôkladnú a premyslenú retrosyntetickú analýzu. Tá identifikuje najefek-

tívnejšiu stratégiu, ktorá by najpravdepodobnejšie mohla poskytnúť cieľovú zlúčeninu v najvyššom možnom výťažku a čistote. Celkový počet syntetic-

kých krokov by mal byť pochopiteľne čo najnižší, nakoľko každá chemická reakcia navyše je potenciálnym zdrojom neočakávaných problémov. Je to veľmi časté v prípade štrukturálne zložitých medziproduktov, keď sa môže značne skomplikovať a v najhoršom prípade až znemožniť úspešná príprava želaného finálneho produktu.

Obr. 13.10. Štruktúrna podobnosť vs. diverzita substrátov a produktov.

Obr. 13.11. Retrosyntetická analýza vs. syntéza.


218

Laboratórny experiment a praktické uskutočnenie syntézy

Alfou a omegou organickej syntézy ako empirickej vednej disciplíny je úspešne uskutočnený laboratórny experiment, bez ktorého by akákoľvek skvelá syntetická stratégia bola len nepoužiteľným mentálnym cvičením. Ide o vysoko sofistikované remeslo, ktoré vyžaduje okrem nevyhnutných tech-

nických znalostí aj manuálnu zručnosť, schopnosť improvizácie a veľa trpez-

livosti. Dobrý organický chemik jednoducho musí vedieť svojimi vlastnými rukami „uvariť“ to, čo si sám vymyslel a naplánoval.

Drvivá väčšina organických reakcií prebieha v rôzne koncentrovaných kvapalných roztokoch (alebo suspenziách, emulziách), t.j. východiskový sub-

strát a všetky potrebné činidlá sa rozpustia (alebo suspendujú, emulgujú) vo vhodnom rozpúšťadle, či už v organickom (napr.: acetóne, dichlórmetáne, cyklohexáne, toluéne a pod.), vo vode (ak je možné a výhodné ju použiť) alebo v ich zmesiach. Selekcia optimálneho rozpúšťadla pre konkrétnu che-

mickú reakciu je často kľúčovým faktorom úspechu. Z tohto dôvodu sa mu venuje patričná pozornosť, pričom medzi hlavné kritériá jeho výberu patria: dobrá rozpustnosť použitých reagentov, „napomáhanie“ želanému priebe-

hu chemickej transformácie, ľahká odstrániteľnosť (odparenie, filtrácia alebo extrakcia) zo zmesi po skončení reakcie a v konečnom dôsledku aj nízka to-

xicita, (ne)horľavosť a prĳateľná cena rozpúšťadla. Pomerne zriedkavé, ale sú známe aj chemické transformácie uskutočnené bez použitia akéhokoľvek rozpúšťadla ako reakčného média. Existujú dva možné spôsoby tejto experi-mentálnej reakcie:– môže to byť jednoduché zmiešanie čistých tuhých a/alebo kvapalných či-

nidiel (pri intermolekulovej reakcii);– alebo ide o transformáciu v tuhej fáze, t.j. intramolekulovú chemickú reakciu

funkčných skupín v rámci kryštalickej štruktúry substrátu (obr. 13.12).Reakčné podmienky, za ktorých sa konkrétne chemické transformácie

v laboratóriu uskutočňujú, závisia od daného typu reakcie a môžu byť veľmi rôznorodé a vzájomne diametrálne odlišné. Značné množstvo organických reakcií prebieha „samovoľne“ už pri laboratórnej teplote – bez nutnosti do-

dania externej „aktivačnej“ energie (či už vo forme tepla, svetla, ultrazvuku alebo mikrovlnného žiarenia). A to iba jednoduchým premiešavaním (mag-

netickým miešadielkom, mechanickou vrtuľou) alebo pretrepávaním (tre-

pačkou) reakčnej zmesi. Existujú však aj menej reaktívne činidlá a zlúčeniny, ktorých vzájomnú chemickú reakciu možno uskutočniť len pri zvýšenej tep-


219

lote. V tomto prípade je potrebné príslušný „chemický koktail“ zahrievať, prípadne až refluxovať (variť) vo vhodnom rozpúšťadle. Ako médium na pre-

nos energie z tepelného zdroja (miešadla s ohrevom, variča alebo plynového kahana) do reakčnej zmesi sa najčastejšie používa: voda (do 100 °C), minerál-ny olej (do 220 °C) alebo pieskový „kúpeľ“ (do 400 °C). Výber závisí od toho, akú maximálnu teplotu je potrebné dosiahnuť (obr. 13.13).

Chemické transformácie, ktoré prebiehajú žiadaným smerom len za níz-

kych teplôt (v opačnom prípade poskytujú neželané produkty), si zase vy-

žadujú intenzívne a spoľahlivé chladenie reakčnej zmesi. To zabezpečuje vhodná chladiaca zmes, ktorej výber opäť priamo súvisí s tým, akú najnižšiu požadovanú teplotu je potrebné dosiahnuť (obr. 13.14).

Existuje veľa rôznych chemických transformácií, ktoré nie sú citlivé na vonkajšie laboratórne podmienky, akými sú vzdušná vlhkosť (v priemere okolo 60 %), atmosférický kyslík (21 objemových percent vzduchu) a svetlo (obsahujúce energetické ÚV žiarenie). Pri týchto reakciách nie sú potrebné

Obr. 13.12. Inter- vs. intramolekulová reakcia.


220

žiadne špeciálne technické opatrenia a aj ich experimentálne realizovanie je teda relatívne jednoduché. Existuje však množstvo takých chemických pre-

mien, ktoré sú naopak mimoriadne senzitívne na spomínané externé faktory a treba ich uskutočniť v suchej laboratórnej aparatúre, v atmosfére inertného plynu (dusík, argón) alebo v tme (obr. 13.15).

Organické reakcie však (bohužiaľ!) len málokedy poskytnú výlučne iba jediný, v ideálnom prípade ten žiadaný produkt. Omnoho častejším prípa-

dom sú (niekedy celkom pestré) surové reakčné zmesi niekoľkých zlúčenín v rôznom pomere, z ktorých treba žiadanú cieľovú molekulu vhodným spô-

sobom izolovať a purifikovať na požadovanú čistotu. Z tohto dôvodu mno-

ho jednoduchých organických zlúčenín, ktoré by mali byť v princípe ľah-

ko zosyntetizovateľné, ešte dodnes neuzreli svetlo sveta. Nie však preto, že by sa o ich prípravu ešte doteraz nikto nepokúsil (skôr naopak). Neúspech častokrát spočíval v tom, že ich izolácia zo surovej reakčnej zmesi a následné čistenie predstavovali až neprekonateľný technický problém (napr. pri veľmi prchavých alebo extrémne lipofilných látkach). Preto je veľmi dôležité vo-

pred poznať, alebo aspoň približne (na základe analógie) odhadnúť z tohto aspektu kľúčové fyzikálno-chemické vlastnosti pripravovaných molekúl: bod topenia, teplotu varu a relatívnu rozpustnosť vo vode (hydrofilnosť) ver-

Obr. 13.14. Reakcia za zníženej teploty.


221

zus v organických rozpúšťadlách (hydrofóbnosť, lipofilitu),12 nakoľko tieto parametre sú kľúčové a určujúce pre výber optimálneho izolačného a čistia-

ceho postupu. Izolácia surovej cieľovej zlúčeniny zo zmesi po skončení reakcie sa môže

uskutočniť napr. dekantáciou (opatrným zliatím kvapaliny nad tuhou látkou), filtráciou (mechanickým oddelením tuhej fázy od kvapalnej cez polopriepust-ný materiál), alebo extrakciou (rozdistribuovaním delených látok zmesi medzi vodnú a organickú fázu) s následným odparením použitého rozpúšťadla.

Purifikácia (čistenie) izolovaného surového produktu sa môže v prípade tuhých látok uskutočniť buď kryštalizáciou („vypadnutím“ čistej látky z jej na-

sýteného roztoku) alebo sublimáciou (ochladením pár tuhej látky). Na druhej strane kvapalné zlúčeniny sa najčastejšie čistia destiláciou, ktorá v závislosti od prevádzkového tlaku môže byť buď atmosférická (používa sa pri látkach s bodom varu do 150 °C) alebo vákuová (používa sa pri vysokovrúcich kva-

palinách, alebo pri látkach rozkladajúcich sa pred dosiahnutím bodu varu za atmosférického tlaku). Ako tuhé, tak aj kvapalné zlúčeniny možno čistiť aj chromatograficky, pričom na preparatívne účely sa v laboratóriu najčastej-šie používa kolónová kvapalinová chromatografia (FLC). Táto účinná separač-

ná metóda je založená na oddelení čistenej látky od nežiaducich prímesí na základe ich rôznej afinity („vzájomnej príťažlivosti“) k použitej stacionárnej fáze (sorbentu) počas kontinuálneho eluovania (vyplachovania) zmesi z chro-

matografickej kolóny vhodnou mobilnou fázou (eluentom). Ako stacionárna fáza sa používa rôznorodý (an)organický materiál v závislosti od jeho po-

žadovaných vlastností a môže ním byť napr. silikagél (SiO2 rôznej zrnitos-

ti), alumina (jemne práškovaný hlinitokremičitan), chemicky modifikovaná celulóza a cyklodextrín (polysacharidy) alebo acidobázické ionexy (zeolity). Elučným činidlom v FLC môže byť akékoľvek vhodné rozpúšťadlo (áno, aj voda !) kompatibilné so sorbentom a čistenými zlúčeninami zároveň.

Štruktúru a čistotu pripravených zlúčenín, či už jednotlivých interme-

diátov alebo cieľového produktu, je potrebné vhodným spôsobom stanoviť

Obr. 13.15. Reakcia, ktorá prebieha v bezvodných podmienkach.


222

alebo overiť. Organickí chemici majú dnes k dispozícii dostatočne širokú pa-

letu rôznych analytických metód potrebných na tento účel. V zásade mož-

no vyselektovať optimálny spôsob na identifikovanie a verifikáciu štruktúry prakticky akejkoľvek molekuly. Pri známych látkach sa porovnávajú name-

rané fyzikálno-chemické údaje s už publikovanými dátami. Také môžu byť: teplota topenia (t.t.) pri kryštalických zlúčeninách, teplota varu (t.v.) alebo index lomu (n) pri kvapalinách, chromatografický retardačný faktor (Rf) ale-

bo retenčný čas (tR), optická otáčavosť (α) alebo optická rotačná disperzia pri

chirálnych látkach. Ak ide o de novo syntetizovanú molekulu, ktorej údaje nie sú známe, jej štruktúra sa určí kombináciou niektorých z nasledujúcich spektrálnych metód: infračervenej (IR) a ultrafialovej (UV) spektroskopie, nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR), hmotnostnej spektrometrie (MS) a röntgenovej štruktúrnej analýzy (X-ray). Čistota pripravených zlúčenín sa najčastejšie stanovuje s využitím niektorej z chromatografických metód, pri-čom medzi najdostupnejšie a najpoužívanejšie patria kvapalinová (HPLC) a plynová chromatografia (GC).

Totálna syntéza prírodných látok

A dostali sme sa až na absolútny vrchol súčasnej organickej syntézy, ktorý je úžasnou intelektuálnou výzvou a kreatívnym chemickým dobrodružstvom zároveň. Totálna syntéza prírodných látok je esenciou toho najlepšieho, čo súčasná organická chémia môže nielen poskytnúť, ale zároveň aj vyžaduje: synergické skĺbenie dôvernej znalosti obrovského množstva rôznych synte-

tických metodík a strategického myslenia, chemickej predstavivosti a ume-

leckej fantázie, experimentálnej zručnosti a enormnej vnútornej sily.Prírodné látky a ich totálna syntéza odjakživa fascinovali organických

chemikov, a to z rôznych dôvodov, spomeňme aspoň tie najdôležitejšie: – predstavuje neodolateľnú vedeckú výzvu pre tých, ktorí vedia oceniť

umenie napodobniť v laboratóriu prírodu v jej neprekonateľnej schopnos-

ti syntetizovať akékoľvek zložité, štrukturálne nezvyčajné alebo estetické molekuly;

– poskytuje nepreberné množstvo príležitostí objaviť a rozvinúť nové me-

todiky a postupy, ktoré však nebudú riešiť iba čiastkový syntetický prob-

lém, ale dajú odpovede aj na dôležité chemické otázky v širšom kontexte,– má obrovský potenciál rozšíriť základné poznanie aj v biológii, a to nie-

len ako jej efektívny zdroj prírodných látok, ale najmä ako jediný nástroj


223

prípravy rôznych funkčných derivátov (či už mimetík alebo inhibítorov)13

s cieľom štúdia mechanizmu ich účinku v živých organizmoch;– z praktickej potreby vyvinúť priemyselný proces na veľkokapacitnú výro-

bu prírodnej látky z dôvodu jej užitočnosti a/alebo neefektívnosti jej získa-

vania z pôvodného prírodného zdroja;– a nakoniec aj z čírej radosti a entuziazmu z dobrodružného objavovania

nového a nepoznaného!Je veľký kus pravdy a múdrosti v tvrdení, že nie dizajnované moleku-

ly, ale práve prírodné látky predstavujú tú najväčšiu výzvu pre syntetických chemikov. Molekulový dizajnér si totiž vždy môže prispôsobiť kritériá vý-

beru vhodnej cieľovej zlúčeniny, a to práve s ohľadom na známe syntetické metódy, zatiaľ čo príroda nepozná žiadne zľutovanie nad odvážlivcom, ktorý ju chce napodobniť. Ak sa totiž v syntetizovanej molekule vyskytuje povedz-

me metylová skupina (CH3) s presne definovanou konfiguráciou, tak tá jed-

noducho musí byť zavedená len a výlučne na to jediné správne miesto v nej a nikde inde! Často sa dokonca stáva, že na prvý pohľad triviálna štruktúra nakoniec prinúti syntetického chemika doslova vymyslieť a vytvoriť novú chemickú transformáciu, metodiku alebo aj celú jednu oblasť organickej ché-

mie. V tom nepozná totálna syntéza absolútne žiadne kompromisy. A (aj) v tom spočíva jej nesmierna hodnota a krása zároveň!

Obr. 13.16. Molekula najtoxickejšej známej prírodnej látky


224

Pozrime sa bližšie napríklad na nádhernú a fascinujúcu molekulu už skôr spomínaného palytoxínu,2 ktorá sa skladá zo 129 atómov uhlíka, z 211 ató-

mov vodíka, z 54 atómov kyslíka a z 3 atómov dusíka. Okrem týchto štyroch prvkov obsahuje tiež 71 stereochemických elementov (64 chirálnych atómov uhlíka a 7 dvojitých C=C väzieb). Tieto parametre kombinatoricky umožňujú existenciu až 271(!) rôznych izomérov palytoxínu – pričom naša Matka Príro-

da, ten najšikovnejší organický chemik na svete, je schopná selektívne synte-

tizovať práve tento jeden jediný (obr. 13.16).Len s veľkými ťažkosťami si vieme predstaviť to monumentálne syntetic-

ké úsilie stoviek chemikov, ktoré muselo byť vynaložené na úspešnú labora-

tórnu prípravu tejto mimoriadne komplikovanej prírodnej látky. Ale aspoň na ilustráciu niekoľko faktov: palytoxín bol izolovaný a jeho štruktúra bola publikovaná v roku 1971, prvé syntetické publikácie, ktoré opisujú prípravu kľúčových intermediátov, sa objavili asi o 10 rokov neskôr a prvá kompletná totálna syntéza, ktorú uskutočnil tím prof. Kishiho na Harvardskej univerzite (Cambridge, Massachuse\s, USA), uzrela svetlo sveta až v roku 1994, teda celých 23 rokov od jeho izolácie! Tento fantastický a dodnes asi neprekona-

ný syntetický výkon priniesol (samozrejme okrem pokorenia ďalšej hranice komplexnosti syntetizovateľnej zlúčeniny) obrovské množstvo nových po-

znatkov z oblasti syntetických metód, stratégie a konformačnej analýzy.


479

Poznámky a vysvetlivky

30 Okrem toho má zelený čaj aj antivírusové a antibakteriálne účinky, zabraňuje vzniku zubného kazu, znižuje krvný tlak a pôsobí ako hypolipidemikum.

31 Zistilo sa, že prvým krokom fotodegradácie piva je vznik tripletového stavu deloka-

lizovaného β-triketochromofóru, ktorý je prítomný v štruktúre izohumulénov. Potom dochádza k transferu energie na α-hydroxyketón, ktorý sa homolyticky štiepi za vzni-ku voľných radikálov, a tie vzápätí reagujú so sírnymi peptidmi nachádzajúcimi sa v chmeľovom extrakte za vzniku zapáchajúceho 3-metylbut-2-én-1-tiolu.

32 V súčasnosti sa pripisuje fajčeniu v celosvetovom meradle asi 15 % všetkých onkolo-

gických ochorení, čo predstavuje približne 1,1 milióna prípadov ročne. Okrem rako-

viny pľúc s fajčením súvisia i zhubné nádory ústnej dutiny, hltana, hrtana, pažeráka a horných partií žalúdka, ďalej nádory močového mechúra, obličiek, slinivky brušnej, hrubého čreva, konečníka a u žien krčka maternice. Na Slovensku tvoria malígne ná-

dory pľúc asi 25 % všetkých ochorení a jednu tretinu úmrtí na všetky onkologické ochorenia u mužov ročne.

13. Syntéza organických zlúčenín

1 Nenasýtenosť organických zlúčenín vyjadruje počet (predponami mono-, di- až poly-) násobných (dvojitých a trojitých) väzieb, ktoré spájajú jednotlivé atómy v danej mole-

kule.2 Palytoxín bol izolovaný v roku 1971 na Havaji z mäkkých koralov rodu Palythoa (havaj.

Limu make o Hane = smrteľná chaluha z Hany), ktoré domorodci používali na otrávenie hrotov šípov a oštepov.

3 LD50 (angl. lethal dose = smrteľná dávka) – štandardizovaná veličina používaná na vy-

jadrenie a porovnanie toxicity chemických zlúčenín. Jej hodnota udáva minimálne množstvo látky (v prípade palytoxínu v nanogramoch látky na kilogram hmotnosti testovaného organizmu), ktoré usmrtí 50 % z celkového množstva testovaných živočí-chov (najčastejšie sa používajú myši, potkany a králiky).

4 Chronická myeloidná leukémia (CML) je pomerne zriedkavé zhubné ochorenie granu-

locytov (druh bielych krviniek kostnej drene, gr. myelos = dreň), ktoré má za následok ich patologické premnoženie a následné celkové zlyhanie imunitného systému postih-

nutého pacienta.5 Thalidomid bol predpisovaný v rokoch 1950 – 1960 tehotným ženám ako antiemeti-

kum (liek proti vracaniu) na prevenciu rannej nevoľnosti. Až v roku 1961 sa zistilo, že látka má silné teratogénne účinky na vyvíjajúce sa embryo (osobitne ak je užívaná po-

čas prvých 25 – 50 dní gravidity), pretože ide o účinný inhibítor angiogenézy (potláča tvorbu ciev a kapilár). Za inkriminované desaťročie bolo thalidomidom poškodených približne 15 000 ľudských plodov (!) v 46 krajinách, pričom sa z nich narodilo 12 000 detí s vrodenými vývojovými chybami, a z nich len 8 000 prežilo prvý rok svojho živo-

ta. Odvtedy je použitie thalidomidu na pôvodnú indikáciu v spojení s tehotenstvom zakázané na celom svete, na druhej strane sa však zistilo, že je to efektívny a bezpeč-

480


ný liek na liečbu pokročilých štádií určitých typov rakoviny (myelómu, glioblastómu a zhubných nádorov prostaty), lepry, infekcie HIV a Crohnovej choroby (chronické zápalové ochorenie tráviaceho traktu).

6 Ide o takzvaný „francúzsky paradox“ (angl. french paradox) – kontroverznú teóriu založenú na tvrdení, že za štatisticky podstatne nižšou incidenciou kardiovaskulár-

nych ochorení (a s ňou prirodzene súvisiacou mortalitou) u obyvateľov Francúzska v porovnaní s inými vyspelými krajinami (Veľká Británia, Nemecko, USA) môže ich zvýšená konzumácia červeného vína, ktoré obsahuje značné množstvo fenolického an-

tioxidantu resveratrolu.7 Gr. synthesis = proces spájania jednotlivých častí do konečného celku.8 Robert Burns Woodward (1917 – 1979, USA) – jeden z najvýznamnejších chemikov 20.

storočia, dlhoročný profesor na Harvardskej univerzite (Cambridge, Massachuse\s), laureát Nobelovej ceny za chémiu z roku 1965 za zásadné objavy na poli organickej syntézy. Nositeľ množstva vedeckých ocenení a autor mnohých úspešných totálnych syntéz prírodných látok, ako napr. strychnínu (1954), rezerpínu (1958), chlorofylu (1960) a vitamínu B12 (1973, spolu s Albertom Eschenmoserom).

9 Sir Derek Harold Richard Barton (1918 – 1998, Veľká Británia) – excelentný britský chemik, dlhoročný profesor na Imperial College (Londýn) a priekopník konformačnej analýzy, za ktorú mu bola v roku 1969 (spolu s Oddom Hasselom) udelená Nobelova cena za chémiu. Za významné zásluhy na vedeckom poli bol v roku 1972 povýšený anglickou kráľovnou Alžbetou II. do šľachtického stavu.

10 Elias J. Corey (1928, USA) – žĳúca legenda organickej syntézy, emeritný profesor na Harvardskej univerzite (Cambridge, Massachuse\s), nositeľ Nobelovej ceny za ché-

miu z roku 1990 za rozpracovanie konceptu a metodológie organickej syntézy. Autor mnohých úspešných totálnych syntéz prírodných látok, ako napr. prostaglandínov (1969), erytronolidu B (1978), ginkgolidu B (1988), aspidofytínu (1999) a okaramínu N (2003).

11 Kyriacos C. Nicolaou (1964, Cyprus) – absolútna hviezda súčasnej organickej synté-

zy, profesor chémie na University of California (San Diego, USA) a Scripps Research Institute (La Jolla, USA). Autor mnohých úspešných totálnych syntéz prírodných lá-

tok, ako napr. amfotericínu B (1987), rapamycínu (1993), taxolu (1994), brevetoxínu B (1995), epotilónov (1997) a diazonamidu (2003).

12 Hydrofilnosť vyjadruje schopnosť organickej zlúčeniny tvoriť s vodou viac alebo menej homogénne zmesi a je do značnej miery determinovaná prítomnosťou takých funkčných skupín v molekule, ktoré s ňou dokážu vytvárať intermolekulové vodíkové väzby (OH, SH, NH2, halogény atď.). Presným opakom hydrofilnosti je hydrofóbnosť. Takmer analogickými prívlastkami oboch termínov sú lipofilnosť a lipofóbnosť, ktoré sa vzťahujú na interakcie organických zlúčenín s lipidmi (tukmi), pričom zjednodu-

šene by sa dalo povedať, že platí: hydrofilnosť = lipofóbnosť a hydrofóbnosť = lipofil-nosť.

13 Mimetiká sú organické zlúčeniny, ktoré vyvolávajú v živom organizme rovnaký fy-

481


ziologický efekt ako jeho prirodzený mediátor, no líšia sa od neho svojou chemickou štruktúrou. Inhibítory sú naopak molekuly, ktoré zabraňujú uskutočneniu konkrétnej (bio)chemickej reakcie, a to napríklad vytesnením fyziologicky prirodzeného substrá-

tu z príslušného enzýmu. Na princípe selektívnej inhibície proteínov je založený me-

chanizmus účinku mnohých súčasných liečiv.

14. Od Aspirínu k Viagre

1 Z rôznych praktických dôvodov sú liečivá pomerne malé molekuly, ktoré obsahujú 10 – 100 atómov. Väčšie organické zlúčeniny, ako napríklad proteíny (2 000 – 20 000 atómov), sa totiž po vstupe do organizmu len ťažko absorbujú, lebo pomerne rýchlo podliehajú enzymatickej hydrolýze. Keďže obsah účinnej látky v liečivách sa pohybu-

je rádovo v miligramoch, bola by ich výroba, ako aj manipulácia s nimi nepraktická. Z tohto dôvodu lieky okrem samotnej fyziologicky účinnej molekuly obsahujú aj ne-

aktívne prídavné látky – napríklad cukry, škrob, olej, ktoré umožňujú prípravu tabliet, čapíkov, granúl, púdrov, emulzií a iných liekových foriem.

2 Liečivo sa stáva liekom až po úprave do terapeuticky použiteľnej liekovej formy. Jej voľba sa riadi spôsobom používania liečiva tak, aby bola pri manipulácii zachovaná jeho potrebná kvalita (napr. stabilita, presné dávkovanie). Tekuté liekové formy sa vy-

skytujú v podobe roztokov, suspenzií a emulzií, keďže však pri skladovaní suspenzie sedimentujú a emulzie sa zrážajú, dáva sa prednosť roztokom. Medzi pevné liekové formy patria tablety, dražé a kapsule.

3 Arachidónová kaskáda je založená na biochemickej produkcii eikozanoidov (prostaglan-

dínov, tromboxánov, prostacyklínov a leukotriénov) z nenasýtenej mastnej kyseliny arachidónovej (kyseliny (Z,Z,Z,Z)-5,8,11,14-eikozatetraénovej). Ide o bežný stavebný prvok fosfolipidov v bunkových membránach a uvoľňuje sa pôsobením fosfolipázy A2. Kyselina arachidónová potom slúži ako substrát pre lipoxygenázy a cyklooxyge-

názy.4 Prvé historické záznamy o liečbe horúčky a bolesti pomocou rastlinného extraktu ob-

sahujúceho kyselinu salicylovú pochádzajú zo starovekého Egypta z obdobia viac ako 3 500 rokov pred n. l. Eberov papyrus, zoznam 877 medicínskych receptov napríklad odporúča užívanie vodného výluhu zo sušených listov myrty obyčajnej (Myrtus com-munis) na úľavu pri reumatických bolestiach končatín a chrbta.

5 Najčastejší vedľajší účinok kyseliny acetylsalicylovej (ASK), poškodenie sliznice ža-

lúdka s nebezpečenstvom vzniku peptického vredu, spočíva (okrem priameho pôso-

benia kyseliny) predovšetkým v inhibícii syntézy prostaglandínov (PG) chrániacich sliznicu. Gastropatii je možné predísť podávaním analógu PG mizoprostolu. U predis-

ponovaných pacientov môže vyvolať bronchokonstrikciu („asthma bronchiale z analge-

tík“), pravdepodobne z nedostatku bronchodilatačného PG a zo zvýšenej tvorby leu-

kotriénov. Ďalšími nežiaducimi účinkami sú vznik edémov a vzostup krvného tlaku. Keďže ASK blokuje agregáciu trombocytov, nesmie sa podávať pacientom so zníženou

13. syntéza organických zlúčenín - stuba.skszolcsanyi/education/files/synteza... · 2010. 10....

Documents