10-farmacologia da junÇÃo neuromuscular
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Farmacologia da Junção
Neuromuscular
Prof. Enilton A Camargo
Disciplina de Farmacologia
Depto de Fisiologia - CCBS/UFS
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Objetivos desta aula:
• Características anatomo-fisiológicas da JNM: síntese de acetilcolina no nervo e a contração muscular.
• Principais grupos de drogas que atuam na neurotransmissão pré- e pós-juncional.
• Usos clínicos.
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Microestrutura muscular e contração
Faixas alternadas: clara e escura que são
microfilamentos de actina e miosina.
Sarcômeros: unidades de actina e miosina que
se repetem ao longo da miofibrila.
Contração: maior sobreposição dos filamentos de
actina e miosina
Adaptado de: Nelson & Cox;
Lenhinger Princípios de Bioquímica; 2002
Músculo relaxado
Músculo contraído
miosina
actina
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Impulso
elétrico
[Ca2+]
Contração muscular
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Junção Neuromuscular (JNM)
6 www. medlib.med.utah.edu/kw/mg/mml/mg_illus002.html
500 Angstron(Å)
Aspectos Morfológicos e Fisiológicos na JNM
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Neurônio motor: única fibra conecta o SNC ao músculo.
Receptores nicotínicos (N): presentes nos gânglios e no músculo.
Adaptado de: Katzung, BG ; Farmacologia Básica e clínica; 2007
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Eventos pré-juncionais
ACh Co-T
ACh
VAT
AcetilCoa+Colina
ACh
CHT
Na+
Colina ChAT
Teminação nervosa
Ca2+ Ca2+
Receptores nicotínicos Fibra
muscular
AChE
Colina
Acetato
Proteínas auxiliares
na fusão das vesículas
(SNAP e VAMP)
Despolarização...
Co-T: cotransmissor
CHT: transportador de colina
VAT: transportador de ACh
ChAT: colina acetiltransferase
AChE: acetilcolinesterase
+
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Receptor nicotínico
Canal iônico regulado por ligante
1 ms 50.000 íons Na+
Sua ativação aumenta a permeabilidade a cátions (Na+ e K+) na fibra muscular
()
Adaptado de: Rang HP et al; Farmacologia; 2004
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Eventos pós-juncionais: Mecanismo de contração
Potencial de ação muscular invade
os túbulos T na fibra
Canais de Ca+2 voltagem-
dependentes
Influxo de Ca+2 do
retículo sarcoplamático
Aumento de Ca+2
intracelular Ligação do Ca+2 a
troponina e liberação de
sítio de ligação na miosina
Quebra de ATP pela miosina
Movimento de pontes cruzadas
CONTRAÇÃO
MUSCULAR
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Relaxamento muscular
Diminuição do Ca+2 intracelular
Recaptação pela Ca+2 ATPase do retículo
sarcoplasmático
RELAXAMENTO
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Falência em manter a taxa de trabalho muscular requerida ou
esperada
Causas:
-deficiência de ATP
-incapacidade de propagação do estímulo nervoso
-acúmulo de ácido lático.
Fadiga Muscular
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Fisiopatologia da Transmissão NM
Fonte: (M. Sadeh: Congenital Miastenia Gravis with Facial Malformations)
Miastenia Gravis
Doença auto-imune, onde são criados anticorpos contra o
receptor nicotínico das placas motoras.
Causa fraqueza e fatigabilidade no músculo esquelético.
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Fisiopatologia da Transmissão NM
Transmissão neuromuscular
em um indivíduo normal e em
um indivíduo miastênico.
Estimulação do músculo adutor do polegar
via nervo ulnar no punho (3Hz).
inserir figura 10.11
Normal
Potencial
de ação
Tensão
Miastenia
Controle
Após
neostigmina
Adaptado de: Rang HP et al; Farmacologia; 2004
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Botulismo Infantil
Hipotonia; Alargamento da pupila
(A. Kornberg)
Fisiopatologia da Transmissão NM
Botulismo
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Carcinoma
de pulmão
Disfunção de
canais de Ca2+
pré-sinápticos
Síndrome de Lambert-Eaton - Síndrome Miastênica
Fisiopatologia da Transmissão NM
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Drogas que afetam a JNM - Histórico
C. tomentosum
Curare: venenos de flechas de índios
sul-americanos
Morte de animais por paralisia
Plantas: C. tomentosum e Strychnos
Claude Bernard (1856): curare inibe sinais entre nervos e músculos
esqueléticos.
West (1932): Uso em tétano e espasmos
King (1935): D-tubocurarina
Griffith & Jonhson (1942): Uso em anestesia geral
Bovet (1949): Galamina, 1° bloqueador sintético.
...Bloqueadores neuromusculares com menores efeitos colaterais.
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Fármacos que atuam na JNM
* maior importância terapêutica
1. Ação pré-juncional Hemicolíneo
Vesamicol
Toxina botulínica
2. Ação pós-juncional* Bloqueadores não despolarizantes (competitivos)
Bloqueadores despolarizantes
Dantrolene
Anticolinesterásicos*
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ACh Co-T
ACh
VAT
AcetilCoa+Colina
ACh
CHT
Na+
Colina ChAT
Axônio
Ca2+ Ca2+
Receptores nicotínicos Fibra
muscular
Colina
Acetato
SNAP
VAMP
Hemicolínio*
Vesamicol*
*usados apenas
em pesquisa
Bloqueio da captação de colina
Bloqueio do armazenamento de ACh
Drogas que bloqueiam a síntese e armazenamento de ACh
AChE
+
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ACh Co-T
ACh
VAT
AcetilCoa+Colina
ACh
CHT
Na+
Colina ChAT
Axônio
Ca2+ Ca2+
Receptores nicotínicos Fibra
muscular
Colina
Acetato
SNAP
VAMP
Toxina botulínica Bloqueio da liberação de ACh
Toxina botulínica: Bloqueio da liberação de ACh
AChE
+
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Botox®: Toxina botulínica A
Clostridium botulinum: bactéria
Aplicação local causa paralisia do
músculo, por impedir a liberação de
ACh do neurônio motor.
Essa toxina interage com a SNAP-25, uma proteína que auxilia na
fusão das vesículas.
Usos clínicos:
Blefaroespasmo, distúrbios oculares, distonia oromandibular, dentre
outros.
Em casos extremos pode ser usada para tratar bruxismo infantil.
Toxina botulínica
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Fármacos que atuam na JNM
* maior importância terapêutica
1. Ação pré-juncional Hemicolíneo
Vesamicol
Toxina botulínica
2. Ação pós-juncional* Bloqueadores não despolarizantes (competitivos)
Bloqueadores despolarizantes
Dantrolene
Anticolinesterásicos*
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Anticolinesterásicos
Ca2+
ACh Co-T
ACh
VAT
AcetilCoa+Colina
ACh
CHT
Na+
Colina ChAT
Axônio
Ca2+
Receptores nicotínicos Fibra
muscular
Colina
Acetato
SNAP
VAMP
Anticolinesterásicos Inibe a acetilcolinesterase AChE
+
ACh
ACh ACh ACh
•Inibição reversível da ACh
•Tempo médio: min – h
•Ações farmacológicas
semelhantes aos
colinomiméticos de ação direta.
Farmacocinética:
Pouco absorvida via oral;
Destruída por esterases plasmáticas;
Excreção urinária.
Anticolinesterásicos
Piridostigmina
Rivastigmina
Galantamina
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Anticolinesterásicos
Neostigmina
Usos terapêuticos:
Tratamento da Miastenia Gravis
A neostigmina reverte a fraqueza e fatigabilidade no músculo
esquelético.
Reversão do bloqueio neuromuscular (não despolarizante)
Edrofônio (anticolinesterásico de ação curta-10-20 min)
Usado para o diagnóstico da miastenia gravis
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Fármacos de ação pós-sináptica:
Bloqueadores neuromusculares
I. Agentes não despolarizantes:
- antagonistas competitivos do
receptor nicotínico.
• Ex: tubocurarina, pancurônio.
II. Agentes despolarizantes:
- ocupam e ativam esses receptores nicotínicos por um tempo
prolongado.
Ex.: succinilcolina e decametônio.
Adaptado de: Howland and Mycek; Farmacologia ilustrada; 2007
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Ca2+
ACh Co-T
ACh
VAT
AcetilCoa+Colina
ACh
CHT
Na+
Colina ChAT
Axônio
Ca2+
Receptores nicotínicos Fibra
muscular
Colina
Acetato
SNAP
VAMP
Bloqueadores Neuromusculares Competitivos
Mecanismo de ação:
“Antagonizam a ação
despolarizante da
ACh sobre os
receptores nicotínicos
nas placas
terminais musculares”
AChE
+
Esses efeitos podem
ser revertidos por
anticolinesterásicos
Despolarização...
Bloqueadores competitivos
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Compostos aminoesteróides
Pancurônio (Pancuron®)
Vecurônio
Pipecurônio
Rocurônio (Esmeron®)
Galamina (Flaxedil®)
D-tubocurarina
Galamina (Flaxedil®)
Bloqueadores Neuromusculares Competitivos
Compostos benzilisoquinolinas
Atracúrio (Tracrium®)
Doxacúrio
Mivacúrio
Cisatracúrio
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Bloqueadores Neuromusculares Competitivos
Usos clínicos
Adjuvantes da anestesisa durante a cirurgia para produzir
relaxamento muscular (não causam perda da consciência
ou analgesia);
Procedimentos ortopédicos como correção de luxação ou
alinhamento de fraturas;
Facilitam a intubação endotraqueal;
Previnem fraturas ósseas em terapias eletroconvulsivas
Permitem o controle de espasmos musculares (tétano)
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Bloqueio e recuperação
Graças ao voluntário!!
Músculos oculares
Face
Membros
Faringe
Respiratórios
Rec
up
eraçã
o
Os bloqueadores neuromusculares causam paralisia
flácida e progressiva
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Bloqueadores Neuromusculares Competitivos
Início e duração do efeito
a tempo para recuperar 25% da resposta máxima
Adaptado de: Howland and Mycek; Farmacologia ilustrada; 2007
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Bloqueadores Neuromusculares Competitivos
Farmacocinética
Vias de administração: i.v. ou i.m.
Não absorvidos por via oral
Excreção: > renal;
Cisatracúrio: degrada espontaneamente no plasma (útil para
pacientes com insuficiência renal)
Mivacúrio: degradado pelas colinesterases
Efeito: início rápido - 1-6 min
Duração: variada
Reversão dos efeitos: anticolineterásicos
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Bloqueadores Neuromusculares Competitivos
Efeitos adversos:
-Queda da pressão arterial: bloqueio de gânglios (tubocurarina)
-Liberação de histamina (broncoespasmo/reação alérgica)
-Pancurônio: vagolítico (aumenta frequência cardíaca)
Interações medicamentosas:
Inibidores de colinesterase: revertem o efeito
Anestésicos halogenados (halotano): potencializam o bloqueio
Antibióticos aminoglicosídeos: inibem a liberação de ACh;
aumentando o bloqueio
Bloqueadores de canais de Ca+2: aumentam o bloqueio
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Ca2+
ACh Co-T
ACh
VAT
AcetilCoa+Colina
ACh
CHT
Na+
Colina ChAT
Axônio
Ca2+
Receptores nicotínicos Fibra
muscular
Colina
Acetato
SNAP
VAMP
Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes
AChE
+
Bloqueadores despolarizantes
Despolarização!!!
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Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes
Mecanismo de ação:
“Ocupação dos receptores nicotínicos nas placas terminais musculares”
Fase I – despolarização da membrana
Fase II – o canal se inativa, não respondendo mais a ocupação do receptor
Adaptado de: Howland and Mycek; Farmacologia ilustrada; 2007
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Características farmacocinéticas e ações:
Paralisia rápida (< que 2 min; dura por ~8 min)
Metabolismo: hidrólise por colinesterases plasmáticas
Pouco ou nenhum efeito sobre os gânglios autônomos
Indivíduos geneticamente deficientes (1:1000) não metabolizam esses
compostos: paralisia prolongada
Recuperação DOLOROSA
Bloqueio não é revertido por anticolinesteráticos
Succinilcolina ou Suxametônio (Anectine, Quelecin)
Decametônio
Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes
Cloreto de Succinilconila
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Efeitos adversos e contraindicação
Podem causar dor muscular
Evitar em pacientes com glaucoma
Podem levar a hipercalemia (↑ K+ plasmático) em pacientes
com grande massa muscular ou que sofreram traumatismo
(desnervação muscular)
Hipertermia maligna: condição potencialmente fatal
desencadeada pela administração de anestésico +
succinilcolina a pacientes geneticamente pré-dispostos.
O tratamento é feito com Dantrolene, que inibe a liberação de
Ca+2 do retículo sarcoplasmático.
Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes
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Outros Fármacos
Fármacos antiespasmódicos:
-Reduzem os espasmos nos distúrbios neurológicos.
Tizanidina (derivado da clonidina)
- Ação agonista no receptor 2-adrenérgico de curta duração. Inibe a
liberação de aa excitatórios. Facilita a ação da glicina
(neurotransmissor inibitório).
Ciclobenzaprina, baclofeno, benzodiazepínicos
Mecanismo: Atuam no encéfalo ou nos reflexos espinais, afetando as
vias descendentes que regulam a excitabilidade do motoneurônio ou
do próprio músculo, interferindo no mecanismo de acoplamento-
excitação.
Antibióticos aminoglicosídicos
Neomicina, estreptomicina
- diminuem a entrada de Ca+2 na célula muscular e podem causar
paralisia muscular.
Quiz 1
Um bloqueador neuromuscular não despolarizante foi
administrado a um paciente para permitir um procedimento
cirúrgico. Após o final do procedimento, foi administrado uma
outra droga para reverter o efeito da primeira. A droga
administrada inicialmente e a droga administrada para a reversão
do efeito são, respectivamente:
A. Neostigmina e pancurônio
B. Pancurônio e succinilcolina
C. Succinilcolina e neostigmina
D. Pancurônio e neostigmina
E. Acetilcolina e neostigmina
D
Quiz 2
Uma paciente jovem está sendo tratada para miastenia gravis, o
que requer frequentes ajustes da dose ótima de neostigmina. A
paciente é desafiada com edrofônio para avaliar a eficácia da
inibição da colinesterase. A dose ótima será indicada por:
A. Um aumento na força muscular
B. Uma diminuição na força muscular
C. Nenhuma alteração na força muscular
C
Quiz 3
Qual via de administração não deve ser usada para agentes
bloqueadores não despolarizantes e agentes anticolinesterásicos
como a neostigmina?
A. Endovenosa
B. Intramuscular
C. Oral
Qual a razão?
C