1 estrategias actuales en los tratamientos de rescate pere domingo unidad de enfermedades...
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11
Estrategias actuales en losEstrategias actuales en los
tratamientos de rescatetratamientos de rescate
Pere DomingoPere Domingo
Unidad de Enfermedades InfecciosasUnidad de Enfermedades Infecciosas
Hospital de la Santa Creu i Sant PauHospital de la Santa Creu i Sant Pau
Universitat Autònoma de BarcelonaUniversitat Autònoma de Barcelona
BarcelonaBarcelona
22
ContenidoContenido
• Consideraciones preliminaresConsideraciones preliminares– Desarrollo de virus multirresistentesDesarrollo de virus multirresistentes– La importancia de la adherenciaLa importancia de la adherencia
• Definición de fracaso terapéuticoDefinición de fracaso terapéutico• Evaluación del paciente con virus Evaluación del paciente con virus
multirresistentesmultirresistentes• Principios en la selección de un régimen de Principios en la selección de un régimen de
rescaterescate– Mutaciones de resistenciaMutaciones de resistencia– Identificación de fármacos activosIdentificación de fármacos activos
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ContenidoContenido
• Consideraciones preliminaresConsideraciones preliminares– Desarrollo de virus multirresistentesDesarrollo de virus multirresistentes– La importancia de la adherenciaLa importancia de la adherencia
• Definición de fracaso terapéuticoDefinición de fracaso terapéutico• Evaluación del paciente con virus Evaluación del paciente con virus
multirresistentesmultirresistentes• Principios en la selección de un régimen de Principios en la selección de un régimen de
rescaterescate– Mutaciones de resistenciaMutaciones de resistencia– Identificación de fármacos activosIdentificación de fármacos activos
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Desarrollo de virus multirresistentesDesarrollo de virus multirresistentes
• Transmisión de cepas multirresistentesTransmisión de cepas multirresistentes
• Terapia inicial inadecuadaTerapia inicial inadecuada
– Terapia secuencialTerapia secuencial
– Regímenes iniciales inadecuadosRegímenes iniciales inadecuados
• Factores farmacocinéticosFactores farmacocinéticos
– FarmacogenéticaFarmacogenética
– InteraccionesInteracciones
– Restricciones con comidaRestricciones con comida
μM
55
Patrones e impacto de la Patrones e impacto de la transmisión de resistenciastransmisión de resistencias
Prevalencia de Prevalencia de Resistencias, %Resistencias, %
19981998[1][1] (n = 257)(n = 257)
19991999[1][1] (n = 239)(n = 239)
20002000[1][1]
(n = 299)(n = 299)2003-20062003-2006[2] [2]
(n = 3130)(n = 3130)
Cualquier fármacoCualquier fármaco 5.55.5 8.88.8 10.710.7 10.410.4
ITIANITIAN 5.15.1 7.17.1 7.77.7 3.63.6
ITINANITINAN 0.40.4 2.12.1 1.71.7 6.96.9
IPIP 00 0.80.8 3.03.0 2.42.4
≥ ≥ 2 drug class2 drug class 00 1.31.3 1.31.3 1.91.9
La resistencia basal aumenta el riesgo de fracaso virológicoLa resistencia basal aumenta el riesgo de fracaso virológico[3][3]
Mutaciones basalesMutaciones basales nnIncidencia de fracaso virológico Incidencia de fracaso virológico
FTC/ddI/EFVFTC/ddI/EFV d4T/ddI/EFVd4T/ddI/EFV
SalvajeSalvaje 456456 4%4% 11%11%
K103NK103N 1414 43%43% 71%71%
Otras ITINANOtras ITINAN 3434 14%14% 33%33%
ITIANITIAN 3434 12%12% 29%29%
1. Bennett D. CROI 2002; 2. Wheeler W. CROI 2007; 3. Borroto-Esoda K. CROI 2004.1. Bennett D. CROI 2002; 2. Wheeler W. CROI 2007; 3. Borroto-Esoda K. CROI 2004.
g
66
Transmisión de resistencia a Transmisión de resistencia a fármacos:fármacos: SPREAD y CATCH SPREAD y CATCH
Comparación de datos de 2002-2003 del SPREAD (Europa e Israel) Comparación de datos de 2002-2003 del SPREAD (Europa e Israel)
con datos retrospectivos previos del CATCH (Europa)con datos retrospectivos previos del CATCH (Europa) ITINANITIAN IP
Pre
vale
nci
a d
e M
uta
cio
nes
(%
)
1996-97 1998-99 2000-01 2002-03
14
12
10
8
6
4
2
0
SPREADCATCH
Wensing AMJ. IAC 2006. Wensing AMJ. IAC 2006.
77
Prevalencia de resistencia basal por Prevalencia de resistencia basal por familias en Españafamilias en España
400 seroconvertores recientes (< 12 m tras exposición)400 seroconvertores recientes (< 12 m tras exposición)entre enero/97 y diciembre/06entre enero/97 y diciembre/06
De Mendoza C. CROI 2007De Mendoza C. CROI 2007
88
Terapia secuencialTerapia secuencial
MitadMitad
90s90sMitad Mitad
00s00sInicioInicio00s00s
Final Final 90s90s
Inicio Inicio 90s90s
Final Final 80s80s
Inicio Inicio 80s80s
No No TARTAR
Mono-Mono-terapia terapia
ZDVZDV
Monoterapia secuencial Monoterapia secuencial ITIAN y terapia doble ITIAN y terapia doble
ITIANITIAN
““Monoterapia Monoterapia secuencial” secuencial”
con IPs/ITINANscon IPs/ITINANs
““Hit hard, Hit hard, hit early”hit early”
Retraso Retraso deldel
TARTAR
Inicio más Inicio más temprano TAR temprano TAR con regímenes con regímenes
mejoresmejores
Los pacientes adherentes tratados agresivamente seleccionaron virus
multiresistentes
99
Estudio DAUFIN: ZDV/3TC + NVP Estudio DAUFIN: ZDV/3TC + NVP BID vs TDF, 3TC QD + NVP QDBID vs TDF, 3TC QD + NVP QD
• Estudio en naives planificado Estudio en naives planificado para reclutar 250 pacientes para reclutar 250 pacientes pero interrumpido a 71 por pero interrumpido a 71 por fracaso virológico precozfracaso virológico precoz– ZDV/3TC + NVP BID (1/35)ZDV/3TC + NVP BID (1/35)
– TDF + 3TC + NVP QD (9/36)TDF + 3TC + NVP QD (9/36)
• Resistencia basal en 1/8Resistencia basal en 1/8• Niveles de NVP adecuados en Niveles de NVP adecuados en
todos los fracasos todos los fracasos • Causa del fracaso desconocida, Causa del fracaso desconocida,
pero se debe ser cauto con pero se debe ser cauto con regímenes no probadosregímenes no probados
Individuos con cada mutación, n
Mu
taci
on
es0 2 4 6 8 10
184V
65R
181C
190A
103N
Rey D. CROI 2007.Rey D. CROI 2007.
1010
Concentraciones de Efavirenz y Concentraciones de Efavirenz y Polimorfismos de CYP2B6Polimorfismos de CYP2B6
Todos los sujetosTodos los sujetos AmericanosAmericanoseuropeoseuropeos
AmericanosAmericanosafricanosafricanos
250
200
150
100
50
0GG GT TT GG GT TT GG GT TT
Genotipo CYP2B6 G516T
AB
C0-
24h d
e E
favi
ren
z (
g x
hr/
mL
)
Haas DW. AIDS 2004.Haas DW. AIDS 2004.
1111
CYP2B6 516G>T y concentraciones CYP2B6 516G>T y concentraciones plasmáticas tras interrupción de EFVplasmáticas tras interrupción de EFV
Cada panel muestra las concentraciones de EFV post-discontinuación
Panel A: Sujetos con GG en CYP2B6 posición 516; mediana t1/2 = 23 h (RIC, 18-35 h) Panel B: Sujetos con GT en CYP2B6 posición 516; mediana t1/2 = 27 h (RIC, 19-31 h)
Panel C: Sujetos con TT en CYP2B6 posición 516; mediana t1/2 = 48 h (RIC, 38-77 h)
n = 78
Días tras la última dosis
Días tras la última dosis
Días desde la última dosis
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
10,000
1000
100
10
A
B
C
10,000
1000
100
10
10,000
1000
100
10
n = 60
n = 14
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
EF
V (
ng
/mL
)E
FV
(n
g/m
L)
EF
V (
ng
/mL
)
Ribaudo HJ. CID 2006.Ribaudo HJ. CID 2006.
1212
Interacción entre atazanavir y Interacción entre atazanavir y omeprazolomeprazol
• N = 48 sujetos HIV(-)N = 48 sujetos HIV(-)• La exposición a ATV La exposición a ATV
se reduce se reduce sustancialmente por la sustancialmente por la coadministración con coadministración con OMP 40 mgOMP 40 mg
• No se correlaciona con No se correlaciona con el aumento de dosis el aumento de dosis de ATV o de 8 oz de de ATV o de 8 oz de colacola
• La exposición a OMP La exposición a OMP no se altera de forma no se altera de forma sigificativasigificativa
• El efecto de OMP 20 El efecto de OMP 20 mg es desconocidomg es desconocido
• Contraindicada su co-Contraindicada su co-administraciónadministración
ATV/r 300/100
ATV/r 300/100 + 40 mg OMP
ATV/r 300/100 + 40 mg OMP + cola
ATV/r 400/100 + 40 mg OMP
100
1000
10,000
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Tiempo (h)
Val
le d
e A
taza
nav
ir (
ng
/mL
)
Agarwala S. CROI 2005.Agarwala S. CROI 2005.
1313
BI 1182.51: Uso de Tipranavir en BI 1182.51: Uso de Tipranavir en regímenes de doble IP reforzadosregímenes de doble IP reforzados
TPV/r TPV/APV/r
TPV/SQV/r TPV/LPV/r
Cam
bio
en
el A
RN
VIH
-1
(lo
g10
co
pia
s/m
L)
-1.4
-1.2
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
Monoterapia TPV añadido a LPV, APV, SQV reforzado
-1.0
0
0 2 4 6 8Semanas de tratamiento
Mediana de cambio CV desde basal
APV LPV SQV
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
Rat
io d
e la
Med
ia g
eom
étri
ca(+
/- 9
0% I
nte
rval
o d
e co
nfi
anza
)
AUC Cmax Cmin
Ratio de concentraciones de IP con TPV: sin TPV
Walmsley S. IAC 2004.Walmsley S. IAC 2004.
1414
Adherencia y fracaso virológicoAdherencia y fracaso virológico
Maggiolo F. HCT 2007Maggiolo F. HCT 2007..
% c
on
AR
N V
IH-1
> 5
0 co
pia
s/m
l a
los
4 m
eses
Tasa de adherenciaTotalTotal Un IPUn IP IP/rIP/r ITINANITINAN
1515
Cohorte HOPS: Toxicidad precozCohorte HOPS: Toxicidad precoz
O’Brien ME. O’Brien ME. JAIDSJAIDS 2003. 2003.
27%
18%16%
12%11%
7% 7%6% 6% 5% 5% 5% 5%
0
5
10
15
20
25
30
Náuse
aDia
rrea
Vómito
s
G.I.
Disfag
iaCef
alea
Inso
mni
o
RHSFat
iga
Mar
eos
Neuro
patía
Anem
iaNeu
trófilo
s
Efecto adversoEfecto adverso
1616
¿Porqué olvidan dosis los ¿Porqué olvidan dosis los pacientes?pacientes?
Razones esgrimidas para el olvido de dosis de antiretrovirales(Cuestionario estructurado) (%)
Posibles intervencionesPosibles intervenciones:
Simpliicar esquema de dosisSimpliicar esquema de dosis
Disminuir nº pastillasDisminuir nº pastillas
Otras
00 1010 2020 3030 4040 5050 6060
52Demasiado ocupado/olvidoDemasiado ocupado/olvido
46Fuera de casaFuera de casa
45Cambio en rutina diariaCambio en rutina diaria
27Depresión/sobrepasadoDepresión/sobrepasado
20Vacaciones terapéuticasVacaciones terapéuticas
20Se quedó sin medicaciónSe quedó sin medicación
19Demasiadas pastillasDemasiadas pastillas
19Preocupado por pérdida actividadPreocupado por pérdida actividad
18Creencia de excesiva toxicidadCreencia de excesiva toxicidad
17Evitación de efectos adverosoEvitación de efectos adveroso
17No querían que otros lo notaranNo querían que otros lo notaran
16Le recuerda la infecciónLe recuerda la infección
14Confusión acerca de las dosisConfusión acerca de las dosis
13No creyó que su salud mejoraraNo creyó que su salud mejorara
10Para que duraran másPara que duraran más
9Se le dijo que las medicinas no eran buenasSe le dijo que las medicinas no eran buenas
Gifford AL. JAIDS 2000Gifford AL. JAIDS 2000..
1717
Adherencia y anomalías de la Adherencia y anomalías de la distribución de la grasadistribución de la grasa
Riesgo de no Riesgo de no adherencia adherencia
futurafutura
OR*OR*
(IC 95%)(IC 95%) PP
Acúmulo graso percibido por el paciente
4.67
(1.01-22.4)
.05
Duración del TAR por año adicional
1.84
(1.08-3.15)
.03
Los pacientes más adherentes tenían un mayor riesgo de redistribución grasa detectada por el clínico
Los pacientes con cambios corporales autopercibidos tenían un mayor riesgo de no adherencia subsecuente
N = 207
0 645624 4840321680.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Semana desde la fecha del cuestionario
Log-rank P = 0.007
Adherentes
No adherentes
Pro
bab
lid
ad d
e d
esar
roll
o d
e re
dis
trib
uci
ón
g
ras
a ev
alu
ada
po
r e
l cl
ínic
o
Cuestionario auto-reportado administrado a pacientes que recibían TAR para evaluar la percepción del paciente de redistribución grasa y
adherencia al TAR presente y futura
*Austado por demografía, factor de riesgo, uso previo de ARVs y duración total del TAR.
Ammassari A. JAIDS 2002Ammassari A. JAIDS 2002
1818
Definición de fracasoDefinición de fracaso
• Fracaso virológicoFracaso virológico– Fracaso en alcanzar o mantener máxima Fracaso en alcanzar o mantener máxima
supresión virológicasupresión virológica
• Fracaso inmunológicoFracaso inmunológico– Disminución progresiva del recuento de Disminución progresiva del recuento de
células CD4+ células CD4+
• Fracaso clínicoFracaso clínico– Progresión de la enfermedad clínica Progresión de la enfermedad clínica
1919
Evaluación del paciente con virus Evaluación del paciente con virus multirresistentesmultirresistentes
Evaluar la capacidad de adherencia del paciente a futuras opciones de tratamiento
Evaluación completa de las resistencias
Historial de
tratamiento
Tests de resistencias pasados y presente
Agentes activos disponibles
Excepto en circunstancias excepcionales, debe
evitarse la adición de un solo fármaco
Se necesitan preferiblemente ≥ 2
fármacos plenamente activos
Deben siempre considerarse las opciones de tratamiento que aparezcan y la Deben siempre considerarse las opciones de tratamiento que aparezcan y la necesidad de potenciar el régimen al uso (p.e., riesgo de progresión clínica)necesidad de potenciar el régimen al uso (p.e., riesgo de progresión clínica)
2020
Principios en la selección de un Principios en la selección de un régimen de rescaterégimen de rescate
• Objetivo del TAR para todos los pacientes VIH sin Objetivo del TAR para todos los pacientes VIH sin importar lo extenso de su experiencia al tto:importar lo extenso de su experiencia al tto:– Conseguir y mantener un nivel indetectable de ARN del VIH-1Conseguir y mantener un nivel indetectable de ARN del VIH-1
• Para pacientes con acceso a Para pacientes con acceso a ≥ 2 fármacos activos, el ≥ 2 fármacos activos, el objetivo es la supresión viral completaobjetivo es la supresión viral completa
• Los nuevos fármacos permiten que un nº creciente de Los nuevos fármacos permiten que un nº creciente de pacientes de “rescate” alcance la supresión viral pacientes de “rescate” alcance la supresión viral completacompleta
• Un IP potenciado activo junto con un fármaco de una Un IP potenciado activo junto con un fármaco de una nueva familia debe proporcionar una potente actividad nueva familia debe proporcionar una potente actividad antiviralantiviral
2121
Principios en la selección de un Principios en la selección de un régimen de rescaterégimen de rescate
• Objetivo del TAR para todos los pacientes VIH sin Objetivo del TAR para todos los pacientes VIH sin importar lo extenso de su experiencia al tto:importar lo extenso de su experiencia al tto:– Conseguir y mantener un nivel indetectable de ARN del VIH-1Conseguir y mantener un nivel indetectable de ARN del VIH-1
• Para pacientes con acceso a Para pacientes con acceso a ≥ 2 fármacos activos, el ≥ 2 fármacos activos, el objetivo es la supresión viral completaobjetivo es la supresión viral completa
• Los nuevos fármacos permiten que un nº creciente de Los nuevos fármacos permiten que un nº creciente de pacientes de “rescate” alcance la supresión viral pacientes de “rescate” alcance la supresión viral completacompleta
• Un Un IP potenciado activoIP potenciado activo junto con un fármaco de una junto con un fármaco de una nueva familia debe proporcionar una potente actividad nueva familia debe proporcionar una potente actividad antiviralantiviral
2222
Resistencia a tenofovir y Resistencia a tenofovir y respuesta virológicarespuesta virológica
Todos lospacientes No TAMs 1 ó 2 TAMs
≥ 3 TAMs con M41L ó L210W
≥ 3 TAMs, no M41L or L210W
DA
VG
24 m
edia
(lo
g10
c/m
L)
n = 222 n = 42n = 57n = 68 n = 55
** *
†
*-1.0-0.9
-0.8-0.7-0.6
-0.5-0.4-0.3
-0.2-0.1
00.1
*P < .0001 vs placebo †P = .013 vs placebo
La tasa de respuesta en pacientes con ≥ 3 TAMs y con la M41L ó la L210W La tasa de respuesta en pacientes con ≥ 3 TAMs y con la M41L ó la L210W fue significatvamente menor que la todos los otros gruposfue significatvamente menor que la todos los otros grupos
Miller M. J Infect Dis 2004.Miller M. J Infect Dis 2004.
2323
Mutaciones a etravirina y respuesta Mutaciones a etravirina y respuesta virológicavirológica
0 1 2 3
Pac
ien
tes
con
AR
N H
IV-1
<
50
cop
ias/
mL
(%
)
0
102030
4050607080
90100
4 5
Nº de mutaciones basales a ETR
Pacientes (%) 40 30 16 8 5 1
13 mutaciones asociadas a 13 mutaciones asociadas a
resistencia a ETRresistencia a ETR
V90IV90I A98GA98G
L100IL100I K101E/P K101E/P
V106IV106I V179D/FV179D/F
Y181C/I/VY181C/I/V G190A/SG190A/S
Presencia de ≥ 3 mutaciones Presencia de ≥ 3 mutaciones
ETR asociada a respuesta ETR asociada a respuesta
similar a placebo + TBOsimilar a placebo + TBO
– 70% de pacientes con 0 ó 1 70% de pacientes con 0 ó 1
mutación de resistencia a ETR mutación de resistencia a ETR
en el examen basalen el examen basal
– 14% de pacientes tenían 14% de pacientes tenían ≥ ≥ 3 3
mutaciones de resistencia a mutaciones de resistencia a
ETR en el examen basalETR en el examen basal
Katlama C, et al. IAS 2007.Katlama C, et al. IAS 2007.
DUET-1 & -2: mutaciones basales de
resistencia a ETR y respuesta
virológica a la sem. 24
2424
Mutaciones a darunavir y respuesta Mutaciones a darunavir y respuesta virológicavirológica
V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L/M, G73S, L76V, I84V, L89V
1 2 3 ≥ 4 All0
50
100
75
25
% P
acie
nte
s co
n C
V <
50
cop
ias/
mL
a
la s
eman
a 24
50%42%
22%
10%
42%
64%
0
Número de mutaciones a DRV
94 113 58 41 37367n=
De Meyer S. XV International HIV Drug Resistance Workshop, 2006.De Meyer S. XV International HIV Drug Resistance Workshop, 2006.
Fármaco nuevo
Fármaco nuevo ≠ ≠
fármaco activ
o
fármaco activ
o
2525
Factores pronósticosFactores pronósticos
Factor basalFactor basal OROR PP
CD4+ > 100 células/mmCD4+ > 100 células/mm33 2.42.4 < .0001< .0001
RNA < 100,000 c/mLRNA < 100,000 c/mL 1.81.8 < .0032< .0032
≤ ≤ 10 ARVs previos10 ARVs previos 2.42.4 < .0001< .0001
≥≥ 2 ARVs activos en el 2 ARVs activos en el backgroundbackground 2.32.3 < .0001< .0001
% Pacientes con CV < 400 c/mL por nº de factores pronósticos
positivos en el modelo simplificado
*P < .05
ENF + TOB TOB
Nº de factores pronósticos positivos
**
*
*
*
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4
67
43
11
0
Pac
ien
tes
(%)
Estudios TORO: Predictores de ARN VIH-1 < 400 copias/mLEstudios TORO: Predictores de ARN VIH-1 < 400 copias/mL
Montaner J. HIV Clin Trials 2005.Montaner J. HIV Clin Trials 2005.
2626
TORO y RESISTTORO y RESIST
TOB
ENF + TOB(n = 334)
(n = 661)
Sem
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 8 16 24 32 40 48% c
on
su
pre
sió
n v
iro
lóg
ica
(< 5
0 co
pia
s/m
l)
9%8%
23% 23%
Arastéh K. IAC 2004. Hicks CB. Lancet 2006.Arastéh K. IAC 2004. Hicks CB. Lancet 2006.
TPV/r
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 8 16 24 32 40 48
CPI/r
22.8%22.8%
10.2%10.2%
2727
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Tiempo (semanas)
45%*45%*
18%
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
46%*
41%#
21%
PBO + TBO (N=91)MVC QD + TBO (N=182)MVC BID + TBO (N=191)
45%*
Tiempo (semanas)
45%*
12% 11%
0
20
40
60
80
100
120 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
DRV/r 600/100 mg bidIP control
% P
ac
ien
tes
CV
<5
0 c
op
ias
/mL
)
p<0.0001
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Re
sp
on
de
do
res
(%
) ±
IC 9
5%
0 4 8 12 16 20 24
Tiempo (sem)
59%
41%
TMC125 + BR (n=599)Placebo + BR (n=604)
Tiempo (sem)
2828
Objetivo: la indetectabilidadObjetivo: la indetectabilidad%
Pac
ien
tes
100
80
60
40
20
0
MOTIVATE5-6*<50
TORO1
<50BENCHMRK8-9
<50
23%23%
POWER3-4
<50
45%
RESIST2
<50
2323%
45%45%
63%63%
11Nelson M. JAIDS 2005. Nelson M. JAIDS 2005. 22Hicks C. ICAAC 2004. Hicks C. ICAAC 2004. 33Hill A & Moyle G. 12th BHIVA 2006. Hill A & Moyle G. 12th BHIVA 2006. 44Lazzarin A. XVI IAC, Lazzarin A. XVI IAC, 2006.2006. 55Nelson M. 14th CROI, 2007. Nelson M. 14th CROI, 2007. 66Lalezari J. 14th CROI, 2007Lalezari J. 14th CROI, 2007. . 77Clotet B. Lancet 2007 Clotet B. Lancet 2007 88Cooper D. 14th Cooper D. 14th CROI, 2007. CROI, 2007. 99Steigbigel R. 14th CROI 2007.Steigbigel R. 14th CROI 2007.
DUET7
<50
59%59%
DUET y BENCHMRK datos a 24 semanasLa indetectabilid
ad es
La indetectabilid
ad es
posible
posible
2929Nelson M, Lalezari M. CROI 2007. Cahn P. ICAAC 2007. Kumar EACS 2007.Nelson M, Lalezari M. CROI 2007. Cahn P. ICAAC 2007. Kumar EACS 2007.
Placebo + TBO (n=559)TMC125 + TBO (n=545)
Pacientes con CV <50 copias/mL a la sem 24 (%)Nº
de
fá
rma
co
s a
cti
vo
s e
n e
l T
OB
(P
SS
)
45%
60%
8%
≥
30%
67%
74%
0 20 40 60 80 100
≥ 2
1
0
Uso de ENF(Naive)
≥ 3 Mut. primarias a IP
No ARVs TBO
≥ 1 fármaco TBO
Pacientes con CV < 50 copias/mL sem 48 ITT, NC = F) (%)
ENF NoUsado
Todos
0 20 40 60 80 100
0
5811
4410
445
20
4610
DRV/RTV 600/100 BID
CPI/RTV
5411
Nº de fármacos activos en TBO*
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
3
18
29
9
43 43
19
52 53 5561
58
0 1 2 ≥ 3
Paci
ente
s (%
)
MVC QD + TBOMVC BID + TBO
Placebo + TBO
Sólo los fá
rmacos
Sólo los fá
rmacos
activos cuentan
activos cuentan
3030
Cuando usar un fármaco nuevoCuando usar un fármaco nuevo
• ¿Tenemos una nueva clase?. Si es así, ¿Podemos ¿Tenemos una nueva clase?. Si es así, ¿Podemos protegerlos?protegerlos?
• ¿Cual es el pronóstico de un tratamiento no ¿Cual es el pronóstico de un tratamiento no supresivo continuado?supresivo continuado?– Consecuencias en términos de resistenciasConsecuencias en términos de resistencias
• ¿Como mantener las mutaciones “adecuadas” sin ¿Como mantener las mutaciones “adecuadas” sin que emerjan las perjudiciales?que emerjan las perjudiciales?
• ¿Cuando estarán disponibles los nuevos fàrmacos ¿Cuando estarán disponibles los nuevos fàrmacos y serán activos frente al virus del paciente?y serán activos frente al virus del paciente?
3131
Etravirina + ITIANs tras fracaso de un Etravirina + ITIANs tras fracaso de un régimen basado en ITINANrégimen basado en ITINAN
TMC125Control
0
1
2
Semanas
0
4 8 12 1659 56 46 36 2959n (TMC125)=
57 55 49 33 2957n (control)=
Cam
bio
en
lo
g d
e ca
rga
vira
l (m
edia
)Declive inicial de CV 1.3 log o persistió más allá de 8 sem, posiblemente por la actividad limitada del régimen de base
Woodfall B. HIV8, 2006.Woodfall B. HIV8, 2006.
3232
Cambio en ARN VIH con EVG (125 mg) Cambio en ARN VIH con EVG (125 mg)
Influencia de la actividad del TBO*Influencia de la actividad del TBO*
*Los datos de pacientes con EVG (125 mg) tras la adición de un IP se excluyeron*Los datos de pacientes con EVG (125 mg) tras la adición de un IP se excluyeron
EVG (125 mg)Sin fármacos Activos en TOB(n=26)
EVG (125 mg)Con ≥1 ITIANactivo o primer usode T-20 (n=47)
0 4 8 12 16 20 24
-2
-1
0
-2.1
-0.7
p<0.001
Week
Cam
bio
med
io d
esd
e A
RN
VIH
-1b
asal
log
10 C
op
ies/
mL
Zolopa A,. 14th CROI, 2007. Zolopa A,. 14th CROI, 2007.
3333
Resistencia cruzada entre Resistencia cruzada entre inhibidores de la integrasainhibidores de la integrasa
Fármaco H51Y E138K S142G Q148R E138K S147G Q148R
N155H
EVG 4.0 0.7 8.0 118 175 38
RAL 0.9 0.9 1.0 20 34 23
FC FC <<2.5; 2.5; FC >2.5; FC >2.5; FC >10FC >10
DeJesus EDeJesus E. . 44thth IAS IAS, 2007., 2007.
3434
Estudio 1029: Maraviroc para virus Estudio 1029: Maraviroc para virus con tropismo D/Mcon tropismo D/M
TBOsoloN=58
MVC QD+ TBON=57
MVC BID+ TBON=52
-1.4
-1.2
-1
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0
Red
ucc
ión
en
AR
N V
IH
(lo
g10
cop
ies/
mL
)
Incr
emen
to e
n r
ecu
ent
de
C
D4+
(cé
lula
s/m
m3 )
0
10
20
30
40
50
60
70
-0.91-0.97
-1.20
35.7
59.6 62.4
OBTsoloN=54
MVC BID+ TBON=52
MVC QD+ TBON=57
Mayer HMayer H. XVI IAC. XVI IAC 2006. 2006.
3535
Uso de coreceptores a lo largo de la Uso de coreceptores a lo largo de la infeccióninfección
Estudio/Fuente Población N R5 R5/X4 X4
Homer cohort1 Naive 979 82% 18% <1%
C & W cohort2 Naive 402 81% 19% <1%
Demarest3 Naive 299 88% 12% 0%
Pfizer 10264 Naive 1428 85% 15% <1
TORO 1/25 Experimentada 612 62% 34% 4%
ACTG 52116 Experimentada 391 47% 49% 4%
MOTIVATE 1 & 24 Experimentada 2560 56% 41% 3%
1 1 Brumme ZL. J Infect Dis 2005; Brumme ZL. J Infect Dis 2005; 2 2 Moyle GJ. J Infect Dis 2005; Moyle GJ. J Infect Dis 2005; Demarest J. ICAAC 2004; Demarest J. ICAAC 2004; 4 Coakley E. 4 Coakley E. 2nd Viral Entry Workshop, 2006; 5 Whitcomb JM,. CROI 2003; 2nd Viral Entry Workshop, 2006; 5 Whitcomb JM,. CROI 2003; 6 Wilkin T. CROI 20066 Wilkin T. CROI 2006
3636
Riesgo de retrasar el cambio con Riesgo de retrasar el cambio con tratamiento no supresivotratamiento no supresivo
• Cohorte SCOPE de sujetos con Cohorte SCOPE de sujetos con experiencia a TAR (nexperiencia a TAR (n = 106)= 106)
– TAR estable ≥ 120 daysTAR estable ≥ 120 days
– ARN VIH > 1000 c/mLARN VIH > 1000 c/mL
– ≥ ≥ 1 mutación resistencia1 mutación resistencia
– Test de resistencia cada 4 m Test de resistencia cada 4 m hasta cambio de TAR hasta cambio de TAR
• Emergencia de nuevas Emergencia de nuevas mutaciones al año:mutaciones al año:
– Cualquier mutación = 44% Cualquier mutación = 44% (95%IC: 33%-56%)(95%IC: 33%-56%)
– NAM = 23% (95%IC: 15%-NAM = 23% (95%IC: 15%-34%)34%)
– IP = 18% (95%IC: 9%-34%)IP = 18% (95%IC: 9%-34%)
• La viremia persistente comporta La viremia persistente comporta el riesgo de limitar las opciones el riesgo de limitar las opciones futuras de tratamientofuturas de tratamiento
1 nueva mutación mayor a IP1 nueva mutación a ITIAN*Cualquier nueva mutación
Pro
po
rció
n s
in
Nu
evas
Mu
taci
on
es
Nª de ARVs disponibles de los siguientes: ZDV, 3TC, Nª de ARVs disponibles de los siguientes: ZDV, 3TC,
ddI, ABC,TDF, EFV, IDV, NFV, SQV, RTV, APV, LPVddI, ABC,TDF, EFV, IDV, NFV, SQV, RTV, APV, LPV 0
0.25
0.50
0.75
1.00
0 4 8 12 16 20 24Tiempo (m)
Tiempo a la pérdida de un fármaco
0 4 8 12 16 20 24
*Sujetos tratados con IP (n*Sujetos tratados con IP (n = 71)= 71)0
0.25
0.50
0.75
1.00
Pro
po
rció
nn
sin
p
érd
ida
de
1 fá
rmac
o
Hatano H. CROI 2006.Hatano H. CROI 2006.
3737
Cuando iniciar un régimen supresivoCuando iniciar un régimen supresivo
• Demasiado prontoDemasiado pronto::– Fármaco nuevo usado en combinación con fármacos Fármaco nuevo usado en combinación con fármacos
parcialmente activos a pesar de recuento de CD4 parcialmente activos a pesar de recuento de CD4 relativamente preservadorelativamente preservado
• Demasiado tardeDemasiado tarde::– Fármaco nuevo diferido hasta que el virus del Fármaco nuevo diferido hasta que el virus del
paciente es resistente a todos los fármacos paciente es resistente a todos los fármacos disponiblesdisponibles
• A tiempoA tiempo::– Fármaco nuevo combinado con otros fármacos Fármaco nuevo combinado con otros fármacos
nuevos activos o diferir su uso hasta que haya otros nuevos activos o diferir su uso hasta que haya otros agentes nuevos disponiblesagentes nuevos disponibles
3838
Opciones si no hay fármacos Opciones si no hay fármacos nuevos disponiblesnuevos disponibles
• Mega HAARTMega HAART
• Terapia con dos IPsTerapia con dos IPs
• Interrupción de tratamientoInterrupción de tratamiento
• Interrupción parcial del tratamientoInterrupción parcial del tratamiento
3939
Caída más rápida de CD4 a la misma Caída más rápida de CD4 a la misma CV en TAR vs. ITCV en TAR vs. IT
• Colaboración PLATO de 13 Colaboración PLATO de 13
cohortes de pacientes VIH cohortes de pacientes VIH
• Pacientes on fracaso Pacientes on fracaso
virológico a 3 familias; n = virológico a 3 familias; n =
24482448
• A un determinado nivel de A un determinado nivel de
carga viral, los pacientes en carga viral, los pacientes en
TAR tienen un declive anual TAR tienen un declive anual
de CD4 menor que los de CD4 menor que los
pacientes en ITpacientes en ITPacientes TAR:Pacientes TAR: 251251 551551 996996 10721072Observaciones:Observaciones: 548548 12951295 27912791 36963696Pacientes IT:Pacientes IT: 2222 5454 168 168 Observaciones:Observaciones: 3030 7676 357357
HIV RNA (log10 copies/mL)
Mea
n C
D4
+ C
ell
Co
un
t S
lop
e (c
ells
/mm
3/y
r; 9
5%C
I)
3.0 4.0< 2.5 > 4.5
-200
-150
-100
-50
0
50
100
Ledergerber B. Lancet 2004.Ledergerber B. Lancet 2004..
4040
SMART: progresión de la enfermedad VIH por SMART: progresión de la enfermedad VIH por sexo y raza; complicaciones gravessexo y raza; complicaciones graves
Ries
go
de p
rog
resión
d
e la enferm
edad
o
mu
erte
Nº de pacientes con eventosSubgrupos Riesgo relativo (IC 95%)
Todos los pacientes 1641642.52.5
SexMale
Female
RazaNegros
No negros
118
46
2.3
3.4
71
93
3.6
2.0
Complicaciones gravesComplicaciones graves 1141141.51.5
ECV, eventos hepáticos o renales
ECV no mortales
31
63
1.4
1.5
Eventos hepáticos nomortales
Eventos renales no mortales
14
7
1.4
2.5
1.0 10.00.1 Favorece IT FavoreceFavorece CTCT
Ries
go
de
Co
mp
licacio
nes
El-Sadr W. CROI 2006El-Sadr W. CROI 2006.
4141
Interrupción parcial tratamientoInterrupción parcial tratamiento
Interrumpen IPs, continuan ITIANs (n = 15)
Interrumpen ITIANs, continuan IPs (n = 5)
Cam
bio
en
AR
N V
H-1
(lo
g10
co
pia
s/m
L)
1.5
1.0
0.5
0
-0.5 S 8 S 12 S 16
100
50
0
-50
-100
-150
S 8 S 12 S 16
Cam
bio
en
rec
uen
to d
e C
D4+
Cel
l (c
élu
las/
mm
3 )
Deeks SG. J Infect Dis 2005.Deeks SG. J Infect Dis 2005.
4242
Planificación régimen Planificación régimen mantenimientomantenimiento
• No usar nunca un ITINANNo usar nunca un ITINAN– Las mutaciones de resistencia a ITINAN no tienen Las mutaciones de resistencia a ITINAN no tienen
impacto benéfico sobre la impacto benéfico sobre la fitnessfitness viral viral– La acumulación de resistencias adicionales a ITINAN La acumulación de resistencias adicionales a ITINAN
puede dar lugar a resistencia cruzada a ITINANs de puede dar lugar a resistencia cruzada a ITINANs de 2ª generación2ª generación
• Usar 3TC or FTCUsar 3TC or FTC– Sencillos, bien toleradosSencillos, bien tolerados– La M184V disminuye la La M184V disminuye la fitnessfitness
• Escoger IPs y/o ITIANs en base a Escoger IPs y/o ITIANs en base a resistencias y tolerabilidad/toxicidadresistencias y tolerabilidad/toxicidad
4343
3TC vs. IT en pacientes que fracasan 3TC vs. IT en pacientes que fracasan a un régimen que contiene 3TCa un régimen que contiene 3TC
-300
4 12 24 36 48
Cam
bio
med
io e
n e
l A
RN
VIH
-1
(lo
g1
0 c
op
ias/
mL
)
Semanas
Semanas
04 12 24 36 48
P = NS-250
-200
-150
-100
-50
0
Decremento medio de CD4+ (ITT)Incremento medio CV (ITT)
P = .0015
0.5
1.0
1.5
2.0 3TC (n = 29)
IT (n = 29)
3TC (n = 29)
IT (n = 29)
Al contrario que la interrupción de tratamiento, la monoterapia con 3TC resultó Al contrario que la interrupción de tratamiento, la monoterapia con 3TC resultó en:en:– Menor recuperación de la capacidad replicativaMenor recuperación de la capacidad replicativa– Ausencia de selección de mutaciones adicionalesAusencia de selección de mutaciones adicionales
Castagna A. AIDS 2006.Castagna A. AIDS 2006.
Cam
bio
med
io e
n e
lrec
ue
nto
d
e C
D4+
(c
ells
/mm
3)
4444
TZV+TDF como régimen de TZV+TDF como régimen de mantenimientomantenimiento
• Cohorte retrospeciva, multicéntrica de 28 multitratados para Cohorte retrospeciva, multicéntrica de 28 multitratados para determinar el acúmulo de resistencias con un régimen de determinar el acúmulo de resistencias con un régimen de TZV+TDFTZV+TDF– Pacientes tenían ≥ 1 TAM y la M184VPacientes tenían ≥ 1 TAM y la M184V
– Seguimiento disponible en 11 pacientes a 24 semSeguimiento disponible en 11 pacientes a 24 sem
Mutaciones TIMutaciones TI Mediana Nº de Mediana Nº de Mutaciones basalMutaciones basal
Mediana Nº de Mediana Nº de Mutaciones a 24 semMutaciones a 24 sem
NAMsNAMs 6.006.00 6.006.00
TAM1: 41, 210, 215TAM1: 41, 210, 215 2.182.18 2.092.09
TAM2: 67, 70, 219TAM2: 67, 70, 219 1.451.45 1.361.36
44/11844/118 0.630.63 0.360.36
K65RK65R 0.100.10 00
No acumulación de resistencias a pesar de replicación viral continuadaNo acumulación de resistencias a pesar de replicación viral continuada
Llibre JM, et al. HIV Resistance Workshop 2007. Llibre JM, et al. HIV Resistance Workshop 2007.
4545
Proporción relativa de pacientes con Proporción relativa de pacientes con viremia no suprimidaviremia no suprimida
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
Fracaso virológicoFracaso virológico3 fam3 fam
Resistencia a 3 famResistencia a 3 fam
Exposición a 3 famExposición a 3 fam
Resistencia a 3 famResistencia a 3 famCV < 50 cps/mLCV < 50 cps/mL
Phillips Phillips et alet al. HIV Med 2007. HIV Med 2007
4646
ConclusionesConclusiones
• Objetivo del tratamiento en pacientes con experiencia al Objetivo del tratamiento en pacientes con experiencia al
tratamiento: supresión viral completatratamiento: supresión viral completa
– Si no es posible, mantener función inmunológica y prevenir deterioro Si no es posible, mantener función inmunológica y prevenir deterioro
clínicoclínico
• La combinación de IPs de última generación (TPV/r, DRV/r) con La combinación de IPs de última generación (TPV/r, DRV/r) con
agentes activos adicionales o nuevas familias (p.e., ETR, RAL, agentes activos adicionales o nuevas familias (p.e., ETR, RAL,
MVC o ENF) convierte dicho objetivo en plausible para muchos MVC o ENF) convierte dicho objetivo en plausible para muchos
pacientespacientes
• Los nuevos fármacos incrementan las oportunidades de construir Los nuevos fármacos incrementan las oportunidades de construir
regímenes con regímenes con ≥ 2 agentes activos en pacientes con multifracaso≥ 2 agentes activos en pacientes con multifracaso
4747
““Now this is not the end. It is not Now this is not the end. It is not
even the even the
beginning of the end. But it is, beginning of the end. But it is,
perhaps, the end of the beginning”perhaps, the end of the beginning”
Sir Winston Churchill (1874-1965)Sir Winston Churchill (1874-1965)
Speech in November 10, 1942Speech in November 10, 1942
4848
AgradecimientosAgradecimientos
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Mª Antonia Sambeat
Mar Gutierrez
Gracia Mateo
Angels Fontanet
Jessica Muñoz
Hospital La Paz
José Ramón Arribas
Hospital Clinic
Esteban Martínez
Hospital Joan XXIII
Francesc Vidal