1

Tratamiento Integral de la Diabetes Mellitus Tipo 2Tratamiento Integral de la Diabetes Mellitus Tipo 2Dr. Frederick MassuccoDr. Frederick Massucco

2

DM2: LA PUNTA DEL ICEBERG

DM2: LA PUNTA DEL ICEBERG

Matthaei S. et al. Endocrine Reviews 21:585-618, 2000, adaptado de Beck-Nielsen and Groop

Macroangiopatía Microangiopatía

Estadio III

Estadio IITolerancia disminuida a la glucosa

Estadio ITolerancia normal a la glucosa

Glucosa plasmática post-alimentos

Producción de glucosa

Transporte de glucosa

Deficiencia secreción de insulina

Aterogénesis

Hiperinsulinemia

Resistencia a la insulina

Genes de la Diabetes

LipogénesisObesidad

Relación cintura/cadera

Hipertensión arterial

TG

HDL

DM2

3Balkau B, et al. Lancet 1997; 350:1680.

0

5

10

15

20

25

30

35

Control

Diabetes

Ratio 2.5 Ratio 2.2 Ratio 2.1

WhitehallStudy

Tasa

Mo

rtal

idad

(mu

erte

s p

or

1,00

0 p

acie

nte

s

año

s)

Paris ProspectiveStudy

Helsinki Policemen Study

10,025 61 6,629 279 631 24Número Pacientes

La tasa de mortalidad es dos veces mayor en pacientes con diabetesLa tasa de mortalidad es dos veces mayor en pacientes con diabetes

4

Complicación

Cualquier complicación 50

Retinopatía 21

Anormalidad en ECG 18

Ausencia de pulsos en pies ( 2) y/o pie isquémico 14

Reflejos alterados y/o sensibilidad vibratoria disminuida 7

Infarto Miocardio y/o /angina/claudicación ~2–3

Stroke/ atáque isquémico transitorio ~1

Prevalencia (%)*

* Algunos pacientes tienen más de una complicación al momento del diagnóstico

Adapted from UKPDS Group. UKPDS 6. Diabetes Res 1990; 13:1–11.

Complicaciones de la Diabetes Tipo 2 presentes al diagnóstico

Complicaciones de la Diabetes Tipo 2 presentes al diagnóstico

5

FRAMINGHAM STUDY Diabetes es un Factor Riesgo CVFRAMINGHAM STUDY Diabetes es un Factor Riesgo CV

Krolewski AS, et al. Evolving natural history of coronary disease in diabetes mellitus.

Am J Med 1991;90(Supp 2A):56S-61S.

DiabetesNo Diabetes

60Hombres

0-3

Duración del seguimiento (Años)

50

40

30

20

10

0

Mujeres

4-7 8-11 12-1516-1920-23

60

0-3

Duración del seguimiento (Años)

50

40

30

20

10

04-7 8-11 12-1516-1920-23

Tas

a d

e M

orta

lid

ad p

or 1

000

Tas

a d

e M

orta

lid

ad p

or 1

000

2x

4-5x

6

Diabetes Tipo 2 es un Factor Riesgo CVDiabetes e IMA Previo Predicen Igual Mortalidad

Diabetes Tipo 2 es un Factor Riesgo CVDiabetes e IMA Previo Predicen Igual Mortalidad

Haffner SM, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229-34.

100

Año

3

Sob

revi

da

(%)

80

60

40

20

00 1 2 4 5 6 7 8

No Diabetes o IMADiabetes sin IMAIMA sin Diabetes

Diabetes + IMA

7

ADA (US)1

HbA1c < 7%

IDF (Global)3

HbA1c 6.5%

CDA (Canada)4

HbA1c 7%

NICE (UK)5

HbA1c 6.5–7.5%

AACE (US)2

HbA1c 6.5% ALAD (Latin America)6

HbA1c < 6–7%

Australia8

HbA1c 7%

Guias de Manejo de Diabetes: HbA1c

Guias de Manejo de Diabetes: HbA1c

1American Diabetes Association. Diabetes Care 2004; 27 (Suppl. 1):S15–S34. 2American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2005; in press.

3http://www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf. 4Canadian Diabetes Association. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2):S1–S152.5National Institute for Clinical Excellence. 2002. Available at: http://www.nice.org.uk. 6ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; Suppl. 1.

7Asian-Pacific Policy Group. Practical Targets and Treatments (3rd Edition). 8NSW Health Department. 1996. 9http://www.idf.org/webdata/T2D_practical.tt.pdf.

IDF (Western Pacific Region)7

HbA1c 6.5%

8

Criterios de control metabólicoCriterios de control metabólicoAdemás del control glucémico, un tratamiento

integral del paciente diabético incluye el control de otras anomalías como:

Presión arterial: < 130/80 mmHg Lípidos:

Triglicéridos < 150 mg.dLLDL-c < 100 mg.dLHDL-c > 40 mg.dL

Además del control glucémico, un tratamiento integral del paciente diabético incluye el control de otras anomalías como:

Presión arterial: < 130/80 mmHg Lípidos:

Triglicéridos < 150 mg.dLLDL-c < 100 mg.dLHDL-c > 40 mg.dL

Evitar el Tabaquismo

9

Comparación de los niveles obtenidos de HbA1c tratamiento convencional vs. intensivo

Comparación de los niveles obtenidos de HbA1c tratamiento convencional vs. intensivo10

9

8

7

6

5

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Años

HbA1c

DCCT Estudio Kumamoto

9

8

7

6

00 3 6 9 12 15

HbA1c

Años

UKPDS

Terapia convencional

Terapia intensiva

121110

98765

0 1 2 3 4 5 6Años

HbA1c

10

DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103-117.

UKPDS 33: Lancet 1998; 352, 837-853.

HbA1c

Retinopatía

Nefropatía

Neuropatía

Enf. cardiovascular

DCCT

9 7.2%

63%

54%

60%

41%

Kumamoto

9 7%

69%

70%

Mejoría

-

UKPDS

8 7%

17-21%

24-33%

-

16%

Tratamiento intensivo de la Diabetes:

Reduce la incidencia de complicaciones

Tratamiento intensivo de la Diabetes:

Reduce la incidencia de complicaciones

11

Limitaciones de el tratamiento Intensivo en diabetes

Limitaciones de el tratamiento Intensivo en diabetes

Hipoglucemia (muy común) Efectos adversos de fármacos anti-

hiperglucémicosUso de múltiples fármacosCostos

Hipoglucemia (muy común) Efectos adversos de fármacos anti-

hiperglucémicosUso de múltiples fármacosCostos

12

Patogénesis de la DM2dos defectosPatogénesis de la DM2dos defectos

DeFronzo RA. Diabetes 37:667,1988 – Idem Diabetes Reviews 5(3):1,1997

Genes Genes

± Medio

ambiente

Secreción de insulina

disminuida

Resistencia a la insulina

Tolerancia disminuida a la

glucosaDM2

Tolerancia disminuida a la

glucosa

± Medio

ambiente

13

RESISTENCIA INSULINICARESISTENCIA INSULINICA

Concentración de insulina plasmática efectiva máxima (ED50) necesaria para frenar la producción hepática de glucosa:

No DM: 26 + 2 uUI/mLDM: 64 + 14 uUI/mLED50 necesaria para captar glucosa por el

músculo:No DM: 58 + 5 uUI/mLDM: 118 + 20 uUI/mL

Concentración de insulina plasmática efectiva máxima (ED50) necesaria para frenar la producción hepática de glucosa:

No DM: 26 + 2 uUI/mLDM: 64 + 14 uUI/mLED50 necesaria para captar glucosa por el

músculo:No DM: 58 + 5 uUI/mLDM: 118 + 20 uUI/mL

Metabolism 1988 Jan;37(1):15-21

14

UKPDS:Declinación Progresiva de la Función de la Célula en el tiempo

UKPDS:Declinación Progresiva de la Función de la Célula en el tiempo

100

80

60

40

P < 0.0001

HOMA model, diet-treatedn = 376

Tiempo desde el diagnóstico (años)

100

Fu

nci

ón

Cél

ula

(

%)

80

60

40

20

0

Inicio de tratamiento

Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl.):S21–S25.

–10 –9 –8 –7 –6 –5 –4 –3 –2 –1 1 2 3 4 5 6

15

Algoritmo de tratamiento en la DM2

Algoritmo de tratamiento en la DM2

Terapia no-farmacológica

MonoterapiaSulfonilureas/Glinidas

BiguanidasInhibidores de alfa-

glucosidasasGlitazonas

Insulina

Sintomatología amplia

Hiperglucemia severa

Cetosis

Diabetes auto-inmune latente

Gestación

Terapia de combinación InsulinaInsulina

16

El abordaje de un paciente diabético de un reciente debut que nosotros enfrentemos por primera vez todo depende si el paciente tiene síntomas o no. Porque a veces tenemos paciente que están con 300 de glucosa y no siente nada entonces no hay mucho apuro en darle tratamiento no se tiene que ser tan agresivo desde el punto de vista farmacológico. Pero puede haber uno que tenga 200 y tenga muchos síntomas. Entonces el tratamiento depende de que como enfrentamos al paciente y a que tipo de paciente nos enfrentamos.

El abordaje de un paciente diabético de un reciente debut que nosotros enfrentemos por primera vez todo depende si el paciente tiene síntomas o no. Porque a veces tenemos paciente que están con 300 de glucosa y no siente nada entonces no hay mucho apuro en darle tratamiento no se tiene que ser tan agresivo desde el punto de vista farmacológico. Pero puede haber uno que tenga 200 y tenga muchos síntomas. Entonces el tratamiento depende de que como enfrentamos al paciente y a que tipo de paciente nos enfrentamos.

17

Clases de agentes farmacológicos en el tratamiento de la DM2Clases de agentes farmacológicos en el tratamiento de la DM2

DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999;131:281-303. Krenz et al. Drug Safety. 1994;11:223-241. Bloomgarden. Clinical Therapeutics. 1998;20:216-231. Spiegelman. Diabetes. 1998;47:507-514. Saltiel et al. Diabetes. 1998;445:1661-1669. American Diabetes Association. Consensus Statement on Pharmacological Treatment. Diabetes Care. 1995;18:1510-1518. Luna B, Feinglos MN.Am Fam Physician 2001;63:1747-56.

Glitazonas: rosiglitazona, pioglitazona

Clase

Biguanidas:metformina

Inhibidor de alfa-glicosidasa:acarbosa, miglitol

Insulina

Secretagogos de insulina: sulfonilureas (gliburida, gliclazida, glimepirida); repaglinida, nateglinida

Se unen al PPAR-gama en el músculo, tejido adiposo e hígado para disminuir la resistencia insulínica

Estimulan las células-beta del pancreas para aumentar la producción de insulina

Actúa en el hígado, disminuyendo la producción hepática de glucosa

Inhibe las enzimas intestinales que digieren los carbohidratos, retardando su absorción

Actúa sobre los tejidos insulino-sensibles, aumentando la captación de la glucosa

Acción

18

Sitios de acción de los fármacos orales

Sitios de acción de los fármacos orales

Retardan la absorción de los carbohidratos

Acarbosa y Miglitol

Reduce Hiperglucemia

Estimulan la secreción defectuosa de insulina

Sulfonilureas

Reducen la resistencia periférica a la insulina

Glitazonas Metformina

RepaglinidaNateglinida

Reducen la excesiva producción de glucosa

hepática

Metformina

Glitazonas

DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303

19

Potencial de reducción de HbA1c de las sulfonilureas y otros antidiabéticos orales

0,5% a 1%00INHIBIDORES DE-GLUCOSIDASA

0,5% a 1,3%0+ + + +GLITAZONAS

1% a 2%0+ + + METFORMINAS

0,9% a 1,7%+ +0/+GLINIDAS

1% a 2%+ + + +0/+SULFONILUREAS

REDUCCIÓN DEL NIVEL DE HbA1c

ACCIÓN SOBRE LA SECRECIÓN DE

INSULINA

ACCIÓN SOBRE RESISTENCIA INSULÍNICA

CLASE TERAPÉUTICA

Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573 Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38

Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: A D A 1998:1-139

Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176Data from Bell & Hadden. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:523-537

De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549 Bailey & Turner. N Engl J Med. 1996;334:574-579

20

Secretagogos de insulina (sulfonilureas y glinidas)Secretagogos de insulina (sulfonilureas y glinidas)

• Mejores candidatos en Duración de la enfermedad < 5 años• No recomendados en Insuficiencia renal y hepática

• Dosis inicial

Glimepirida: 1-2 mg QDGliclazida: 40-80 mg QD o BIDGlibenclamida: 1,25-5 mg QD o BIDNateglinida: 60 mg TIDRepaglinida 1 mg TID

• Ajuste de dosis Semanal, si es necesario• Método de monitorización Automonitorización glucémica

Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529. Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001

21

Características farmacológicasde las sulfonilureas

Características farmacológicasde las sulfonilureas

GlimepiridaRENAL 60%

BILIAR 40%2

Dosis media

equivalente (mg)

Dosis diaria máxima

(mg)

Vida media (h)

Duración de la acción

Vía de eliminación

RENAL 50%

BILIAR 50%

RENAL 80%

BILIAR 20%

Medicamento

Renal

RENAL 70%

BILIAR 30%

Clorpropamida

Glibenclamida

Gliclazida

Glipizida

250

5

80

5

8

500

20

320

40

9

36

10

6-12

2-4

24

60

18-24

16-24

16-24

Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus.

13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529.

Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997.

Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998

22

Las generaciones de sulfonilureasLas generaciones de sulfonilureas

GENERACIÓN PRINCIPIO ACTIVO NOMBRE COMERCIAL

PRIMERA GENERACIÓN

Clorpropamida Diabinese®

Acetohexamida Dymelor ®

Tolazamida Tolinase ®

Tolbutamida Rastinon ®

SEGUNDA GENERACIÓN

Glibenclamida (Gliburida)

Daonil ® , Euglucon®

Norboral®

Glipizida Minodiab ®, Glupitel ®

Gliclazida Diamicron ®

ÚLTIMAGENERACIÓN* Glimepirida Amaryl ®

*Goldberg et al. (Diabetes Care 19:849-56,1996)

23

MEGLITINIDASMEGLITINIDAS

Similar a las SU a traves de los canales de K+Absorción Rápida: 15 min post administraciónPico de Acción: 0.5-2.0 h Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 hRestaura primera fase de secreción de Insulina

Similar a las SU a traves de los canales de K+Absorción Rápida: 15 min post administraciónPico de Acción: 0.5-2.0 h Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 hRestaura primera fase de secreción de Insulina

Clasificación

Mecanismo de Acción

Definición

Metabolismo

Vía de Eliminación

Nuevos insulinotrópicos, no SU

Repaglinida: Derivado del Ácido BenzoicoNateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina

80 % renal

Vía sistema de oxidasas de función mixta

Ref. Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001

24

Glu

cosa

pla

smát

ica

(mg

/dl) 300-

200-

100-

0-0600 1200 1800 2400 0600

Tiempo (horas)

Picos prandiales de la glucosa

Hiperglucemia en ayunas

Normal

Variaciones del control glucémico en 24 horas relativos a GA y GPP *

Variaciones del control glucémico en 24 horas relativos a GA y GPP *

Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86 * GA = Glucosa en ayunas GPP = Glucosa Post-prandial

25

Dosis y características farmacológicas de las meglitinidas

Dosis y características farmacológicas de las meglitinidas

Repaglinida 1 mg 12 mg 0.5 - 4 mg 3 - 4 h

Nateglinida120 mg 720 mg 120 mg 3 - 4 h

Repaglinida 1 mg 12 mg 0.5 - 4 mg 3 - 4 h

Nateglinida120 mg 720 mg 120 mg 3 - 4 h

MedicamentoDosis Media Equivalente

Dosis Diaria Mx (mg)

Dosis Diaria recomenda

da en c/comida

Duración de la Acción

Ref. Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997,

Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000,

Luna B, Feinglos MN. Am Fam Physician 63:1747-56,2001

26

Muy rarasMuy raras

Efectos secundarios de las su y las glinidas

Efectos secundarios de las su y las glinidas

• Hipoglucemia • Aumento de peso

• Reacciones Alérgicas• Manifestaciones Gastrointestinales

• Trastornos hematológicos

• Efecto de tipo antabuse e hiponatremia (clorpropamida)

RarasRaras

Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86

Ref. Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997,

Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000,

Luna B, Feinglos MN. Am Fam Physician 63:1747-56,2001.

Riddle MC. Diabetes Care; 13: 676-86, 1990.

27

Contraindicaciones a las su y las glinidasContraindicaciones a las su y las glinidas

Embarazo

Alergia o Hipersensibilidad al fármaco

Insuficiencia Hepática

Insuficiencia Renal

Embarazo

Alergia o Hipersensibilidad al fármaco

Insuficiencia Hepática

Insuficiencia Renal

Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529. Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN,

Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001

28

Inhibidores de la alfa-glucosidasa: efecto en la glucemia post-prandial

Inhibidores de la alfa-glucosidasa: efecto en la glucemia post-prandial

Dimitriadis, et al. Metabolism. 1982;31:841-843.

Absorción normal de carbohidratos

Sin acarbosa

Con acarbosa

Acarbosa bloquea la absorción proximal

Duodeno Yeyuno Ileon

Tiempo (min)

140

–30 0 60 120 180 240

120

100

80

*

*

AlimentaciónPlaceboAcarbosa

* P<.05

Glu

cem

ia

pla

smát

ica

(mg

/dl)

29

Acarbosa: efecto en la HbA1c Acarbosa: efecto en la HbA1c

Chiasson, et al. Am J Med. 1994;121:928-935, with permission from Excerpta Medica Inc.

1.5

1.0

0.5

0.0

–0.5

–1.0

–1.50 3 6 9 12

Tratamiento (meses)

P<.01

Acarbosa

Placebo

Va

ria

ció

n p

rom

ed

io d

e H

bA

1c

(%)

n = 77

30

Inhibidores de alfa-glucosidasa (acarbosa y miglitol)

Inhibidores de alfa-glucosidasa (acarbosa y miglitol)

Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139, DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999;131:281-303

• Mejores candidatos Hiperglucemia post-prandial importante

• No recomendados en Enfermedad hepática o intestinal

• Dosis inicial

25 mg 1x por 2 a 4 semanas 25 mg 2x por 2 a 4 semanas 25 mg 3x por 2 a 4 semanas 50 mg 3x, si es necesario

• Ajuste de dosis Semanal, si es necesario o tolerado

• Método de monitorización Automonitorización, incluyendo post-prandial

• Efectos adversos: Alteraciones gastrointestinales

31

Biguanidas: características básicas de la metforminaBiguanidas: características básicas de la metformina

Data from Bell & Hadden. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:523-537; De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995; 333:541-549; Bailey & Turner. N Engl J Med. 1996;334:574-579; Medical Management of Type 2

Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.

• Mecanismo de acción

Disminuye la producción de glucosa hepática

• Dependiente de Presencia de insulina• Potencia Disminuye HbA1c 1% a 2%• Dosis 1 a 3x/día (500mg a 2550mg/dia)

• Efectos adversos Nausea, epigastralgia, diarrea

• Riesgo principal Acidosis láctica (rara)

• Contra-indicaciones Falla renal, hepática, hipoxia

Nota: En monoterapia no se produce hipoglucemia

32

Metforminaefecto sobre la HbA1c

Metforminaefecto sobre la HbA1c

Adapted from De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549, with permission.

1

Dieta + placebo

Dieta + metformina

* P<.001

0

** * * * *

0 9 13Tratamiento (semanas)

17 21 25 29

–1

–2

+0.4%

–1.4%

Var

iaci

ón

pro

med

io d

e H

bA

1c

(%)

n = 632

33

MetforminaMetformina

Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.

• Mejores candidatos Todos los pacientes con hiperglucemia leve, obesos.

• No recomendada en

Creatinina seriada elevada 1,5 mg/dl (hombres) 1,4 mg/dl (mujeres)

ICCEnfermedad hepática

• Dosis inicial 500 mg al día• Ajuste de la dosis Semanal, si es necesaria y tolerada

• Método de monitorización Automonitorización glucémica

34

Glitazonascaracterísticas básicasGlitazonascaracterísticas básicas

Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573; Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38;

Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41; Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: A D A 1998:1-139;

Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176.

• Mecanismo de acción

Aumenta la respuesta tisular a la insulina (músculo y grasa)

• Depende de Presencia de insulina y resistencia a su acción

• Potencia Disminuye HbA1c 0.8% a 1.6%

• Dosis 1 x día

• Efectos adversos Edema, aumento de peso, anemia, ICC, cáncer de vejiga

• Riesgo principal Falla hepática

35

La familia de receptores PPARLa familia de receptores PPAR

PPAR-a PPAR-g PPAR-d

Síntesis de lípidos

Síntesis de lípidos

Metabolismo deCarbohidratrosMetabolismo deCarbohidratros

Expresión deLipoproteínasExpresión deLipoproteínas

Proliferación dePeroxisomas

Proliferación dePeroxisomas

PPAR: Receptor del proliferador activado del peroxisoma

36

Mecanismo de AcciónMecanismo de AcciónNo se sabe si existen factores naturales que

activan al PPAR gamma, para que las tiazolidinedionas se unan a éste receptor ya activado e inicien la trascripción, o si actúan como ligando para ésta trascripción

Una vez activado, éste regula la expresión de genes que codifican proteínas para controlar el metabolismo de lípidos y carbohidratos (transportadores de glucosa GLUT 1 y GLUT 4)

No se sabe si existen factores naturales que activan al PPAR gamma, para que las tiazolidinedionas se unan a éste receptor ya activado e inicien la trascripción, o si actúan como ligando para ésta trascripción

Una vez activado, éste regula la expresión de genes que codifican proteínas para controlar el metabolismo de lípidos y carbohidratos (transportadores de glucosa GLUT 1 y GLUT 4)

37

Gen que codifica a la GLUT-4, lipoproteína lipasa,

PEPCK, aP2 etc.

Gen que codifica a la GLUT-4, lipoproteína lipasa,

PEPCK, aP2 etc.

PPRE (DR-1)PPRE (DR-1)

PPAR gPPAR g RXRRXR

AGGTCA X AGGTCAAGGTCA X AGGTCA

Regula la transcripción de

genes

Regula la transcripción de

genes

RSGRSG retinoicoretinoico

La activación de los PPARg altera la expresión de genes específicos

La activación de los PPARg altera la expresión de genes específicos

38

Mecanismo de AcciónMecanismo de AcciónPPARPPAR alfa: Hígado, riñón, corazón y músculoSon la llave de regulación del metabolismo de los lípidosBlanco para los fibratos

PPAR gammaCélulas grasas, intestino delgado y monocitos

PPARPPAR alfa: Hígado, riñón, corazón y músculoSon la llave de regulación del metabolismo de los lípidosBlanco para los fibratos

PPAR gammaCélulas grasas, intestino delgado y monocitos

39

Mecanismo de AcciónMecanismo de AcciónRegulador principal en la diferenciación de los adipocitosPPAR gamma2 : músculo esquelético de ratones

PPAR betaSe expresan en todos los tejidos y más abundantes en hígado, grasa y músculo

Regulador principal en la diferenciación de los adipocitosPPAR gamma2 : músculo esquelético de ratones

PPAR betaSe expresan en todos los tejidos y más abundantes en hígado, grasa y músculo

40

GlitazonasGlitazonas

Pre-adipocitoPre-adipocito

GlucosaGlucosaAumenta la

diferenciaciónAumenta la

diferenciación

Aumenta el número de Transportadores de

GLUT-4

Aumenta el número de Transportadores de

GLUT-4

Adipocito maduroAdipocito maduro

GlucosaGlucosa

GlucosaGlucosa

Transportadores deGLUT-4Transportadores deGLUT-4

Captación de glucosa mejorada

Captación de glucosa mejorada

Glitazonas: efecto sobre el tejido adiposoGlitazonas: efecto sobre el tejido adiposo

41

GlitazonasGlitazonas

Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139;

Riddle. Diabetes Care. 1998;21:1389-1390.

• Mejores candidatos Obesidad, resistencia a la insulina

• No recomendado Si ALT > 1,5 x valor superior del normal Si ICC grado III o IV presente

• Dosis inicial Como monoterapia: rosiglitazona 2 mg 1X/día pioglitazona 30 mg 1x/día, con alimentos

• Ajuste de dosis Si es necesario, aumentar rosiglitazona 8 mg Pioglitazona 45 1x/día en 4-8 semanas Parar si no hay mejoría en 8-12 semanas

• Método de monitorización

ALT mensual por 8 meses y después bimensual por 4 meses

Automonitorización glucémica

• Parar tratamiento ALT 3 x valor superior del normal

Considerarlo porque hace ganar

peso

42

Población EspecialPoblación Especial

Disfunción renalNo se requiere ajuste de dosisNo combinación con otros antidiabéticos orales

Disfunción hepáticaContraindicado en pacientes con función

hepática Child B ó CContraindicado en pacientes con evidencia

clínica de enfermedad hepática activaContraindicado en pacientes con TGO > 2.5

veces el límite normal

Disfunción renalNo se requiere ajuste de dosisNo combinación con otros antidiabéticos orales

Disfunción hepáticaContraindicado en pacientes con función

hepática Child B ó CContraindicado en pacientes con evidencia

clínica de enfermedad hepática activaContraindicado en pacientes con TGO > 2.5

veces el límite normal

43

EdadNo existen cambios en farmacocinética

Pacientes pediátricosNo existen datos disponibles en niños

Etnicidad No existe diferencia

EdadNo existen cambios en farmacocinética

Pacientes pediátricosNo existen datos disponibles en niños

Etnicidad No existe diferencia

Población EspecialPoblación Especial

44

Ca

mb

io p

rom

ed

io e

n H

bA

1c

(%

)

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

(Barras de Error = 95% IC)(ROSIGLITAZONA/024 – Población IPT (ITT))

p<0.0001

p<0.0001

p<0.0001

p<0.0001

Comp. con línea basal Efecto del Tratamiento

-1.5

-0.8-0.9

-1.1

Pbo 2mg bd 4mg bd 2mg bd 4mg bd

Ca

mb

io p

rom

ed

io e

n H

bA

1c

(%

)

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

(Barras de Error = 95% IC)(ROSIGLITAZONA/011 – Población IPT (ITT))

Comp. con línea basal Efecto del Tratamiento

p=0.0001

p=0.0001

-1.5

-1.2

(comparación con placebo)

(comparación con placebo)

Monoterapia con Rosiglitazona reduce substancialmente HbA1c

Monoterapia con RosiglitazonaHb A1cMonoterapia con RosiglitazonaHb A1c

45

Pbo 2mg bd 4mg bd 2mg bd 4mg bd

Cam

bio

pro

med

io e

n G

PA

(m

g/d

L)

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

(Barras de Error = 95% IC)(ROSIGLITAZONA/011 - Población IPT ( ITT))

p=0.0001

p=0.0001

Comp. con línea basal Efecto del Tratamiento

-76

-58

Pbo 4mg od

2mg bd

8mg od

4mg bd

4mg od

2mg bd

8mg od

4mg bd

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

(Barras de Error = 95% IC)(ROSIGLITAZONA/024 – Población IPT (ITT))

p<0.0001

p<0.0001

p<0.0001

p<0.0001

Comp. con línea basal Efecto del Tratamiento

(comparación con placebo)

(comparación con placebo)

Monoterapia con Avandia reduce substancialmente GPA OD muy efectivo, BD ligeramente mejor

Monoterapia con Rosiglitazona Eficacia para Reducir GPA

Monoterapia con Rosiglitazona Eficacia para Reducir GPA

-62

-49

-31

-43

46

ALAD: ALGORITMO DE MANEJOALAD: ALGORITMO DE MANEJO

No

DM Recién diagnósticada Si

Si Gluc. Ay <240 y/o HbA1c < 8.5% siga ruta ‘A’ abajoSi Gluc. Ay >240 y/o HbA1c > 8.5% siga ruta ‘B’ abajo

Alcanzó meta con tratamiento previo?

Si

Mantenga el manejo cumpliendo metas

47

A. Gluc. Ay. < 240 y/o HbA1c < 8.5%A. Gluc. Ay. < 240 y/o HbA1c < 8.5%Inicie metformina

Si esta contraindicada o no la tolera considere cualquiera de los siguientes antidiabéticos: tiazolidinedionas, gliptina, sulfonilurea (particularmente si IMC < 27 Kg/m2), meglitinida (paticularmente si glicemia post-prandial

elevada), acarbosa (si glicemia post-prandial elevada y Gluc. Ay. < 180 mg/dL y/o HbA1c < 7.5%)

Alcanzó la meta en 1-2 meses (max. 4 meses para TZDs) Si Mantenga el manejo cumpliendo metas

No

Refuerce cambios en el estilo de vida y aumente monoterapia a la dosis media efectiva

Alcanzó la meta en 1-2 meses (max. 4 meses para TZDs)

Si Mantenga el manejo cumpliendo metas

No

Agregue un segundo antidiabético: MTF, TZD, MTF+SU, TZD+SU, MTF+Gliptina, TZD+Gliptina

Podemos aumentar la dosis o agregar otro farmaco

48

A. Gluc. Ay. < 240 y/o HbA1c < 8.5%A. Gluc. Ay. < 240 y/o HbA1c < 8.5%

Agregue un segundo antidiabético: MTF, TZD, MTF+SU, TZD+SU, MTF+Gliptina, TZD+Gliptina

Alcanzó la meta en 1-2 meses (max. 4 meses para TZDs)

Si Mantenga el manejo cumpliendo metas

No

Agregue insulina basal: NPH al acostarse o Glargina una vez al día o detemir dos veces al día.

Intensificar la insulinoterapia añadiendo bolos prandiales de insulina de acción corta/rápida

y modificar o suspender antidiabéticos orales

49

B. Gluc. Ay. > 240 y/o HbA1c > 8.5%B. Gluc. Ay. > 240 y/o HbA1c > 8.5%

Gluc. Ay. > 270 mg/dL?Inestabilidad clínica?Tendencia a cetosis?

Si

Inicie insulina:NPH una o dos veces por día o Detemir dos veces por día

o Glargina una vez por díao premezcla dos veces por día

o insulinoterapia intensiva.Considere que el requerimiento

de insulina puede serReversible en algunos

casos

NoHa perdido peso

rápidamente

Trate como en “A” peroConsidere iniciar con una

Combinación deAntidiabeticos orales

No

Si

Inicie con una combi-nación de MTF + SU

Alcanzó la meta en 1-2 meses

No

Agregue insulina basal: NPH al acostarse o Glargina una vez por día o Detemir dos veces pordía.

Ajustar dosis de insulina, intensificar la insulinoterapiaY modificar o suspender antidiábeticos orales

SiMantenga el manejoCumpliendo metas

50

“Tratamiento por objetivos: medicamentos orales en la DM2”

“Tratamiento por objetivos: medicamentos orales en la DM2”

Terapia combinada

51

0

25

50

75

100

Dieta Clorpropamida Glibenclamida Insulina

9

28 20 24

Hem

oglo

bina

A1c

7%%

de

paci

ente

s

24 %

Necesidad progresiva de terapias múltiples UKPDS 49

Necesidad progresiva de terapias múltiples UKPDS 49

Turner R. Et al JAMA June 2, 1999- 281 (21): 2005-2012

52

Retraso en el inicio de Terapia Combinada: > 1 después de primera HbA1c > 8.0%*

Retraso en el inicio de Terapia Combinada: > 1 después de primera HbA1c > 8.0%*

Brown JB, et al. Diabetes Care 2004; 27:1535–1540.*Puede incluir titulación de dosis

0

5

10

15

20

25

Solo Metformina Solo Sulfonilurea

Tie

mp

o p

rom

ed

io e

ntr

e la

pri

mer

a H

bA

1c

>

8.0%

y c

am

bio

/ad

ició

n e

n t

era

pia

(m

eses

)*

n = 513 n = 3,394

14.5 meses

20.5 meses

53

Esquema HbA1c Gluc de ayuno

Sulfonilurea + Metformina ~1.7% ~65 mg/dl

Sulfonilurea + Acarbosa ~1.3% ~45 mg/dl

Sulfonilurea + Glitazona ~1.4% ~55 mg/dl

Glinida + Metformina ~1.4% ~50 mg/dl

Glinida + Glitazona ~1.4% ~50 mg/dl

Metformina + Glitazona ~1.6% ~60 mg/dl

Glitazona + Acarbosa ~1.1% ~35mg/dl

Insulina No definido No definido

DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549; Horton, et al. Diabetes Care. 1998;21:1462-1469; Coniff, et al. Diabetes Care. 1995;18:817-824; Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124, Horton, et al. Diabetes Care

2000;23:1660-65, Fonseca, et al. JAMA 2000;183:1695-1702. Takeda Pharmaceuticals America,Inc.Data on file.

Terapia combinada mejoría enrelación con el control glucémico

Terapia combinada mejoría enrelación con el control glucémico

54

Combinaciones en presentación separadaCombinaciones en presentación separada

Ventajas

Cambio individual de la dosis

Cambio individual de los horarios

Diferenciar efectos indeseables

Costos ??

Ventajas

Cambio individual de la dosis

Cambio individual de los horarios

Diferenciar efectos indeseables

Costos ??

Desventajas

Muchas tabletasPosibilidad de olvidoCostos ??

Desventajas

Muchas tabletasPosibilidad de olvidoCostos ??

55

*P<.01; †P<.001, vs gliburida monoterapia

DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549, con permiso.

Va

ria

ció

n e

n e

l p

rom

ed

io d

e

Hb

A1c

(%

)

0-3

-2

-1

0

1

Gliburida

Metformina

Metformina + gliburida

9 13 17

Tratamiento (semanas)

21 25 29

** * *

+0.2%

–0.4%

-1.7%†

† †† †

†

Terapia combinada sulfonilurea + metformina: efecto sobre la HbA 1C

Terapia combinada sulfonilurea + metformina: efecto sobre la HbA 1C

n = 632

56

-7 -6 -5 -4 -2 0 4 8 12 18

10.5

10.0

9.5

9.0

8.5

8.0

7.5

7.0

Pro

med

io d

e H

ba1c

%

Tratamiento (semanas)

Metformina y placebo

Metformina y 4 mg/d de Rosiglitazona

Metformina y 8 mg/d de Rosiglitazona

Terapia combinadaMetformina + rosiglitazona

Terapia combinadaMetformina + rosiglitazona

Fonseca V et al. JAMA April 5, 2000-283(13):1695-1702

-1.2%

-1.0%

n = 348

57

HbA1c (%) Glucemia de ayuno

(mmol/l)

Va

ria

ció

n d

e la

lín

ea b

as

al

1.0

0.5

0

-0.5

-1.0

-1.5

-2.0

-2.5*

****** ***

***

Placebo

Nateglinida

Metformina

Nate + Met.

Terapia combinadaMetformina+nateglinida

Terapia combinadaMetformina+nateglinida

Horton E et al. Diabetes Care 23 ( 11 ): 1660-1665, 2000

n = 701

* p<= 0.01

* *p<= 0.001* **p<= 0.0001

n = 701

58

Terapia combinadametformina + repaglinida:

efecto en la HbA1C

Terapia combinadametformina + repaglinida:

efecto en la HbA1C

Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124, com permissão.

Pro

med

io d

e H

bA

1c

(%)

10

9

8

7

60

Titulación MantenimientoTratamiento (meses)

1

– 0.3%– 0.4%

– 1.4%

3MetforminaRepaglinidaRepaglinida + metformina

n = 83

59

Met+ placebo Met+RSG 4mg od Met+RSG 8mg od -1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

P<0.0001

Cam

bio

pro

med

io e

n H

bA

1c

(Co

mp

arac

ión

co

n L

íne a

bas

al -

%)

P<0.0001

P<0.0001

Met RSG 4mg bd RSG 4mg bd +Met

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

P=0.2135

P<0.0001

P<0.0001

Significativamente eficaz al combinarla con metformina

Terapia combinada no sustitución

Rosiglitazona Mejora el Control Glucémico al Combinarla con Metformina

Rosiglitazona Mejora el Control Glucémico al Combinarla con Metformina

60

Combinaciones fijas de antidiabéticos oralesCombinaciones fijas de antidiabéticos orales

Cloropropamida + Fenformin Obinese, Insogen Plus Cloropropamida + Metformin Mellitron, Obinese Glibenclamida + Metformin Bieuglucon M,

Glucovance, Daopar, Silnorboral

Glibenclamida + Fenformin Glinorboral Glimepirida + Metformin Glimetal Metformin + Rosiglitazona Avandamet

Cloropropamida + Fenformin Obinese, Insogen Plus Cloropropamida + Metformin Mellitron, Obinese Glibenclamida + Metformin Bieuglucon M,

Glucovance, Daopar, Silnorboral

Glibenclamida + Fenformin Glinorboral Glimepirida + Metformin Glimetal Metformin + Rosiglitazona Avandamet

SZG, 2003

61

Combinaciones en Presentación FijaCombinaciones en Presentación Fija

VENTAJAS

Menor Cantidad de tabletas

Menor Posibilidad de olvido

Costos ??

VENTAJAS

Menor Cantidad de tabletas

Menor Posibilidad de olvido

Costos ??

DESVENTAJAS

No se puede diferenciar efectos indeseables

No se realizan ajustes de dosis en cada medicamento

Costos ??

DESVENTAJAS

No se puede diferenciar efectos indeseables

No se realizan ajustes de dosis en cada medicamento

Costos ??

62

Respuesta inadecuada al tratamiento oral (falla secundaria)

Respuesta inadecuada al tratamiento oral (falla secundaria)• Señales

Glucemia de ayuno > 140 mg/dlHbA1c > 8%

• Causas

Disminución de la función de la célula beta

No adhesión al tratamientoObesidadEjercicio insuficienteEnfermedad intercurrente

• Incidencia 5% a 10% anualmente (UKPDS: 7%)

Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529; Lancet 352:837-853,1998; Lancet 352:854-865,1998

63

Orientaciones terapéuticasagentes orales + insulina en la DM2: Racional

Orientaciones terapéuticasagentes orales + insulina en la DM2: Racional

Simplificar esquema de insulinaMejorar control glucémicoAdhesión al tratamientoConveniencia Dosis menores de insulina exógena

Simplificar esquema de insulinaMejorar control glucémicoAdhesión al tratamientoConveniencia Dosis menores de insulina exógena

Ref. Yki-Järvinen H. D.Care 24(4):758-767,2001Buse J. Am J Med 108(6A):23S-32S,2000

Riddle et al. D. Care 21(7):1052-1057,1998

64

“LOS DOCTORES SON SUJETOS QUE PRESCRIBEN SUSTANCIAS SOBRE LAS QUE CONOCEN POCO, PARA TRATAR

ENFERMEDADES SOBRE LAS QUE CONOCEN MENOS A PERSONAS SOBRE LAS QUE NO CONOCEN NADA”

VOLTAIRE

“LOS DOCTORES SON SUJETOS QUE PRESCRIBEN SUSTANCIAS SOBRE LAS QUE CONOCEN POCO, PARA TRATAR

ENFERMEDADES SOBRE LAS QUE CONOCEN MENOS A PERSONAS SOBRE LAS QUE NO CONOCEN NADA”

VOLTAIRE