RIVISTA 22-11-2013 Prof.sa Sofo

GRANULOMI

Infiammazione cronica perché? Perché l’agente flogògeno non riesce ad essere allontanato o eliminato in qualche maniera. L’agente flogògeno poteva essere un agente vivente (un microrganismo di qualunque tipo) o un agente non vivente, una sostanza inerte (talco, silicio, asbesto, pezzetti di vetro, spina di riccio di mare, ecc…). L’ infiammazione può insorgere in due diverse modalità:

-Cronica Ab Initio, nel senso che cominciava già come tale, abbiamo fatto l’esempio di quella tubercolare, anche se è un poco impreciso, perché in realtà anche nell’infezione da micobatterio della tubercolosi c’è una minima risposta acuta, nel senso che arrivano i neutrofili, ma arrivano e non succede nulla nel senso che tentano di fagocitare, in realtà endocitano, portano dentro il micobatterio, ma vengono uccisi dal micobatterio stesso, arrivano i monociti/macrofagi endocitano resti di neutrofili e micobatterio, il quale rimane sempre vivo lì all’interno;

-Evolutiva, si tratta di un’infiammazione acuta che si cronicizza mantenendo però la componente vascolo-ematica; questo ce l’abbiamo chiaro? Infiammazione Acuta: angio-flogosi quindi componente vascolo-ematica, Infiammazione Cronica: isto-flogosi quindi componente cellulare (come per esempio la bronchite del nonno, la gastrite che si cronicizza e c’è una componente catarrale);

L’infiammazione cronica, una volta iniziata, può progredire ed assumere, dal punto di vista istologico, due aspetti principali può essere o

-Diffusa/Interstiziale e allora il processo infiammatorio si manifesta in maniera generica, vuol dire che le stesse cellule compaiono dappertutto, mentre poi quando vedremo i granulomi vedremo che le cellule si differenziano, in uno ci sono le plasmacellule, in uno i linfociti, quindi avremo differenze cellulari;

o

-Evolutiva o granulomatosa invece può assumere aspetti particolari si organizza nei granulomi e viene, in qualche maniera, delimitato dai tessuti vicini dalla presenza di fibroblasti che lo avvolgono in qualche maniera, qualcuno parla di capsula in maniera impropria, come quando si parla di un tumore benigno per cui si dice capsulato, a volte anche di un tumore maligno si dice capsulato, ma voi ci credete che il tumore ha la capsula? E’ un po’ difficile no? Però ha l’aspetto capsulato perché sono i fibroblasti attorno che fanno una reazione come per contenere il danno, che delimitano questa neo-formazione sia se parliamo di tumore(neo-formazione, è un tessuto che non c’era prima), sia se parliamo di granuloma, che non è un tumore dei granulociti (come dicono i vostri colleghi ogni tanto) ma è una formazione nuova rispetto a quello che c’era, quindi ha anche bisogno di un supporto ematico, se no come campano le cellule? E allora viene organizzato e delimitato dai tessuti vicini, da questa componente fibroblastica che lo delimita in qualche modo.

L’infiltrato, perché d’infiltrato si tratta, che cos’è un infiltrato? Sono delle cellule che arrivano lì e cercano di organizzarsi, dipende dal tipo di granuloma, se è un granuloma da agenti viventi e allora linfociti e plasmacellule, suscita una risposta immune, se è un granuloma da agenti non viventi (ovvero sostanze inerti) trovate una componente macrofagica. I fibroblasti proliferano attorno proprio per cercare di delimitare il tessuto. C’è un tipo di flogosi che si chiama FLOGOSI CRONICA ALLERGICA e molto spesso riguarda l’apparato respiratorio e i polmoni e si chiama POLMONITE EOSINOFILA ed è cronica, che è un po’ un bisticcio di parole,

perché gli eosinofili dove li abbiamo trovati? Nell’essudato allergico che è un’infiammazione acuta allergica. La Polmonite Eosinofila invece è un tipo di flogosi cronica allergica, cronica vuol dire che si mantiene a volte per tutta la vita, abbiamo dei pazienti che vediamo per tutta la vita, in alcuni momenti si riacutizza, in altri si calma, ma c’è la componente allergica, e c’è un forte reclutamento di eosinofili che troviamo, quando riusciamo a fare un BAL (lavaggio bronco-alveolare) a questi soggetti, dove tu raccogli il sedimento cellulare. Gli eosinofili sono un po’ cellule bi-fronte perché riescono a degradare l’istamina, accorrevano con le MAO e le DAO e invece in un secondo momento riuscivano a secernere proteine cationiche degli eosinofili e la proteina basica maggiore che erano sicuramente proteine edemigene e quindi generatrici di edema. In questo caso gli eosinofili, purtroppo immunologia fa da padrona, che significa risposta di tipo Th2? Che polarizza la risposta linfocitaria T verso il profilo Th2, quindi secrezione di IL-4 soprattutto, IL-13 e quindi orienta la risposta immunitaria verso il profilo cito-chimico Th2 con tutto quello che consegue, e avremo un’amplificazione della risposta, queste risposte si auto-mantengono e si auto-amplificano, qualcuno dice poi che si auto-spengono, fortunatamente per noi, qua non si spengono perché cosa ci sarà? La risposta di tipo Th2 porterà a che cosa? All’espressione sull’endotelio di (ricordate che erano INDUCIBILI alcune molecole? Il significato di inducibilità è quello che poi ci porterà all’auto-mantenimento e all’auto-amplificazione) molecole di adesione per gli eosinofili, quindi che fa in fondo? Cattura, recluta altri eosinofili nel sito di flogosi; per cui si tratta di una Flogosi Allergica perché ci sono gli eosinofili e Cronica perché la reazione si auto-mantiene e si auto-amplifica.

INFIAMMAZIONE CRONICA DIFFUSA O NON GRANULOMATOSA

In genere le cellule si devono accumulare, c’è una risposta cellulare abbiamo detto, non è una risposta vascolo-ematica. Si accumulano attorno ai vasi, molto spesso, comprimendo i vasi stessi con conseguente riduzione dell’apporto ematico (ischemia). Ricordiamoci che si tratta di tessuto nuovo quindi deve essere irrorato, questo accumulo cellulare a che cosa porterà? A distruggere il tessuto iniziale e a portare a fenomeni riparativi con proliferazione fibroblastica e deposizione di collagene, qua si tratta piuttosto che di nuovo collagene di un rimodellamento del collagene ( il concetto di rimodellamento ce l’abbiamo? Vuol dire sostituzione di un tipo di collagene con un altro tipo) l’evoluzione quale sarà? La sclerosi o la fibrosi, che sono eventi temibili.

Questo tipo di flogosi ab initio (AB INITIO: chi è che la provoca immediatamente?) può essere dovuta a:

-Microrganismi poco virulenti, resistenti e persistenti, che vuol dire? Resistenti all’azione delle cellule che vorrebbero pulire e persistenti perché rimangono là con formazione di detriti.

-Un altro esempio di flogosi non granulomatosa provocata ab initio è quella dei fenomeni autoimmunitari come l’artrite reumatoide, la tiroidite che sono infiammazioni croniche che non passano perché lo stimolo flogògeno rimane là per tutta la vita perché è un auto-antigene e non possiamo eliminarlo.

-Oppure tale flogosi può essere dovuta ad un persistente contatto con l’allergene: la polmonite eosinofila ci sarà qualcosa che la suscita, non sappiamo chi è però evidentemente c’è questo persistente contatto.

I macrofagi residenti, che in ogni tessuto assumono un nome particolare, dopo il riconoscimento produrranno citochine, chemochine che chiamano altre cellule che produrranno altre citochine e chemochine in un circolo infinito, ogni tanto questo ciclo si spegne, si smorza, per poi riaccendersi e non sappiamo perché.

INFIAMMAZIONE CRONICA GRANULOMATOSA

Nei fagolisosomi dei macrofagi e parliamo di tutti i tipi di macrofagi, per esempio al polmone gli antigeni arrivano o per via aerea o per via ematica, quindi ne hanno da fare i macrofagi, gli antigeni sopravvivono alla digestione del fagolisosoma e al danno indotto dalle specie reattive dell’ossigeno, queste sono potentissime, è un meccanismo importante di degradazione dell’antigene, eppure ci sono tantissimi microrganismi che resistono, sono di varia natura come il micobatterio della tubercolosi, quello della lebbra, il treponema pallidum, ma anche sostanze indigeribili. Naturalmente i nostri macrofagi non sono fatti per digerire il vetro o la spina del riccio di mare o l’asbesto o il talco o il silicio e tanti altri residui organici … e quindi questi residui, detriti, sostanze inerti vengono ingabbiate, endocitate,ma poi rimangono lì (ci sono fotografie di macrofagi al microscopio con le fibrille di amianto che rimangono lì immortali nei secoli),

attorno a questa sostanza indigeribile perché o non è organica o è organica ma lo stesso non digeribile o è un microrganismo che non riesce ad essere digerito. Succede che le cellule cominciano ad arrivare e ad essere attivate quelle locali residenti. Quindi l’infiammazioni cronica granulomatosa è causata da:

a) Microrganismi di varia natura resistenti al killing fagocitario

b) Sostanze indigeribili

c) residui organici

Chi arriva dopo 24/48 ore? Il macrofago. Dal contatto con questa sostanza, il macrofago viene attivato e sarà diverso da quello a riposo, morfologicamente poiché diventa più grande, perché inizia a fare sintesi proteica, perché deve produrre citochine e inizia a produrre le specie reattive dell’ossigeno, poi esprime pseudopodi e se riesce a fare la fagocitosi l’agente flogògeno viene eliminato e finisce lì, ma abbiamo detto che queste sostanze o sono indigeribili o sono viventi e non degradabili e allora rimangono lì, questo cosa provoca? Il rilascio di altre cellule che vengono in aiuto, come monociti che vengono dal sangue periferico e diventano macrofagi nel sito di flogosi, o altri macrofagi locali che vengono attivati e cominciano a proliferare. Questo macrofago ad un certo punto si differenzierà ulteriormente diventando cellula epitelioide, quando dico “differenziare” non voglio dire che prima non era differenziata perché il macrofago è una cellula differenziata, ma sto parlando di un’ulteriore specializzazione, perché la cellula epitelioide mantiene alcune caratteristiche del macrofago ma ne perde altre (come nel caso dei linfociti dove si vede che in alcuni step di specializzazione si organizzano alcuni recettori di membrana che poi verranno persi ad un ulteriore step successivo; l’antigene DR per esempio inizialmente non ce l’ha, deve aspettare 72 ore dall’attivazione, il recettore per l’IL-2 comincia

a venire fuori già dopo 12 ore). Quindi la cellula epitelioide è specializzata e l’hanno chiamata così perché si colorava con lo stesso colorante delle cellule epiteliali, ma non è una cellula epiteliale, è un macrofago. Più cellule epitelioidi possono fondere le loro membrane, quindi alla fine avrete una cellula gigante multi nucleata che sarà un sincizio, all’interno ci sarà l’agente flogògeno. Allora se parliamo di un granuloma ordinato, da libro stampato, parliamo di quello tubercolare, perché è caratteristico, è ordinato. Allora cosa c’è? Al centro questa cellula gigante con il micobatterio, attorno le cellule epitelioidi che fanno da corona, attorno ancora ci saranno i linfociti T perché si tratta di una risposta cellulo-mediata. E allora questi linfociti T fanno quasi da mantello e attorno ancora ci sono i fibroblasti che hanno tentato di chiudere questa neo-formazione che non è un tumore, ma è una neo-formazione perché non c’era prima.

Gli altri tipi di GRANULOMI non sono molto ordinati però grosso modo:

-cellula gigante, -cellule epiteliodi, là avevamo i -linfociti T, nel granuloma della sifilide(treponema pallidum) abbiamo le -plasmacellule perché nella gomma luetica i responsabili sono le plasmacellule che fanno le immunoglobuline, l’immunità è umorale, infatti per sapere se uno ha la sifilide faccio un prelievo e vado a cercarmi gli anticorpi; se voglio sapere se sono venuto a contatto con il micobatterio invece faccio la prova alla tubercolina e vedo se c’è, se è positivo, l’infiltrato cellulare (linfociti e macrofagi). Allora se dovessimo dire chi sono gli attori dell’infiammazione cronica sono tutte le cellule che abbiamo menzionato. Per esempio nel Morbo di Crohn trovate anche i basofili, nella Schistosomiasi trovate gli eosinofili, queste infiammazioni sono dette specifiche perché c’è un agente flogògeno ben identificabile.

C’è un tessuto nuovo che si è formato che deve essere irrorato. Pensate al GRANULOMA DELLA TUBERCOLOSI,

è lontano dai vasi, in genere la sua disposizione è lontana dai vasi e quindi il gruppo di cellule ha difficoltà ad essere irrorato, allora al centro del granuloma cominciano dei fenomeni di necrosi (AVVERTENZA: quando venite agli esami e vi chiedono il granuloma tubercolare non cominciate col dire: “al centro si vede una zona necrotica”, lo dobbiamo formare ancora il granuloma quindi quale necrosi vediamo?); la necrosi è un’evoluzione (è un fenomeno evolutivo) che si manifesta dopo che l’accumulo cellulare è già importante. L’evoluzione verso la guarigione avviene in genere con tre modalità che sono fisse:

-con una sostituzione del parenchima danneggiato con un tessuto nuovo fibrotico e la formazione di cicatrici;

-con deposizione di cristalli di calcio;

-incapsulamento mediante capsula connettivale.

Nella classificazione da agenti viventi e non, aggiungiamo la

CLASSIFICAZIONE AD ALTO E A BASSO TURNOVER:

-Granulomi che portano ad una ridotta produzione cellulare per quelli a basso turnover, per esempio provocati da chi? Sono quegli agenti flogògeni che sopravvivono a lungo come talco, silice, ecc…, si ha scarsa tendenza alla guarigione spontanea.

-Ad alto turnover o immunologici sono quelli provocati da un agente vivente perché stimola la risposta immunitaria e quindi si ha un continuo richiamo di cellule dell’immunità che proliferano che ne richiamano altre che proliferano.

GRANULOMI DA CORPO ESTRANEO

Corpo estraneo, che può essere di varia natura, attorno al quale ci saranno le cellule epitelioidi, i macrofagi, linfociti, plasmacellule, i fenomeni necrotici saranno minimi. Il granuloma ha durata lunga perché se per esempio prendiamo un pezzetto di vetro o una spina non se ne vanno più e le cellule non sono stimolate a produrre altre sostanze perché non ha una qualità antigenica questo corpo estraneo. Quindi il granuloma ha le caratteristiche di lunga durata e scarsa tendenza alla riparazione.

La silice o silicio, ci sono persone che hanno lavorato in queste miniere e hanno danno da queste sostanze, ma anche chi lavora nelle acciaierie ha danni. Quindi la silice cristallina che è l’elemento patogeno può essere trasportata dai macrofagi perché la endocitano e la trasporta nell’alveolo, perché io respiro la silice, nell’alveolo altri meccanismi di pulizia tranne quelli scavengers non esistono, quindi la responsabilità è del macrofago, vengono liberate chemochine che attirano altri macrofagi che dopo aver endocitato la silice cominciano a camminare a ritroso e cominciano ad allontanarsi da quel luogo e rientrano nell’interstizio, questi macrofagi però hanno scarsa attività diapedesica, camminano male e quindi non sarebbero in grado di rientrare nell’interstizio. La polvere di silice potrebbe anche rimanere intrappolata nel liquido che umidifica gli alveoli e i bronchioli, verrà riassorbita da questo liquido e poi convogliata nei vasi linfatici tramite i quali arriverà nell’interstizio dove verrà fagocitata. Quindi, in ogni caso la prima lesione della silicosi non è nell’alveolo perché viene allontanata da esso, ma è nell’interstizio o in sede peribronchiolare o perivasale; tutto questo è dovuto alla scarsa capacità di movimento dei macrofagi implicati nel danno. A 36 ore circa dall’inizio della fagocitosi queste cellule cominceranno a morire però dopo che muoiono libereranno il materiale inerte che avevano endocitato ossia la silice che, libera, potrà essere endocitata da altri macrofagi nell’interstizio, quindi è un giro che si auto-mantiene. Ci saranno, a causa di questa morte, eventi necrotici, quindi ci sarà una liberazione di sostanze tossiche per altre cellule con fenomeni essudativi vascolo-ematici e quindi danno. Questa reazione è limitata nel tempo e cederà il passo a fenomeni produttivi, cioè ci sarà una reazione cellulare con un’attivazione fibroblastica e la produzione di sostanza fondamentale e fibre, che significa? Che stiamo andando verso la sostituzione di un parenchima funzionale con un altro non funzionale: la fibrosi. Caratteristica di questo granuloma è che cresce per apposizione di nuovo materiale fibroso dall’esterno. Nel granuloma tubercolare c’era all’interno la cellula gigante col micobatterio intorno alla quale si organizzavano le cellule; in questo caso abbiamo materiale non vivente, inerte, e allora queste fibre si appongono ad altre fibre che inizialmente avevano cominciato a costituirsi quindi il nuovo materiale è all’esterno, attorno alle fibre ci saranno anche altri tipi cellulari come linfociti e plasmacellule. Questi tipi di

granulomi però tendono a confluire e quindi tendono a rendere non funzionale una parte di parenchima importante e quindi rendono difficile la funzione elastica del polmone.

Nell’asbesto, avete mai visto com’è fatto al microscopio? E’ aghiforme, sono cristalli aghiformi e si fermano nei bronchioli perché non ce la fanno ad arrivare più giù e suscitano infiammazione e quindi inizialmente arrivano i neutrofili in una prima fase ad interessamento vascolo-ematico, sostituita, perché l’agente flogògeno resta lì, da una fase cronica e quindi cellulare, la componente vascolo-ematica si riassorbe privilegiando la componente cellulare e quindi macrofagi, cellule epitelioidi e giganti con un’evoluzione simile a quella che abbiamo già spiegato. Però qua, cosa c’è al centro? La fibrilla di amianto. Essa però si trova dentro un macrofago ed è rivestita da materiale proteico che è circondato da sali di calcio e di ferro dell’ospite che insieme alla fibrina, che forma dei reticoli, formeranno i corpuscoli dell’amianto; tutto questo materiale non può essere degradato e quindi questo meccanismo di difesa attuato dai macrofagi alla fine protegge i cristalli di amianto dall’azione di altre cellule. Presenza di necrosi colliquativa .

L’asbestosi

è stato dimostrato che è una lesione che può portare al mesotelioma(tumore della pleura), perché ci sono studi e sentenze che hanno stabilito che l’asbesto è un materiale cancerogeno e che gli individui che si sono ammalati hanno avuto questa patologia per cause professionali.

LE NECROSI (fenomeno cellulare di morte non programmato: morte accidentale,che riguarda un gruppo di cellule che muoiono rilasciano elementi tossici,perché viene dall’esterno) le possiamo distinguere in: coagulativa, colliquativa, grassa e gangrenosa.

-Colliquativa da colliquare che significa fluidificare il materiale rendendolo fluido, quasi liquido, l’esempio classico è la gomma luetica, cioè la necrosi del granuloma della sifilide; questo tipo di necrosi non dipende da una cattiva irrorazione, come quella coagulativa, ma dall’azione degli enzimi lisosomiali che sciolgono il materiale con cui si trovano a contatto;

-Coagulativa dipende dalla coagulazione proteica, c’è un deficit di ossigeno e di nutrienti ed è tipica del granuloma tubercolare perché ha una collocazione lontana dai vasi e quindi è difficile una sua irrorazione, mentre il granuloma luetico ha disposizione perivasale. Un’ulteriore evoluzione della necrosi coagulativa nel tubercolo può portare ad un tipo di necrosi colliquativa; cosa significa questo? Che prima era coagulativa perché il tubercolo era lontano dai vasi, in seguito c’è la presenza di enzimi lisosomiali che degradano e quindi fluidificano, colliquano quella sostanza (ricordiamoci sempre che si parla di fenomeni evolutivi, nel tempo);

-Caseosa è una necrosi di tipo coagulativo, si chiama così per l’aspetto giallastro, tipo formaggio, le proteine coagulano! Avete mai sentito in biologia “scomplementami questo siero”, arriva un siero io ci devo lavorare

ma non voglio che ci sia il complemento quindi lo metto mezz’ora a 56°C, le proteine coagulano e non ci sono più.

GRANULOMI DA AGENTI VIVENTI

TUBERCOLO

Vediamo com’è fatto il TUBERCOLO : all’inizio c’è una risposta neutrofila che è fugace e inefficace (non riescono a fagocitare) sostituita dopo poche ore dalla cellula gigante plurinucleata (i nuclei in questa cellula gigante, qualcuno dice, che sono a ferro di cavallo perché si dispongono alla periferia della cellula), dalle cellule epitelioidi che si dispongono attorno e formano come una fodera attorno a questa cellula gigante e ancora attorno dai linfociti TH1. Inoltre saranno rilasciate citochine e chemochine che richiamano altre cellule, tra cui i macrofagi.

La necrosi è coagulativa di tipo caseoso.

Il granuloma tubercolare avrà ancora altre evoluzioni:

- una diffusione miliare per scarsa reattività dell’ospite (il miglio sapete che è il mangime per gli uccelli formato da granuletti piccolini, alle indagini strumentali vedrete questi puntini diffusi sul parenchima che è appunto la diffusione miliare),

- cronicizzazione più lenta con evoluzione più lenta e più macrofagi,

- fusione di due o più tubercoli per formare quello che viene chiamato NODULO TUBERCOLARE.

Le masse necrotiche coagulative vanno incontro a fluidificazione per l’attivazione di idrolasi acide o per l’arrivo di altri leucociti che libereranno altre sostanze. Il rifornimento di ossigeno è difficile per la disposizione lontana dai vasi e gli stessi microrganismi possono liberare sostanze tossiche e quindi rendere questa necrosi ancora più massiccia.

GRANULOMA LUETICO è differente perché evoca una risposta umorale, si tratta di un granuloma da agente vivente ed è ad alto turnover. I STADIO : comparsa del sifiloma (lesione caratteristica della sifilide) nel luogo di

NECROSI CASEOSA

ingresso del microrganismo dopo 3 settimane dal contagio. La lesione si presenta come una tumefazione dura che, in genere, non dà dolore ed è spesso ulcerata, caratterizzata quindi da un edema infiammatorio (una forma di essudazione) e da un’intensa partecipazione vascolare. I vasi sono dilatati (è un’infiammazione acuta) e hanno pareti infiltrate da linfociti e plasmacellule con disposizione perivasale. Quindi diciamo che somiglia ad un’infiammazione acuta per la vasodilatazione e la formazione di edema, solo che le cellule che partecipano non sono neutrofili ma linfociti e plasmacellule. Contemporaneamente si verifica la tumefazione dei linfonodi satelliti. Quindi lesioni ulcerative locali e tumefazione dei linfonodi satelliti o regionali. Le lesioni primarie, di solito, tendono a guarire, gli elementi si riassorbono e si formerà un tessuto cicatriziale. II STADIO : dopo 5/6 settimane dalla comparsa del sifiloma, quindi siamo già a due mesi dal contagio. Quando il sifiloma è scomparso, sulla cute o sulle mucose si possono manifestare lesioni con eritemi puntiformi come papule, placche mucose, bolle, pustole e vescicole. Quindi c’è una reazione complicata; tutte queste lesioni sono secondari ( perché la primaria è l’ulcera) e sono presenti sia reazioni vascolari, in cui è implicata anche la parte essudativa, ma anche i treponemi(quindi l’agente eziologico). Quando le lesioni si ulcerano il treponema fuoriesce e questo è il momento del contagio. Le lesioni secondarie guariranno senza lasciare traccia e comincia il III STADIO con la formazione del granuloma che porterà a danni degli organi dove si trova il granuloma e quindi: fegato, reni, cervello, milza, polmone, ossa e surreni (era un classico la demenza da granuloma luetico); il granuloma terziario va incontro a necrosi colliquativa con fluidificazione del materiale e quindi il granuloma finirà col chiamarsi gomma luetica perché se si taglia, il contenuto cola come se fosse un liquido viscoso. Sono presenti meno cellule giganti ed epitelioidi rispetto al tubercolo.

GRANULOMA DELLA LEBBRA o anche LEPROMA, le forme cliniche che si presentano possono essere due: la lepromatosa e la tubercoloide;

-la prima è caratterizzata da queste manifestazioni granulomatose, i lepromi, sul volto, sulle mani, sulle vie aeree ma anche sugli organi interni. Il leproma è costituito da tessuto di granulazione, quindi riparativo, con abbondanti cellule epitelioidi, citoplasma schiumoso e, quindi, ciò significa che sono presenti macrofagi carichi di microrganismi indigeriti all’interno dei fagolisosomi, la necrosi è scarsa e c’è una vivace reazione fibroblastica come per ingabbiare il contenuto. Le lesioni vanno incontro a sclerosi, quindi a fenomeni degenerativi, ed è per questo fenomeno che si verifica la necrosi delle parti distali, quasi per strozzamento dei vasi (avrete letto che queste persone presentano lesioni deformanti e per esempio cade il naso per la necrosi delle strutture causate da strozzamento dei vasi);

-la seconda forma è meno grave ed è caratterizzata non da veri e propri granulomi, ma è un tipo diffuso con presenza di cellule giganti ed epitelioidi circondate da cellule immunitarie (linfociti e plasmacellule), somiglia un poco al tubercolo ma manca il tipo di necrosi che c’è all’interno del tubercolo; la sede può essere quella cutanea o quella attorno ai nervi e, in questo caso, può causare parestesia per interruzione delle fibre sensitive; i microrganismi in questa forma sono rari.

Le due forme a cosa sono dovute? Alla resistenza dell’individuo, alla capacità dell’individuo di circoscrivere l’esito o amplificarlo. La forma lepromatosa è quella a bassa resistenza, mentre quella tubercoloide ad alta.

GRANULOMA REUMATICO : la malattia è a eziologia streptococcica, ma lo streptococco non è mai stato localizzato, isolato nelle lesioni. Si forma nei siti dove avviene la deposizione dei complessi immuni (antigene-anticorpo). La patogenesi è autoimmunitaria e nel plasma di questi soggetti vengono isolati autoanticorpi anti sarcolemma delle fibre muscolari cardiache e contro gli streptococchi di gruppo A. Il granuloma reumatico viene anche chiamato NODULO DI ASCHOFF e ha una zona centrale fatta da necrosi fibrinoide attorno alla quale ci sono sempre le cellule dell’immunità ma possono esserci anche neutrofili e eosinofili (perché ci siano non lo sappiamo). L’evoluzione è la sclerosi e prevalgono fibroblasti che invadono il nodulo e finiscono col sostituire con tessuto fibroso il parenchima funzionale.

GRANULOMA DELL’ARTRIDE REUMATOIDE

qua è un meccanismo autoimmunitario, c’è una zona centrale di necrosi fibrinoide. Le sedi in questo caso sono importanti: la sede del cuore è rara, mentre le più frequenti sono le sedi articolari e periarticolari. Avete mai visto un malato di artrite reumatoide in fase evolutiva? Le articolazioni finiscono per deformarsi, le mani e i piedi si chiamano ad artiglio, quindi influiscono sulla qualità della vita. Oggi contro l’artrite reumatoide si usano, con successo, i cosiddetti farmaci biologici, il TNF per esempio ha una buona risposta, naturalmente va valutato il costo e i benefici ma è vero che dall’altra parte c’è uno stile di vita impossibile.

La SARCOIDOSI

non conosciamo l’agente eziologico, ma è un agente che suscita risposta immunitaria, quindi sul corpo estraneo non ci giurerei, sul microrganismo si sono divertiti a cercare tutto, qualcuno ha anche trovato una forma di micobatterio ma non in tutti i pazienti, tra l’altro la prova alla tubercolina in questi pazienti è negativa perché è anergico. Non sappiamo chi è l’agente ma sappiamo che c’è una risposta esagerata, forte che non si limita, che si auto mantiene e si auto amplifica ma che ad un certo punto si può spegnere, il perché non lo sappiamo; sappiamo che la risposta è fatta da linfociti soprattutto, ma ci sono anche i macrofagi. I stadio: occupazione mediastinica, quindi riguarda i linfonodi; II stadio: alveolite linfocitaria, che significa infiammazione dell’alveolo con i linfociti come protagonisti (abbiamo detto fisiologicamente 80% di macrofagi nel polmone profondo, 10% di linfociti, qualche neutrofilo anche se non ci devono stare; patologicamente: 50% e 50%,quindi c’è un aumento esponenziale dei linfociti ma anche dei macrofagi perché mentre diminuiscono in percentuale, diminuisce il numero assoluto), che ci fanno tutti questi linfociti T? Attenzione: abbiamo un’ipergammaglobulinemia policlonale, le troviamo nel plasma queste immunoglobuline, fanno danno, non è una risposta specifica verso nessuno, quindi non ci sanno manco aiutare nell’individuare l’antigene perché sono policlonali. I linfociti che partecipano sono: i TH1 e i TH17; le citochine che trovate quali saranno? La 1, la 12, l’interferone gamma, il TNF e fanno danno tutte queste! Quindi abbiamo un profilo di tipo infiammatorio. Poi sono presenti chemochine che richiamano altri macrofagi. L’accumulo cellulare da che cosa è dato? Parliamo di polmone perché nel 90% dei casi la sarcoidosi è polmonare, ma c’è anche quella renale, cardiaca molto grave perché quando i granulomi vanno verso la guarigione riparano e quindi si ha una fibrosi cardiaca e quindi il muscolo cardiaco si blocca. In quella cutanea si formano delle lesioni dure, perché c’è un infiltrato cellulare, sparse in tutto il corpo, soprattutto gli arti, che si possono anche ulcerare diventando scure e necrotiche, brutte da vedersi però poco pericolose. Le lesioni non presentano necrosi, nemmeno al terzo stadio anche perché non esistono più i granulomi ma abbiamo la fibrosi. Evoluzione verso la guarigione abbiamo detto, non si sa bene perché la sarcoidosi dopo il primo stadio nell’80% dei pazienti guarisce. Quindi I stadio: diffusione mediastinica, abbiamo detto, con tosse da compressione, febbre, dura 6 mesi, 1 anno, 3 anni, anni quindi e ovviamente la febbricola per tanto tempo un poco di fastidio lo dà ma non sono fastidi mortali; allora siccome guarisce nell’80% dei casi, o comunque possiamo curare con terapia a base di cortisone a dose importanti, il medico spesso al primo stadio la lascia così ed è una decisione condivisibile più o meno perché? Perché l’alternativa è la terapia cortisonica con 60 mg di cortisone al giorno; il cortisone cosa provoca? Aumenta la glicemia, la pressione arteriosa; allora se questo soggetto è uno giovane posso anche tentarci, ma se è meno giovane che, magari già i suoi problemini ce li ha, non gliela diamo la terapia cortisonica, ma quello torna dicendo che ha sempre la tosse e lo prendiamo un po’ in giro con il farmaco sedativo della tosse perché non guarisce quella tosse perché è compressiva e non produttiva. E se invece questo paziente è quello destinato a passare al II stadio lo troveremo con l’alveolite linfocitaria e quindi la comparsa dei granulomi; l’accumulo cellulare perché si realizza? Per tre meccanismi: aumentata proliferazione locale e anergia periferica, aumentato richiamo di cellule dal sangue periferico (che si verifica sempre quando c’è una lesione da qualche parte) che rimane sguarnito e quindi questo ci spiega l’anergia (i linfociti periferici in questi soggetti sono bassissimi,si arriva anche a 1000 cellule e totali cellule bianche 4000!), deficit dell’apoptosi, quindi i tre meccanismi confluiscono e permettono questo accumulo cellulare di cui l’indice è l’aumentata cellularità del BAL. Evoluzione: o guariscono o vanno al III stadio che è quello fibrotico.

Verachtert Sabrina