Број ВОЈНОСАНИТЕТСКИ ПРЕГЛЕД...

Број 1 ВОЈНОСАНИТЕТСКИ ПРЕГЛЕД Страна 73

Ristić-Anđelkov A, et al. Vojnosanit Pregl 2005; 62(1): 73−77.

UDC: 616.127-005.4

Ishemijsko prekondicioniranje

Anđelka Ristić-Anđelkov*, Branislav Baškot†, Milorad Damjanović‡,Sašo Rafajlovski*

Vojnomedicinska akademija, *Klinika za urgentnu internu medicinu, †Institut za nuklear-nu medicinu, ‡Klinika za kardiologiju, Beograd

Uvod. Ishemijsko prekondicioniranje je pojava kada kratak period ishemije miokarda, kojije praćen reperfuzijom, smanjuje štetan efekat sledećeg, dugog perioda ishemije, tj. sma-njuje veličinu infarkta. Prikaz bolesnika. Kod dva bolesnika sa akutnom okluzijom proksi-malnog segmenta prednje descendentne arterije, lečena fibrinoliticima (alteplaza) unutarprvih 6 h od pojave anginoznog bola, razvili su se infarkti različite veličine. Prvi bolesnik,kod koga je prvi anginozni bol ujedno bio i infarkt miokarda, dobio je veliki infarkt pred-njeg zida miokarda, jer nije bilo vremena ni za ishemijsko prekondicioniranje, niti za raz-voj kolaterala. Drugi bolesnik imao je česte anginozne bolove tokom 4 dana pre okluzijekoronarne arterije i razvio je manji apikalni infarkt, sa prisustvom vijabilnog tkiva u infar-ktnoj zoni. Uzrok ovako povoljnog ishoda je ishemijsko prekondicioniranje pokrenuto čes-tim anginoznim bolovima neposredno pre infarkta. Zaključak. Ishemijsko prekondicionira-nje kod bolesnika sa akutnim infarktom miokarda dovodi do smanjenja mortaliteta, veličineinfarkta i malignih poremećaja ritma.

K lj u č n e r e č i : bol u grudima; miokard, ishemija; prekondicioniranjemiokarda, ishemijsko; infarkt miokarda.

Uvod

Ishemijsko prekondicioniranje je pojava kada kratakperiod ishemije miokarda, koji je praćen reperfuzijom, sma-njuje štetan efekat sledećeg, dugog perioda ishemije, tj.smanjuje veličinu infarkta (1, 2).

Jedan od ciljeva savremene kardiologije je pronalaže-nje načina kojim bi se smanjio obim nekroze miokarda, us-led okluzije koronarne arterije. Pošto srčani mišić ne možeda se regeneriše, glavna komplikacija infarkta miokarda jegubitak manje ili veće količine mišićne mase, što dovodi dopojave srčane slabosti. Fibrinolitička terapija ili perkutanatranslumenska koronarna angioplastika (PTCA) razaranjemtromba dovode do reperfuzije u ishemičnim segmentima, aliretko kada se primenjuju dovoljno brzo da bi potpuno spre-čile nekrozu miokarda. Zbog toga se traga za nekom dru-gom intervencijom koja bi očuvala vijabilnost miokarda doprimene reperfuzije. Ishemijsko prekondicioniranje se sveviše nameće kao rešenje problema. Ako bi se postiglo boljerazumevanje ovog fenomena i postiglo njegovo farmakolo-ško povećanje, to bi dovelo do smanjenja veličine infarkta,učestalosti srčane slabosti i svih drugih komplikacija koro-narne ishemijske bolesti (1, 2).

Prikaz bolesnika

U Kliniku za urgentnu internu medicinu oktobra mese-ca 2003. godine primljena su dva bolesnika. Prvi bolesnik jelekar, koji je dobio infarkt u 43. godini. Nikada nije imaoanginozne bolove, tako da je prvi anginozni bol bio ujedno iinfarkt miokarda. Drugi bolesnik, 63 godine star, osetio jeanginozne bolove 4 dana pre infarkta, s tim što je zadnji an-ginozni bol imao 8 h pre nego što se infarkt razvio. Obabolesnika lečena su primenom fibrinolitika (alteplaza),unutar 6 h od početka razvoja infarkta.

Kod prvog bolesnika se razvio veliki prednje-prošireni infarkt, koji je bio komplikovan srčanom slabošću,kao i poremećajem ritma tipa fibrilacije pretkomora. Medi-kamentno je konvertovan u sinusni ritam. Koncentracija en-zima koji se oslobađaju kod nekroze srčanog mišića bila jeizrazito visoka: kreatinfosfokinaza (CK) do 5 483 ij, MBfrakcija do 371 ij. Infarkt miokarda kod drugog bolesnikaprotekao je bez komplikacija, sa mnogo manjom koncetra-cijom CK − 1 284 ij, CK-MB do 104 ij.

Na elektrokardiogramu kod prvog bolesnika pokazujese da se radi o velikom prednjem proširenom infarktu mio-karda: registruje se QS zubac u odvodima V1-V6, Q zubac i

Страна 74 ВОЈНОСАНИТЕТСКИ ПРЕГЛЕД Број 1

redukovan R zubac u D1 i aVL. Kod drugog bolesnikaelektrokardiografski se vide znaci manjeg anteroseptalnoginfarkta: patološki Q zubac u aVL i redukcija R zupca u V1i V2 (slika 1).

Kod oba bolesnika tokom hospitalizacije načinjena jekoronarografija. Nalaz na koronarografijama vrlo je sličan:vide se suptotalne stenoze prednje descendentne arterije unjihovom proksimalnom delu. Verovatno se radi o prvobit-nim okluzijama u akutnoj fazi, koje su rekanalisane spotanoili pod uticajem fibrinolitičke terapije.

SPECT (fotonska emisiona tomografija) miokarda te-hnecijumom (Tc) 99m uz primenu dipiridamola urađena jetokom druge nedelje hospitalizacije. Kod prvog bolesnikavidi se veliki ireverzibilni poremećaj perfuzije prednjeg zi-da, prednjeg septuma i celog vrha leve komore, koji se nepoboljšava posle primene dipiridamola. SPECT kod drugogbolesnika pokazuje mali, reverzibilni poremećaj perfuzije uapikalnom području (slika 2).

Kod oba bolesnika urađen je ehokardiografski strestest dobutaminom na vijabilnost i ishemiju miokarda deve-tog, odnosno sedmog dana hospitalizacije. Pre početka testakod prvog bolesnika se registruje akinezija svih apikalnihsegmenata leve komore, kao i bazalnog i srednjeg segmentaprednjeg zida i prednjeg septuma. Indeks pokretljivosti se-

gmenata leve komore (wall motion score index − WMSI)iznosi 2,0. Posle infuzije dobutamina u dozi od 5, 10, 20, 30i 40 µg/kg/min kontraktilnost se ne poboljšava, što govori uprilog definitivnog oštećenja srčanog mišića i formiranja

ožiljnog tkiva. Ehokardiografskim pregledom kod drugogbolesnika utvrđena je akinezija srednjeg i apikalnog seg-menta prednjeg zida i septuma, WMSI iznosi 1,5. Posleprimene malih doza dobutamina (10 µg/kg/min) akinezijaprelazi u hipokineziju apikalnih segmenata, dok se kontrak-tilnost srednjih segmenata septuma i prednjeg zida potpunooporavila, WMSI = 1,25. Pri većim dozama dobutamina −30 µg/kg/min ponovo smo registrovali akineziju u istompodručju, što govori o vijabilnosti navedenih segmenata le-ve komore, ali i o prisustvu ishemije zbog značajnog suže-nja arterije koja ih vaskularizuje. Kod ovog bolesnika ura-đena je perkutana translumenska koronarna angioplastika −PTCA na levoj prednjoj descendentnoj koronarnoj arterijidvanaestog dana od infarkta miokarda.

Diskusija

Tokom poslednjih 15 godina dokazano je da miokardima sopstvene fiziološke adaptivne procese koji ga čine ot-pornijim na potencijalno smrtonosno ishemijsko oštećenje.To su: ishemijsko prekondicioniranje, nastanak ošamućenog

a) bolesnik 1 b) bolesnik 2

Sl. 1 − Elektrokardiogrami bolesnika sa infarktom miokarda prednjeg zida:a) prednji prošireni infarkt; b) anteroseptalni infarkt miokarda

a) defekt prednjeg zida i septuma b) mali apikalni defekt

Sl. 2 − SPECT miokarda bolesnika sa infarktom prednjeg zida.


i zaleđenog miokarda, kao i stvaranje kolateralnih krvnihsudova (2).

Pojam ishemijsko prekondicioniranje prvi su uveliMurry i Jennings 1986. god. Oni su kod pasa primenjivalikratkotrajne periode okluzije koronarne arterije, 4 puta po 5minuta, praćene reperfuzijom od po 5 minuta. Na kraju testapotpuno su zatvorili istu koronarnu arteriju u trajanju od 40minuta i time izazvali infarkt miokarda. U drugoj grupi pasaokluziji koronarne arterije nije prethodila kratkotrajna is-hemija. Veličina infarkta izazvana okluzijom koronarne ar-terije bila je za 75% manja u prvoj grupi ispitanika, gde jeinfarktu prethodila ishemija miokarda (3).

Zaštita tokom prekondicioniranja ima dve faze: ranoprekondicioniranje koje se javlja neposredno posle ishemijekoja dovodi do prekondicioniranja, i traje oko 1−2 h i kasnoprekondicioniranje koje se javlja 24 h posle epizode ishe-mije, traje oko 4 dana i štiti miokard od infarkta, ošamuće-nosti miokarda, srčane slabosti i komorskih aritmija izazva-nih ishemijom i reperfuzijom.

Da bi ishemija izazvala prekondicioniranje ona morada traje dovoljno dugo: kod životinja oko 2−5 minuta, a kodljudi oko 90 sekundi. Dovoljna je jedna epizoda ishemije dazaštiti miokard, više epizoda ishemije nemaju veći učinak -odgovor sve ili ništa (4).

Tačan mehanizam nastanka prekondicioniranja za sadaje nepoznat. Pretpostavlja se da u ranom prekondicioniranjuznačajnu ulogu igra adenozin koji se tokom ishemije oslo-bađa razgradnjom ATP i vezuje se za receptore na kardio-miocitima aktivirajući protein kinazu. Sličan efekat imajubradikinin, angiotenzin, endotelin, stimulacija alfa recepto-ra, kao i slobodni radikali. Na taj način stvaraju se proteinikoji dovode do aktivacije gena odgovornih za sintezu pro-teina koji deluju protektivno na miokard (5, 6).

Kasno ishemijsko prekondicioniranje udruženo je saaktivacijom sintetaze azot oksida (NO), što dovodi do poja-čane sinteze NO koji otvara K kanale u mitohondrijama,čime se stvara antiaritmijski efekat. U stvari, otvaranje Kkanala skraćuje trajanje akcionog potencijala, čime se sma-njuje ulazak Ca u ćeliju, tj. rad miokardapovećava vijabilnost i smanjuje oštećenjemiokarda izazvano simpatičkom aktiva-cijom. Ova dva puta prekondicioniranja supovezana, jer protein kinaza iz prvog putatakođe otvara K kanale u drugom putuprekondicioniranja (7).

Prekondicioniranje se u praksi možezapaziti kod: tzv. zagrevajuće angine, nesta-bilne i varijant angine, kao i kod revaskula-rizacije miokarda bilo putem perkutane tran-slumenske koronarne angioplastike PTCAili putem hirurškog premošćavanja arterija.

Zagrevajuća angina (warm up angi-na) predstavlja pojavu da posle jutarnjegfizičkog napora koji izaziva anginozni bol,drugi fizički napori tokom dana više nedovode do pojave anginoznog bola. Ovo

je tipičan primer prekondicioniranja, kada prvi period ishe-mije povećava anginozni prag, tj. štiti miokard tokom daljihfizičkih napora. Vrlo je karakterističan primer 32 bolesnikasa višesudovnom koronarnom arterijskom bolešću, koji suišli na 2 testa opterećenja u razmaku od po 30 minuta (slika3). Tokom drugog testa kasnije se javio anginozni bol, tj.pri većoj srčanoj frekvenci i arterijskom pritisku, kao i dep-resija ST segmenta, a segmenti leve komore koji su tokomprvog testa pokazali hipokineziju ili akineziju, tokom dru-gog testa ispoljili su normalnu sistolnu funkciju (8, 9).

80

55

60

65

70

75

0 5' 10' 15' 30' 60'

Ergometrija 1

Ergometrija 2

Reg

iona

lna

EF (%

)

Sl. 3 − Popravljanje kontraktilnosti miokarda na drugom testuopterećenja kod zagrevajuće angine pektoris

Istraživanja prikazana u nekoliko studija su pokazala dabolesnici sa preinfarktnom anginom, tj. sa anginoznim bolo-vima koji su se javili 24−48 h pre infarkta, imaju mnogo boljuprognozu, tj. veličina infarkta je manja, što se vidi po manjojkoncentraciji kardiospecifičnih enzima, boljoj kontraktilnostimiokarda, manjem mortalitetu, ređoj pojavi malignih aritmija(10). Zaključeno je da anginozni napadi pre okluzije koronar-ne arterije dovode do prekondicioniranja i time štite srčanimišić. U TIMI 4 i TIMI 9B studijama dobijeni su slični re-zultati: bolesnici sa predinfarktnom anginom unutar 24 h preinfarkta imali su manji infarkt, ređu pojavu šoka i srčane sla-bosti, kao i manji mortalitet (slika 4). Pri tome vrlo je važno

0

2

4

6

8

10

12

AP(-) AP(+) (-) (+) (-) (+) (-) (+) (-) (+)

Bez bolova Sa bolovima

ŠŠookk iillii HHSSSS RRuuppttuurraa ssrrccaa

AArriittmmiijjee OOssttaalloo

UUkkuuppaann mmoorrttaalliitteett

Sl. 4 − Uticaj preinfarktne angine pektoris na mortalitet i komplikacije infarktamiokarda; AP − angina pektoris.

Страна 76 ВОЈНОСАНИТЕТСКИ ПРЕГЛЕД Број 1

vreme od poslednjeg anginoznog bola do pojave infarkta, tj.ovaj period ne treba da bude duži od 24 do 48 h da bi prekon-dicioniranje delovalo (11). Kod bolesnika sa infarktom donjegzida leve komore ređe se javlja pridruženi infarkt desne ko-more, kao i hipotenzija i šok (12).

U varijant angini prekondicioniranje daje slične rezultate,tj. vazospazmi u razmaku manjem od 30 minuta ređe izazivajukompleksne komorske aritmije, nego oni sa većim razmakom,uprkos istoj veličini i trajanju elevacije ST segmenta (13).

PTCA pruža jedinstvenu priliku da se prouči reagova-nje miokarda na kratkotrajne ishemije i reperfuzije. Svakosledeće naduvavanje balona dovodi do slabijeg bola, manjeelevacije ST segmenta, QT disperzije, poremećaja kontrak-tilnosti, komorskih aritmija, nivoa CK i manje proizvodnjelaktata nego prethodne okluzije (14).

Hirurška revaskularizacija miokarda takođe dovodi doishemije miokarda. U jednoj studiji opisano je da izazivanjekratkotrajne ishemije miokarda primenom aortnih štipaljkipre operacije smanjuje koncentraciju troponina posle opera-cije u odnosu na bolesnike koji nisu prekondicionirani (15).

Pronalaženje preparata koji bi doveli do ishemijskogprekondicioniranja imalo bi veliki značaj, kako kod boles-nika sa nestabilnom anginom pektoris ili akutnim infarktommiokarda, tako i kod bolesnika koji se pripremaju za PTCAili hirurško premošćavanje, gde skoro uvek dolazi do ošte-ćenja miokarda.

Neke studije su pokazale da intrakoronarna infuzija ade-nozina ili iv infuzija bradikinina pre PTCA značajno smanjujuishemiju miokarda izazvanu širenjem balona (16, 17). Sličanefekat ima i primena preparata koji oslobađaju NO: četvoro-časovna infuzija nitroglicerina jedan dan pre PTCA takođeznačajno smanjuje bol, depresiju ST segmenta, poremećajkontraktilnosti i koncetraciju troponina kod širenja balona.Ovaj efekat nitroglicerina traje 72 h (18).

Vrlo je interesantna uloga nikotinamidskog preparatanikorandila, prvog otkrivenog leka iz nove klase antiangi-noznih lekova. Slično nitroglicerinu on dilatira vene, aliosim toga deluje i tako što otvara K kanale, zbog čega imaantiaritmijski efekat i dovodi do ishemijskog prekondicioni-ranja. Ako se primeni kod bolesnika sa nestabilnom angi-nom pektoris, značajno smanjuje učestalost anginoznih bo-lova, veličinu infarkta, kao i pojavu malignih poremećajaritma (CESAR 2 studija). Ovaj lek mogao bi da se primeni iu prekondicioniranju bolesnika koji se pripremaju za PTCAili hiruršku intervenciju (19).

Primena kortikosteroida, nesteroidnih antireumatika ivisokih doza aspirina inhibira aktivnost ciklooksigenaze,čime se smanjuje koncentracija azot oksida i blokira kasnoprekondicioniranje, pa treba voditi računa o primeni ovihlekova kod bolesnika sa koronarnom bolešću (20).

Zaključak

Kod prvog bolesnika razvio se veliki prednje-prošireniinfarkt, bez znakova vijabilnosti u infarktnoj zoni, a kod dru-gog bolesnika apikalni infarkt, pri čemu je u infarktnoj zoniregistrovano prisustvo živog tkiva. Uzrok ovako povoljnogishoda kod drugog bolesnika predstavlja ishemijsko prekon-dicioniranje, pokrenuto čestim anginoznim bolovima nepos-redno pre infarkta. Kratkotrajna ishemija miokarda dovela jedo aktivacije ranog puta prekondicioniranja, sa oslobađanjemmedijatora koji su zaštitili srčani mišić od nekroze. Ishemijaje sa druge strane trajala suviše kratko da bi dovela do stvara-nja kolaterala. Kod bolesnika kod koga je prvi anginozni bolujedno značio i infarkt srčanog mišića nije bilo dovoljno vre-mena za sintezu zaštitnih proteina, tj. ishemijsko prekondicio-niranje, a još manje za razvoj kolaterala.

L I T E R A T U R A

1. Downey J, Cohen M. Preconditioning. In: Dilsizan V,editor. Myocardial viability: a clinical and scientifictreatise. Armonk: Futura Publishing Company; 2000. p.55−75.

2. Klocke FJ, Sherman AJ, Jain A. Reversible myocardialdysfunction: stunning, hibernation, or what? In: Dilsi-zan V, editor. Myocardial viability: a clinical and sci-entific treatise. Armonk: Futura Publishing Company;2000. p. 37−55.

3. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioningwith ischaemia: a delay of lethal cell injury in ischemicmyocardium. Circulation 1986; 74(5): 1124−36.

4. Yamasaki K, Fujiwara H, Tanaka M, Yokota R,Miyamae M, Ogawa J, et al. Preconditionong with 15-minute ischemia extends myocardial infarct size aftersubsequent 30-minute ischemia in rabbits. Jpn Circ J1997; 61(4): 344−52.

5. Morris SD, Yellon DM. Angiotensin-converting en-zyme inhibitors potentiate preconditioning throughbradykinin B2 receptor activation in human heart. JAm Coll Cardiol 1997; 29(7): 1599−606.

6. Sato T, Sasaki N, O’Rourke B, Marban E. Adenosineprimes the opening of mitochondrial ATP-sensitivepotassium channels: a key step in ischemic preconditi-oning? Circulation 2000; 102(7): 800−5.

7. Sasaki N, Sato T, Ohler A, O'Rourke B, Marban E. Acti-vation of mitochondrial ATP-dependent potassium chan-nels by nitric oxide. Circulation 2000; 101(4): 439−45.

8. Kelion AD, Webb TP, Gardner MA, Ormerod OJ, Ban-ning AP. The warm-up effect protects against ischemicleft ventricular dysfunction in patients with angina. JAm Coll Cardiol 2001; 37(3): 705−10.

9. Lambiase PD, Edwards RJ, Cusack MR, Bucknall CA,Redwood SR, Marber MS. Exercise-induced ischemia


initiates the second window of protection in humansindependent of collateral recruitment. J Am Coll Car-diol 2003; 41(7): 1174−82.

10. Geeraert PJ, Henriques JP, De Buyzere ML, De PauwM, Taeymans M, Zijlstra F. Preinfarction angina pro-tects against out-of-hospital ventricular fibrillation inpatients with acute occlusion of the left coronaryartery. J Am Coll Cardiol 2001; 38(5): 1369−74.

11. Kloner RA, Shook T, Antman EM, Cannon CP,Przyklenk K, Yoo K, et al. Prospective temporalanalysis of the onset of preinfarction angina versusoutcome: an ancillary study in TIMI-9B. Circulation1998; 97(11): 1042−5.

12. Shiraki H, Yoshikawa T, Anzai T, Negishi K, TakahashiT, Asakura Y, et al. Association between preinfarctionangina and a lower risk of right ventricular infarction.N Engl J Med 1998; 338(14): 941−7.

13. Pasceri V, Lanza GA, Patti G, Pedrotti P, Crea F, Ma-seri A. Preconditioning by transient myocardial ische-mia-confers protection against ischemia-induced ven-tricular arrhythmias in variant angina. Circulation1996; 94(8): 1850−6.

14. Eltchaninoff H, Cribier A, Tron C, Derumeaux G, Ko-ning R, Hecketsweiller B, et al. Adaptation tomyocardial ischemia during coronary angioplasty de-monstrated by clinical, electrocardiographic, echocar-diographic and metabolic parameters. Am Heart J1997; 133(4): 490−6.

15. Jenkins DP, Pugsley WB, Alkhulaifi AM, Kemp M, Ho-oper J, Yellon DM. Ischaemic preconditioning reducestroponin-T release in patients undergoing coronaryartery bypass surgery. Heart 1997; 77(4): 314−8.

16. Leesar MA, Stoddard MF, Ahmed M, Broadbent J,Bolli R. Preconditioning of human myocardium withadenosine during coronary angioplasty. Circulation1997; 95(11): 2500−7.

17. Leesar MA, Stoddard MF, Manchikalapudi S, Bolli R.Bradykinin - induced preconditioning in patients un-dergoing coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol1999; 34(3): 639−50.

18. Leesar MA, Stoddard MF, Dawn B, Jasti VG, MasdenR, Bolli R. Delayed preconditioning - mimetic action ofnitroglycerin in patients undergoing coronaryangioplasty. Circulation 2001; 103(24): 2935−41.

19. Patel DJ, Purcell HJ, Fox KM. Clinical European stu-dies in angina and revascularization. Cardioprotectionby oppening of the K(ATP) channel in unstable angina.Is this a clinical manifestation of myocardial precondi-tioning? Results of a randomized study with nicorandil.CESAR 2 investigation. Eur Heart J 1999; 20(1): 51−7.

20. Shinmura K, Xuan YT, Tang XL, Kodani E, Han H,Zhu Y, et al. Inducible nitric oxide synthase modulatescyclooxygenase-2 activity in the heart of consciousrabbits during the late phase of ischemic preconditio-ning. Circ Res 2002; 90(5): 602−8.

Rad je primljen 9. III 2004. god.

A b s t r a c t

Ristić-Anđelkov A, Baškot B, Damjanović M, Rafajlovski S. Vojnosanit Pregl2005; 62(1): 73−77.

ISCHEMIC PRECONDITIONING

Background. Ischemic preconditioning is a phenomenon during which myo-cardium, subjected to brief episodes of ischemia followed by reperfusion, tol-erates better the subsequent, more prolonged episode of this ischemia, thusreducing the infarction size substantially. Case report. Two patients with acuteleft anterior descendent artery occlusion received fibrinolytic therapy (alte-plase) within 6 hours of the onset of chest pain, but developed myocardial in-farctions of different sizes. The first patient, without the history of preinfarctionangina, developed large anterior infarct, because there was no time either forischemic preconditioning or for the coronary collateral vessels development. Inthe second patient, with 4-day history of preinfarction angina, the more favor-able outcome was seen he developed smaller apical necrosis, with the greatdegree of myocardial viability in the infarct-related area. Conclusion. Ischemicpreconditioning in patients with acute myocardal infarction results in the reduc-tion of mortality, infarction size, as well as in the frequency of malignant ar-rhythmias.

K e y w o r d s : chest pain; myocardial ischemia; ischemicpreconditioning, myocardial; myocardial infarction.

Correspodence to: Anđelka Ristić-Anđelkov, Vojnomedicinska akademija, Klinika za urgentnu internu medicinu; Crnotravska17, 11040 Beograd, Srbija i Crna Gora. Tel. +381 11 266 11 22, ext. 31 324. E-mail: [email protected]

Број ВОЈНОСАНИТЕТСКИ ПРЕГЛЕД...

Documents