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ExperiencePatología en el embarazoUn abordaje multidisciplinar

2 a edición

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Experience Patología en el embarazo. Un abordaje multidisciplinar

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MÓDULO 1 - ACTUALIZACIÓN Predicción de la preeclampsia

Predicción de la preeclampsia

Ana Cristina Lou Mercadé

Facultativo Especialista en Obstetricia y Ginecología, Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud, Zaragoza.

Alto Riesgo Obstétrico, Enfermedades Hematológicas y Autoinmunes, Infertilidad.

Miembro de la Comisión de Enfermedad Tromboembólica, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza.

Profesor Asociado Médico de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, Universidad de Zaragoza, Zaragoza.

MÓDULO 1 - ACTUALIZACIÓN

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1. Introducción

Uno de los mayores retos de la obstetricia moderna es identificar precozmente las ges-taciones con alto riesgo de desarrollar una preeclampsia (PE), llevar a cabo las medidas necesarias para mejorar la placentación y re-ducir la prevalencia de la enfermedad. La PE, que afecta alrededor del 2-8% de los embara-zos1, es una causa importante de morbilidad y mortalidad materna y fetal. El control prenatal adecuado, observando la aparición de signos de PE y finalizando el embarazo en el momen-to óptimo para la madre y el feto, ha reducido el número y la gravedad de los resultados ad-versos. Sin embargo, continúa habiendo gra-ves complicaciones maternas, derivadas de la disfunción vascular sistémica, y fetales, deri-vadas sobre todo de la prematuridad. Algunos de estos malos resultados son evitables; otros pueden ser mejorados. Se postula que la pre-valencia de la PE podría ser reducida a la mitad mediante una estrategia de identificación pre-coz de mujeres de alto riesgo y el uso de ácido acetilsalicílico como profilaxis.

2. La importancia de la predicción de la preeclampsiaLograr predecir la PE y prevenirla es impor-tante para el obstetra, el neonatólogo, los gestores de la sanidad, el médico de atención primaria, el pediatra y, por supuesto, las pa-cientes, por todos los siguientes motivos2:

- Potencial riesgo para la madre de desarrollar complicaciones graves:

coagulopatía, fracaso renal y hepático, insuficiencia cardiaca, edema pulmonar o cerebral, y hasta muerte, sobre todo en países en vías de desarrollo.

- Riesgo de recurrencia, en gran medida relacionado con las características del episodio previo: semanas de gestación, gravedad y patología médica preexis-tente. El riesgo en futuras gestaciones es mucho mayor en la PE grave precoz: alrededor de una de cada cuatro (25%) si tuvieron PE grave, síndrome HELLP (hemolysis, elevated liver enzimes, low platelets count) o eclampsia antes de la semana 34, y alrededor de una de cada dos (55%) si la gravedad obligó a un parto antes de la semana 28. El riesgo de recurrencia es mucho menor si la PE fue tardía (5-7%).

- Mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular a largo plazo, del mismo modo que las mujeres que desarrollan una diabetes gestacional tienen más riesgo de tener una diabetes tipo 2 en el futuro.

- Potencial riesgo para el feto: prematuri-dad (a menudo iatrogénica), crecimiento intrauterino restringido (CIR), muerte fetal, morbilidad perinatal (en parte asociada a la prematuridad), muerte neonatal.

- Los nacidos con CIR tienen mayor riesgo de desarrollar en la infancia alteraciones neurocognitivas y en la edad adulta problemas de obesidad, diabetes y enfermedad cardiovascular (teoría de la programación fetal de las enfermedades del adulto, hipótesis de Barker).

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- Costo sanitario del ingreso prolongado de las pacientes con PE, estancia en unidad de cuidados intensivos, controles tras el alta hasta la normalización de la presión arterial, ingreso del recién nacido en unidades de neonatología.

3. Conocer la etiopatogenia para poder predecir la preeclampsia

A pesar de los esfuerzos en investigación, la causa de la PE permanece sin aclarar; proba-blemente sea multifactorial e intervengan tanto factores placentarios como maternos.

Se cree que la PE es consecuencia de una pla-centación defectuosa debido a una inadecua-da invasión de las arterias espirales maternas por el trofoblasto, la cual tiene lugar desde la semana 8 hasta la 16-20. En condiciones nor-males, los mecanismos biológicos necesarios para la formación y el desarrollo de la placenta pasan por la adhesión al endometrio, la pro-liferación del trofoblasto, la neoangiogénesis, la invasión trofoblástica de las arterias espi-rales y la pérdida de la capa muscular de es-tas, lo cual les permite aumentar su diámetro hasta cuatro veces, transformando un sistema vascular de alta resistencia en unos vasos úte-ro-placentarios de mayor calibre y baja resis-tencia, con el objeto de permitir el adecuado aporte sanguíneo al feto (Figura 1).

En las pacientes que desarrollan una PE se han descrito una serie de alteraciones de la placen-tación, que producen una situación de hipoxia y preceden al desarrollo de la enfermedad:

- Invasión trofoblástica inadecuada.

- Inadaptación inmunitaria a antígenos paternos.

- Incremento en la respuesta inflamatoria sistémica, con predominio de las citoci-nas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α] e interferón gam-ma [IFN-γ]).

- Desequilibrio entre factores proangio-génicos, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y factor de crecimiento placentario (PlGF), y factores antian-giogénicos, factor soluble del VEGF (sVEGFR-1, también llamado sFlt1).

- Activación plaquetaria y del sistema de la coagulación, con desequilibrio entre la prostaciclina (PGI2) y el tromboxano A2 (TX-A2), a favor de este último.

- Mayor tendencia a la aparición de le-siones trombóticas placentarias, como sucede en el síndrome antifosfolípido (trombofilia adquirida).

El intercambio materno-placentario ha sido descrito por Brenner3 como un modelo de equilibrio hemostático, según el cual el equi-librio entre factores anticoagulantes y procoa-gulantes que existe en la mujer no gestante se ve desplazado en la gestante sana hacia el estado de hipercoagulabilidad fisiológi-co, destinado a favorecer la hemostasia en el periodo del alumbramiento. Sin embargo, en aquellas mujeres en las que se produce una complicación vascular gestacional, por ejem-plo una preeclampsia, la balanza se inclinaría de forma excesiva en favor de los procoagu-lantes (Figura 2). Este modelo teórico incluye la presencia de una trombofilia como factor

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de riesgo capaz de alterar la homeostasis y, por tanto, posible factor etiopatogénico de las complicaciones vasculares gestacionales.

Se cree que la PE se produce en dos fases: una primera de placentación anómala, des-encadenada por diversos factores (genéti-cos, ambientales, otros…) y causante de la afectación fetal (CIR), y una segunda fase caracterizada por una disfunción endotelial sistémica que da lugar a las distintas mani-festaciones maternas (hipertensión arterial, afectación renal, hepática, edema cerebral, síndrome HELLP).

Se desconoce por qué en algunas pacien-tes la disfunción vascular se limita al órgano placentario, dando lugar al CIR, mientras que en otras la disfunción se extiende a los vasos maternos y da lugar a la PE. ¿Se trata de dos estados diferentes de la misma enfermedad?, ¿depende de una diferente respuesta a los factores liberados a la circulación materna?, ¿se produce una distinta respuesta al insulto medioambiental?, ¿diferente predisposición genética?, ¿el perfil de factores proangiogéni-cos y antiangiogénicos es distinto? o ¿depen-de de que exista un síndrome metabólico ma-terno? Quizás investigaciones futuras lleguen

Figura 1. Invasión trofoblástica de las arterias espirales uterinas.

Pre-eclampsia Embarazo normal

Placenta

Decidua

Trofoblasto

Miometrio

Arteria Espiral

Arteria Arcoata

No embarazo

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a demostrar que la PE y el CIR son dos fenoti-pos distintos de un mismo estado antiangio-génico. Hoy por hoy, estas preguntas están sin resolver.

Lo que sí sabemos es que las alteraciones fisio-patológicas se inician mucho antes de que se hagan evidentes las manifestaciones clínicas que permitan el diagnóstico, son de carác-ter irreversible y pueden afectar gravemen-te tanto a la madre como al feto. Así pues, la PE resultaría ser el signo final de un proceso iniciado en el primer trimestre. Si lográramos

detectar de forma precoz la aparición de estas alteraciones en la placentación, podríamos identificar a las pacientes con riesgo de PE y buscar intervenciones eficaces para frenar el desarrollo de la enfermedad.

En los últimos años se han realizado avances sustanciales en la comprensión de la fisiopa-tología de la PE, además de incrementar los esfuerzos en obtener evidencia sobre una pre-vención adecuada. Sin embargo, esta informa-ción no se ha traducido en una mejora de la práctica clínica.

Figura 2. Modelo de equilibrio hemostático del intercambio materno-placentario3.

Leucocyte MPs

Maternal circulation

Placental

circulation Intra-Villus

space

Anti-coagulants

• TFPI ↓ • THBD ↓ • EPCR • PC/PS ↓

• ANXA 5 ↓

Fibrinolysis (PAI-1/2) ↑

Pro-coagulant

• TF ↑ • Microparticles ↑ • Thrombophilia (+)↑ • Heparanase • Inflammation ↑

Endothelial cell Platelet Monocyte Leucocyte Trophoblast MPs

Endothelial MPs Platelet MPs Monocyte MPs

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4. Antecedentes: modelos predictivos en obstetricia

Los avances científicos en las últimas décadas plantean la esperanza de que muchas de las complicaciones del embarazo sean potencial-mente detectables al menos de manera tan precoz como en la semana 12 de gestación. El ejemplo de modelo predictivo más empleado en obstetricia lo tenemos en el diagnóstico prenatal, pues se ha hecho evidente que la mayoría de las aneuploidías pueden ser de-tectadas entre las semanas 11 y 13 de la ges-tación combinando características maternas (peso, edad), hallazgos ecográficos (translu-cencia nucal, conducto venoso, hueso nasal) y pruebas bioquímicas en sangre materna (PAPP-A, β-HCG). Cada vez es más eviden-te que en la primera visita es posible definir el riesgo específico de una paciente para un amplio espectro de complicaciones del emba-razo, incluyendo aborto y muerte fetal, parto pretérmino, preeclampsia, diabetes gestacio-nal, crecimiento fetal restringido y macroso-mía, mediante la combinación de variables obtenidas de las características maternas y datos fisiológicos y bioquímicos.

Esto supone un cambio de paradigma en la planificación de los cuidados obstétricos, tal como plantea Nicolaides4 al proponer la inver-sión de la pirámide del cuidado prenatal, de modo que se destinen los mayores esfuerzos y recursos sanitarios al grupo minoritario de gestantes identificadas como de alto ries-go para un problema específico. Para la gran mayoría de las mujeres, clasificadas como de

bajo de riesgo, podría reducirse el número de visitas médicas, así como la complejidad de estas. El concepto clásico de control prenatal concentra las visitas al final del tercer trimes-tre, dado que la mayoría de las complicacio-nes ocurren hacia el final del embarazo, con el inconveniente de que quizás sea demasiado tarde para intervenir en la detección precoz y la prevención.

5. Cómo hacer una predicción de la preeclampsia

La identificación de las gestantes con riesgo de desarrollar PE se puede abordar a partir de distintos factores de riesgo, valorados de for-ma aislada o, como veremos, incorporados en un modelo predictivo multivariante.

5.1. Cribado por las características maternasEl método más sencillo, barato, al alcance de todos y de mayor evidencia clínica para identi-ficar a las mujeres con riesgo de PE es realizar una buena anamnesis. La Tabla 1 muestra las características maternas y los datos de la his-toria médica que deben considerarse, clasifi-cados según la guía del National Institute for Health and Care Excellence (NICE)2 sobre hiper-tensión y embarazo en alto y moderado riesgo de PE. Esta guía recomienda a las mujeres que presenten un factor de alto riesgo o más de un factor de riesgo moderado tomar ácido acetil-salicílico a dosis bajas desde la semana 12 de gestación. Otros grupos incluyen en la evalua-

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ción del riesgo información sobre el tipo de gestación (espontánea o mediante fecunda-ción in vitro), la raza y el hábito tabáquico.

En cuanto a la trombofilia hereditaria y el ries-go de PE, la guía NICE no recomienda realizar sistemáticamente el estudio. Algunos artícu-los han encontrado una asociación entre la presencia de una trombofilia hereditaria y la PE, como el estudio TREATS5, que muestra una odds ratio de 1,91 (intervalo de confianza del 95%: 1,60-2,28). Sin embargo, la causalidad no ha sido probada y la evidencia científica a partir de ensayos clínicos aleatorizados es in-suficiente6. La determinación de anticuerpos antifosfolípido en mujeres con antecedente de PE u otras complicaciones vasculares ges-tacionales antes de la semana 34 sí está re-comendada por las diferentes guías, pues su presencia y su persistencia marcan los criterios diagnósticos del síndrome antifosfolípido y posibilitan un tratamiento eficaz.

La presencia de trombofilia hereditaria, al igual que la adquirida, tiene interés de cara a la valoración del riesgo de trombosis en el embarazo y en el puerperio, y de la necesidad de tromboprofilaxis, pero esto forma parte de otro tema distinto de la predicción de la PE.

La anamnesis realizada en la primera visita del embarazo puede identificar aproximada-mente el 30% de las mujeres que desarrollan una PE. Sin embargo, es importante recordar que muchos casos de PE suceden en mujeres sanas, nulíparas y sin factores de riesgo reco-nocibles.

5.2. Cribado por marcadores biofísicos maternosLos marcadores biofísicos que se utilizan como factores predictores de PE son la presión arte-rial media y el Doppler de la arteria uterina.

Tabla 1. Características clínicas de riesgo de preeclampsia2.

Alto riesgo Moderado riesgo

PE grave en gestación previa Primigesta

Diabetes pregestacional Edad ≥≥40 años

Hipertensión crónica Obesidad (IMC >30)

Enfermedad renal Intervalo intergenésico >10 años

Enfermedad autoinmune (LES y otras) Doppler de arterias uterinas anormal

Síndrome antifosfolípido Embarazos múltiples

Antecedente familiar de PE

IMC: índice de masa corporal; LES: lupus eritematoso sistémico; PE: preeclampsia.

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La presión arterial, medida en la primera vi-sita del embarazo, puede detectar pacientes hipertensas desconocidas, que se clasifican como hipertensas crónicas y es un factor de riesgo para tener posteriormente una PE.

El Doppler de la arteria uterina mide la re-sistencia del paso de sangre hacia el útero gestante. La alteración del Doppler de la ar-teria uterina se define como un aumento de la resistencia o del índice de pulsatilidad (IPu >95%), o por la persistencia unilateral o bila-teral del notch diastólico. Cuando el desarro-llo placentario es normal, la resistencia de la arteria disminuye de forma fisiológica por la invasión del trofoblasto a la capa muscular de las arterias espirales. En casos de placentación anómala no se observa esta disminución del IPu. La alteración del Doppler precede a las manifestaciones clínicas de la enfermedad, y de ahí su valor para la predicción de la PE. Se puede medir en el primer trimestre con objeto de identificar precozmente a mujeres en ries-go de PE, iniciar intervenciones preventivas en el momento óptimo y modificar el curso de la enfermedad. Sin embargo, la capacidad predictiva es baja en el primer trimestre, pues a pesar de que muestra una alta especificidad (≈95%), la sensibilidad es baja (12-25%). Por el contrario, el IPu medido en el segundo trimes-tre (20-24 semanas) es el mejor para predecir PE y CIR, con una sensibilidad del 30-80% en mujeres seleccionadas7. El inconveniente es que las intervenciones terapéuticas iniciadas en el segundo trimestre para prevenir la PE no han resultado útiles. Además, otros incon-venientes de esta técnica son la variabilidad interobservador, probablemente en relación a la experiencia del operador, y la limitada dis-

ponibilidad de esta técnica en países en vías de desarrollo.

La medición del Doppler de la arteria uterina predice mejor los casos graves y precoces; ló-gico, pues cuanto mayor sea la alteración de la placentación, mayor será la resistencia al paso de la sangre y antes se harán evidentes las ma-nifestaciones clínicas secundarias.

La combinación de los parámetros biofísicos, como la presión arterial y el IPu, puede alcan-zar una tasa de detección superior al 80% para la PE precoz (<34 semana) y del 40% para la PE tardía8.

Algunas guías dicen que el cribado ecográfico con IPu contribuye a seleccionar el grupo de alto riesgo de PE y disminuye la morbimorta-lidad perinatal. Otras revisiones no encuen-tran ensayos aleatorizados que muestren una mejoría de los resultados maternos o fetales cuando se realiza cribado con Doppler de las arterias uterinas. En cualquier caso, el Doppler de la arteria uterina para la detección de PE no tiene la sensibilidad y la especificidad necesa-rias para ser utilizado como prueba de cribado aislada.

5.3. Cribado por biomarcadores maternosLos biomarcadores son factores circulantes en la sangre materna. Algunos, producidos por el trofoblasto o la decidua, reflejan la disfun-ción placentaria; otros, de origen inflamatorio o metabólico, reflejan la respuesta materna a la disfunción. Una alteración en la super-ficie del sincitotrofoblasto puede contribuir

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al mayor paso de gonadotropina coriónica humana beta (βHCG) y alfa-fetoproteína a la circulación materna. La formación anómala de la placenta puede asociarse a disminución en la producción de proteínas derivadas de la placenta, lo cual se traduce en unos valo-res bajos de proteína A asociada al embarazo (PAPP-A). La liberación de citocinas inflamato-rias, como el TNF y la interleucina-1β, puede reflejar procesos de isquemia placentaria. Se han detectado concentraciones bajas de fac-tores proangiogénicos, como el PlGF y el VEGF, en mujeres destinadas a tener PE, mientras que los factores antiangiogénicos (sFLT-1 y sEng) están elevados en estas mismas muje-res. La P-selectina y la resistencia insulínica pueden aumentar por daño endotelial. Otros marcadores investigados, pero con resultados contradictorios, son ADAM12 (desintegrina A y metaloproteasas), PP13 (proteína placenta-ria 13), PTX3 (pentatrexina 3) y HbF-A1M (he-moglobina fetal y A1-microglobulina).

Recientemente se han desarrollado test auto-matizados para la medición rápida y sencilla de PlGF y sFlt-1 que utilizan el cociente de es-tos factores como valoración del riesgo de PE9. Sin embargo, su implementación en la prácti-ca clínica es de momento escasa, pues no exis-ten datos suficientes que avalen su inclusión en los protocolos asistenciales.

Teniendo en cuenta que la alteración en la concentración de estos factores en la circula-ción materna precede en varias semanas a la aparición de las manifestaciones clínicas de la PE, se ha sugerido que su determinación podría ser útil en la predicción de la enferme-dad10.

Ningún marcador bioquímico predice de for-ma aislada la PE. Por otro lado, no existe con-senso en la actualidad acerca de la precisión de cada marcador y de su utilidad para incor-porarlos en la estructura asistencial del cuida-do prenatal.

5.4. Cribado por modelos predictivosLa predicción puede ser mejorada com-binando las características clínicas de la gestante con los marcadores biofísicos y bioquímicos que están alterados en un mo-mento tan temprano como es el primer tri-mestre en las mujeres que, posteriormente, desarrollarán una PE. Si se compara el grupo de pacientes con PE con el grupo de mujeres no afectadas en la semana 11-13 de gesta-ción, el IPu, la presión arterial media y los valores de sEng en suero o plasma están elevados, mientras que la PAPP-A y el PlGF están disminuidos. Todos estos marcadores se cree que están implicados en la placenta-ción o en la cascada de sucesos que condu-cen desde la alteración de la placentación al desarrollo de los síntomas clínicos de la PE. Cuanto mayor sea el grado de disfunción placentaria, mayor será la afectación mater-na y fetal, y menor la edad gestacional en la que se manifiesta la PE. De ahí que la tasa de predicción de la PE sea mayor cuanto más grave y precoz es el cuadro. Algunos autores subdividen la PE, según la edad gestacional en la que es necesario finalizar la gestación por la gravedad del cuadro, en precoz, cuan-do la gestación finaliza antes de la semana 34, y tardía, cuando finaliza después de la semana 34.

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Así pues, las estrategias actuales para la pre-dicción de la PE en el primer trimestre se ba-san en un modelo predictivo integrado, que combina factores maternos, parámetros biofí-sicos y proteínas relacionadas con la placenta, usando un análisis de regresión logística, para obtener el riesgo específico de cada mujer, en la misma visita que se realizan la recogida de información y la extracción de sangre para el cribado de aneuploidías. La historia médica permite identificar aproximadamente el 30% de los casos. La combinación de este riesgo ba-sal (riesgo a priori) con parámetros biofísicos, como la presión arterial media y el Doppler de la arteria uterina, permite alcanzar una tasa de detección del 80% para la PE precoz y del 40% para la PE tardía, con una tasa de falsos posi-tivos del 10%11. Varios artículos muestran que la adición del PlGF al riesgo basal y a los pará-metros biofísicos incrementa la tasa de predic-ción para la PE precoz hasta el 95% y para la PE

tardía al 71%12, y aún sería mejorable al añadir la medición del sFlt-113 (Tabla 2).

Los estudios confirman la mejora del mode-lo predictivo al incorporar la medición de los biomarcadores. Para simplificar la aplicación de estos algoritmos, existe la posibilidad de introducir los datos en diversas calculadoras de riesgo. Algunos ejemplos son las que ofre-cen la Fetal Medicine Foundation y el Hospital Clínico de Barcelona (Figura 3) a través de sen-dos enlaces web (https://fetalmedicine.org/calculator/preeclampsia y http://medicinafe-talbarcelona.org/calc/, respectivamente).

Los resultados obtenidos con estos mode-los predictivos son alentadores, pero de momento no están validados para su uso clínico ni, por tanto, incluidos en protoco-los asistenciales de seguimiento del emba-razo.

Método de cribado PE precoz PE tardía

TD para TD para TD para TD para TFP del TFP del TFP del TFP del 5% 10% 5% 10%

Riesgo a priori 47,4 49,1 32,5 39,4

A priori, PAM y IPu 71,9 80,7 44,7 56,5

A priori, PAM, IPu y PlGF 82,5 89,5 56,5 67,5

A priori, PAM, IPu, PlGF y sFlt-1 87,7 91,2 68,3 76,4

Tabla 2. Valores predictivos del cribado de la preeclampsia.

IPu: índice de pulsatilidad; PAM: presión arterial media; PE: preeclampsia; PIGF: factor de crecimiento placentario; sFlt-1: soluble fms-like tyrosine kinase-1; TD: tasa de de-tección; TFP: tasa de falsos positivos. Modificada de Crovetto et al13.

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6. Para qué predecir la preeclampsia

Todo cribado debe tener una medida que modifique el curso de la enfermedad o que mejore los resultados adversos. El único trata-miento para la PE, hoy por hoy, es la finaliza-ción de la gestación. Recientes estudios, como los metaanálisis de Askie et al.14, Bujold et al15. y Roberge et al.16, han demostrado que estra-tegias profilácticas con ácido acetilsalicílico al inicio de la gestación podrían reducir la inci-dencia de la enfermedad, lo cual justificaría su predicción durante el primer trimestre. El ácido acetilsalicílico disminuye la síntesis de tromboxano, evita la vasoconstricción y tiene efecto antitrombótico. Su uso a dosis bajas ini-ciado antes de la semana 16 es particularmen-

te efectivo para la prevención de la PE precoz. Sin embargo, no se observa ningún beneficio cuando la intervención se inicia después de la semana 16, momento en que la placentación habría finalizado. La revisión sistemática de Duley17 encuentra una reducción del riesgo global de PE del 17% asociada a agentes an-tiplaquetarios, siendo del 25% para pacientes con alto riesgo de PE, con un número necesa-rio a tratar (NTT) de 19, mientras que la reduc-ción del riesgo sería tan solo del 14% para las mujeres con riesgo moderado, con un NTT de 119. De ahí la importancia de la predicción de la PE para seleccionar el grupo de pacientes de alto riesgo que se beneficiará claramente de la intervención. Parece que es preferible utilizar dosis de ácido acetilsalicílico de 100-160 mg, mejor que dosis de 75-81 mg, y tomarlo por la noche.

Figura 3. Calculadora gestacional para la preeclampsia.

Disponible en: http://medicinafetalbarcelona.org/calc/

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La utilización de ácido acetilsalicílico antes de la semana 16 en mujeres consideradas de alto riesgo de PE está incluida, con alto grado de recomendación, en guías tan prestigiosas como la NICE 2010 de hipertensión y embara-zo y la Chest 2012 de terapia antitrombótica y embarazo. La guía NICE recomienda ácido acetilsalicílico a dosis bajas en mujeres con un factor de alto riesgo de PE o con más de un factor de riesgo moderado desde la semana 12. La guía Chest recomienda administrar do-sis bajas de ácido acetilsalicílico a las mujeres consideradas de alto riesgo de PE comenzan-do a partir del segundo trimestre (grado 1B). Esta guía señala que no siempre queda claro qué significa “alto riesgo de PE”, pues los estu-dios utilizan diferentes esquemas de estratifi-cación del riesgo que incluyen características como PE previa grave, síndrome antifosfolípi-do, obesidad, diabetes preexistente, hiperten-sión arterial crónica, enfermedad renal, enfer-medad autoinmunitaria, gestación gemelar y antecedentes familiares de PE.

Otros trabajos proponen que la adición de he-parina al ácido acetilsalicílico podría reducir aún más el riesgo de PE. Las terapias antitrom-bóticas actuarían previniendo la formación de coágulos, pero además ejercerían un afecto antiinflamatorio e inmunomodulador, lo cual facilitaría la angiogénesis y la invasión del tro-foblasto. El reciente metaanálisis de Roberge et al18. sugiere que, en mujeres que previa-mente han tenido una PE, la combinación de heparina de bajo peso molecular (HBPM) con ácido acetilsalicílico, comenzando la interven-ción al inicio de la gestación, es superior al áci-do acetilsalicílico solo para la prevención de la PE. La evidencia es limitada, y de ahí que este

mismo trabajo comente que el efecto benefi-cioso adicional de la HBPM debe ser objeto de futuros estudios bien diseñados antes de ser aplicado a la clínica.

7. Conclusiones

• El objetivo de la identificación de las mu-jeres de alto riesgo de PE es la vigilancia intensiva materna y fetal, para llegar al diagnóstico precoz de la enfermedad y potencialmente disminuir los resultados adversos.

• Es necesaria la investigación básica para aclarar la etiopatogenia de la PE.

• Las investigaciones futuras inevitable-mente ampliarán el número de condi-ciones que puedan ser identificadas al inicio del embarazo como riesgo de PE, así como los marcadores genéticos que mejoren la estimación del riesgo basal, basándose en las características ma-ternas y la historia médica. También se describirán nuevos marcadores biofísicos y bioquímicos que quizás desplacen a algunos de los actuales o modifiquen su valor.

• Los modelos predictivos para PE dis-ponibles, combinando características maternas con marcadores biofísicos y bioquímicos, mejoran la tasa de detec-ción de PE frente a la alcanzada con un marcador aislado.

• En la actualidad, estos modelos pre-dictivos no forman parte de protoco-los asistenciales, pues necesitan ser

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validados. Por otro lado, el coste de la determinación de los biomarcadores, los medios y la experiencia necesaria para la realización del Doppler, y el tiempo preci-so para realizar un algoritmo predictivo, dificultan su generalización.

• La guía del American College of Obs-tetricians and Gynecologists (ACOG)19 afirma que el cribado para predecir la PE, más allá de obtener una detallada anamnesis para evaluar los factores de riesgo, no está recomendado (fuerza de la recomendación alta). La Society of Obs-tetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC) y el NICE también recomiendan valorar los factores de riesgo maternos para desarrollo de PE en la primera visita gestacional. La Sociedad Española de Gi-necología y Obstetricia (SEGO) aconseja considerar los factores clínicos, si bien defiende la conveniencia de realizar Doppler de las arterias uterinas, a pesar de sus limitaciones.

• Se ha demostrado el beneficio del ácido acetilsalicílico, iniciado antes de la se-mana 16, para reducir el riesgo de PE en pacientes de riesgo. Luego, es importan-te el cribado de PE en el primer trimestre dado que su prevalencia puede disminuir por intervenciones terapéuticas como el uso de ácido acetilsalicílico a dosis bajas.

• El uso de heparina para la prevención de la PE es, hoy por hoy, prometedor, pero debe considerarse experimental. La evidencia científica es insuficiente para generalizar la intervención a la práctica clínica.

• Futuras investigaciones definirán el mejor protocolo para la predicción de

la PE y desarrollarán las estrategias de prevención de esta enfermedad y de sus consecuencias adversas para la madre y el feto.

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17. Duley L, Henderson-Smart DJ, Meher S, King JF. Agen-tes antiplaquetarios para la prevención de la pree-clampsia. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2010. Disponible en: http://www.cochrane.org/es/CD004659/agentes-antiplaquetarios-para-la-preven-cion-de-la-preeclampsia-y-de-sus-complicaciones

18. Roberge S, Demers S, Nicolaides KH, Bureau M, Côté S, Bujold E. Prevention of pre-eclampsia by low-mo-lecular-weight heparin in addition to aspirin: a meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016;47:548-53.

19. American College of Obstetricians and Gynecologists. Task Force on Hypertencion in Pregnancy. Hyperten-cion in pregnancy. Disponible en: http://www.acog.org/Resources-And-Publications/Task-Force-and-Work-Group-Reports/Hypertension-in-Pregnancy

LECTURAS OBLIGATORIAS- Crovetto F, Figueras F, Triunfo S, et al. First trimester

screening for early and late preeclampsia based on maternal characteristics, biophysical parameters, and angiogenic factors. Prenat Diagn. 2015;35:183-91.

- Roberge S, Demers S, Nicolaides KH, Bureau M, Côté S, Bujold E. Prevention of pre-eclampsia by low-mo-lecular-weight-heparin in addition to aspirin: a meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016;47:548-53.

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