Ο ρόλος των ω-3 λιπαρών οξέων στην πρόληψη και...
TRANSCRIPT
Ο
ρόλος
των
αιθυλεστέρων
ω-3 λιπαρών οξέων
στην
πρόληψη
και
αντιμετώπιση
των
καρδιοαγγειακών
παθήσεων
Λιπαρά οξέα και διατροφή
Η
σωστή
και
ισορροπημένη
διατροφή
του
ανθρώπου πρέπει
να
περιλαμβάνει
απαραίτητα
ζωικά
και
φυτικά
λίπη
που
προσφέρουν
σημαντικές
ποσότητες
ενέργειας, αλλά
και
πολλές
σημαντικές
βιολογικές
δράσεις
για
τον
οργανισμό. Τα
ζωικά
λίπη, όπως
το
βούτυρο, το
λίπος του
κρέατος
είναι
στερεά, ενώ
οι
φυτικές
λιπαρές
ύλες,
όπως
το
ελαιόλαδο, το
καλαμποκέλαιο
κ.λπ. είναι
υγρά. Από
χημική
άποψη
τα
λίπη
και
τα
φυτικά
έλαια
είναι
τριγλυκερίδια, δηλαδή
τριεστέρες
της
γλυκερόλης
με
τρία καρβοξυλικά οξέα που φέρουν ανθρακικές
αλυσίδες
μεγάλου
μήκους.
Λιπαρά οξέαΤα
λιπαρά
οξέα
διακρίνονται
σε
κορεσμένα
λιπαρά
οξέα
(saturated
fatty acids, SFA)
αν
δεν
διαθέτουν
διπλούς
δεσμούς
στην
αλειφατική αλυσίδα
και
σε
ακόρεστα
λιπαρά
οξέα
(unsaturated fatty acids,
UFA).
Αν
τα
τελευταία
διαθέτουν
ένα
διπλό
δεσμό ονομάζονται
μονοακόρεστα
λιπαρά
οξέα
(monounsaturated fatty
acids,
MUFA)
και
αν
διαθέτουν
δύο
ή
περισσότερους ονομάζονται
πολυακόρεστα
λιπαρά
οξέα
(polyunsaturated fatty
acids, PUFA).
Τα
πιο
διαδεδομένα
λιπαρά
οξέα
είναι
τα
ακόλουθα:Κορεσμένα λιπαρά οξέα:
CH3[CH2]14COOH
(παλμιτικό
οξύ),
CH3[CH2]16COOH
(στεατικό
οξύ)Μονοακόρεστα
λιπαρά
οξέα:
CH3[CH2]7CH=CH[CH2]COOH
(ελαϊκό
οξύ)Πολυακόρεστα
λιπαρά
οξέα:
CH3[CH2]4CH=CHCH2CH=CH[CH2]7COΟH (λινελαϊκό οξύ),
CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH[CH2]7COΟH (α-
λινολενικό
οξύ)
Slide SourceLipids Online Slide Librarywww.lipidsonline.org
COOHC20:5 ω-3 Eicosapentaenoic
(EPA)
H3 C
Essential Fatty Acid FamiliesEssential Fatty Acid Families
C18:3 ω-3
ω-3 family
-Linolenic• Flaxseed Oil• Canola Oil• Soybean Oil
C22:6 ω-3 Docosahexaenoic(DHA)
COOHH3 C
• Oily Fish• Fish Oil Capsules
H3 CCOOH
ω-6 family
C20:4 ω-6
C18:2 ω-6 Linoleic
Arachidonic
H3 CCOOH
More thrombotic More thrombotic and inflammatory and inflammatory metabolitesmetabolites
• Corn Oil• Safflower Oil• Sunflower Oil
Less thrombotic Less thrombotic and inflammatory and inflammatory metabolitesmetabolites
H3 C COOH
Ενεργά
συστατικά
των
ω-3 PUFA
CH3 COOH
CH3
COOH
Docosahexaenoic acid (DHA) c22:6 (omega-3)
Eicosapentaenoic acid (EPA) c20:5 (omega-3)
omega- 3
Σκεύασμα
ω-3 PUFA
OMACOR SmPC, 17 May 2002.
84% concentration of highly purified long-chain omega-3
PUFAs
400 600200 800
EPA (46%) DHA (38%)
100 0
Milligram composition per 1 g capsule
Other omega-3 PUFAs (6%)
Other ingredients (10%)
Bιοσύνθεση
EPA και
DHA
Alpha-linolenic acidc18:3
(omega-3) short chain
Eicosapentaenoic acid (EPA)c20:5 (omega-3) long chain
Docosahexaenoic acid (DHA)c22:6 (omega-3) long chain
Desaturases
Elongases
De novo synthesis
Marine sources
• Η Συνιστώμενη ημερήσια δόση ω- 3 λιπαρών οξέων είναι 1-4g/ημέρα και η συνιστώμενη αναλογία τους είναι: ω-6 : ω-3 < 5:1.
Εσκιμώοι 1:1,
HUFA
are Highly Unsaturated Fatty Acids with 20-
and 22-carbon
&
3 or more double bonds
A biomarker of omega-3 status
in tissues is
%n-3 in HUFAA biomarker of omega-6 status
in tissues is
%n-6 in HUFA
Linoleic acid (18:2n-6) LA α-Linolenic acid (18:3n-3) ALA
OMEGA-6 OMEGA-3Flax oilCanola oilGreen Leaves
Arachidonic acid (20:4n-6) AA Eicosapentaenoic acid (20:5n-3) EPA
DPA (22:5n-6) Docosahexaenoic (22:6n-3) DHA
MeatOrgans
FishSeafood
Dihomo-γ -linolenate (20:3n-6) DGLA
Adrenic Acid (22:4n-6) DPA (22:5n-3)
The Context is Competition
Corn oilSesame oilSoybean oil
CHD Mortality and Tissue HUFA
y = 3.0323x - 74.8R2 = 0.9866
0
50
100
150
200
20 30 40 50 60 70 80% n-6 HUFA in Total HUFA
CH
D M
orta
lity
Greenland
Japan Quebec Inuit
Quebec Cree
USA
Quebec Urban
Lands, Lipids 2003 (Apr.); 38: 317–321 http://efaeducation.nih.gov/sig/personal.html
Primary Preventionhappens here
High % omega-6 in HUFAmeans Omega-3 deficit
Americans have high omega-6 in HUFA & an omega-3 deficit
Hea
rt A
ttack
Dea
th R
ate
% omega-6 in HUFA
= USAquintiles
Ω-3: Πλειοτροπική
δράση
<130LDL-C (mg.dl-1 )
300
250
200
150
100
50
0
18
43 3847
56
112 107
255
Μελέτη PROCAM
(1998)
Eur Heart J 1998; 19
TG < 200 mg/dl
TG >
200 mg/dl
130-159 160-189 >190
CH
D c
ases
/ 10
00 in
8 y
ears
Τα υψηλά
TG επαυξάνουν τον κίνδυνο
Μελέτη
PROVE-IT
(2008)
•
Οι
στεφανιαίοι
ασθενείς
που
έχουν
υψηλά
ΤG (>200mg/dL), ακόμα
και
όταν
LDL<70mg/dL, διατρέχουν
αυξημένο
καρδ/κο
κίνδυνο
για
νέα
συμβάντα
κατά
50%
Tα
ω-3 PUFA
στην Υπερτριγλυκεριδαιμία
•
JOURNAL OF CARDIOVASCULAR RISK, Vol. 4,1997•
Safety and efficacy of Omacor in severe hypertrigyceridemia, W. Harris, H. Ginsberg.
Methods: n=42, TG=500 and 2000 mg/dl, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of Omacor (4 g/day for 4 months).
- 45
%
Επηρεάζουν τα ω-3 PUFA την LDL ?
•
Tα ω-3 PUFA στις
περισσότερες
κλινικές
μελέτες
που
έχουν
εξεταστεί, τείνουν να μειώσουν ήπια την LDL
•
Όμως
σε
ορισμένες
μελέτες
(συνήθως
οικογενούς
ΗΤΓ) αναφέρεται πιθανή
αύξηση
της
LDL
•
H αύξηση
αυτή
δεν
επηρεάζει
δυσμενώς
και
δεν
ξεπερνά
συνήθως
το στόχο
της
LDL
•
Επίσης, η
αύξηση
αφορά
μόνο
τα
μεγάλα
μόρια
της
LDL (LDL 1,2,3 κτλ) που
δεν
είναι
αθηρογόνα.
•
Oι
υπότυποι
4,5,6
της
LDL μειώνονται
από
τα
ω-3 PUFA,
όπως συμβαίνει
και
με
τις
φιμπράτες.
Μικρά
& πυκνά
μόρια
LDL
P<0.005
0
VLD
L C
hole
ster
ol (m
mol
/l)
Weeks
3.0
2.0
1.0
0
-2 6 10 14
PlaceboΩ-3 λιπαρά
Επίδραση στη VLDL-30
%
Πώς
επηρεάζoυν
τα
ω-3 PUFA την ποιότητα
των
μορίων
της
ΗDL
?
•
Tα ω-3 PUFA μειώνουν την
δραστικότητα της
λεκιθινο-
χοληστερολο-ακυλο-τρανσφεράσης LCAT
με
την
δέσμευση
των
EPA/DHA
στη
θέση
sn-2 του μορίου της φωσφατι- δυ-λοχολίνης
και
έτσι
αυξάνουν
σε
ένα
βαθμό
την
HDL.
Slide SourceLipids Online Slide Librarywww.lipidsonline.org
Acyl-CoA synthase
FA Uptake
FA
Glycerol-3-P Lyso PA PADAG
DGATTG
Phospholipids
Acyl-CoA Acetyl CoA
Glucose Uptake
Lipogenesis
Acetyl-CoA carboxylaseFA synthase
VLDL
Apo B-100
NEFA Hormone-Sensitive Lipase
Adipose TG
Degradation
PAP
Cell membrane
Potential TriglyceridePotential Triglyceride--Lowering Lowering Mechanisms of OmegaMechanisms of Omega--3 FA3 FA
Mitochondria CPT-I, -II Acyl-CoA
dehydrogenase
Mitochondria CPT-I, -IIAcyl-CoA
dehydrogenase
PeroxisomeAcyl-CoA oxidase(rodents only?)
+
+
+
+
Β-oxidation
–
–
–
––
В-oxidation
Harris WS and Bulchandani D. Curr Opin Lipidol 2006; 17:387-393.
Μελέτη
COMBOS (2008)
-
non-HDL
Μελέτη
COMBOS (Non-HDL)
•
H non-HDL ορίζεται
κατά
NCEP, σε
ασθενείς
με
υψηλά
ΤΓ (>200mg/dL)
ως
η
διαφορά:
•
non-HDL=TC-HDL=LDL+VLDL•
Η τιμή στόχος της non-HDL είναι
+30mg/dL
υψηλότερη
από το στόχο της LDL
•
H non-HDL είναι
καλύτερος
προγνωστικός
δείκτης
από
την LDL καθώς εκφράζει πληρέστερα το σύνολο τω
ν
αθηρογόνων
λιποπρωτεϊνών
που
οδηγούν
ή/και επαυξάνουν
τον
κίνδυνο
για
αθηροσκλήρωση
και
ΣΝ
Μελέτη
COMBOS (Σχεδιασμός
της
μελέτης)
Δίαιτα
+
Σιμβαστα
τίνη
Εβδ: 0-8
Μελέτη
COMBOS (Χαρακτηριστικά
των
ασθενών)
Μελέτη
COMBOS (Αποτελέσματα)
Μελέτη
COMBOS (Ασθενείς
που
πέτυχαν
το
στόχο
της
non-HDL)
Μελέτη
COMBOS (Ασφάλεια
& Ανοχή)
Πώς
επηρεάζoυν
τα
ω-3 PUFA
την ποιότητα
των
μορίων
της
LDL ?
•
Έχει
παρατηρηθεί
σε
μελέτες
(COMBOS) ότι
τα
ω-3 PUFA μειώνουν
(-10%) τη
φωσφολιπάση
Α2 (Lp-PLA2)
η οποία
όταν
αυξάνεται, αυξάνει
τον
καρδ/κό
κίνδυνο
3 φορές!•
Το
ένζυμο
αυτό
δεσμεύεται
πιο
ισχυρά
(>5 φορές) με
τα
μικρά-πυκνά
μόρια
της
LDL τα
οποία
είναι
πιο
αθηρογόνα.
•
Επίσης
στην
COMBOS τα
ω-3 PUFA μείωσαν
την
Αpo-B περισσότερο
από
την
μονοθεραπεία
με
στατίνη
αλλά
το
χρονικό διάστημα ήταν μικρό για στστιστικά σημαντικό αποτέλεσμα.
Slide SourceLipids Online Slide Librarywww.lipidsonline.org
Cum
ulat
ive
Inci
denc
e of
M
ajor
Cor
onar
y Ev
ents
(%
)
Yokoyama M. Presented at American Heart Association Scientific Sessions, Dallas, Texas, 14 November 2005.
Japan EPA Lipid Intervention Study Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS)(JELIS)
18,645 Japanese (70% women, mean age 61 years) randomized to 18,645 Japanese (70% women, mean age 61 years) randomized to statin alone or statin + EPA (1.8 g/d) and followed for 5 yearsstatin alone or statin + EPA (1.8 g/d) and followed for 5 years
0 1 2 3 4 5 Years
ControlEPA
–19%
Hazard ratio = 0.81 (0.69–0.95) p = 0.011
0
1
2
3
4
Ω3-PUFA –
Eμφραγμα
μυοκαρδίου
Η
θνητότητα
του
εμφράγματος
έχει
μειωθεί τα
τελευταία
20 χρόνια
λόγω
της
προόδου
στην
χορηγούμενη
θεραπευτική
αγωγήΗ
νοσηρότητα
και
θνητότητα
παραμένει
υψηλή.
∆ευτερογενής
πρόληψη
(1)
Aσπιρίνη
12% μείωση
θνητότητας
σε
ασθενείς
με
προηγούμενο
έμφραγμα
μυοκαρδίου
23% μείωση
θνητότητας
σε
ασθενείς
με
οξύ
έμφραγμα
μυοκαρδίου
*Based on >1 months’
treatment with doses of 75-325 mg/day
Beta-blockers 23% μείωση
θνητότητας
σε
μακροχρόνια
χορήγηση
Βραχυπρόθεσμο
όφελος
Antiplatelet Trialists’
Collaboration. BMJ 1994;308:81-106; Antithrombotic Trialists’
Collaboration. BMJ 2002;324:71-86; Freemantle N et al. BMJ 1999;318:1730-1737; Mehta RH et al. BMJ 1998;316:838-842.
∆ευτερογενής
πρόληψη
(2)
A-ΜΕΑ 7% μείωση
στην
θνητότητα
30
ημερών
Σημαντικά
μακροχρόνια
οφέλη
σε
ειδικές
ομάδες
ασθενών
Υπολιπιδαιμικά
φάρμακα 30% μείωση
στην
ολική
θνητότητα
[4S]
24% μείωση
στα
στεφανιαία
συμβάματα
[CARE]
ACE Inhibitor MI Collaborative Group. Circulation
1998;97:2202-2212; Latini R et al. Circulation
1995;92:3132-3137; Scandinavian Simvastatin Survival Group. Lancet
1994;344:1383-1389; Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:1001-
1009.
Αιφνίδιος
θάνατος
μετά
Ε.Μ.
Iσχαιμία
από ρήξη
ασταθούς πλάκας
Mυοκαρδιακή
ουλή
Huikuri HV et al. N Engl J Med 2001;345:1473-1482.
Ανάπτυξη
αρρυθμογενούς
υποστρώματος
Αιφνίδιος
θάνατος
Εμφάνιση
αρρυθμιών
GISSI-Prevenzione Investigators. Lancet 1999;354:447-455; Marchioli R et al. Eur Heart J Suppl
2001;3(Suppl D):D85-D97.
GISSI-Prevenzione : Σχεδιασμός
11,323 patients randomized
4 lost to follow-
up
687 discontinued
vitamin E11 received
omega-3 PUFAs
3 lost to follow-
up
768 discontinued
omega-3 PUFAs
4 lost to follow-
up
848 discontinued
omega-3 PUFAs808
discontinued vitamin E
2 lost to follow-
up
15 received omega-3 PUFAs
2 received vitamin E
2835 given omega-3 PUFAs
2830 given vitamin E
2830 given omega-3 PUFAs
& vitamin E2828 controls
2835 analysed for outcomes
2830 analysed for outcomes
2830 analysed for outcomes
2828 analysed for outcomes
Πρωτοπαθή
τελικά
σημεία
(1) Ολική
θνητότητα, μη
θανατηφόρο
έμφραγμα, μη θανατηφόρο
ΑΕΕ
(2) Καρδιοαγγειακή
θνητότητα, μη
θανατηφόρο έμφραγμα, μη
θανατηφόρο
ΑΕΕ
∆ευτεροπαθή
τελικά
σημεία
Καρδιοαγγειακή
θνητότητα, αιφνίδιος
θάνατος, άλλοι
θάνατοι, μη
θανατηφόρα
καρδιοαγγειακά
συμβάματα
GISSI-Prevenzione : Τελικά
σημεία
Slide SourceLipids Online Slide Librarywww.lipidsonline.org
Months1 2 3 4 5 6
mg/
dLm
g/dL
Months1 2 3 4 5 6
mg/
dLm
g/dL
GISSIGISSI--Prevenzione: Prevenzione: Effects of 850 mg/d Effects of 850 mg/d of EPA+DHA on Serum Lipidsof EPA+DHA on Serum Lipids
Total Cholesterol
HDL Cholesterol
LDL Cholesterol
Triglycerides
n-3Control
n-3Control
n-3Control
n-3Control
38404244464850
200205210215220225230
140145150155160165170
125130135140145150155
Marchioli R et al. Circulation 2002;105:1897-1903.
GISSI-Prevenzione : Πρωτοπαθή
τελικά
σημεία
Control
Omega-3
Risk P-valuePUFAs reduction
All-cause mortality,
14.8%
12.6%
16%
0.02
non-fatal MI andnon-fatal stroke
CV mortality,
11.7%
9.4%
20%
0.006non-fatal MI andnon-fatal stroke
GISSI-Prevenzione Investigators. Lancet 1999;354:447-455; Marchioli R et al. Eur Heart J Suppl
2001;3(Suppl D):D85-
D97
GISSI-Prevenzione : Eπίδραση
Omega-3 PUFA στην
ολική
θνητότητα
1.00
0.99
0.98
0.9 7
0.96
0.95
Prob
abili
ty
33021 0
15 0600 90 18
0 270Days
30 12 0
24 030
036
0
0.59 (95% CI 0.36-0.97) P = 0.037
Omega-3 PUFAs
Control
Marchioli R et al. Circulation
2002;105:1897-1903.
Calculated adjusting for treatment interaction and major confounding variables
GISSI-Prevenzionl: Eπίδραση
Omega-3 PUFA στον
αιφνίδιο
θάνατο
Marchioli R et al. Circulation
2002;105:1897-1903.
1.00
0.99
0.98
0.9 7
0.96
0.95360270180900
Days
Prob
abili
ty
Omega-3 PUFAs
Control
0.47 (95% CI 0.22-0.99) P = 0.048
Calculated adjusting for treatment interaction and major confounding variables
GISSI-Prevenzione : Ανεπιθύμητες
ενέργειες
Omega-3 PUFA
Γαστρεντερικά
ενοχλήματα 4.9%
Nαυτία 1.4%
∆ιακοπή
λόγω
ανεπιθύμητων
ενεργειών 3.8%*
*2.1% with vitamin E;
Diet and Reinfarction trial Burr M, Lancet 1989
Ω-3 PUFA
–
θέση
στην
δευτερογενή
πρόληψη
Adverse ventricularremodelling
ACE inhibitorsBeta-blockers
Antiplatelet agents
Ω-3 PUFA
1 capsule/day
Plaque rupture
Myocardial ischaemia
Platelet aggregation
Statins
Development of arrhythmogenic substrate
Sudden death
Development of arrhythmias
Slide SourceLipids Online Slide Librarywww.lipidsonline.org
Blood Omega-3 FA (%) by Quartile
Relative Risk of Sudden Cardiac Death and Relative Risk of Sudden Cardiac Death and Blood OmegaBlood Omega--3 Levels: 3 Levels: Physicians' Health Physicians' Health StudyStudy
Albert CM et al. N Engl J Med 2002:346:1113-1118.
Rel
ativ
e Ris
k
90% reduction
in risk
p for trend = 0.001
3.58 4.76 5.63 6.87Mean:
1 2 3 40
0,2
0,4
0,6
0,8
1
Tα αποτελέσματα της
GISSI-Prevenzione
είναι ευρέως
εφαρμόσιμα
στους
ασθενείς
μετά
από
έμφραγμα
μυοκαρδίου
επειδή
:
μελετήθηκαν
σε
ένα
ευρύ
δίκτυο
κέντρων
σε πολλές
χώρες
προέκυψαν
από
ένα
πολύ
ρεαλιστικό
σχεδιασμό
Omega-3 PUFA
στην
πρόληψη
μετά
Ε.Μ.: Μαθήματα
από
GISSI-Prevenzione (1)
Tα οφέλη των omega-3 PUFA είναι
αθροιστικά στην
χορηγούμενη
φαρμακευτική
αγωγή
Τα
omega-3 PUFA δεν
έχουν
σοβαρές ανεπιθύμητες
ενέργειες
Η
συνιστώμενη
δόση
μετά
από
έμφραγμα
είναι
1 g σε
μία
cap. ημερησίως
Omega-3 PUFA στην
πρόληψη
μετά
από
Ε.Μ.: Μαθήματα
από
GISSI-Prevenzione (2)
*OMACOR SmPC, 17 May 2002.
Mηχανισμοί
δράσης
των
Omega-3 PUFA μετά από
έμφραγμα
μυοκαρδίου
Οι
ευεργετικές
δράσεις
των
omega-3 PUFA οφείλονται
στην
μείωση
των
αιφνιδίων
θανάτων
μέσω:
πρόληψης
θανατηφόρων
αρρυθμιών
αύξησης
της
heart rate variability (HRV)
Omega-3 PUFA και
πρόληψη
αρρυθμιών
Σε
πειραματικά
μοντέλα
τα
omega-3 PUFA μειώνουν
την
εμφάνιση
θανατηφόρων
κοιλιακών
αρρυθμιών αναστέλλοντας
τους
διαύλους
νατρίου
καθώς
και
τους
τύπου
L διαύλους ασβεστίου, με
την
δράση
τους
στα
φωσφολιπίδια
της
κυτταρικής
μεμβράνης
Leaf A. Eur Heart J Suppl
2001;3(Suppl D):98-
105
Omega-3 PUFA prevent activation of Sodium Channels
Kang JX, Leaf A. Circulation 1996;94:1774-
1780
Dose-dependent inhibition of voltage-gated sodium
channels
Prolongation of the inactivated state of voltage-gated sodium
channels
0
2 5
5 0
7 5
10 0
Inhi
bitio
n (%
)
100100EPA (mol/l)1
0
0.75
1.00
-20-110-140Pre-pulse (mV)
-50-80
Res
pons
e (l/
lmax
)(7)
(21
)
(10
)
(7)(8)
Control
EP A
0.50
0.25
Omega-3 PUFA Bind to Sodium Channel Proteins
Kang JX, Leaf A. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:3542-
2546
0
25
50
75
100
% B
TXB
bou
nd
2.52.00Fatty acid (log M) 1.0 1.50.5
Palmitic acid
Oleic acid
EPA
BTXB = batrachotoxin
Omega-3 PUFA Bind to L-Type Calcium Channels
Hallaq H et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:1760-1764.
AA = arachidonic acid
Reduction in ouabain- induced cellular calcium
overload
Selective inhibition of nitrendipine binding to L-type calcium
channels
0
3
4
5
6
nmol
/mg
prot
ein
1501000Time (sec)
500
600
800
1020Nitrendipine (nM)
64
[3 H]-N
itren
dipi
ne b
ound
(fm
ol/m
g)
400
2001
2
8
Ouabain + AA
Ouabai n+
DHA
Ouabai n
Contro l
AA
DHA
EPA
Omega-3 FA Infusion prevents Ventricular Tachyarrhythmias in Dogs
Billman GE et al. Proc Natl Acad Sci U S A 1994;91:4427-4430.
Infuse Omega-3 FA
Slide SourceLipids Online Slide Librarywww.lipidsonline.org
OmegaOmega--3 FA and Risk for VT/VF in 3 FA and Risk for VT/VF in Patients with ICDsPatients with ICDs
Raitt MH et al. JAMA 2005;293:2884-2891. | Leaf A et al. Circulation 2005;112:2762-2768.
NO BENEFIT
200 patients with ICD and a recent history of sustained VT or VF
1.3 g/d EPA+DHA vs. placebo
2-year follow-up
Endpoint: time to first ICD therapy for arrhythmia
60% with class III/IV HF
None taking anti-
arrhythmic drugs
BENEFIT
402 with ICD implanted for cardiac arrest or sustained VT/VF
2.6 g/d EPA+DHA vs. placebo
1-year follow-up
Endpoint: time to first ICD therapy or death
15% with class III/IV HF
35% taking anti-arrhythmic drugs
Slide SourceLipids Online Slide Librarywww.lipidsonline.org
121086420
Leaf A et al. Circulation 2005;112:2762-2768.
Time to ICD Therapy for VT/VF or Time to ICD Therapy for VT/VF or Death from Any CauseDeath from Any Cause
All randomized All randomized patients (n=402;patients (n=402;
multivariate multivariate RR = 0.67; RR = 0.67; p=0.02)p=0.02)
MonthsAll patients who All patients who were compliant for were compliant for at least 11 months at least 11 months (n=236; (n=236; multivariate RR = multivariate RR = 0.52; p=0.006)0.52; p=0.006)
121086420Months
Cum
ulat
ive
Prop
ortio
n of
Tim
e to
First
Eve
nt
Fish OilOlive Oil
Fish OilOlive Oil
0,5
0,60,7
0,8
0,91,0
0,5
0,60,7
0,8
0,91,0
Rate of first recurrent symptomatic AF or atrial flutter by AF type and treatment group and hazard ratio (HR) for active therapy vs placebo
P-OM3
Patient group Placebo (%) Omega-3 PUFA (%)
HR (95% CI) p
Paroxysmal AF* (n=542) 48 52 1.15 (0.90-1.46) 0.26
Persistent AF (n=121) 33 50 1.64 (0.92-2.92) 0.09
Any AF (all patients) 46 52 1.22 (0.98-1.52) 0.08
*Primary end point was recurrence in this group
Slide SourceLipids Online Slide Librarywww.lipidsonline.org
OmegaOmega--3 Index3 IndexA measure of the amount of EPA+DHA in red A measure of the amount of EPA+DHA in red
blood cell membranes expressed as the blood cell membranes expressed as the percent of total fatty acidspercent of total fatty acids
Harris WS et al. Prev Med 2004;39:212-220.
There are 64 fatty acids in this model membrane, 3 of which are EPA or DHA
3/64 = 4.6%
Omega-3 Index = 4.6%
Slide SourceLipids Online Slide Librarywww.lipidsonline.org
Relationship Between Reported Intake Relationship Between Reported Intake of Tuna and Other Nonof Tuna and Other Non--fried Fish and fried Fish and the Omegathe Omega--3 Index (n=163)3 Index (n=163)
Sands SA et al. Lipids 2005;40:343-347.
Om
ega-
3 In
dex
(%)
<1/mon (13%)
Frequency of Intake (% of Population)
1–3/mon (42%)
1/wk (18%)
>1–2/wk (15%)
>2/wk (12%)
0
2
4
6
8
10
12
Slide SourceLipids Online Slide Librarywww.lipidsonline.org
Proposed OmegaProposed Omega--3 Index Risk Zones: 3 Index Risk Zones: Relative Risk for Death from CHDRelative Risk for Death from CHD
Harris WS et al. Prev Med 2004;39:212-220.
10%8%4%0%
Percent of EPA + DHA in RBC
Undesirable Intermediate Desirable
Slide SourceLipids Online Slide Librarywww.lipidsonline.org
Albert CM et al. Circulation 2002;105:2595-2599. | Albert CM et al. N Engl J Med 2002;346:1113-1118.
The OmegaThe Omega--3 Index: How Does It Compare 3 Index: How Does It Compare with Traditional CHD Risk Factors?with Traditional CHD Risk Factors? PhysiciansPhysicians’’
Health StudyHealth Study
RR S
CD
Relative Risk for Sudden Cardiac Death by Risk FactorRelative Risk for Sudden Cardiac Death by Risk Factor
CRP Hcy TC LDL HDL TG TC/ HDL
ω-3 FA
Q1Q2Q3Q4
<0.001 0.98 0.37 0.56 .017 0.87 0.06 <0.001P forP fortrendtrend
0,00
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
1,20
Heart Rate Variability και
αιφνίδιος
θάνατος
Η
Heart Rate Variability (HRV)
περιγράφει διακυμάνσεις
του
R-R διαστήματος
σε
διαδοχικούς
καρδιακούς
κύκλους
Η
HRV θεωρείται
δείκτης
ισορροπίας
της αυτόνομης
λειτουργίας
της
καρδιάς
[συμπαθητικό
–
παρασυμπαθητικό
σύστημα]
Μειωμένη
HRV συνδυάζεται
με
αυξημένο κίνδυνο
αιφνιδίου
θανάτου
Lombardi F et al. Cardiovasc Res
2001;50:210-217; Stein FK et al. Ann Rev Med 1999;50:249-
261
Heart Rate Variability and Prognosis Post-MI
Kleiger RE et al. Am J Cardiol
1987;59:256-262.
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
Surv
ival
4210Time after MI (years)
3
>100 msec
50-100 msec
<50 msec
Heart Rate Variability -
Omega-3 PUFA
Η
Heart rate variability αυξάνεται
από
τα
omega-3 PUFA
Υπάρχει
θετική
συσχέτιση
μεταξύ
της
αυξημένης HRV και
της
περιεκτικότητας
του
DHA στις
κυτταρικές
μεμβράνες
σε:
– μετεμφραγματικούς
ασθενείς
– υποψήφιους
για
αγγειογραφία
– υγιείς
άνδρες
με
χαμηλή
HRV
Christensen JH et al. Am J Cardiol
1997;79:1670-1673; Christensen JH et al. Am J Clin Nutr
1999;70:331-337; Christensen JH et al. Circulation
2001;103: 651-657.
Heart Rate Variability -
Omega-3 PUFA
Επιπρόσθετες
δράσεις
Omega-3 PUFA σε πειραματικές
μελέτες
Μείωση
της
έκφρασης
των ενδοθηλιακών
μορίων
προσκόλλησης
Μείωση της χημειοταξίας των λευκοκυττάρων
Aντιφλεγμονώδεις
δράσεις
Omega-3 PUFA Bitzur R, Cardiov. Dr Ther. 2011
Fatty acids interfere with platelet inhibition by aspirin
American Heart Association Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2011 Scientific Sessions, Chicago, 3-5-2011
Dr Thomas Hohlfeld
(Heinrich-Heine-University,
Düsseldorf, Germany). Decanoic acid can completely prevent the effect of aspirin,
allowing 100% recovery of platelet function. The omega-3 and -6 unsaturated fatty acids did not interfere with
aspirin use.
Effects of n-3 PUFA in 6975 patients with chronic heart failure.
The GISSI-HF trial
Luigi Tavazzi on behalf of the GISSI-HF Investigators
•
n-3 PUFA could improve morbidity and mortality of patients with symptomatic HF of any etiology and any level of LVEF
n-3 PUFA hypothesis
Inclusion criteria•
Patients 18 years old with chronic symptomatic heart failure (ESC Guidelines) of any etiology and with any LVEF
Exclusion criteria•
Indication, contraindication or known hypersensivity to the n-3 PUFA
•
Severe comorbidities unlikely to be compatible with a long follow-up or requiring surgery
•
Acute coronary syndrome or cardiac procedure within the preceding 1 month.
GISSI-HF
n. 3494 patientsn-3 PUFA 1g daily
n. 3481 patientsPlacebo
n. 2285 patientsRosuvastatin 10 mg daily
n. 2289 patientsPlacebo
4574patients
(eligible for rosuvastatin randomization)
n. 2401 patients not eligible for rosuvastatin: 1576 treated with statin
395 contraindications to statins
430 Investigator decision
6975patients
GISSI-HF design
3.9-years median follow-up(6 patients have been lost to follow-up)
•
All cause death
•
All-cause death or hospitalization for CV reasons
Primary end-points
Time to all-cause death
unadjusted HR (95.5% CI)0.88 (0.79–0.98), p 0.019adjusted HR (95.5% CI)*0.86 (0.77–0.95), p0.004
Time to Combined Endpoint = time to death or CV hospitalization,
whichever comes first
unadjusted HR (99% CI)0.93 (0.84–1.03) p 0.064adjusted HR (99% CI)*0.92 (0.84–1.02) p 0.036
Per protocol analysis (4,994 patients)
*Cox proportional hazards model, adjusted for: hospitalization for HF in the previous year, aortic stenosis, prior revascularization and history of paroxistical AF (p<0.1)
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0 182 364 546 728 910 1092 1274 1456 1638 0 182 364 546 728 910 1092 1274 1456 1638
Placebo725/2482 (29.2%)
n-3 PUFA658/2512 (26.2%)
n-3 PUFA1339/2512 (53.3%)
Placebo1396/2482 (56.2%)
Effects of n-3 PUFA onarrhythmic events
n-3 PUFA(n. 3494)
%
Placebo(n. 3481)
%
HR 95%CI p
Presumed arrhythmic deaths 7.8 8.7 0.88 0.75-1.04 0.14Patients hospitalized for ventricular arrhythmias 2.8 3.8 0.72 0.55-0.93 0.01
•
The benefit was moderate, smaller than expected (RRR 7%-9% vs assumed 15%) but it was:
-
obtained on top of recommended therapies-
consistent across all predefined subgroups
-
supported by per-protocol analysis (RRR 12%-14%)
•
No adverse events were noted
•
In chronic heart failure patients the n-3 PUFA treatment is moderately effective, safe, simple (once daily) and cheap.
GISSI-HF Conclusions
Ω-3 σε διατατική μυοκαρδιοπάθεια Triggiani, JACC 2011
Slide SourceLipids Online Slide Librarywww.lipidsonline.org
AHA Recommendations for AHA Recommendations for OmegaOmega--3 FA Intake3 FA Intake
Kris-Etherton PM et al. Circulation 2002;106:2747-2757.
Population Recommendation
Patients without documented CHD
Eat a variety of (preferably oily) fish at least twice a week. Include oils and foods rich in -linolenic acid (flaxseed, canola, and soybean oils; flaxseeds; and walnuts)
Patients with documented CHD
Consume ~1 g of EPA+DHA per day, preferably from oily fish. EPA+DHA supplements could be considered in consultation with the physician
Patients needing triglyceride lowering
2–4 grams of EPA+DHA per day provided as capsules under a physician’s care
Slide SourceLipids Online Slide Librarywww.lipidsonline.org
Ways to Get 1 g/d EPA+DHAWays to Get 1 g/d EPA+DHA
Fish–
60–90
gr salmon, sardines, mackerel per day
Dietary Supplements–
Low Potency: 300 mg EPA+DHA/g
–
Mid Potency: 500–700 mg EPA+DHA/g
Drugs–
High Potency: 850 mg EPA+DHA/g
(Omega-3 acid ethyl esters; 1 g/d)
Cod Liver Oil–
1 tsp (RDA for vitamin D; 2
RDA for vitamin A)
Slide SourceLipids Online Slide Librarywww.lipidsonline.org
Slide SourceLipids Online Slide Librarywww.lipidsonline.org
Should We Eat Should We Eat Fish?Fish?
Should We Tell People to Eat Fish?
Slide SourceLipids Online Slide Librarywww.lipidsonline.org
Should We Eat Should We Eat Fish?Fish?
When the American Heart Association . . .
“Recommends that all adults eat fish (particularly fatty fish) at least two times a week” . . .
Slide SourceLipids Online Slide Librarywww.lipidsonline.org
Salmon consumption droppedSalmon consumption dropped 20% 20% in Spain after the Science articlein Spain after the Science article
’Requiem for salmon’’Salmon creates fear’
Slide SourceLipids Online Slide Librarywww.lipidsonline.org
Should We Eat Should We Eat Fish?Fish?
Slide SourceLipids Online Slide Librarywww.lipidsonline.org
Should We Eat Should We Eat Fish?Fish?
But we have forgotten . . .
Slide SourceLipids Online Slide Librarywww.lipidsonline.org
Should We Eat Should We Eat Fish?Fish?
“It’s the dose that makes the poison”
Paracelsus 1493-1541
Slide SourceLipids Online Slide Librarywww.lipidsonline.org
Should We Eat Should We Eat Fish?Fish?
To Minimize Risk
Avoid shark, swordfish, king mackerel,
Choose species low in Hg-salmon, trout, sardines, mackerel, herring, light tuna, shellfish
Slide SourceLipids Online Slide Librarywww.lipidsonline.org
87
Κατευθυντήριες
Οδηγίες
ESC: Δευτερογενής
Πρόληψη
Εμφράγματος
Μυοκαρδίου
Management of acute Myocardial Infarction. European.
Heart Journal 2003;24
Σημεία
διαφοροποίησηςγια
τους αιθυλεστέρες
Ω‐3
λιπαρών
οξέων
(OMACOR)
Καθαρότητα/Συμπύκνωση – Ασφάλεια – τεκμηριωμένη αποτελεσματικότητα
Το
OMACOR υφίσταται εστεροποίηση
Τι
σημαίνει
αυτό
πρακτικά
?
Πρακτικά,
αυτό
σημαίνει
ότι
μετά
από
κάθε
λήψη 1g ΟMACOR
η
εντερική
απορρόφηση
των
δραστικών
συστατικών
EPA/DHA είναι:
‐
σταθερή
σε
όλο
το
24ωρο
και
όχι
μόνο
τις πρώτες
ώρες
μετά
την
λήψη
(0‐3h).
‐
διπλάσια
σε
σχέση
με
τα
Ω‐3 που προσλαμβάνονται
σε
μορφή
τριγλυκεριδίων
Τι
επίπεδα
Ηg υπάρχουν
στα
Ω‐3?
•
Στο
ΟΜΑCOR τα
επίπεδα
Hg είναι: < 0.2
μg/ 1g
•
Σε
άλλα
συνταγογραφούμενα
και
μη
προϊόντα
που έχουν εξετασθεί έχει βρεθεί ότι τα επίπεδα Hg είναι μεταξύ
6‐12 μg/L
Φαρμακοοικονομική
μελέτη Fransozi, Pharmacoeconomics 2011
Should We Eat Fish?
Ευχαριστώ