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目　　次

多胎妊娠、胎児減数手術、多胎妊娠回避法、胎児自然喪失

双胎妊娠、キメラ妊娠、双胎妊娠共存完全胞状奇胎、胎児内胎児、紙様胎児、不均衡一卵性双胎、極体双胎、非定型的双胎 .............................................................................................................................................1

A review of the mechanisms and evidence for typical and atypical twinningHelen C. McNamara, Stefan C. Kane, Jeffrey M. Craig, Roger V. Short, Mark P. UmstadAm J Obstet Gynecol.2016 Feb;214(2):172-191

TTTS、IVF、自然妊娠、一絨毛膜双胎、発現頻度 .........................................................................................1

Monochorionic diamniotic in vitro fertilization twins have a decreased incidence of twin-to-twin transfusion syndromeIdo Ben-Ami, Francisca Sonia Molina, Shlomo Battino, Etty Daniel-Spiegel, Yaakov Melcer, Anne Flock, Annegret Geipel, Marwan Odeh, Pierre Miron, Ron MaymonFertil Steril. 2016 Mar;105(3):729-733

IVF、ICSI、新生児合併症、産科的合併症、二絨毛膜双胎 ............................................................................2

Assisted reproductive technology and risk of adverse obstetric outcomes in dichorionic twin pregnancies: a systematic review and meta-analysisJiabi B. Qin, Hua Wang, Xiaoqi Sheng, Qiong Xie, Shiyou GaoFertil Steril. 2016 May;105(5):1180-1192

IVF、切迫流産、双胎、腟出血 ...........................................................................................................................2

First-trimester bleeding and twin pregnancy outcomes after in vitro fertilizationJennifer L. Eaton, Xingqi Zhang, Ralph. R. KazerFertil Steril. 2016 Jul;106(1):140-143

体外受精、ガイドライン、高次多胎妊娠、胚移植数、経済効果 ...................................................................3

Economic implications of the Society for Assisted Reproductive Technology embryo transfer guidelines: healthcare dollars saved by reducing iatrogenic tripletsMalinda S. Lee, Brady T. Evans, Ariel D. Stern, Mark D. HornsteinFertil Steril. 2016 Jul;106(1):189-195.e3

IUI、IVF、排卵誘発、自然妊娠、双胎妊娠 ......................................................................................................3

Dizygotic twin pregnancies after medically assisted reproduction and after natural conception: maternal and perinatal out-comesAlexandra J. Bensdorp, Chantal W. Hukkelhoven, Fulco van der Veen, Ben W.J. Mol, Cornelis B. Lambalk, Madelon van WelyFertil Steril. 2016 Aug;106(2):371-377.e2

一絨毛膜双胎、内細胞塊、内細胞塊の弛緩、凍結融解胚盤胞、単一胚移植、タイムラプス .....................3

Grade and looseness of the inner cell mass may lead to the development of monochorionic diamniotic twinsJunko Otsuki, Toshiroh Iwasaki, Yuya Katada, Haruka Sato, Kohyu Furuhashi, Yuta Tsuji, Yukiko Matsumoto, Masahide ShiotaniFertil Steril. 2016 Sep;106(3):640-644

IVF/ICSI、自然妊娠、vanishing twin、周産期合併症、単胎妊娠 .............................................................4

Prevalences and pregnancy outcome of vanishing twin pregnancies achieved by in vitro fertilization versus natural conceptionVirag Marton, Janos Zadori, Zoltan Kozinszky, Attila KereszturiFertil Steril. 2016 Nov;106(6):1399-1406

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一卵性双胎、ART、単一胚移植、一絨毛膜双胎 ..............................................................................................4

Do ARTs affect the incidence of monozygotic twinning?I. Mateizel, S. Santos-Ribeiro, E. Done, L. Van Landuyt, H. Van de Velde, H. Tournaye, and G. VerheyenHum Reprod. 2016 Nov;31 (11): 2435-2441

多胎妊娠、IVF、倫理、胎児減数手術、意識調査 ............................................................................................5

Reducing the number of fetuses in a pregnancy: providers' and patients' views of challengesRobert L. KlitzmanHum Reprod. 2016 Nov;31 (11): 2570-2576

ART、症例コントロール研究、疫学調査、IUI、卵巣刺激、多胎分娩、リスク因子 ..................................5

Association between ovarian stimulators with or without intrauterine insemination, and assisted reproductive technologies on multiple birthsSonia Chaabane, Odile Sheehy, Patricia Monnier, Francois Bissonnette, Jacquetta M. Trasler, William Fraser, Anick BerardAm J Obstet Gynecol.2015 Oct;213(4):511.e1-511.e14

多胎妊娠、胎児減数手術、双胎妊娠、単胎妊娠、臨床結果 ...........................................................................6

Outcomes in twin pregnancies reduced to singleton pregnancies compared with ongoing twin pregnanciesSimi Gupta, Nathan S. Fox, Jessica Feinberg, Chad K. Klauser, Andrei RebarberAm J Obstet Gynecol.2015 Oct;213(4):580.e1-580.e5

IVF、一卵性双胎、胚盤胞移植、分割期胚移植 ................................................................................................6

Blastocyst transfer is not associated with increased rates of monozygotic twins when controlling for embryo cohort qualityJason M. Franasiak, Yelena Dondik, Thomas A. Molinaro, Kathleen H. Hong, Eric J. Forman, Marie D. Werner, Kathleen M. Upham, Richard T. ScottFertil Steril. 2015 Jan;103(1):95-100

双胎妊娠、胎児減数手術、単胎妊娠、産科的臨床結果 ...................................................................................7

Perinatal outcome after fetal reduction from twin to singleton: to reduce or not to reduce?Jigal Haas, Aya Mohr Sasson, Eran Barzilay, Shali Mazaki Tovi, Raoul Orvieto, Boaz Weisz, Shlomo Lipitz, Yoav YinonFertil Steril. 2015 Feb;103(2):428-432

症例報告、letrozole、6胎妊娠、排卵誘発 ......................................................................................................7

First reported case of sextuplets conceived via letrozole for ovulation inductionGunwant Warraich, Tannys D.R. VauseFertil Steril. 2015 Feb;103(2):535-536

一卵性双胎、発現頻度、遺伝的要因、ART .....................................................................................................8

High incidence of monozygotic twinning after assisted reproduction is related to genetic information, but not to assisted repro-duction technology itselfAles Sobek, Blazena Zborilova, Martin Prochazka, Eva Silhanova, Olga Koutna, Eva Klaskova, Emil Tkadlec, Ales SobekFertil Steril.2015 Mar;103(3):756-760

ART、IVF、多胎分娩、胚移植、ガイドライン ...............................................................................................8

Embryo transfer practices and multiple births resulting from assisted reproductive technology: an opportunity for preventionDmitry M. Kissin, Aniket D. Kulkarni, Allison Mneimneh, Lee Warner, Sheree L. Boulet, Sara Crawford, Denise J. Jamieson, National ART Surveillance System (NASS) groupFertil Steril. 2015 Apr;103(4):954-961

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一卵性双胎、胎児発育不均衡、ART、単一胚移植 ..........................................................................................9

Monozygotic twinning after assisted reproductive technologies: a case report of asymmetric development and incidence during 19 years in an international group of in vitro fertilization clinicsAntonia Tocino, Victor Blasco, Nicolas Prados, Manuel J. Vargas, Antonio Requena, Antonio Pellicer, Manuel Fernandez-SanchezFertil Steril. 2015 May;103(5):1185-1189

Vanishing twin syndrome、周産期死亡、リスク因子、先天奇形 ............................................................9

Vanishing twin syndrome: is it associated with adverse perinatal outcome?Evyatar Evron, Eyal Sheiner, Michael Friger, Ruslan Sergienko, Avi HarlevFertil Steril. 2015 May;103(5):1209-1214

ART、IVF、ICSI、産科的合併症、多胎妊娠、メタアナリシス ....................................................................9

Pregnancy-related complications and adverse pregnancy outcomes in multiple pregnancies resulting from assisted reproduc-tive technology: a meta-analysis of cohort studiesJiabi Qin, Hua Wang, Xiaoqi Sheng, Desheng Liang, Hongzhuan Tan, Jiahui XiaFertil Steril. 2015 Jun;103(6):1492-1508.e7

一絨毛膜双胎、ART、早産、出生体重、低出生体重 ...................................................................................10

Outcome of monochorionic twins conceived by assisted reproductionTeresinha Simoes, Alexandra Queiros, Ana Teresa Marujo, Sandra Valdoleiros, Patricia Silva, Isaac BlicksteinFertil Steril. 2015 Sep;104(3):629-632

双胎妊娠、胎児減数手術、先天奇形、流産率、早産率、妊娠合併症 .........................................................10

Pregnancy outcome after fetal reduction in women with a dichorionic twin pregnancyL. van de Mheen, S.M.P. Everwijn, M.F.C.M. Knapen, M.C. Haak, M.A.J. Engels, G.T.R. Manten, H.A. Zondervan, S.A.M. Wirjosoekarto, J.M.G. van Vugt, J.J.H.M. Erwich, C.M. Bilardo, M.G. van Pampus, C.J.M. de Groot, B.W.J. Mol, and E. Pa-jkrtHum Reprod. 2015 Aug;30 (8): 1807-1812

ART、一卵性双胎、単一胚移植、分割期胚移植、胚盤胞移植 ...................................................................11

Trends and Correlates of Monozygotic Twinning After Single Embryo TransferKanter, Jessica R.; Boulet, Sheree L.; Kawwass, Jennifer F.; Jamieson, Denise J.; Kissin, Dmitry M.Obstet Gynecol. 2015 Jan;125(1):111-117

IVF、一卵性双胎、3胎、4胎、単胎児出産、双胎出産 ...............................................................................11

Impact of monozygotic twinning on multiple births resulting from in vitro fertilization in the United States, 2006–2010Rebekah E. Gee, Richard P. Dickey, Xu Xiong, LaToya S. Clark, Gabriella PridjianAm J Obstet Gynecol.2014 May;210(5):468.e1–468.e6

双胎、不妊治療、双胎妊娠、産科的合併症 ................................................................................................... 12

Impact of induced pregnancies in the obstetrical outcome of twin pregnanciesAna Patricia Domingues, Sofia Raposo Dinis, Adriana Belo, Daniela Couto, Etelvina Fonseca, Paulo MouraFertil Steril. 2014 Jan;101(1):172-177

monozygosity、assisted hatching、二卵性双胎、胚盤胞移植、GnRH agonist ........................... 12

Factors associated with monozygosity in assisted reproductive technology pregnancies and the risk of recurrence using linked cyclesBarbara Luke, Morton B. Brown, Ethan Wantman, Judy E. SternFertil Steril. 2014 Mar;101(3):683-689

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胎児減数手術、経腟手術、双胎妊娠、臨床結果 ...........................................................................................13

Perinatal outcome of twin pregnancies after early transvaginal multifetal pregnancy reductionJigal Haas, Ariel Hourvitz, Jehoshua Dor, Shai Elizur, Yoav Yinon, Eran Barzilay, Adrian ShulmanFertil Steril. 2014 May;101(5):1344–1348

一卵性双胎、二絨毛膜双胎、胚盤胞培養、アシステッドハッチング .........................................................13

What makes them split? Identifying risk factors that lead to monozygotic twins after in vitro fertilizationJaime M. Knopman, Lewis C. Krey, Cheongeun Oh, Jennifer Lee, Caroline McCaffrey, Nicole NoyesFertil Steril. 2014 Jul;102(1):82-89

ART、死産、乳児死亡、早産、SGA ............................................................................................................. 14

Risk of stillbirth and infant deaths after assisted reproductive technology: a Nordic study from the CoNARTaS groupA.A Henningsen, U.B Wennerholm, M. Gissler, L.B Romundstad, K.G Nygren, A. Tiitinen, R. Skjaerven, A. Nyboe Anders-en, O. Lidegaard, J.L Forman, and A. PinborgHum Reprod. 2014 May;29(5): 1090-1096

卵性診断、一卵性双胎、単一胚移植、IVF、双胎 .........................................................................................14

Incidence and zygosity of twin births following transfers using a single fresh or frozen embryoT. Osianlis, L. Rombauts, M. Gabbe, C. Motteram, and B. VollenhovenHum Reprod. 2014 Jul;29(7):1438-1443

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多胎妊娠、胎児減数手術、多胎妊娠回避法、胎児自然喪失

双胎妊娠、キメラ妊娠、双胎妊娠共存完全胞状奇胎、胎児内胎児、紙様胎児、不均衡一卵性双胎、極体双胎、非定型的双胎

双胎妊娠に伴いキメラ、表現型の異なる一卵性双胎、鏡像双胎、極体双胎、双胎と共存する完全胞状奇胎、バニッシングツイン、紙様児、胎児内胎児、重複妊娠、同期複妊娠などを認めることがあり、研究者の関心を集めている。非定型的な双胎の症例は稀であり、それらが発生するメカニズムは完全に解明されているわけではない。非定型的双胎妊娠にかかわるメカニズムを明らかにするためには、遺伝的要因、エピジェネシスがかかわる要因、環境的因子なども含め、最新の細胞遺伝学的分析などを用いて検討してみる必要がある。

A review of the mechanisms and evidence for typical and atypical twinningHelen C. McNamara, Stefan C. Kane, Jeffrey M. Craig, Roger V. Short, Mark P. UmstadAm J Obstet Gynecol.2016 Feb;214(2):172-191

【文献番号】r02500（多胎妊娠、胎児減数手術、多胎妊娠回避法、胎児自然喪失）

双胎妊娠にかかわるいろいろな現象が医師や科学者が注目する大きなテーマとなっている。今回、双胎妊娠に認められるキメラ、表現型に差異が認められる一卵性双胎、鏡像双胎、極体双胎、双胎と共存する完全胞状奇胎、バニッシングツイン、紙様児、胎児内胎児、重複妊娠、同期複妊娠などの稀な現象に焦点をあて、双胎妊娠と非定型的双胎妊娠に関する論文をレビューした。

ヒトの胚を対象にした科学的実験には倫理的な制約もあり、また、非定型的な双胎の症例は稀であることから、それらが起こる確かなメカニズムは判っていない。双胎妊娠の例における早期の胚発育に関して詳細に調べる必要がある。双胎が発生するメカニズムは複雑でいろいろな因子がかかわっており、完全に解明されているわけではない。一卵性双胎にかかわる従来から報告されているモデルは、発育過程の胚における分離を基本に考えられたものである。しかし、そのようなモデルでは非定型的双胎妊娠の例を説明することは難しい。

一卵性双胎の背景に存在すると考えられている胚の分離の代替となるモデルも提案されている。非定型的双胎妊娠にかかわるメカニズムを明らかにするためには、セルフリー DNAを用いた異数性のスクリーニング、遺伝的要因、エピジェネシスがかかわる要因、環境的因子なども調べてみる必要がある。双胎妊娠における胎盤/臍帯の奇形などに関する研究結果が最近発表された。詳細な細胞遺伝学的分析などを用いて早期の胚発育を再検討してみる必要がある。

TTTS、IVF、自然妊娠、一絨毛膜双胎、発現頻度

IVFで成立した一絨毛膜二羊膜双胎においては自然一絨毛膜二羊膜双胎と比較しTTTSを認める割合は有意に低く、IVF双胎においては自然双胎と比較し胚発育の過程が異なっている可能性がある。

Monochorionic diamniotic in vitro fertilization twins have a decreased incidence of twin-to-twin transfusion syndromeIdo Ben-Ami, Francisca Sonia Molina, Shlomo Battino, Etty Daniel-Spiegel, Yaakov Melcer, Anne Flock, Annegret Geipel, Mar-wan Odeh, Pierre Miron, Ron MaymonFertil Steril. 2016 Mar;105(3):729-733


自然妊娠例とIVFで成立した妊娠例において双胎児間輸血症候群（TTTS）の発現頻度を調べた。1997～2013年にかけて妊娠11～14週で入院し一絨毛膜二羊膜双胎と診断された患者を対象に、多施設が参加した後方視的研究を行った。一絨毛膜双胎 327 例が対象となったが、それらのうち284 例（86.9％）が自然妊娠、43例（13.1％）がIVF妊娠であった。

平均母体年齢はIVF群において自然妊娠群より有意に高く、それぞれ33.8歳と31.6歳であった。37例（11.3％）にTTTSが発現し、自然妊娠群においては12.7％（36/284）、IVF群では2.3％（1/43）であった。平均分娩週数はTTTSを伴った群においてはTTTSを伴わない群よりも有意に短縮しそれぞれ32.7週と35.5週であった。生下時体重の不均衡が認められたものはTTTS群においては非TTTS群よりも有意に高く、それぞれ20.6％と11％であった。

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IVF、ICSI、新生児合併症、産科的合併症、二絨毛膜双胎

ARTで成立した二絨毛膜双胎においては自然妊娠で成立した二絨毛膜双胎と比較し前置胎盤、選択的帝王切開、早産、超早期早産、低出生体重児出産、先天奇形などのリスクは有意に上昇するという結果が得られた。

Assisted reproductive technology and risk of adverse obstetric outcomes in dichorionic twin pregnancies: a systematic review andmeta-analysisJiabi B. Qin, Hua Wang, Xiaoqi Sheng, Qiong Xie, Shiyou GaoFertil Steril. 2016 May;105(5):1180-1192


ART で成立した二絨毛膜双胎が自然妊娠と比較しネガティブな産科的な臨床結果のリスクの上昇を伴うか否か検討した。対象は ARTおよび自然妊娠で成立した二絨毛膜双胎とし、これらの関連論文を収集しメタアナリシスを行った。15件のコホート研究が認められ、ARTで成立した二絨毛膜双胎は6,420名、自然妊娠で成立した二絨毛膜双胎は13,650名であった。

母体合併症の大部分は2 群間で同様な値であったが前置胎盤における相対リスクは2.99とART群において有意に高い値を示した。新生児にかかわる臨床結果を調べたところ、ART群においては早産のリスクは有意に高くその相対リスクは1.13、超早期早産の相対リスクは1.39、低出生体重児出産の相対リスクは1.11、先天奇形の相対リスクは1.26といずれもART群において高い値を示した。

さらにART群においては選択的帝王切開になるものは多く、その相対リスクは1.79という結果であった。しかし、緊急帝王切開に至るものの割合は2群間で差異は認められなかった。

IVF、切迫流産、双胎、腟出血

妊娠第1三半期における出血にかかわらずIVFで成立した双胎妊娠例において、高い生児出産率が得られた。しかし、IVFの双胎において生児出産に至った例において、妊娠第1三半期の出血は低出生体重児出産のオッズの上昇をもたらすという結果が得られた。

First-trimester bleeding and twin pregnancy outcomes after in vitro fertilizationJennifer L. Eaton, Xingqi Zhang, Ralph. R. KazerFertil Steril. 2016 Jul;106(1):140-143


IVFで成立した双胎妊娠例において妊娠第1三半期の出血と生児出産率との関係について調査した。1999～ 2010年にかけて自己の卵子を用いた新鮮胚移植後、妊娠第1三半期の超音波検査で2個の胎嚢が認められた女性を対象に後方視的コホート研究を行った。

65名の女性が腟出血を認め、288名は認めなかった。2群間で妊娠第1三半期の絨毛膜下血腫の発現頻度に差異が認められ、出血群では26.2％、非出血群では1.7％であったが、それ以外の背景に関わる要因には差異は認められなかった。

生児出産率は出血群と非出血群において有意差は認められず、それぞれ87.7％と 91.7％、その補正オッズ比は0.73という結果であった。288名の女性が双胎の生児を出産した。双胎を出産した女性において妊娠第1三半期に出血をみた例では少なくとも 1児に出生体重の低下が認められ、その割合はそれぞれ75.0％と59.7％であった。ロジステック回帰分析を用いて背景となる要因で補正したところ、出血と低出生体重児出産との間には有意な相関が認められ、その補正オッズ比は2.33であった。

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体外受精、ガイドライン、高次多胎妊娠、胚移植数、経済効果

医原性高次多胎妊娠はヘルスケアシステムに対しかなりの経済的なリスクをもたらすものと考えられる。1998年に胚移植数に関するガイドラインが発表されて以来、高次多胎妊娠は劇的に減少し、それに伴う累積経済的負担の削減率は60億ドル以上に達するものと考えられる。高次多胎妊娠をさらに減少させることによって、年間20億ドルの削減がさらに可能となるのではないかと思われる。

Economic implications of the Society for Assisted Reproductive Technology embryo transfer guidelines: healthcare dollars savedby reducing iatrogenic tripletsMalinda S. Lee, Brady T. Evans, Ariel D. Stern, Mark D. HornsteinFertil Steril. 2016 Jul;106(1):189-195.e3


1998年のSARTのガイドラインの発表後、3胎以上の高次多胎妊娠の減少によって国全体として経済的負担の削減がどの程度はかられたか調査した。1998 ～ 2012 年における高次多胎分娩の総数を調べ、それに伴う費用の削減の状態を2014年のドルベースで算出した。単胎分娩に関わる費用は17,100～ 24,200ドルであったが、双胎分娩の費用は66,000～117,500ドル、3胎分娩では190,800～ 456,300ドルであった。

全てのART分娩の中の高次多胎妊娠の割合は1997年には11.4％であったが、2012年には2.0％へ低下し、ガイドラインが発表されて以来、年間 20.3％の顕著な減少が認められた。1998～ 2012 年に高次多胎妊娠の抑制された数は13,500～16,300例と推定され、それに応じて費用が60億2千万ドル削減されたと推定され、2014年のドルベースでの範囲は23億5千万～70億3千万ドルと推定された。

IUI、IVF、排卵誘発、自然妊娠、双胎妊娠

いろいろな不妊治療、すなわちMARで成立した双胎妊娠と自然妊娠で成立した双胎妊娠において、多くの母児のリスクおよび周産期のリスクは全体として差異は認められなかった。

Dizygotic twin pregnancies after medically assisted reproduction and after natural conception: maternal and perinatal outcomesAlexandra J. Bensdorp, Chantal W. Hukkelhoven, Fulco van der Veen, Ben W.J. Mol, Cornelis B. Lambalk, Madelon van WelyFertil Steril. 2016 Aug;106(2):371-377.e2


MAR（medically assisted reproduction）で成立した二卵性双胎と自然妊娠で成立した二卵性双胎において母体に関わる臨床結果および周産期の臨床結果を比較した。オランダにおいて2000～ 2012年において性の異なる双胎児を出産した初産婦を対象とし、これらの二卵性双胎と考えられる 6,694 名を対象に調査を行った。排卵誘発で成立したものは470例、IUI/調節卵巣刺激で成立したものが511例、IVF/ICSIで成立したものが2,437例、自然妊娠例が3,276例であった。

多変量ロジステック回帰モデルと一般化線形混合モデルを用いて2群間の差異を検討した。母体に関わる項目は高血圧、子癇前症、早産、出血および分娩様式とした。周産期に関わる臨床結果には出生児が 10パーセンタイル未満のSGA、1,500g未満の低出生体重児、5分後のアプガールスコアが7未満、NICUへの入院、先天奇形および周産期死亡とした。

排卵誘発群と自然妊娠群において母児の臨床結果に統計的差異は認められなかった。IVF/ICSI 群においては高血圧のリスクは低下し、その補正オッズ比は0.74という結果が得られた。IUI/調節卵巣刺激群においてはアプガールスコアが7未満のものの割合は高くその補正オッズ比は1.38、周産期死亡率も上昇しその補正オッズ比は 1.56と、いずれも自然妊娠群を有意に上回った。IVF/ICSI 群と自然妊娠群の間には周産期の臨床結果に統計的差異は認められなかった。

一絨毛膜双胎、内細胞塊、内細胞塊の弛緩、凍結融解胚盤胞、単一胚移植、タイムラプス

一絨毛膜二羊膜双胎の発現は内細胞塊に疎密化が認められた胚盤胞を除外することによって回避することができるのではないかと思われる。

Grade and looseness of the inner cell mass may lead to the development of monochorionic diamniotic twinsJunko Otsuki, Toshiroh Iwasaki, Yuya Katada, Haruka Sato, Kohyu Furuhashi, Yuta Tsuji, Yukiko Matsumoto, Masahide ShiotaniFertil Steril. 2016 Sep;106(3):640-644


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内細胞塊のグレードとその形態が一絨毛膜二羊膜双胎の発現とどのように関わっているか調査した。ホルモン補充周期で凍結融解単一胚盤胞移植を試みた8,435個の胚を対象に後方視的コホート研究を行った。対象となったコホートはタイムラプスで観察した 71 個の胚盤胞とし、内細胞塊における割球の疎密化の状態をタイムラプスで観察し、疎密化が認められた細胞の数を調べた。

内細胞塊のグレードが Aと高い胚盤胞から得られた一絨毛膜二羊膜双胎は 0.38％（3/796）に認められたが、内細胞塊の質がグレードBあるいはCと低下した胚を移植した場合にはその割合は有意に上昇し1.38％(34/2,463)という結果が得られた。

タイムラプスで観察した71個の凍結融解胚盤胞のうち2例が二絨毛膜２羊膜双胎、1例が一絨毛膜二羊膜双胎であった。1 例の一絨毛膜二羊膜双胎に至った胚を注意深く観察したところ、少なくとも8 個の細胞の疎密化が認められた。このようなタイプの疎密化はその他の胚盤胞の内細胞塊には認められなかった。

IVF/ICSI、自然妊娠、vanishing twin、周産期合併症、単胎妊娠

vanishing twinはIVF/ICSI後においては自然妊娠よりも発現頻度は低かったが、周産期にネガティブな問題を起こす割合は高かった。

Prevalences and pregnancy outcome of vanishing twin pregnancies achieved by in vitro fertilization versus natural conceptionVirag Marton, Janos Zadori, Zoltan Kozinszky, Attila KereszturiFertil Steril. 2016 Nov;106(6):1399-1406


IVF/ICSIで成立したvanishing twin（VT）は、自然妊娠の VTに比べ周産期の臨床結果によりネガティブな影響をもたらすか否か検討するため、3 次の教育病院で縦断面的後方視的コホート研究を行った。22年間にわたる期間で調べたところ、IVF/ICSIで成立したVT は78例、自然妊娠で成立したVT は228例で、合わせて 306例が対象となった。VT の例と最初から単胎妊娠であったコントロール群とを背景を一致させ比較した。

双胎妊娠の中でVTとなる頻度は、自然妊娠においてはIVF/ICSI妊娠よりも有意に高く、それぞれ18.2％と12.6％であった。糖尿病合併妊娠例あるいは妊娠糖尿病妊娠例におけるVTのオッズは、自然妊娠群よりIVF/ICSI 群において有意に高く、それぞれの補正オッズ比は糖尿病合併妊娠では0.80と 3.10、妊娠糖尿病では1.00と1.07という結果であった。

以前に妊娠中絶を経験しているもの、あるいは妊娠第2三半期において胎児喪失をみたものにおいては自然妊娠後にVT となるリスクは高く、それぞれの補正オッズ比は1.34と 3.3であった。以前の妊娠あるいは現在の妊娠において妊娠糖尿病が認められた場合にはIVF/ICSI後にVTとなるリスクは有意に高く、それぞれの補正オッズ比は5.41と 2.3であった。母体に慢性疾患がある場合、IVF/ICSI後にVTとなる補正オッズ比は3.5、胎盤の異常もVTの独立したリスク因子になるという結果が得られた。

一卵性双胎、ART、単一胚移植、一絨毛膜双胎

凍結融解胚移植は一卵性双胎の発現率の低下と相関したが、胚盤胞培養は一卵性双胎のリスクの上昇と相関した。

Do ARTs affect the incidence of monozygotic twinning? I. Mateizel, S. Santos-Ribeiro, E. Done, L. Van Landuyt, H. Van de Velde, H. Tournaye, and G. VerheyenHum Reprod. 2016 Nov;31 (11): 2435-2441


一卵性双胎では周産期合併症のリスクは上昇する。ART 後において一卵性双胎の発現頻度は上昇すると報告されているが、異なったラボの操作の影響に関しては一致した見解は得られていない。そこで、ARTの際に配偶子や胚の操作が一卵性双胎のリスクを上昇させるか否か検討した。2004 ～ 2013 年における単一胚移植によって成立したすべての妊娠 6,096 例を対象に後方視的に一卵性双胎の発現頻度を調べた。一卵性双胎の発現に異なったラボの方法がどのような影響を及ぼすかという点についても検討した。

ART のリスク因子として、母体年齢、胚移植のタイプ ( 新鮮胚移植か凍結融解胚移植 ) 、透明帯の操作(ICSI、エンブリオバイオプシーおよびアシステッドハッチングなど ) 、提供卵子の使用、ETの時点における胚の発育段階 (分割期胚、桑実期胚、早期胚盤胞および進行期胚盤胞) および培養液とした。

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全体として一卵性双胎の発現率は 2.2％　(136/6,096) であった。凍結胚移植において一卵性双胎の発現率は有意に低下し、その補正オッズ比は0.48であった。一方、胚盤胞移植 (早期あるいは進行期胚盤胞 ) は一卵性双胎のリスクの上昇と相関し、それぞれの補正オッズ比は2.70と 2.05であった。母体年齢、透明帯の操作、培養液のタイプなどは一卵性双胎と単胎妊娠と差異は認められなかった。

多胎妊娠、IVF、倫理、胎児減数手術、意識調査

医師は、もし必要であれば患者は胎児減数手術を受けると仮定し、複数の胚を移植することもあるのではないかと思われる。しかし、減数手術の意思決定は患者にとって難しい問題で、前もってあるいは後に減数手術を取り下げることもあり得ることを考えておく必要がある。

Reducing the number of fetuses in a pregnancy: providers' and patients' views of challenges Robert L. KlitzmanHum Reprod. 2016 Nov;31 (11): 2570-2576


1 個超の胚の着床は一児の出産の尤度を上昇させるが、双胎や高次多胎妊娠のリスクを上昇させることにもなる。そこで、多胎妊娠の際に胎児減数手術に関して患者やケア提供者はどのように考えているのか、また、どのように意思決定を下すのかという点について検討した。37名のARTのケア提供者と患者を対象に最大1時間にわたる詳細なインタビューを施行し、系統的な分析を試みた。医師は17名、その他のヘルスケアに関わるケア提供者10名および患者10名を対象とし、電話によるインタビューによって胎児減数手術に関する考え方と意思決定に関する調査を行った。

ケア提供者は生児獲得率の尤度を上げるために複数の胚移植を試みるという考えを有しているが、患者は、もし必要であれば双胎分娩あるいは多胎分娩に伴うリスクや合併症を回避するために減数手術を受けてもよい考えていた。また、患者は胎児減数手術を予め見通すことは難しいと考えており、そのような処置を行うことを取り下げることも難しいという認識を有していた。ケア提供者にはこのような状況に遭遇することを考え慎重な対応が求められる。

ART、症例コントロール研究、疫学調査、IUI、卵巣刺激、多胎分娩、リスク因子

ARTに伴う多胎分娩のリスクは選択的単一胚移植の実施によって低下させることができるが、卵巣刺激単独療法あるいはIUIとの併用療法によって多胎分娩のリスクが顕著に上昇することに注意を払うべきである。

Association between ovarian stimulators with or without intrauterine insemination, and assisted reproductive technologies on mul-tiple birthsSonia Chaabane, Odile Sheehy, Patricia Monnier, Francois Bissonnette, Jacquetta M. Trasler, William Fraser, Anick BerardAm J Obstet Gynecol.2015 Oct;213(4):511.e1-511.e14


いろいろな生殖補助医療と多胎分娩のリスクとの関係について調査した。2006 ～ 2009 年において出産に至ったコホートを対象に症例 -コントロール研究を行った。データは自己記入式の質問票への回答と医学的のデータ、病院に関するデータ、薬剤や出産および児の死亡などに関するデータをデータベースから収集した。症例群は多胎分娩に至った妊娠例とした。それぞれの背景を一致させ、特に母体年齢、出産年度を一致させ症例1例に対して3例の単胎妊娠例のコントロールを抽出し比較した。

BMI、既往出産回数、民族、収入、居住場所、婚姻状態、不妊の状態、胎児減数、糖尿病、メトフォルミンの使用、葉酸の補充、生活様式などの因子で補正しロジステック回帰分析を用いてオッズ比を算出した。不妊に関わる要因、卵巣刺激、IUI、ARTなどのそれぞれのタイプと多胎妊娠のリスクとの関係を調べた。

多胎分娩群は1,407例、コントロール群は3,580例とした。多胎分娩の半数以上（53.6％）が卵巣刺激-IUI併用群あるいは卵巣刺激単独群の女性に認められた。自然妊娠と比較し卵巣刺激単独群と卵巣刺激 -IUI併用群において多胎分娩のリスクの補正オッズ比はそれぞれ4.5と 9.32と有意な上昇が認められた。卵巣刺激単独群と比較し卵巣刺激-IUI併用群においては多胎分娩のリスクの補正オッズ比は1.98と有意な上昇が認められた。侵襲的 ARTに伴って多胎分娩のリスクは有意に上昇し、卵巣刺激単独群と比較しその補正オッズ比は6.81という結果であった。

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多胎妊娠、胎児減数手術、双胎妊娠、単胎妊娠、臨床結果

双胎妊娠における胎児減数手術は早産のリスクを低下させ、10パーセンタイル未満の出生体重の児の割合も低下させるが、早期早産や5パーセンタイル未満の出生体重などの重度の合併症のリスクには影響は与えなかった。

Outcomes in twin pregnancies reduced to singleton pregnancies compared with ongoing twin pregnanciesSimi Gupta, Nathan S. Fox, Jessica Feinberg, Chad K. Klauser, Andrei RebarberAm J Obstet Gynecol.2015 Oct;213(4):580.e1-580.e5


3 胎妊娠や高次多胎妊娠に対して胎児減数手術は予後を改善する方法であると報告されている。今回、双胎妊娠を継続した場合と単胎妊娠に減数手術を行った場合でネガティブな産科的臨床結果を比較した。二絨毛膜二羊膜双胎群と妊娠 11～ 24週で二絨毛膜二羊膜双胎を単胎妊娠に減数手術を行った群を対象に 9年間にわたる追跡調査を行った。24週以降でネガティブな産科的結果がみられたものを比較し有意差を算出した。

501例の継続双胎妊娠群と63例の減数手術群を対象とした。減数手術群では継続双胎妊娠群より37週未満の早産率は有意に低く、それぞれ10％と43％、しかし、34週未満の早産あるいは28週未満の早産は2群間で差異は認められなかった。

胎児減数手術群では出生体重は低値を示すものが多く、それぞれ23％と48％であった。しかし、5パーセンタイル未満の出生体重の低下をみるリスクは2群間で差異は認められなかった。24週以降で児の消失をみるリスクにも差異は認められなかった。

IVF、一卵性双胎、胚盤胞移植、分割期胚移植

胚盤胞移植を受けた女性における一卵性双胎の割合に関わる主たる要因は患者の予後に関わる因子と胚の質と思われる。ARTの治療法の影響は除外することはできないが母体と胚の特性に関わる要因が一卵性双胎に関わっているものと思われる。

Blastocyst transfer is not associated with increased rates of monozygotic twins when controlling for embryo cohort qualityJason M. Franasiak, Yelena Dondik, Thomas A. Molinaro, Kathleen H. Hong, Eric J. Forman, Marie D. Werner, Kathleen M.Upham, Richard T. ScottFertil Steril. 2015 Jan;103(1):95-100


胚盤胞移植あるいは分割期胚移植を受けた患者において一卵性双胎の発現率を比較した。1999 ～ 2014 年にかけて自己の卵子を用いたIVFにおける新鮮胚移植に伴う妊娠例を対象とした。患者の予後に関わる要因、胚の質に関わる要因などで補正し、胚盤胞移植と分割期胚移植における一卵性双胎の割合を比較するために後方視的コホート研究を行った。

新鮮胚移植により妊娠が成立したものは9,969 例で、この中の一卵性双胎は234例 (2.4％)であった。すべての移植例の中の 5,191 例は分割期胚移植、4,778例は胚盤胞移植であった。分割期胚移植において 99 例(1.9％)、胚盤胞移植においては135例 (2.4％)が一卵性双胎で胚盤胞移植において有意に高い値を示した。

多変量ロジステック回帰分析で調べたところ、母体の年齢の上昇は移植の回数に関わらず、一卵性双胎の有意な低下と相関した。6 ～8 細胞期胚の数と割合、余剰胚の数などを含む胚の質を示す因子は一卵性双胎と有意な相関を示した。母体年齢、治療の時期、6 ～8 細胞期胚の数と割合、余剰胚の数などで補正したところ、胚盤胞移植と分割期胚移植における一卵性双胎の発現率に差異は認められなかった。

7

双胎妊娠、胎児減数手術、単胎妊娠、産科的臨床結果

双胎妊娠を単胎妊娠に胎児減数手術を施行することによって胎児減数手術を行わなかった群と比較し、未熟児出産の割合は有意に低下し周産期の臨床結果の改善も認められた。従って、ネガティブな臨床結果を認めるリスクが非常に高い双胎妊娠の例においては胎児減数手術という選択肢を考えてみる必要がある。

Perinatal outcome after fetal reduction from twin to singleton: to reduce or not to reduce?Jigal Haas, Aya Mohr Sasson, Eran Barzilay, Shali Mazaki Tovi, Raoul Orvieto, Boaz Weisz, Shlomo Lipitz, Yoav YinonFertil Steril. 2015 Feb;103(2):428-432


双胎妊娠を単胎妊娠に胎児減数手術を行うことによって周産期の臨床結果の改善をもたらすことができるか否か検討した。二絨毛膜二羊膜双胎から胎児減数手術を受け単胎妊娠となった胎児減数手術群 63 例と二絨毛膜二羊膜双胎で胎児減数手術を行わなかった非胎児減数手術群 62 例を対象に後方視的コホート研究を行った。胎児減数手術は妊娠11～ 14週で行った。

妊娠34週未満の早産の発現率は胎児減数手術群1.6％、非胎児減数手術群11.7％、妊娠37週未満の早産率は胎児減数手術群では9.5％、非胎児減数手術群では56.7％でいずれも胎児減数手術を受けた患者において有意な低下が認められた。

胎児減数手術群と非胎児減数手術群における一方の双胎児の流産率はそれぞれ0％と4.8％、妊娠糖尿病はそれぞれ11.1％と10％、妊娠性高血圧疾患はそれぞれ6.3％と 15.0％、子宮内胎児発育不全はそれぞれ0％と3.3％と2群間で同様な結果が得られた。

症例報告、letrozole、6胎妊娠、排卵誘発

letrozoleによって排卵誘発を試みたところ、高次多胎妊娠が成立したことから、letrozoleを使用する場合はそのリスクについて説明し、排卵誘発の際には卵胞のモニタリングを行う必要がある。

First reported case of sextuplets conceived via letrozole for ovulation inductionGunwant Warraich, Tannys D.R. VauseFertil Steril. 2015 Feb;103(2):535-536


排卵誘発のために letrozoleを使用したところ、6胎妊娠が成立した。続発性不妊とPCOSの既往歴を有する32歳の女性にprogesteroneを投与し、消退出血3～7日目に7.5mgの letrozoleを投与した。その後臨床的妊娠の成立が確認され、超音波検査で6絨毛膜6羊膜妊娠であることが確認された。

患者は2経妊1経産1中絶の既往のある女性で8.5年にわたる続発性不妊、稀発排卵、機能性子宮出血などの問題を訴えていた。臨床検査でgonadotropinレベルは正常域にあり、胞状卵胞数は50個超認められた。患者はclomiphene 50mgの投与を受けたが排卵誘発が不成功に終わり副作用も発現した。

letrozoleによる排卵誘発を勧め消退出血後3～7日にかけて2.5mgの letrozoleの投与を試みた。中間期のestradiolレベルは61.0pg/mL、progesterone レベルは0.47ng/mLという結果で排卵は認められなかった。そこで、letrozoleを5mgに増量したところ、中間期のestradiolは 118.5pg/mL、超音波検査で14mmの卵胞が1個認められたが排卵は不成功に終わった。

そこで、消退出血後7.5mgのletrozoleで排卵誘発を試みたところ、12日目で5個の卵胞が直径14mmに成長しestradiolレベルは208.7pg/mLとなった。25日目に超音波検査を行ったところ、2個の黄体が認められestradiolレベルは601.7pg/mL、progesteroneレベルは40.0ng/mL超という結果であった。

1週間後にhCGが陽性となり7週目の検査で6絨毛膜6羊膜妊娠と判定された。妊娠12週で胎児減数手術を受け双胎妊娠としたが、それ以前に胎児数は減少し4胎妊娠となっていた。妊娠19週で破水を認めその後自然流産となった。その後、女性に自然単胎妊娠が成立し妊娠39週で健康な男児を出産した。

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一卵性双胎、発現頻度、遺伝的要因、ART

不妊クリニックを訪れた患者において一卵性双胎の発現頻度の上昇は遺伝的要因の影響を受け、良好な卵巣機能は一卵性双胎の発現を上昇させる要因となるという結果が得られた。家族に一卵性双胎が認められ、良好な卵巣機能を有する若い女性には単一胚移植が勧められる。このような結果に従い適切なカウンセリングが必要である。

High incidence of monozygotic twinning after assisted reproduction is related to genetic information, but not to assisted reproduc-tion technology itselfAles Sobek, Blazena Zborilova, Martin Prochazka, Eva Silhanova, Olga Koutna, Eva Klaskova, Emil Tkadlec, Ales SobekFertil Steril.2015 Mar;103(3):756-760


IVF を受けた患者における一卵性双胎の発現頻度を調べ、年齢、遺伝的背景、卵巣機能およびARTの種類などとの関連性について調査した。2000 ～ 2012 年において不妊治療を受けた 1,876 名の患者を対象にデータの分析を行った。一卵性双胎群23名、二卵性双胎群423名、単胎妊娠群880名、流産群389名を対象とした。

顕微操作の有無で一卵性双胎の発現頻度に統計的有意差は認められなかった。胚培養の長さ、培養液の種類は一卵性双胎の頻度に影響は与えなかった。エストラジオールレベルと着床率は一卵性双胎群において有意に高い値を示した。一卵性双胎群の家族においては一卵性双胎の認められる割合は二卵性双胎および単胎妊娠群における家族よりも有意に高い値を示した。

ART、IVF、多胎分娩、胚移植、ガイドライン

アメリカにおいて双胎分娩および3胎以上の高次多胎分娩を減少させるためには、35歳未満の予後が良好と考えられる女性、平均的な予後と考えられる女性および提供卵子を用いたレシピエントにおいて単一胚盤胞移植を試みることによって達成できるものと思われる。

Embryo transfer practices and multiple births resulting from assisted reproductive technology: an opportunity for preventionDmitry M. Kissin, Aniket D. Kulkarni, Allison Mneimneh, Lee Warner, Sheree L. Boulet, Sara Crawford, Denise J. Jamieson,National ART Surveillance System (NASS) groupFertil Steril. 2015 Apr;103(4):954-961


アメリカにおける ARTの胚移植の実施状況について調べ、それが母児の健康上のリスクをもたらすと考えられている多胎分娩にどのような影響を与えるか調査した。全国 ART調査システムのデータを用いて後方視的コホート研究を行った。2012年にアメリカで行われたART周期を対象に分析を行った。

2012年には134,381周期に胚移植が行われ、その結果、51,262例が出産に至った。そのうち13,563例（26.5％）が多胎分娩であった。双胎分娩が13,123例、3 胎以上の高次多胎分娩は440例であった。これら多胎分娩の約半数（46.1％）は以下の4つのタイプの治療周期で認められた。35歳未満の予後が良好と考えられる群とあるいは平均的な予後と考えられる群に行われた2個の新鮮胚盤胞移植によるもので、それぞれの分娩数は1,931例と1,341例であった。

ドナーの卵子を用いた ARTにおいてレシピエントに2 個の新鮮胚盤胞を移植し多胎分娩となったものは1,532例であった。35歳未満の患者において2個の凍結融解胚移植で多胎分娩となったものは1,452例であった。3 胎以上の高次多胎分娩となったものの半数以上が2 個の胚移植から生じたもので、自己の新鮮胚移植においては52.5％、提供卵子を用いたレシピエントに発生したものが67.2％、自己の凍結融解胚移植で生じたものが42.9％という結果であった。

9

一卵性双胎、胎児発育不均衡、ART、単一胚移植

妊娠中の超音波検査で二卵性双胎の可能性が示唆されたが、出産後のDNA分析によって一卵性双胎であることが確認された。性が同じ二絨毛膜双胎においては一卵性双胎か二卵性双胎かを確認するためには遺伝子分析が必要である。

Monozygotic twinning after assisted reproductive technologies: a case report of asymmetric development and incidence during 19years in an international group of in vitro fertilization clinicsAntonia Tocino, Victor Blasco, Nicolas Prados, Manuel J. Vargas, Antonio Requena, Antonio Pellicer, Manuel Fernandez-SanchezFertil Steril. 2015 May;103(5):1185-1189


ICSIにおいて単一新鮮胚移植後に認めた発育不均衡を伴った一卵性双胎について報告する。2年間の原発性不妊を訴え来院した33歳の女性を対象とした。調節卵巣刺激下でICSIを試み単一胚移植を行ったところ、一卵性双胎が発生した。診察の結果、二絨毛膜二羊膜双胎と判定された。2 児の間で6 日間の発育の差異が超音波検査で確認された。

いずれも女児で、その後DNA分析を行ったところ児は一卵性双胎であることが確認された。IVFにおいて一卵性双胎の発現率は1.17％と推定されたが、単一胚移植を行った後に超音波検査で2個以上の心拍動が認められた場合は本症例のような一卵性双胎のあることを考えてみる必要がある。

Vanishing twin syndrome、周産期死亡、リスク因子、先天奇形

vanishing twin syndromeは不妊治療や母体年齢などの背景となる要因で補正したとしてもネガティブな周産期の臨床結果と相関するという結果が得られた。

Vanishing twin syndrome: is it associated with adverse perinatal outcome?Evyatar Evron, Eyal Sheiner, Michael Friger, Ruslan Sergienko, Avi HarlevFertil Steril. 2015 May;103(5):1209-1214


vanishing twin syndrome (VTS)はネガティブな周産期の臨床結果と相関するか否か検討した。VTSが周産期の臨床結果にどのような影響を与えるかを調べるために後方視的コホート研究を行った。対象者を 3群に分け、2個の胎嚢が認められたが自然に1個の胎嚢となった群 (VTS群)、二絨毛膜双胎群および単胎妊娠群の3群に分けて比較した。1988～2012年における252,994例の単胎分娩例を対象とした。主たる評価項目はVTSの周産期の臨床結果に与える影響とした。

調査期間中にVTSが 278例認められ、これと二絨毛膜双胎1,801例および単胎妊娠例 252,994例を比較した。これら3群といろいろな周産期のネガティブな問題との間には有意な直線的相関が認められた。その中には妊娠糖尿病、子宮内発育不全 (IUGR)、極低出生体重児出産 (VLBW) および周産期死亡などが認められた。これらの合併症のリスクは VTS 群において最も高く、単胎妊娠群においては最も低かった。多変量ロジステック回帰モデルで不妊治療や母体年齢などの背景となる因子で補正したところ、VTS群においては単胎妊娠群と比較しそれぞれの補正オッズ比は妊娠糖尿病1.4、IUGR2.7、極低出生体重児出産6.9、低アップガースコア1.9、周産期死亡2.4という結果が得られた。

ART、IVF、ICSI、産科的合併症、多胎妊娠、メタアナリシス

分析結果で自然妊娠で成立した多胎妊娠に比べ ARTで成立した多胎妊娠においては妊娠が関わる合併症やネガティブな臨床結果のリスクは上昇するという結果が得られた。ARTのどのような因子がリスクの上昇に最も関わっているのか、また、このリスクを最小限に抑えるにはどのような対応が必要かということに関しさらに検討してみる必要がある。

Pregnancy-related complications and adverse pregnancy outcomes in multiple pregnancies resulting from assisted reproductivetechnology: a meta-analysis of cohort studiesJiabi Qin, Hua Wang, Xiaoqi Sheng, Desheng Liang, Hongzhuan Tan, Jiahui XiaFertil Steril. 2015 Jun;103(6):1492-1508.e7


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ART あるいは自然妊娠で成立した多胎妊娠において、最近のデータをもとに合併症とネガティブな妊娠の結果について比較を行った。ARTあるいは自然妊娠で成立した多胎妊娠を対象にメタアナリシスを試みた。データベースから2014年10月までの関連論文を収集し、採用基準を満たした論文を対象に fixedあるいはrandom-effects modelを用いてメタアナリシスを行った。

39 件のコホート研究が認められ、対象となった多胎分娩は 146,008 例であった。ART による多胎妊娠に伴って合併症の相対リスクは上昇し、PPROMでは 1.20、PIH では 1.11、妊娠糖尿病では1.78、早産では1.08、極早期早産では1.18、低出生体重児出産では1.04、極低出生体重児出産では1.13、先天奇形では1.11といずれも有意な上昇が認められた。サブグループの分析で多様性を示す因子が認められたが、感度分析によっても同様な結果が得られ、出版バイアスを示す根拠は認められなかった。

一絨毛膜双胎、ART、早産、出生体重、低出生体重

ARTで成立した一絨毛膜双胎は自然妊娠で成立した一絨毛膜双胎およびARTで成立した二絨毛膜双胎と比較しネガティブな周産期の臨床結果をみるリスクは上昇する。

Outcome of monochorionic twins conceived by assisted reproductionTeresinha Simoes, Alexandra Queiros, Ana Teresa Marujo, Sandra Valdoleiros, Patricia Silva, Isaac BlicksteinFertil Steril. 2015 Sep;104(3):629-632


ARTで成立した一絨毛膜双胎について調べた。ARTで成立した一絨毛膜双胎と二絨毛膜双胎、さらに自然妊娠で成立した一絨毛膜双胎との周産期の臨床結果を比較した。一絨毛膜双胎はすべての ARTの双胎例の7.2％を占めた。また、本研究の対象となったすべての一絨毛膜双胎の4.9％を占めた。

一絨毛膜双胎においては二絨毛膜双胎と比較し、分娩週数は短縮し出生体重の低下を認めた。ART における一絨毛膜双胎においては自然妊娠における一絨毛膜双胎と比較しすでにリスクは上昇しており、32週未満の早産のオッズ比は2.9、1,500g未満の出生体重の児の出産のオッズ比は5.9という結果が得られた。

参考：一絨毛膜双胎いずれの不妊治療においても一絨毛膜双胎の発現率は上昇すると報告されている。排卵誘発法においてはARTに比較し多胎妊娠の頻度は上昇するが、ARTにおいては単一胚移植に伴って多胎妊娠を回避することができる。しかし、ART においては一つの接合子から二絨毛膜双胎が発生するリスクが上昇することが知られている。

最近の研究では、双胎妊娠においては0.5％が、3胎妊娠においては29％が、4胎妊娠において64％が移植胚の数よりも児の数が多く、その中に一絨毛膜双胎が関わっている双胎が含まれていることが示唆されている。

ARTで成立した一絨毛膜双胎の臨床結果についてはあまり研究されていないが、今まで報告されている2件の研究においては、必ずしも一致した見解は得られていない。ART で成立した一絨毛膜双胎を比較した研究においては二絨毛膜双胎と比較し、胎児喪失のリスクは上昇すると報告されている。しかし、一部の研究においては自然妊娠と ART妊娠における一絨毛膜双胎の間で臨床結果に差異は認められないとする報告もある。

双胎妊娠、胎児減数手術、先天奇形、流産率、早産率、妊娠合併症

双胎妊娠例において胎児減数手術を試みた場合、分娩週数と生下時体重の改善が認められたが、流産および早産のリスクは上昇した。

Pregnancy outcome after fetal reduction in women with a dichorionic twin pregnancy L. van de Mheen, S.M.P. Everwijn, M.F.C.M. Knapen, M.C. Haak, M.A.J. Engels, G.T.R. Manten, H.A. Zondervan, S.A.M. Wir-josoekarto, J.M.G. van Vugt, J.J.H.M. Erwich, C.M. Bilardo, M.G. van Pampus, C.J.M. de Groot, B.W.J. Mol, and E. PajkrtHum Reprod. 2015 Aug;30 (8): 1807-1812


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多胎妊娠に伴って早産のリスクは上昇することはよく知られている。胎児減数手術は多胎妊娠例において考慮されるべき対応法である。双胎妊娠において単胎妊娠へ減数手術を行った女性において妊娠の結果にどのような影響が認められるか調査した。単胎妊娠への減数手術を受けた双胎妊娠例118名を対象に後方視的コホート研究を行った。二絨毛膜双胎において単胎妊娠への減数手術を受けた群と二絨毛膜双胎妊娠で待期的対応を試みた群および当初から単胎妊娠であった例を対象に妊娠の結果について調査した。

胎児減数手術は妊娠10～ 23 週 6日に胎児心臓内あるいは胸腔内に塩化カリを注入することによって実施された。大部分の例は先天奇形が認められた例であった。分娩週数、24週未満の流産、32週未満の早産、出生体重および周産期死亡を各群間で比較した。減数手術群118名、双胎妊娠継続群818名、原発性単胎妊娠群611名を対象とした。

24 週未満の全流産率および早産率は減数手術群において継続双胎妊娠群と比較し有意に高く、それぞれ11.9％と3.1％、32週未満の早産例はそれぞれ18.6％と11.5％という結果であった。胎児減数手術群においては児の生存が得られなかった女性の割合は継続双胎妊娠群および原発性単胎妊娠群と比較し有意に高く、それぞれの割合は 14.4％、3.4％及び 0.7％という結果であった。分娩週数は減数手術群では38.9 週、継続双胎妊娠群では37.1週、原発性単胎妊娠群では40.1週という結果で、各群間で統計的有意差が認められた。

ART、一卵性双胎、単一胚移植、分割期胚移植、胚盤胞移植

単一胚移植後の一卵性双胎の発現率はday5～6移植群においてday2～3移植群よりも上昇した。assistedhatchingを試みた場合においてはday2～3の移植例において一卵性双胎のリスクは上昇した。

Trends and Correlates of Monozygotic Twinning After Single Embryo Transfer Kanter, Jessica R.; Boulet, Sheree L.; Kawwass, Jennifer F.; Jamieson, Denise J.; Kissin, Dmitry M.Obstet Gynecol. 2015 Jan;125(1):111-117


根拠のレベル：II

単一胚移植後の一卵性双胎の発現率を調べ、一卵性双胎と患者および治療にかかわる因子との相関に関する調査も行った。2003～ 2012年においてARTの全国登録システムに報告された自己の卵子を用いた新鮮胚移植で成立した28,596例の妊娠例を対象に後方視的コホート研究を行った。

妊娠第1三半期の超音波検査で2 個以上の心拍動が認められた例、あるいは2児以上の胎児の出産が認められた一卵性双胎妊娠例を調べ、単胎妊娠と比較し一卵性双胎とかかわる患者および治療にかかわる要因との関連性を調べた。一卵性双胎とかかわる因子をday2～day3の移植例とday5～ day6の移植例を対象に検討した。

2003～2012年において単一胚移植後の一卵性双胎の頻度はday2～ 3移植群においてはday5～6移植群よりも低値を示し、それぞれ1.71％と 2.50％で、これらの値は調査期間中において有意な変化を示さなかった。day2～ 3移植群においてassisted hatchingを試みた場合には一卵性双胎の頻度は上昇し、その補正リスク比は2.16、ICSIを試みた場合においては一卵性双胎のリスクは低下し、その補正リスク比は0.60という結果であった。1回以上の妊娠の既往歴のあるものにおいてday5～ 6移植を試みた場合、一卵性双胎のリスクは有意に上昇し、その補正リスク比は1.26という結果であった。

IVF、一卵性双胎、3胎、4胎、単胎児出産、双胎出産

IVFの際に認められた一卵性双胎は3胎妊娠や4胎妊娠の発生に主要な役割を演じているという結果が得られた。

Impact of monozygotic twinning on multiple births resulting from in vitro fertilization in the United States, 2006–2010Rebekah E. Gee, Richard P. Dickey, Xu Xiong, LaToya S. Clark, Gabriella PridjianAm J Obstet Gynecol.2014 May;210(5):468.e1–468.e6


IVFで成立した多胎妊娠において一卵性双胎がどの程度影響を及ぼしているかということについて調査した。アメリカにおけるARTの登録システムを利用し、2006～2010年における新鮮胚移植で発生した多胎妊娠例における一卵性双胎の発現頻度を後方視的に調べた。移植胚の数が出産数より低い値を示したもの

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が0.5％（223/40,950）に認められ、3胎例においては29％（659/2,289）、4胎の出産例においては64％（43/67）という結果であった。2010年においては3胎の37％が、4胎の100％がそれぞれ3個未満の胚移植および4個未満の胚移植で成立していた。

双胎、不妊治療、双胎妊娠、産科的合併症

自然双胎と比較し不妊治療で成立した双胎妊娠例において、妊娠第1三半期の出血、妊娠糖尿病、胎児発育不均衡などをみる頻度は上昇したが、新生児の臨床結果に差違はもたらさなかった。また、これらの差違は未熟児出産、低出生体重児出産、その他の周産期合併症には関わっていないという結果が得られた。

Impact of induced pregnancies in the obstetrical outcome of twin pregnanciesAna Patricia Domingues, Sofia Raposo Dinis, Adriana Belo, Daniela Couto, Etelvina Fonseca, Paulo MouraFertil Steril. 2014 Jan;101(1):172-177


不妊治療に伴う双胎と自然双胎において産科的臨床結果を比較した。180 名の人工双胎と698 名の自然双胎を対象に前方視的観察研究を行った。これらの双胎は 16 年間にわたって誕生したものである。比較の対象となった項目は背景となる要因、産科的合併症、分娩週数、分娩様式、生下時体重、新生児の臨床結果とした。

自然双胎群と人工双胎群において妊娠第1三半期の出血はそれぞれ6.0％と12.2％、妊娠糖尿病はそれぞれ4.4％と 8.3％、子宮内胎児発育不均衡はそれぞれ4.3％と 11.1％と、いずれも人工双胎群において有意に高い頻度であった。PPROMはそれぞれ23.9％と12.8％で人工双胎群において低く、妊娠32週以下の早産率もそれぞれ 22.5％と 14.0％で人工双胎群において低値を示した。帝王切開率はそれぞれ 50.6％と 63.9％で人工双胎群において高い値を示した。その他の産科的合併症、新生児に関わる要因および産褥合併症は 2群間で統計的有意差は認められなかった。

妊娠第1三半期の出血は一絨毛膜双胎と相関したが、それ以外は膜性診断とは独立した現象であった。排卵誘発、IVFあるいはICSIなどの治療別に調べたところ、IVFは妊娠第1三半期の出血の予測因子となり、IVFあるいはICSIは帝王切開の予測因子となるという結果が得られた。

monozygosity、assisted hatching、二卵性双胎、胚盤胞移植、GnRH agonist

monozygosityのリスクはday 5あるいはday 6の胚移植、提供卵を用いたART、GnRH agonistによる抑制周期、FSHの総投与量の低下およびassisted hatching、とくにday 2、day 3におけるassisted hatchingに伴って上昇した。

Factors associated with monozygosity in assisted reproductive technology pregnancies and the risk of recurrence using linkedcyclesBarbara Luke, Morton B. Brown, Ethan Wantman, Judy E. SternFertil Steril. 2014 Mar;101(3):683-689


妊娠早期の超音波診断で移植胚数よりも胎児心拍を認める数が大きいものを monozygosity ( 一卵性多胎 )と診断し、それに関わる因子とその後の妊娠において monozygosity の再発のリスクを全国 ART データベースから情報を収集し分析した。2004～ 2010年においてSARTに報告されたmonozygosity と診断された2,824周期を含めた197,327例の妊娠を対象に歴史的コホート研究を行った。ロジステック回帰モデルを用いてmonozygosityの補正オッズ比を求めた。

単変量分析において monozygosity のリスクは排卵障害、提供卵を用いた ART、GnRH agonist による抑制、assisted hatchingおよびday 5あるいはday 6における胚移植などで上昇が認められた。しかし、FSHの投与量が3,000単位以上用いた群においては低下した。

多変量解析の結果はmonozygosityのリスクはGnRH agonist抑制やassisted hatchingに伴って上昇し、ICSIやFSHの投与量の高いものにおいて低下が認められた。monozygosity は day5あるいはday6の胚移植に伴って上昇する傾向が認められたがassisted hatchingは統計的有意差はなくわずかな影響に留まった。

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一方、day2およびday3における胚においてassisted hatchingを試みることによって統計的に有意な上昇が認められた。1名の女性においてその後のARTにmonozygosityの再発が認められそれは偶然性に基づくものであると判断された。

胎児減数手術、経腟手術、双胎妊娠、臨床結果

妊娠早期に3胎妊娠から双胎妊娠に減数手術を行ったとしても、周産期の臨床結果は胎児減数手術を試みなかった双胎妊娠と同様な臨床結果が得られた。

Perinatal outcome of twin pregnancies after early transvaginal multifetal pregnancy reductionJigal Haas, Ariel Hourvitz, Jehoshua Dor, Shai Elizur, Yoav Yinon, Eran Barzilay, Adrian ShulmanFertil Steril. 2014 May;101(5):1344–1348


妊娠早期に経腟的に胎児減数手術を受け双胎妊娠となった例とコントロールの双胎妊娠例において臨床結果を比較するために、2 か所の医療センターが参加し前方視的コホート研究を行った。胎児減数手術後の双胎妊娠例77例とコントロールの二絨毛膜二羊膜双胎78例を対象とした。

3胎妊娠を双胎に減数手術をした群の55例と減数手術を受けていないコントロールの双胎妊娠群の78例において同様な臨床結果が得られた。32週未満の早産率はそれぞれ1.9％と1.4％、34週未満の早産率は15.1％と19.2％で2群間に統計的差異は認められなかった。

平均分娩週数はそれぞれ36.54週と36.35週、平均生下時体重は2,365gと 2,365gで2群間で差異は認められなかった。同様に、妊娠糖尿病の発現頻度は15.1％と 14.1％、IUGRの発現率は1.9％と9％で2群間に統計的差異は認められなかった。妊娠高血圧の発現頻度はそれぞれ 24.5％と 9％で減数手術群において有意に高い値を示したが、未熟児出産やIUGRの発現頻度の上昇は認められなかった。

一卵性双胎、二絨毛膜双胎、胚盤胞培養、アシステッドハッチング

IVF後において一卵性双胎の発現頻度は卵子の年齢が若いこと、治療の年度、培養期間の延長に伴って上昇した。ARTは胚の分離のタイミングに影響を与え、早期の胚発育の時点における分割は透明帯の操作によって影響を受け、より遅い時期の分離は着床の遅延に伴って起こる可能性が示唆された。産科的予後の悪化、あるいは周産期の予後の悪化は一卵性双胎を伴った高次多胎妊娠例において最も顕著であった。

What makes them split? Identifying risk factors that lead to monozygotic twins after in vitro fertilizationJaime M. Knopman, Lewis C. Krey, Cheongeun Oh, Jennifer Lee, Caroline McCaffrey, Nicole NoyesFertil Steril. 2014 Jul;102(1):82-89


IVF後の一卵性双胎の発現率、リスク因子、産科的および周産期の合併症などについて調査した。2000～2009年において妊娠が成立したIVF周期を対象にコホート内症例コントロール研究を行った。6,223例の妊娠例の中で131例が一卵性双胎と診断され、その発現頻度は2.1％、10例は二絨毛膜双胎、121名が一絨毛膜双胎であった。

すべてのリスク因子で補正したところ、卵子の年齢が若いこと、培養期間の延長（day4 以降で胚移植を行った例）およびIVFの行った年度が一卵性双胎と有意な相関を示した。特異的な一卵性胎盤形成と相関する因子を調べたところ、day 3 の assisted hatching は二絨毛膜一卵性双胎と相関し、培養期間の延長とday5における胚の発育の促進は一絨毛膜一卵性双胎と相関した。

一卵性多胎妊娠と二卵性多胎妊娠を比較したところ、一卵性双胎の方が臨床結果にネガティブな影響が認められたが、三胎妊娠例で補正したところ、分娩週数のみが一卵性双胎群におけるネガティブな結果と有意な相関を示す因子となることが明らかとなった。

参考：ARTに伴う多胎妊娠過去30年間多胎妊娠は100倍も増加しアメリカにおける生児出産の3％が双胎妊娠である。多胎妊娠の多くにARTが関わっている。ARTにおいては自然妊娠と比較し二卵性双胎の頻度は上昇する。一方、一卵性双胎の割合は0.7％から13％に発現したと報告されている。しかし、ART後の一卵性双胎の発現頻度はよくわかっていない。二絨毛膜二羊膜双胎は複数の胚移植に伴って発生する。自然妊娠の一卵性双胎の25

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～30％が二絨毛膜二羊膜双胎と報告されている。一卵性双胎の上昇に関わる要因として、卵巣刺激、ICSI、assisted hatching、培養期間の延長、さらに最近では卵子の年齢（特に提供卵子を用いたARTにおいて）などが挙げられている。

ART、死産、乳児死亡、早産、SGA

ARTの単胎児を自然妊娠の単胎児と比較した場合、死産率の上昇は妊娠28 週 0日未満の例においてのみ認められた。

Risk of stillbirth and infant deaths after assisted reproductive technology: a Nordic study from the CoNARTaS groupA.A Henningsen, U.B Wennerholm, M. Gissler, L.B Romundstad, K.G Nygren, A. Tiitinen, R. Skjaerven, A. Nyboe Andersen, O.Lidegaard, J.L Forman, and A. PinborgHum Reprod. 2014 May;29(5): 1090-1096


最近、ARTで出産した児においては周産期死亡のリスクは上昇すると報告されている。しかし、ARTの妊娠における死産に関する情報は限られている。そこで自然妊娠と比較し ARTで妊娠に至った例において死産や周産期死亡のリスクを比較した。デンマーク、フィンランド、ノルウェーおよびスウェーデンにおいて、1982 ～ 2007年に ARTで出産した62,485名の単胎児と 29,793名の双胎児を自然妊娠で出産した362,798 名の単胎児と132,181名の双胎児と比較した。

妊娠22週 0日から妊娠27週 6日までの死産の補正レート比は、自然妊娠の単胎児と比較しARTの単胎児においては2.08と有意に高い値が得られた。28週 0日以降においてはARTの単胎児群と自然妊娠の単胎児群において死産のリスクに統計的有意差は認められなかった。

ARTの双胎児群では自然妊娠の双胎児群と比較し死産のリスクは低下したが、性が異なる双胎児に限り、また一卵性双胎を除外し分析したところ2群間で統計的有意差は認められなかった。ARTで妊娠に至った単胎児は早期新生児死亡のリスクは上昇し、その補正オッズ比は1.54、生後1年間の死亡のリスクの補正オッズ比は1.45といずれも有意な上昇が認められた。しかし、これらの値を妊娠週数で補正したところ有意差は認められず、それぞれ0.97 と 0.99という結果であった。ARTの双胎児は自然妊娠の双胎児より早期新生児死亡および乳児死亡のリスクは低下したが、性が異なる双胎児に限って比較した場合、統計的有意差は認められなかった。

卵性診断、一卵性双胎、単一胚移植、IVF、双胎

選択的単一胚移植後に出産した双胎妊娠の1/10～1/5は自然妊娠が関わっているという結果を得た。

Incidence and zygosity of twin births following transfers using a single fresh or frozen embryoT. Osianlis, L. Rombauts, M. Gabbe, C. Motteram, and B. VollenhovenHum Reprod. 2014 Jul;29(7):1438-1443


単一胚移植後の双胎妊娠率は自然妊娠における双胎妊娠率に比べ高い値を示すと報告されている。単一胚移植後の双胎に関する大部分の研究では一卵性双胎の発現率の推定値が不正確であったり、卵性診断を試みていないものもある。そこで、単一胚移植後に成立した一卵性双胎分娩について、新鮮胚移植および凍結融解胚移植で単一胚移植後に出産に至った4,701名の患者を対象に調査した。

妊娠7週の時点における超音波検査で双胎妊娠と診断された137 名のうち109例が双胎分娩に至った。性の不一致とWeinberg's differential rule を用いて卵性診断、即ち二卵性か否か推定した。また、双胎妊娠率を媒精の方法や移植日別に、新鮮胚移植と凍結融解胚移植で比較した。

全生産双胎分娩は2.3％ (109/4701) であった。7週における画像診断に基づいて調べたところ、2例が一絨毛膜一羊膜、62 例が一絨毛膜二羊膜、45例が二絨毛膜二羊膜と診断された。12 例が性の異なった双胎で11％を占め、day2/3移植が7例、day5移植が5例であった。12例の性の異なった双胎の中の9例は自然周期の凍結融解胚移植によって妊娠が成立したもので、残りの3例は新鮮胚移植で妊娠が成立したものであった。

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