Курс gmp и чистые помещения - gmpua. · pdf file6. Контроль ......

Company G.M.Project s.r.o. is registred byEUROPEAN COMMISION, External Economic Relations, Central Consultancy RegisterPHARE/TACIS, 32, rue FRANKLIN, 1040 BRUSSELS, BELGIUM, Reg.No.CZE - 19216

Курс

GMP и чистыепомещения

VS07-XL-A-SK01

27 - 28 октября 2004 г.

Vilnius, Lithuania

1. Содержание

VS07-XL-A-SK01 - 1_Содержание 1

1. Содержание

2. Программа курса ..............................................................................................2

3. Лекторы .............................................................................................................3

I. Принципы надлежащей производственной практики лекарственныхсредств ...............................................................................................................5

II. Помещения и оборудование для производства лекарственных средств 42

III. Требования к стерильному производству .................................................56

IV. Стандарты ИСО для чистых помещений ..................................................66

V. Проект чистых зон ........................................................................................75

VI. Элементы чистых зон ..................................................................................84

VII. Переодевание персонала для работы в чистых зонах ............................96

VIII. Поведение персонала в чистых зонах ...................................................104

IX. Очистка и санитарная обработка чистых зон ........................................ 111

X. Квалификация системы приточно-вытяжной вентиляции икондиционирования (HVAC) и чистых помещений ................................125

2. Программа курса

VS07-XL-A-SK01 - 2_Программа курса 2

2. Программа курса

27. 10. 2004

08:30 Введение

08:45 Принципы надлежащей производственной практики лекарственныхсредств (GMP38)

10:30 Перерыв (кофе, чaй)

11:00 Помещения и оборудование для производства лекарственных средств(GMP53)

12:30 Oбeд

13:30 Требования к стерильному производству (GMP04)


14:45 Стандарты ИСО для чистых помещений (CR07)


16:00 Проект чистых зон (CR02)

17:00 Окончание первого дня курса

28. 10. 2004

08:30 Элементы чистых зон (CR11)


10:00 Переодевание персонала для работы в чистых зонах (CR03)


11:30 Поведение персонала в чистых зонах (CR08)

12:30 Oбeд

13:30 Очистка и санитарная обработка чистых зон (CR05)


15:00 Квалификация системы приточно-вытяжной вентиляции икондиционирования (HVAC) и чистых помещений (CR06)

16:30 Окончание второго дня курса

3. Лекторы

VS07-XL-A-SK01 - 3_Лекторы 3

3. Лекторы

Д-р Зденек Павелек, к.т.н. Один из соучредителей фирмы �G.M.Project�. Закончилфакультет естественных наук университета им. Палацкого вгороде Оломоуц по специальности химия. По окончании учебыначал работать в отделе разработок и развитияфармацевтического предприятия �Galena�. К его задачамотносился вопрос стабильности лекарственных средств,валидация аналитических методов и производства, а такжекомпьютерная обработка информации. В 1991 году с успехомзакончил аспирантуру на кафедре физической химииуниверситета им. Масарика в городе Брно.

В 1992 году вместе со своими сотрудниками напредприятии �Galena� начал создавать систему гарантиикачества, принимал участие в создании системы GMP.Фундаментальные знания получил путем обучения на курсахтренинга для �Уполномоченных лиц� в фирме �David BeggAssociates� в Великобритании. Практический опыт из областивведения системы качества углублял в ходе консультаций сконсультантами фирмы �David Begg Associates�.

В фирме �G.M.Project� работает как консультант иобучающий в области введения систем качества и обученияперсонала. В области валидации, которую проводит фирма�G.M.Project� занимается в первую очередь валидациейпроцесса.

Инж. Иржи Монинец Один из соучредителей фирмы �G.M.Project�. ЗакончилПолитехнический институт в городе Брно по специальностиконструкция машин и оборудования. По окончании учебыработал на должности ИТР в фармацевтической фирме,руководил отделом инвестиционного развития фирмы, апозднее был членом руководства фирмы, отвечающий затехническую часть фирмы и GMP.

В течение последних лет работы в фармацевтическойфирме создавал вместе с остальными сотрудниками системуGMP, охватывающую все сферы деятельности фирмы. Знанияи опыт приобрел с одной стороны прохождениемспециализированного обучения на курсах в Великобритании, сдругой стороны � под руководством консультантов фирмы�David Begg Associates� и фирмы �Boston Consulting Group�,которая занималась решением проблематики концепции истратегии фирмы. Большой практический опыт приобрел в ходеконтактов с рядом западноевропейских фармацевтическихфирм, с которыми его фирма-матка обсуждала возможностипродажи части фирмы в рамках приватизации.

3. Лекторы

VS07-XL-A-SK01 - 3_Лекторы 4

Вместе с группой сотрудников, с которыми работал втечение последних лет, учредил фирму �G.M.Project�, котораязанимается практическим решением проблематики GMP наосновании Директив Европейского Союза по GMP.

Лекция I. Принципы надлежащей производственной практики лекарственных средств

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R 5

I. Принципы надлежащейпроизводственной практикилекарственных средств

Введение В Европейском Союзе (ЕС) область управлениялекарственными средствами описана посредством директив ирудководств, которые издаются в форме обязатльных кисполнению правил, названных �The Rules GoverningMedicinal Products in the European Community� (�Правила,регулирующие лекарственные средства в ЕвропейскомСообществе �, ниже по тексту - �Правила ...�). Начиная с 1989года Правила издаются в форме отдельных томов (volumes), ана сегодняшний день уже существует девять основных томов ицелый ряд приложений, которые постоянно пересматриваютсяи совершенствуются в соответствии с требованиями времени.

Основная предпосылка для производства лекарственныхсредтсв � создание системы обеспечения фармацевтическогокачества высокого уровня, составной частью которой являетсятакже и соблюдение общих и специфических, в зависимостиот объема производства и контроля, требований надлежащейпроизводственной практики (GMP). Требования приведены втоме IV �Правил ...� под названием �Надлежащаяпроизводственная практика лекарственных дрествuide toGood manufacturing practice for medicinal products�(�Руководство по надлежащей производственной практикелекарственных средств �, ниже по тексту - �Руководство ...�).Введение в �Руководство ...� рассматривает также и вопросотношения к другим системам качества:

�Признано, что существуют приемлемые методы,отличающиеся от описанных в руководстве, с помощьюкоторых возможно осуществлениепринциповобеспечения качества. Руководство не должноограничивать или сдерживать развитие любых новыхконцепций или технологий, которые прошли валидациюи которые гарантируют уровень обеспечения качествапо крайней мере равный уровню, установленному в данномруководстве.�

Руководство по GMP В настоящей лекции будут рассмотрены только общиетребования GMP, которые описаны в первых девяти главах�Руководства�, т.е.,:

Специальная терминология � определение понятийГлава: 1. Управление качеством

2. Персонал3. Помещения и оборудование



4. Документация5. Технологический процесс6. Контроль качества7. Производство и анализ по контракту8. Рекламации и отзыв продукции9. Самоинспекция

Кроме того, принимаются специальные приложения кЕвропейскому руководству, которые посвящены особымтребованиям GMP по производству, контролю и оптовойторговле специфической лекарственной продукцией. Насегодняшний день были изданы следующие Приложения:

1. Производство стерильных лекарственныхсредств

2. Производство биологических лекарственныхсредств для человека

3. Производство радиофармацевтическихпрепаратов

4. Производство лекарственных средств дляветеринарии кроме иммунологических

5. Производство иммунологическихлекарственных средств

6. Производство медицинских газов7. Производство лекарственных средств из

растительного сырья8. Отбор проб исходного сырья и упаковочных

материалов9. Производство жидкостей, кремов и мазей10. Производство герметичных дозированных

аэрозолей для ингаляций11. Компьютеризированные системы12. Применение ионизирующих излучений в

производстве лекарственных средств13. Надлежащая производственная практика для

исследуемых лекарственных средств14. Производство препаратов, получаемых из

человеческой крови или человеческой плазмы15. Квалификация и валидация16. Утверждение (сертификация) и выдача

разрешения на реализацию серииУполномоченным лицом

17. Выдача разрешений на реализацию попараметрам



18. Надлежащая производственная практика дляактивных фармацевтических ингредиентов(лекарственных веществ)

В Чешской Республике перечисленные требования былиопубликованы в Руководстве СУКЛа за номером VYR32.

Специальная терминология - определение понятийПроизводство и контроль Производство (Manufacture) � все операции по закупке сырья и

продукции, изготовлению, контролю качества, выдачеразрешения на реализацию, хранению, распространению(оптовой реализации) лекарственных средств и поотносящимся к ним контролю.

Методики (Procedures) � описание операций, которые должныбыть выполнены, мер предосторожности, которыедолжны быть приняты, и мероприятий, которые следуетосуществить, прямо или косвенно относящихся кпроизводству лекарственных средств.

Технологический процесс или изготовление (Production) � всеоперации, связанные с приготовлением лекарственногосредства, начинающиеся с получения сырья, затемобработки и упаковки, завершающиеся получениемготовой продукции.

Упаковка (Packaging) [adjustace /адьюстация/ � чешский термин]� все операции, включая наполнение и маркировку,которым подвергают нерасфасованную продукцию, чтобыона стала готовой продукцией.Стерильное наполнение, как правило, не следуетрассматривать как часть процесса упаковки, посколькупервичные упаковки наполняются нерасфасованнойпродукцией, но окончательно не упаковываются.Нерасфасованная продукция в данном случае � этолекарственное средство после наполнения в первичнуюупаковку.

Карантине (Quarantine) � статус исходного сырья, упаковочныхматериалов, промежуточной, нерасфасованной илиготовой продукции, изолированной физически илидругими эффективными способами, пока ожидаетсярешение о выдаче разрешения на их реализацию или вотказе в нем.

Межоперационный контроль /Контроль в процессепроизводства � производственный контроль/ (In-Process Control) � проверки, осуществляемые во времятехнологического процесса в целях его контроля и принеобходимости регулирования для обеспечениясоответствия продукции спецификациям. Контрольокружающей среды и оборудования может такжерассматриваться как часть контроля в процессепроизводства.



Баланс (Reconciliation) � соотношение между количествомпродукции или jвеществ и материалов, произведенныхили использованных теоретически и фактически,обязательно принимая во внимание обычное отклонение.

Переработка (Reprocessing) - переработка всей или части сериипродукции неприемлемого качества на определеннойстадии технологического процесса так, чтобы ее качествомогло стать приемлемым, посредством одной илинескольких дополнительных операций.

Регенерация /Восстановление/ Opмtovnй zpracovбnн(Recovery) � введение всех или части предыдущих серийтребуемого качества в другую серию на определеннойстадии производства.

Возврат (Return) � отправка назад производителю илидистрибьютору лекарственного средства независимо оттого, если у него есть или отсуствует дефект качества.

Материалы Исходное сырье (Starting Material) � любое вещество,используемое при изготовлении лекарственного средстваза исключением упаковочных материалов.

Упаковочный материал (Packaging Material) � любой материал,используемый при упаковке лекарственного средства,исключая любую внешнюю упаковку для транспортировкиили отгрузки. Упаковочные материалы относятся кпервичным или вторичным соответственно тому,предназначены они для непосредственного контакта спрепаратом или нет.

Промежуточная продукция (Intermediate Product) � частичнообработанное сырье, которое должно пройтипоследующие производственные этапы предже, чем оностанет нерасфасованной продукцией.

Нерасфасованная продукция (Bulk Product) � любаяпродукция, прошедшая все стадии технологическогопроцесса за исключением наполнения или жеокончательной упаковки.

Готовая продукция (Finished Product) � лекарственное средство,которое прошло все стадии изготовления, включая укладкув окончательную упаковку.

Серия (Batch/Lot) � определенное количество исходного сырья,упаковочных материалов или продукции, подвергаемоеобработке в одном или в ряде последовательныхтехнологических процессов таким образом, что можнорассчитывать на однородность продукции.Для завершения некоторых этапов производства иногданеобходимо разделить серии на определенное количествоподсерий, которые позже объединяют для полученияокончательной однородной серии. В случае непрерывного



производства серия должна соответствоватьопределенной части продукции, которая характеризуетсяпредусмотренной однородностью.В отношении контроля готовой продукции принятаследующее определение серии: При контроле готовойпродукции считается, что к серии готовоголекарственного средства относятся все единицы даннойлекарственной формы, которые произведены из одногоисходного вещества и прошли одну и ту же сериюпроизводственных операций или операцию постерилизации, или при непрерывном технологическомпроцессе все единицы, произведенные в данный периодвремени.

Номер серии (Batch / Lot Number) - характерная комбинацияцифр и/или букв, которая специфически идентифицируетсерию.

Помещения Чистая зона (Clean Area) � зона, в которой контролируетсяокружающая среда на наличие контаминирующих частици микроорганизмов, построенная и эксплуатируемаятаким образом, чтобы уменьшить проникновение.образование и сохранение контаминантов внутри зоны.

Чистая/изолированная зона (Clean/Contained Area) � зона,построенная и эксплуатируемая таким образом, чтоодновременно может быть использована как чистая зонаи изолированная зона.

Контролируемая зона (Controlled Area) � зона, построенная иэксплуатируемая таким образом, что возможновыполнение некоторых опытов по контролю внесениявозможной контаминации и последствий случайноговыпуска живых организмов. Уровень осуществляемогоконтроля должен зависеть от природы организмаиспользуемого в процессе. Как минимум, зона должнаэксплуатироваться при отрицательном давлении поотношению к близлежащей внешней окружающей средеи позволять эффективно устранять минимальныеколичества находящихся в воздухе контаминантов.

Изолированная зона (Contained Area) � зона, построенная иэксплуатируемая таким образом (и оборудованнаясоответствующими системами обработки и фильтрациивоздуха), чтобы предотвратить контаминацию внешнейокружающей среды биологическими агентами изнутризоны.

Воздушный шлюз (Air Lock) � ограниченное пространство сдвумя или несколькими дверями между дбумя илинесколькими помещениями, например, разных классовчистоты, служащиее для контроля потока воздуха между



этими помещениями, когда в них необходимо войти.Воздушные шлюзы предназначаются и используются дляперемещения людей или материалов.

Перекрестная контаминация (Cross Contamination) �загрязнение сырья или продукции другим сырьем илипродуекцией.

Квалификация и валидация Калибровка (Calibration) � ряд операций, проводимых приопределенных условиях, посредством которыхустанавливают соотношение между показаниями прибораили системы измерения, или значениями, полученнымипри физическом измерении, и соответствующимиизвестными величинами эталонных образцов илиреферентного материала.

Квалификация (Qualification) � действия, удостоверяющие, чтоконкретное оборудование работает правильно идействительно предоставляет ожидаемые результаты.Понятие �валидация� является более широким и иногдавключает в себя понятие �квалификация�.

Валидация (Validation) � действия, доказывающие всоответствии с принципами GMP, что какая-либометодика, процесс, оборудование, сырье, деятельностьили система действительно приводят к ожидаемымрезультатам.

Уровень тревоги (Alert Limit) � установленный критерий,который дает своевременное предупреджениевозможного смещения в сторону от нормальных условийи требует последовательного расследования, но необязательно необходимости корректирующих действий.

Уровень действия (Action Limit) � установленный критерий,выход за пределы которого требует ускоренныхпоследовательных и корректирующих действий.

1. Обеспечение качества Обеспечние качества (QA) � это совокупностьорганизационных мероприятий, предпринимаемых в целяхгарантии соответствия качества лекарственных средств ихназначению. Система обеспечения качества , таким образом,включает и GMP, и контроль качества (QC); она подлежиткомплексному документированию и текущему контролю.

� Для системы обеспечения качества необходимо наличиедостаточного числа компетентных работников,соответствующие рабочие помещения и оборудование.

� Производитель должен выпускать лекарственныесредства:· соответствующие задуманному назначению· не создающие угрозы для здоровья пациентов, т.е.,

- безопасные



- эффективные- качественные

Держатель решения о регистрации должен, кромепрочего, гарантировать, что лекарственные препаратрысоответствуют требованиям по регистрации.

� QA � основные требованияI. лекарственные средства разработаны и исследованы

с учетом требований GMP и GLPII. операции по производству и контролю качества ясно

специфицированы и соответствуют принципамGMP

III. четко определены ответственность и обязанностируководства

IV. осуществлены мероприятия по производству,поставке и использованию надлежащего исходногосырья и упаковочных материалов

V. проведен весь необходимый контрольпромежуточной продукции, IPC и валидация

VI. готовая продукция производится и контролируетсяв соответствии с заранее установленнымиметодиками

VII. лекарственные средства не будут проданы ипоставлены до того, как QP не удостоверит, чтокаждая серия продукции была изготовлена ипроконтролирована в соответствии с требованиямиторговой лицензии и любыми другимипредписаниями в отношении изготовления,контроля и реализации лекарственных средств

VIII. хранение, дистрибьюция и последующее обращениес лекарственными средствами выполняются такимобразом, чтобы гарантировать их качество в течениевсего срока годности

IX. имеется методика проведения самоинспекции и/или аудита качества, по которой регулярнооценивают эффективность и пригодность системыобеспечения качества

GMP GMP является частью обеспечения качества, котораягарантирует, что продукция постоянно производится иконтролируется по стандартам качества, соответствующим ееназначению, а также в соответствии с требованиями торговойлицензии или спецификации на эту продукцию.

� GMP � основные требованияI. все производственные процессы должны быть четко

определены и систематически пересматриваться,



чтобы была продемонстрирована возможностьпостоянно производить лекарственные средстватребуемого качества в соответствии соспецификациями

II. критические стадии производственного процесса исущественные изменения процесса должны пройтивалидацию

III. должны быть в наличии все средства для GMP,включая:a) обученный персонал, имеющий необходимую

квалификациюb) соответствующие помещения и площадиc) необходимое оборудование и его правильное

обслуживаниеd) соответствующие исходные материалы и

упаковочные материалыe) утвержденные методики и инструкцииf) соответствующие складские помещения и

транспортIV. инструкции и методики наглядные, четкие и

целенаправленныеV. операторы проходят обучение и подготовкуVI. протоколы подтверждают соблюдение всех шагов

процесса, предполагаемого качества и количествапродукции; отклонения протоколируются иисследуются

VII. протоколы производства и дистрибьюциипозволяют проследить исчерпывающую историюопределенной серии, сохраняются в понятной идоступной форме

VIII. дистрибьюция лекарственных препаратов должнасвести к минимуму риск снижения их качества

IX. создана система отзыва любой серии продукции издистрибьюторской сети

X. рассматриваются рекламации на проданнуюпродукцию, изучаются причины дефектов ипринимаются меры для предотвращения подобныхслучаев

QC Контроль качества � это та часть GMP, которая связана сотбором проб, спецификациями и проведением испытаний, атакже с процедурами организации, документирования и выдачиразрешения на реализацию готовой продукции.

� QC � основные требования



I. наличие надлежащих помещений иоборудования, обученный персонал иутвержденные методики для:

· отбора проб· контроля и испытаний· контроля окружающей рабочей среды

II. отбор проб осуществляется тем персоналом итеми методами, которые утверждены отделом QC

III. методы испытаний проходят валидациюIV. протоколы документально подтверждают, что все

требуемые мероприятия по отбору проб,контролю и методикам испытанийдействительно проведены; любые отклоненияполностью запротоколированы ирасследованы

V. в состав готовой продукции входятлекарственные вещества, соответствующиеторговой лицензии по качественному иколичественному составу, она имеет требуемуючистоту, помещена в надлежащие упаковки иправильно маркирована

VI. составляются протоколы по результатам контроляи испытаний и дается оценка соответствияготовой продукции спецификации; оценкапродукции включает контроль и оценкупроизводственной документации и отклонений

VII. ни одна серия готовой продукции не может бытьотпущена на реализацию до того, как QP даст наэти письменное разрешение

VIII. сохраняется достаточное количество контрольныхобразцов исходного сырья и готовой продукции(для потребностей проведения новогоиспытания) в окончательной упаковке (кромеисключительно больших упаковок)

Инспекция качества продукции Требование по проведению регулярных инспекцийкачества изготовляемой продукции была включена втребования GMP дополнительно. В рамках такой инспекциидолжны быть разработаны годовые обзоры, которые будутсодержать:

� инспекцию используемого сырья, особенно из новыхисточников

� инспекцию критических результатов IPC и готовойпродукции

� инспекцию всех не соответствующих спецификациисерий

� инспекцию всех критических отклонений инесоответствий (включая их расследование)



� инспекцию всех изменений в процессе или анализах� инспекцию любых

представленных/разрешенных/отклоненныхизменений в регистрации (в том числе и досье длятретьих стран)

� инспекцию результатов программы мониторингастабильности

� инспекцию всей отбракованной, рекламированной илиотозванной в связи с несоответствующим качествомпродукции (включая и экспорт)

� инспекцию адекватности корректирующих действий� инспекцию обязательств по новым зарегистрированным

наименованиям продукции� список провалидированных методов и дату их

ревалидации� список квалифицированных приборов и их

реквалификацию

2. Персонал Организация и функционирование любых системкачества, также, как и GMP зависят от людей. Системывнедряют, поддерживают в рабочем состоянии иусовершенствуют только люди.

Организация � достаточное количество сотрудников с нужнойквалификацией и практическим опытом работы

� круг обязанностей любого сотрудника не должен бытьслишком обширны, чтобы исключить риск снижениякачества продукции

� организационная схема� письменные должностные инструкции (полномочия,

ответственность)� не допускается наличие неохваченных сторон GMP, но

также и необъясненного дублирования сферответственности руководящего персонала

� руководители производства и отдела контроля качествадолжны быть независимы друг от друга

� должна быть представлена должность Уполномоченноголица

Обязанности � Уполномоченное лицо (QP)a) должно ручаться, что каждая серия

лекарственных средств, выпущенных в ЕС,произведена и испытана/проверена всоответствии с директивами и решением орегистрации (торговой лицензией)



b) должно ручаться, что каждая импортированнаясерия лекарственных средств, произведенных внеЕС, была надлежащим образомпроконтролирована в стране �импортере

c) должно зафиксировать в реестре илиэквивалентном документе выдачу любогоразрешения на реализацию

� владелец лицензии на производство должен постояннопользоваться услугами QP

� обязанности QP могут быть переданы только другому QP� руководитель производственного отдела

I. обеспечивает производство и хранениепродукции в соответствии с утвержденнойдокументацией

II. утверждает инструкции и обеспечивает ихстрогое выполнение

III. обеспечивает контроль протоколов производствасерии

IV. обеспечивает проведение техническогообслуживания и ремонта

V. обеспечивает проведение соответствующейвалидации

VI. обеспечивает проведение обучения и подготовкиперсонала

� в обязанности руководителя отдела контроля качествавходит обычно следующее

I. одобрять или отклонять (отбраковывать)исходное сырье, упаковочные материалы,промежуточную, нерасфасованную и готовуюпродукцию

II. оценивать протоколы контроля серийIII. обеспечивать проведение всех необходимых

испытанийIV. утверждать спецификации, инструкции по отбору

проб, методы испытаний и другие методикиотдела контроля качества - QC

V. утверждать кандидатуры аналитиков,привлекаемых к работе по контракту, иосуществлять за ними надзор

VI. контролировать состояние техобслуживаниясвоего отдела, помещений и оборудования

VII. обеспечивать проведение соответствующейвалидации

VIII. обеспечивать проведение обучения и подготовкиперсонала



� руководители производственного отдела и отделаконтроля качества совместно обеспечивают

· утверждение инструкций, методов и другихдокументов

· регулярный надзор и контроль за окружающейсредой на производстве

· соблюдение правил гигиены· валидацию процессов· обучение и тренинг· утверждение поставщиков исходного сырья и

контроль за ними· утверждение производителей, работающих по

контракту, и надзор за ними· определение условий хранения и надзор за ними· сохранение протоколов· надзор за соблюдением требований GMP· инспектирование, расследование дефектов и

взятие проб в целях проверки факторов, которыемогут повлиять на качество продукции

Обучение � обучение персонала, который должен находиться впроизводственных зонах или контрольных лабораториях

� основное обучение по теории и практике GMP� специальное обучение в соответствии с должностными

обязанностями� периодические повторяемое обучение� регулярная проверка практических результатов обучения� программы обучения и тренингов, утвержденные

руководителями отделов� протоколы проведенного обучения и тренинга� специальное обучение персонала, работающего в зонах,

где контаминация представляет серьезную опасность длякачества

� посетители или не прошедшие обучение сотрудники недолжны допускаться в зоны производства или контролякачества; если это неизбежно, то они должныпредварительно пройти инструктаж по гигиеническимтребованиям к персоналу и использованию защитнойодежды. За ними необходим тщательный надзор

� вопросы обеспечения качества (QA) и его приложениена практике

Гигиена � программы по гигиене должны описывать методики,касающиеся· состояние здоровья



· соблюдения гигиенических правил· одежды персонала

� каждый поступающий на работу должен прийтимедицинское обследование. После первогомедицинского обследования последующие проводятсяв тех случаях, когда это необходимо для работы илиздоровья персонала

� должны быть в наличии инструкции, в соответствии скоторыми обеспечивается информированностьпроизводителя о таком состоянии здоровья сотрудников,которое может повлиять на качество продукции

� ни одни сотрудник с инфекционными заболеваниямиили открытыми ранами на открытых участках тела неможет быть занят в производстве лекарственных средств

� каждое лицо, входящее в производственные зоны,должно носить защитную одежду, соответствующуювыполняемым им операциям

� в производственных зонах, зонах хранения иконтрольных лабораторий запрещается есть, пить,жевать жевательную резинку или курить

� в производственных зонах, зонах хранения иконтрольных лабораторий запрещается хранить еду,напитки, табачные изделия или личные лекарственныесредства

� должны быть запрещены все нарушающиегигиенические требования действия, если они могутнеблагоприятно повлиять на качество продукции

� следует избегать прямого контакта между рукамиоператора и открытой продукцией

� следует избегать прямого контакта между рукамиоператора и любой частью оборудования,контактирующей с продукцией

� персонал должен быть обучен правилам применениясредств для мытья рук

3. Помещения и оборудование Помещения и оборудование следует располагать,проектировать, конструировать, приспосабливать иэксплуатировать таким образом, чтобы они соответствовалипроводимым операциям. Их расположение и конструкциядолжны сводить к минимуму риск ошибок иoбеспечиватьвозможность эффективной очистки иобслуживания в целях исключения перекрестнойконтаминации, накопления пыли или грязи и вообщелюбых неблагоприятных факторов для качества продукции.



Помещения � расположены в среде с минимальным рискомконтаминации

� ремонт и эксплуатация не должны представлятьопасности для качества продукции

� уборка или же дезинфекция в соответствии с СОПами� освещение, температура, влажность и воздухообмен

должны быть соответствующими для лекарственногосредства и/или точной работы оборудования

� защита от проникновения насекомых или животных� меры, предотвращающие вход посторонних лиц� зоны производства, хранения и QC не должны

использоваться как проходные для персонала, которыйв них не работает

Производственные помещения� создание отдельных, закрытых технологических

комплексов, предназначенных для производстваопределенных лекарственных средств (сильносенсибилизирующие вещества, биологическиепрепараты)

� изготовление некоторой продукции (определенныеантибиотики, гормоны, цитотксины,сильнодействующие лекарственные вещества ипродукция немедицинского назначения) не должноосуществляться на одном и том же оборудовании; висключительных случаях допускается возможностьпроизводства по кампаниям (валидация)

� запрещается производство ядов технического назначения(пестициды, гербициды) в помещениях, используемыхдля производства лекарственных средств

� планировка помещений должна соответствоватьлогической последовательности операцийпроизводственного процесса и требуемым уровнямчистоты

� сведение к минимуму риска подмены, перепутывания� сведение к минимуму риска пропуска или неправильного

выполнения шага производственного процесса� исключение перекрестной контаминации� внутренние поверхности комнат, в которых материалы

подвержены воздействию окружающей среды:· должны быть гладкими, без трещин и щелей на

стыках· от них не должны отделяться частицы· должны легко и эффективно очищаться и при

необходимости дезинфицироваться



� рабочие трубопроводы, осветительные приборы,вентиляционные установки и кондиционеры и другиесистемы должны быть спроектированы и исполненытаким образом, чтобы не было углублений, затрудняющихочистку

� доступ для техобслуживания должен быть внепроизводственных зон

� стоки должны быть соответствующих размеров спредусмотренными сифонами

� следует по возможности избегать открытых сливныхжелобов (если они необходимы, то должны бытьнеглубокими для простоты очистки и дезинфекции)

� эффективная вентиляция, наличие средств для контроляпараметров воздуха (включая температуру и, гденеобходимо, влажность и фильтрацию) соответственнообрабатываемой продукции, производимым операциями внешней окружающей среде

� развеска исходного сырья должна проводиться вотдельной комнате

� специальные меры для предотвращения перекрестнойконтаминации и для облегчения очистки в тех случаях,где происходит образование пыли

� помещения для упаковки должны быть спроектированыи расположены таким образом, чтобы избежатьпутаницы или перекрестной контаминации

� достаточное освещение (оптический контроль)� IPC можно проводить в производственной зоне, если

это не создает риска для технологического процесса

Складские помещения � достаточная вместительность, упорядоченное хранениематериалов:· в карантине· разрешенных для реализации· отбракованных· возвращенных или рекламируемых

� обеспечение надлежащих условий хранения� контроль за условиями хранения (T или RH)� защита материалов от воздействия погодных условий

(зоны приемки)� возможность очистки материала перед складированием� отдельные зоны и контролируемый доступ лиц в зону

карантинного хранения либо другая, равноценнаясистема защиты материала

� отдельная зона для отбора проб исходного сырья спредотвращением контаминации и/или перекрестнойконтаминации



� изолированные зоны для отбракованных,рекламированных или возвращенных материалов илипродукции

� сильнодействующие исходные вещества или продукциюследует хранить в безопасных зонах, защищенных отпопадания посторонних лиц

� безопасное хранение печатных упаковочных материаловв зонах, защищенных от попадания посторонних лиц

Зона контроля качества � лаборатории по контролю качества - QC должныбыть отделены от производственных зон

� отделенные лаборатории по контролю биологических,микробиологических препаратов и радиоизотопов

� достаточно просторные лаборатории во избежаниепутаницы и перекрестной контаминации

� достаточно просторные помещения для храненияобразцов и протоколов

� отдельные комнаты для защиты чувствительныхприборов

� специальные требования по работе с биологическимии радиоактивными образцами

Вспомогательные зоны � комнаты отдыха у столовые должны быть отделены отдругих зон

� раздевалки, умывальные и туалеты по числу сотрудников� туалеты не должны непосредственно сообщаться с

производственными и складскими зонами� мастерские, отделенные от производственных зон� запасные части и инструменты хранятся в специально

выделенных комнатах или шкафах� хорошо изолированные помещения, в которых

содержатся лабораторные животные

Оборудование � следует проектировать, размещать и обслуживать такимобразом, чтобы оно соответствовало своему назначению

� работы по ремонту и техобслуживанию оборудованияне должны представлять опасности для качествапродукции

� простота и тщательность очистки в соответствии с СОП� следует хранить только в чистом и сухом состоянии� моющие средства и приспособления для очистки не

должны быть источником контаминации� установка оборудования должна предотвращать риск

ошибок или контаминации� части оборудования, соприкасающиеся с продукцией, не

должны вступать с ней в реакцию, выделять или



абсорбировать вещества в такой степени, чтобы этомогло повлиять на качество продукции

� весы и измерительные с соответствующим диапазономи точностью

� измерительные средства, весы, записывающие иконтрольные приборы подлежат регулярнойметрологической проверке и калибровке ссоответствующими протоколами

� стационарные трубопроводы должны быть четкомаркированы с указанием их содержимого и направленияпотока

� распредсети должны проходить санитарную обработку(СОП, уровни действия � пределы по микробнойконтаминации, меры в случае их превышения)

� ясная маркировка неисправного оборудования или жеего удаление из производственных зон и зон контроля

4. Документация Надлежащая документация составляет неотъемлемуючасть системы обеспечения качества. Ясно написаннаядокументация предотвращает ошибки, возникающиевследствие устного общения и позволяет проследить историюсерии. Спецификации, производственные рецептуры иинструкции, методики и протоколы не должны содержатьошибок и должны быть в наличии в письменном виде.

Определения � Спецификации подробно описывают требования,которым должны соответствовать продукция, исходныематериалы, упаковочные материалы или материалы,получаемые в ходе производства продукции.

� Производственные рецептуры содержат сведения обовсем используемом исходном сырье и устанавливают всетехнологические процессы и операции по упаковке.

� Стандартные операционные процедуры приводятуказания для выполнения определенных операций,например,: очистки, переодевания, контроля окружающейсреды, отбора проб, испытаний, эксплуатацииоборудования.

� Протоколы документально подтверждают историюкаждой серии продукции, включая ее распространение,и также все важные обстоятельства, от которых зависиткачество готовой продукции.

Общие положения � документы должны быть тщательно разработаны,подготовлены, пересмотрены и распространены; онидолжны строго соответствовать регистрационнойдокументации

� документы должны быть утверждены, подписаны идатированы уполномоченными на это лицами



� содержание документов должно быть однозначным; ихназвание, тип и назначение должны быть ясно изложены

� расположение документов должно быть упорядоченнымдля облегчения контроля

� копии должны быть ясными и разборчивыми� копирование рабочих документов с оригинала на

должно приводить к ошибкам� документы следует регулярно пересматривать и

актуализировать� должна существовать система, предотвращающая

обращение утративших силу документов� документация не должна быть только рукописной� внесение данных в документы должно проводиться ясно

и четко так, чтобы записи нельзя было стереть� любое изменение, вносимое в документ, должно быть

подписано и датировано; изменение должно позволятьпрочтение первоначальной информации (принеобходимости должна быть запротоколирована ипричина изменения)

� протоколы следует составлять и заполнять во времякаждой проводимой операции

� документы должны сохраняться по крайней мере одингод после истечения срока годности готовой продукции

� данные могут быть записаны с помощью электроннойсистемы обработки данных, фотографических илидругих надежных средств:· СОП по составлению и пользованию

протоколами· надежность полученных протоколов следует

проверять· изменение протоколов могут выполнять только

уполномоченные на это лица спротоколированием изменений или удаленияинформации

· доступ к информации должен быть защищенпаролями или другими средствами

· результаты введения критических данных должнынаходиться под независимым контролем

· протоколы производства серии, хранящиеся впамяти компьютера, должны быть защищеныпутем создания копии на дискете, микропленке,распечатки на бумаге или другим способом

· данные должны остаться быстровосстанавливаемыми в течение всего периодахранения



Спецификации � существуют спецификации на исходное сырье,упаковочные материалы и готовую продукцию, а принеобходимости � на промежуточную и нерасфасованнуюпродукцию

� спецификации на исходное сырье и первичные илипечатные упаковочные материалы должны содержать:a) описание материала, включающее

- присвоенное наименование и ссылку навнутренний код

- ссылку на монографию фармакопеи илистандарт качества

- названия утвержденных поставщиков и, пов о з м о ж н о с т и , п р о и з в о д и т е л е йматериалов

- образец печатных материалов- ссылку на чертеж для первичных

упаковочных материаловb) указания по отбору проб или ссылкаc) качественные и количественные параметры с

указанием допустимых пределовd) условия хранения и меры предосторожностиe) максимальный период хранения до повторного

контроля� должны быть в наличии спецификации на

промежуточную и нерасфасованную продукцию, еслиее закупают или если данные о промежуточнойпродукции используют для оценки готовой продукции

� спецификации на готовую продукцию должны включать:a) присвоенное наименование продукции и ссылку

на код, где это применимоb) состав продукции или ссылку на негоc) описание лекарственной формы (вещества) и

подробные сведения об упаковкеd) указания по отбору проб или ссылкаe) качественные и количественные параметры с

указанием допустимых пределовf) условия хранения и меры предосторожностиg) срок годности

Производственные рецептуры и технологические инструкции� существуют на каждый производимый препарат и

каждый объем серии� производственная рецептура должна включать:

a) название и ссылку на спецификацию продукции



b) объем серии, описание лекарственного средства,лекарственной формы, содержания активноговещества

c) перечень всего используемого исходного сырьяи технических веществ (название, внутреннийкод, количество)

d) данные об ожидаемом выходе готовой продукциис указанием допустимых пределов и выходысоответствующей промежуточной продукции

� технологические инструкции должны включать:a) данные о рабочем месте и технологическом

оборудованииb) методы подготовки оборудования или ссылки на

методы (например: очистка, монтаж, калибровка,стерилизация)

c) технологические инструкции, подробноописывающие каждую операцию

d) инструкции по IPC с указанием предельныхзначений

e) требования к хранению нерасфасованнойпродукции (тара, маркировка и специальныеусловии хранения)

f) особые меры предосторожности

Инструкции по упаковке � для каждого препарата, размера и типа упаковкидолжны иметься инструкции по упаковке, которыевключают:

a) наименование препаратаb) описание лекарственного средства,

лекарственной формы и, где это необходимо,содержание активного вещества

c) количество препаратa в окончательной упаковке,выраженное в штуках, массе или объеме

d) полный перечень всех упаковочных материалов(название, код, количество)

e) образец или копию печатных упаковочныхматериалов и образцы, на которых показано, кудаставить номер серии и срок годности

f) особые меры предосторожности (проверка зоныи оборудования)

g) описание процесса упаковкиh) IPC с допустимыми предельными значениями и

инструкциями по отбору проб



Протоколы производства серий� составляются для каждой изготовленной серии или ее

часть� способ подготовки протоколов должен быть принят

заранее� каждый протокол должен содержать номер

изготовленной серии� перед началом любого технологического процесса

должен быть запротоколирован контроль оборудованияи рабочих зон

� протоколы должны содержать следующую информацию:a) наименование продукцииb) дату и время начала и окончания каждого

значимой ступени обработкиc) фамилию ответственного лица, осуществляющего

операцию по упаковкеd) визы операторов, выполняющих и

контролирующих отдельные важные этапыe) номера серий и/или аналитических протоколов

и фактически отвешенное количество исходногосырья, регенерированного или переработанногоматериала

f) предыдущая продукция, которая изготовлялась натехнологическом оборудовании

g) перечень технологических операций изадействованных единиц оборудования

h) протокол операций IPC с результатами ифамилией лица (лиц), выполнившего их

i) выход продукции на различных стадияхпроизводства

j) сведения о проблемах и отклонениях списьменным заключением ответственного лица

Протоколы упаковки серии� составляются на каждую изготовленную серию или ее

часть� способ подготовки протоколов должен быть установлен

заранее� каждый протокол должен содержать номер серии и

количество нерасфасованной продукции, котороедолжно быть упаковано, а также номер серии ипланируемое количество готовой продукции, котороебудет получено

� перед началом любой операции по упаковке должнобыть проверено и запротоколировано, что оборудование



и рабочая зона освобождены от предыдущей продукции,документов и материалов

� протоколы содержат следующую информацию:a) наименование продукцииb) дату и время операций по упаковкеc) фамилию ответственного лица, осуществляющего

операцию по упаковкеd) фамилию операторов различных важных этаповe) протоколы проверок идентичности и

соответствия инструкциям по упаковке,результаты IPC

f) подробные сведения об операциях упаковки(оборудование, упаковочные линии)

g) предыдущая продукция, упаковка которойпроводилась на упаковочной линии

h) образцы печатного упаковочного материала снанесенным номером серии, сроком годности идругих дополнительных печатных надписей

i) сведения о проблемах и отклонениях списьменным заключением ответственного лица

j) количества и ссылку на номер илиидентификацию всех печатных упаковочныхматериалов и нерасфасованной продукции,выданных, использованных, уничтоженных иливозвращенных на склад, а также количествополученной продукции

СОПы и протоколы � на получение каждой партии исходного сырья , а такжепервичного и печатного упаковочного материаладолжны быть письменные СОПы и протоколы

� протоколы получений должны включать:a) наименование материала (накладная, тара)b) внутризаводское наименование и кодc) дату полученияd) наименование поставщика и, если это возможно,

производителяe) номер серии производителя или справочный

номерf) общее количество и число полученных единиц

упаковкиg) номер серии, присвоенный после полученияh) другие данные (например, по состоянию тары

при получении)� СОП по маркировке, карантину и хранению материалов



� СОП по отбору проб, содержащие сведения о лицах,методах и приспособлениях для отбора проб,количествах, которые должны быть отобраны, и мерахпо ограничению риска контаминации или ухудшениякачества материала, из которого берется проба

� СОП по испытаниям сырья, упаковочных материалов ипродукции на различных стадиях производства

� СОП, устанавливающие порядок разрешения иотклонения сырья, упаковочных материалов ипродукции

� СОП по выдаче разрешения на реализацию готовопродукции Уполномоченным лицом

� протоколы дистрибьюции каждой серии готовойпродукции

� СОП и относящиеся к ним протоколы по· валидации· монтажу и калибровке оборудования· техобслуживанию, очистке и санитарной

обработке· подготовке, обучению и тренингу персонала,

включая переодевание и гигиеническиетребования

· контролю окружающей среды· борьбе с паразитами, вредными насекомыми и

животными· рассмотрению претензий и/или рекламаций· отзыву продукции из обращения· обращению с продукцией, возвращенной

заказчиком� инструкции по обслуживанию и эксплуатации

оборудования� журналы оборудования и приборов

· валидация, калибровка, техобслуживание,очистка и/или ремонт

· протоколы использования (изготовляемаяпродукция, номера серий)

· даты, фамилии лиц и зоны, где обрабатываласьпродукция

5. Технологический процесс Отдельные операции технологического процессадолжны осуществляться по четко установленным методикам ссоблюдением принципов GMP в целях получения продукциитребуемого качества, которая соответствует требованиямлицензии на производство и регистрационной документации.



Общие требования � технологический процесс должен осуществляться иконтролироваться компетентными лицами

� любые действия с материалами и продукцией всоответствии с СОПами или инструкциями ипротоколироваться

� исходные и упаковочные материалы проверяются насоответствие заказу

� тара должна быть очищена и маркирована� поврежденный материал исследуется с составлением

протокола и сообщением в отдел QC� материал и готовая продукция после получения или

завершения производства переводятся в карантин(физический или административный)

� с закупаемыми полупродуктами и несрафасованнойпродукцией следует обращаться как с исходным сырьем

� все исходные вещества, упаковочные материалы ипродукция должны храниться по сериям всоответствующих условиях

� оборачиваемость складского запаса по принципу �первым на склад, первым со склада

� проверка выходов и сопоставление с количествомисходного сырья

� работы с различной продукцией не должныосуществляться одновременно или последовательно водной и той же комнате, если существует риск подменыили перекрестной контаминации

� защита материалов и продукции от контаминации� особые меры предосторожности при работе с

пылеобразующими материалами� маркировка всех материалов, резервуаров-сборников,

единиц оборудования и комнат· наименование продукции или материала· статус продукции или материала· содержание лекарственного вещества· номер серии· стадию технологического процесса

� этикетки должны быть ясными и однозначными� проверка транспортных трубопроводов и оборудования

для транспортировки продукции� отклонения письменно санкционируются компетентным

лицом на производстве, а при необходимости � и отделаконтроля качества

� доступ в производственные помещения должен бытьразрешен только уполномоченному на это персоналу

� следует избегать изготовления продукциинемедицинского назначения



Предотвращение перекрестной контаминации при изготовлении� должна быть исключена контаминация исходного сырья

или продукции другим сырьем или продукцией� перекрестная контаминация должна быть

предотвращена с помощью технических ихорганизационных мероприятий, например:a) изготовление в отдельных зонах (пенициллины,

препараты, содержащие живые бактерии) илипроизводство с разделением во времени (попринципу кампаний) с последующей очисткойрабочей зоны

b) обеспечение подходящими воздушными шлюзамии вытяжными устройствами

c) сведение к минимуму рециркуляции илиповторного поступления необработанного илинедостаточно обработанного воздуха

d) использование специальной защитной одеждыe) применение методов очистки и деконтаминации

с известной эффективностьюf) использование �закрытых технологических

систем�g) испытание на наличие остатков и применение

этикеток, указывающих статус очисткиоборудования

� эффективность мероприятий по предотвращениюперекрестной контаминации следует периодическипроверять

Валидация � валидационные исследования проводятся всоответствии с СОП

� результаты и заключения отражаются документально� проверяется воспроизводимость качества с помощью

нового процесса� существенные изменения (рецептура, исходные

материалы или оборудование) должны пройтивалидацию

� процессы и процедуры подлежат ревалидации

Исходные материалы � закупка исходных материалов только уутвержденных поставщиков, указанных всоответствующих спецификациях

� рекомендуется обсудить с производителем ипоставщиком:· изготовление и контроль соответствующего

исходного материала



· требования по обращению, маркировке иупаковке

· порядок рекламации· методики отклонения неудовлетворительных

поставок� контроль тары в поставке (целостность упаковки,

пломбы и маркировку)� если одна поставка сырья состоит из различных серий,

то каждую серию необходимо рассматривать какотдельную в отношении отбора проб, проведенияиспытаний и выдачи разрешения на использование

� этикетки на исходные материалы должны содержатьследующую информацию· наименование и при необходимости ссылку на

внутризаводской код· номер серии, присвоенный при получении· статус содержимого (карантин, разрешено,

отбраковано)· срок годности или дату повторного контроля

� проверка идентичности содержимого каждой единицыупаковки

� единицы упаковки, из которых взята проба, должны бытьмаркированы

� следует использовать только разрешенное исходноесырье

� развеска выполняется только назначенными лицами всоответствии с письменной методикой (точноеколичество, чистая и надлежащим образоммаркированная тара)

� каждое выданное вещество следует независимопроверять с составлением протокола

� сырье, выданное для каждой серии, должно хранитьсярядом и быть отчетливо маркировано как целоe

Изготовление промежуточной и нерасфасованной продукции� перед началом любой технологической операции

проверяется чистота рабочей зоны и оборудования(исходные материалы, продукция или документы)

� промежуточная и нерасфасованная продукция должнахраниться в соответствующих условиях

� критические процессы должны пройти валидацию� должен быть проведен и запротоколирован весь

необходимый контроль IPC и контроль окружающейсреды

� любое значительное отклонение от ожидаемого выходадолжно быть запротоколировано и исследовано



Упаковочные материалы � закупка, обращение и контроль первичного и печатногоупаковочных материалов проводятся так же, как дляисходного сырья

� печатные материалы хранятся в безопасных условиях,исключающих доступ посторонних лиц

� разрезанные этикетки и другие разрозненные печатныематериалы следует хранить и транспортироватьраздельно в закрытой таре для предотвращенияпутаницы

� каждой серии печатного или первичного упаковочногоматериала должен быть присвоен специальный номерили идентификационный знак

� просроченный или вышедший из употребленияпервичный или печатный материал необходимоуничтожить, а факт уничтожения запротоколировать

Операции по упаковке � сведение к минимуму риска перекрестнойконтаминации, путаницы или подмены

� упаковки различной продукции должны быть физическиразделены

� перед началом операций по упаковке рабочая зона,линии наполнения и оборудование проверяются начистоту (продукция, материалы или документы) ссоставлением протокола

� наименование и номер серии обрабатываемойпродукции должны быть наглядно показаны на каждомупаковочном месте или линии

� все используемые упаковочные материалы и продукциядолжны быть проверены при поставке в отдел упаковкив отношении количества, идентичности и качества

� подлежащие наполнению упаковки должны бытьчистыми

� этикетирование должно осуществляться как можно болеебыстро после наполнения и укупорки первичнойупаковки

� порядок обращения должен исключить путаницу,смешивание продукции или ошибочное этикетирование

� нанесение печати на готовую продукцию проверяетсяи протоколируется

� особую осторожность следует соблюдать прииспользовании разрезанных этикеток и нанесениидополнительной печати вне упаковочной линии(этикетки в рулоне предпочтительнее разрезанныхэтикеток)



� проверка правильности и надежности работыэлектронных устройств считывания кода, счетчиковэтикеток и аналогичных устройств

� информация на упаковочных материалах, котораянаносится путем печати или тиснения должна бытьотчетливой, устойчивой к действию света (выгоранию)и стиранию

� контроль во время операции по упаковке включаетпроверку:a) общего внешнего вида упаковокb) комплектности упаковокc) использованы ли соответствующие виды

продукции и упаковочных материаловd) правильность нанесения любой печатиe) правильность функционирования контрольных

устройств на линии� образцы, взятые с упаковочной линии, не должны

возвращаться обратно� если при наполнении и упаковке продукции произошли

непредвиденные события, то такая продукция можетбыть снова возвращена в процесс после проведениярасследования. Следует сохранить подробный протоколэтой операции

� любое существенное или необычное расхождение,установленное при подведении баланса междуколичеством нерасфасованной продукции и печатногоупаковочного материала и числом единиц готовойпродукции должно быть расследовано иудовлетворительно объяснено перед реализацией серии

� неиспользованный упаковочный материал снанесенным номером серии должен быть уничтожен, афакт уничтожения запротоколирован

� оставшийся упаковочный материал, на котором непроставлен номер серии, можно вернуть на склад, а фактвозвращения запротоколировать

Готовая продукция � карантинное хранение до выдачи разрешения нареализацию в условиях, установленных производителем

� после выдачи разрешения на реализацию готоваяпродукция хранится в условиях, установленныхпроизводителем

� отбракованные материалы и продукция надлежащимобразом маркируется и хранится отдельно ссоблюдением контролируемого доступа лиц

Отбракованные, регенерированные и возвращенные материалы� отбракованные материалы и продукцию можно вернуть

поставщику, переработать или ликвидировать (СОП)



� переработка отбракованных препаратов· только в исключительных случаях· если качество готовой продукции не ухудшается· продукция должна соответствовать

спецификации· осуществляется в соответствии с установленной

методикой с составлением протокола� включение части удовлетворительных серий продукции

в серию такой же продукции на определенной стадиипроизводства должна быть заранее санкционирована(методика, оценка риска и срока годности, протоколы)

� отдел QC определяет необходимость дополнительныхиспытаний любой готовой продукции, которая былапереработана или в которую была включенарегенерированная продукция

� возвращенная продукция, вышедшая из-под контроляпроизводителям должна быть уничтожена ссоставлением протокола за исключением случаев, когданет сомнений, что ее качество являетсяудовлетворительным

� возвращенную продукцию удовлетворительногокачества можно продать, перемаркировать или включитьв последующую серию только после критической оценкивсех факторов (характер продукции, условия хранения,состояние, история и время) с составлением протокола

� при возникновении любого сомнения относительнокачества возвращенной продукции нельзя дать новоеразрешение на ее реализацию (возможна химическаяпереработка)

6. Контроль качества К задачам QC относится отбор проб, составлениеспецификаций, проведение испытаний, но такжеорганизационные вопросы, документирование и процедурывыдачи разрешен. QC не ограничивается лабораторнымиработами, он должен быть вовлечен в принятие всех решений,касающихся качества продукции. Основополагающимпринципом для удовлетворительной работы отдела QCсчитается его независимость от производственного отдела.

Общие требования � владелец лицензии на производство должен иметьнезависимы отдел QC

� руководитель отдела QC должен иметьсоответствующую квалификацию и опыт

� в распоряжении руководителя отдела QC находитсяодна или несколько контрольных лабораторий

� к обязанностям отдела QC относится:



· разработка, валидация и выполнение всехпроцедур по контролю качества

· хранение контрольных образцов исходныхматериалов и готовой продукции

· обеспечение правильной маркировки упаковок сисходными материалами и готовой продукцией

· наблюдение за стабильностью продукции· участие в расследовании рекламаций по качеству

лекарственных средств· все операции следует осуществлять в

соответствии с письменными методиками ипротоколировать

� оценка готовой продукции должна охватывать оценку:· условий производства· результатов IPC· производственной документации (включая

документацию по упаковке)· соответствие спецификациям· окончательной упаковки

� персонал отдела QC должен иметь доступ впроизводственные зоны для отбора проб ирасследований

Надлежащая практика контроля качества� персонал, помещения и оборудование в лабораториях

должны соответствовать задачам, обусловленнымхарактером и масштабами производственных операций

� использование контроля по контракту должно бытьотражено в протоколах контроля качества

Документация � в распоряжении отдела QC должна находитьсядокументация следующих категорий:· спецификации· методики отбора проб· методики проведения испытаний и протоколы

проведенных испытаний· аналитические отчеты и/или сертификаты· данные по контролю окружающей среды· протоколы валидации аналитических методов· методики и протоколы калибровки приборов и

техобслуживания оборудования� протоколы QC по производству сохраняются один год

после истечения срока годности� рекомендуется составлять протоколы способом,

позволяющим определить тенденции (например:результаты аналитических испытаний, выходы, контрольокружающей среды)

� должны сохраняться и быть легко доступными и другиеданные



Отбор проб � отбор проб должен проводиться в соответствии сметодиками, которые определяют:· способ отбора пробы· используемое оборудование· количество пробы· инструкция по разделению пробы· тип и состояние тары, используемой для пробы· идентификация тары с отобранными пробами· особые меры предосторожности (стерильные или

вредные вещества)· условия хранения· инструкции по очистке и хранение оборудования

для отбора проб� образцы должны быть репрезентативными для серии� могут быть также отобраны другие пробы для контроля

критической части процесса (например, его начало илиокончание)

� этикетка на таре для проб должна содержать полнуюидентификацию материала:· наименование содержимого· номер серии· дата отбора пробы· идентификация единиц упаковки, из которых

были отобраны пробы� контрольные образцы каждой серии готовой продукции

следует сохранять один год после истечения срокагодности

� готовая продукция должна находиться в окончательнойупаковке и храниться в рекомендуемых условиях

� образцы исходного сырья (кроме растворителей, газови воды) следует сохранять по крайней мере 2 года послевыдачи разрешения на реализацию готовой продукции

� количество контрольных образцов должно позволитьпроведение полного повторного контроля

Проведение испытаний � аналитические методы должны пройти валидацию� полученные результаты протоколируются и проверяются

на соответствие друг другу� все вычисления тщательно проверяются� протоколы испытаний должны включать по крайней

мере следующие данные:a) наименование материала или препарата и при

необходимости лекарственную формуb) номер серии и при необходимости название

производителя и/или поставщикаc) ссылки на соответствующие спецификации и

методики проведения испытаний



d) результаты испытания, включая наблюдения ивычисления, и ссылку на все сертификатыанализов

e) даты проведения испытанийf) фамилии лиц, выполнивших испытаниеg) фамилии лиц, проверивших проведение

испытанийh) ясное заключение о выдаче разрешения или об

отклонении (или решение о другом статусе), датаи подпись назначенного ответственного лица

� IPC должен осуществляться в соответствии с методами,утвержденными отделом QC, а результаты �протоколироваться

� использование и подготовка лабораторных реактивов,мерной посуды и титрованных растворов, стандартныхобразцов и культуральных сред в соответствии с СОПами

� лабораторные реактивы длительного использованиямаркируются датой приготовления и подписьюприготовившего лица

� для нестабильных реактивов и культуральных средприводится срок годности и условия хранения

� для титрованных растворов указывается дата последнегоустановления титра и последний поправочныйкоэффициент

� на каждой емкости (реактивы, стандартные образцы)следует указать дату получения вещества. Необходимособлюдать инструкции по их использованию ихранению. При необходимости проводятся испытанияреактивов на идентичность и/или другие испытания

� лабораторные животные, используемые для проведенияиспытаний, содержатся в карантине. Животных следуетсодержать и контролировать таким образом, чтобыобеспечить их пригодность для запланированногоиспытания. Животные должны бытьидентифицированы; ведутся протоколы об истории ихиспользования

Текущий контроль стабильности (On going stability)После того, как препарат зарегистрирован, следует

выполнить мониторинг его стабильности. Основанием являетсянаблюдение за качеством продукции в течение всего срокагодности препарата и подтверждение факта, что продукциясоответствует своей спецификации, если оно хранится вустановленных производителем условиях. Такой мониторингв первую очередь относится к готовой продукции, но также и кнерасфасованной продукции (если последняя перед



наполнением хранится на складе) или же продукции, котораябыла восстановлена непосредственно перед применением.Протокол текущего контроля стабильности должен включать:

� число серий (с учетом формы выпуска или размерасерии)

� подходящие аналитические методы (F, CH, MB)� критерии приемлемости� ссылки на аналитические методы� описание системы контейнер(емкость)/крышка� интервалы между анализами (точки на оси времени)� описание условий складирования� способ обращения с образцом в промежутке времени

между извлечением из камеры по исследованиюстабильности и проведением анализов

� другие специфические параметры лекарственныхсредств

Программа текущего наблюдения за стабильностьюпродукции должна также охватывать или же обеспечиватьследующее:

� число серий и частота тестирования должныпредоставить набор данных для анализа тенденций(например, 1 серия продукции в год для каждой формывыпуска и упаковки)

� можно использовать принцип �bracketing/matrixing�(заключение в скобки/матрицирование)

� программа должна охватывать наихудшие ситуациипроцесса (как, например, изменения/отклонения отпроцесса, переработка, возвращение и т.п.)

� результаты должны поступать в распоряжениеУполномоченного лица - QP

� любые различия между результатами текущего контролястабильности и исследований стабильности,представленных в рамках процедуры регистрации,должны быть объяснены

� любые результаты, лежащие за допустимыми пределамипо спецификации, и негативные тенденции следуетпредоставить на рассмотрение государственномукомпетентному органу и в сотрудничестве с ним датьоценку возможным последствиям на серии, которыебыли отпущены в оптовую сеть

� обзор данных, включая временные результаты, долженбыть актуальным и в письменной форме (предметвнутренней инспекции)



7. Производство и анализ лекарственных средств по контрактуследует правильно определять, согласовывать и контролировать.

Общие требования � должен быть заключен письменный контракт напроизводство и/или анализ, включая все техническиемероприятия

� все мероприятия при производстве и анализе поконтракту должны находиться в соответствии с торговойлицензией несоответствующую продукцию

Заказчик � несет ответственность за оценку способностиисполнителя успешно выполнять требуемую работу и засоблюдение принципов GMP

� должен обеспечить исполнителя всей необходимойинформацией для правильного выполнения заказанныхработ в соответствии с торговой лицензией (решениемо регистрации) и другими законодательными актами

� должен гарантировать, что исполнитель осведомлен обовсех рисках

� обязан гарантировать, что вся произведенная продукция,вещества и материалы, поставленные ему исполнителем,соответствуют своим спецификациям, или чтопродукция была разрешена для реализацииУполномоченным лицом

Исполнитель � должен иметь соответствующие помещения иоборудование, знания и опыт, а также компетентныйперсонал

� производство по контракту может брать на себя толькопроизводитель, являющийся владельцем лицензии напроизводство

� должен гарантировать, что вся поставленная емупродукция или вещества и материалы пригодны дляпредусмотренной цели

� не должен передавать третьей стороне никакие работыпо контракту без предварительной оценки исанкционирования договоренностей заказчиком;соглашения между исполнителем и третьей сторонойдолжны гарантировать одинаковую информированностьо производстве и контроле как между заказчиком иисполнителем

� должен воздерживаться от любой деятельности, котораяможет неблагоприятно повлиять на качество продукции

Контракт � должен определять взаимные обязательства заказчика иисполнителя в отношении производства и контроляпродукции



� технические аспекты контракта должны составлятьсякомпетентными лицами, имеющими соответствующиезнания фармацевтической технологии, аналитическойхимии и GMP

� все договоренности по производству и анализу должнысоответствовать торговой лицензии (решению орегистрации)

� должен быть определен способ выдачи разрешения нареализацию серии Уполномоченным лицом

� в контракте должно быть ясно описано, кто отвечает зазакупку, проведение испытаний и выдачу разрешения наиспользование сырья и материалов, за ведениетехнологического процесса и контроль качества, отборпроб и анализ

� протоколы производства, анализов и оптовойреализации (дистрибьюции), а также контрольныеобразцы должны храниться у заказчика или быть длянего доступны

� контракт должен позволять заказчику инспектироватьисполнителя, проводить у него аудиты

8. Рекламации и отзыв продукцииВсе рекламации и другая информация относительно

потенциального дефекта продукции должны быть тщательнорассмотрены в соответствии с письменными методиками.Чтобы предусмотреть все непредвиденные обстоятельства,должна быть создана система для быстрого и эффективногоотзыва продукции из торговой сети.

Рекламации � должно быть назначено лицо, ответственное зарассмотрение рекламаций и выбор принимаемых мер

� Уполномоченное лицо должно быть поставлено визвестность о любой рекламации, расследовании илиотзыве препарата

� СОП по учету и рассмотрению жалоб, рекламаций иотзыва

� протоколы содержат все подробности о рекламации иее рассмотрении

� при обнаружении дефекта в определенной серии следуетпроверить и другие серии

� все решения и меры протоколируются� записи о рекламациях следует регулярно пересматривать,

для выявления повторяющихся проблем� компетентные уполномоченные органы должны быть

проинформированы:



· о действиях, связанных с возможной ошибкойпроизводства

· об ухудшении качества продукции· о серьезной проблеме с качеством продукции

Отзывы � должно быть назначено лицо, ответственное заорганизацию и координацию отзыва препаратов с рынка

� Уполномоченное лицо должно быть проинформированооб отзыве продукции с рынка

� актуальные и эффективные СОПы по организациипроцесса отзыва

� необходимо, чтобы действия по отзыву могли бытьначаты сразу и в любое время

� информация для компетентных уполномоченныхорганов всех стран, в которые препараты поставлялись

� протоколы дистрибьюции, содержащие информацию одистрибьюторах и непосредственных заказчиках,включая тех, которые связаны с экспортом продукции ипоставкой образцов лекарственных средств, должныбыть легко доступны

� отозванная продукция маркируется и хранится отдельно� протоколы отзыва и заключительный отчет, содержащий:

· общий баланс· количество поставленной на рынок продукции· количество возвращенной продукции

� следует проверять эффективность мероприятий поотзывам

9. Самоинспекция Внутризаводская инспекция (самоинспекция)проводится в целях контроля функциональности иэффективности системы качества, соблюдения принципов GMPи предложения корректирующих действий.

� проводится регулярно по заранее установленному плану� проверке подлежат

· персонал· помещения и оборудование· документация· технологический процесс, контроль качества,

дистрибьюция, рассмотрение рекламаций иотзывы продукции с рынка

· продукция и материалы� проводится силами собственных компетентных

сотрудников или сторонними лицами



� протоколы должны содержать все наблюдения,сделанные во время инспекций, и при необходимостипредложения корректирующих действий

Заключения Требования �Руководства� опираются на эмпирическийопыт и частые трагические последствия, с которымиприходится сталкиваться на практике. Для соблюдениятребований необходимо внедрение эффективной системыобеспечения качества с надлежащей привязкой к GMP иконтролю качества. Назначение системы обеспечения качествазаключается в первую очередь с обеспечением стандартностипроизводства качественных лекарственных средств, которые,в свою очередь, являются безопасными и эффективными дляпациента.

Не существует универсальной модели, которую можноприложить на любом производстве, поэтому необходимо приформировании системы обеспечения качества исходитьглавным образом из собственных условий и из требований GMP,которые будут регулярно инспектироваться компетентнымиуполномоченными органами.

© G.M.Project Д-р Зденек Павелек

Лекция II. Помещения и оборудование для производства лекарственных средств

VS07-XL-A-SK01 - GMP53_R 42

II. Помещения и оборудование дляпроизводства лекарственных средств

Введение Помещения и оборудование для производствалекарственных средств � широкое понятие, охватывающее рядтехнических областей. В рамках одного раздела не представляетсявозможным подробно описать все, что входит в это понятие. Темне менее, необходимо его знать и рассматривать стандартныеэлементы, которые повторяются практически на всех типахфармацевтического производства. Серьезны знания техническихтребований важно для практики производства и обеспечениякачества на каждой фармацевтической фирме.

Бесспорно, в первую очередь важно исходить из положенийправил GMP. Под правилами GMP в данном случае понимаем впервую очередь директивы, принятые Европейским Сообществоми связанные с ними Указания по практике доброкачественногопроизводства.

Рекомендованные процедуры Во введении к 3-му разделу Рекомендованных операций -�Помещения и оборудование� приводится следующий основнойпринцип:

�Помещения и оборудование должны быть расположены,спроектированы, построены или приспособлены и должныобслуживаться та, чтобы обеспечивать выполнение проводимыхопераций. Их расположение и конструкция должныминимизировать риск ошибок и позволять проводитьэффективную уборку и обслуживание с целью предотвращенияперекрестного загрязнения, появления пыли или грязи, или, в общемслучае, любого вредного влияния на качество продукции.�

В настоящем разделе рассмотрены следующие основные части:

! здания! производственные помещения! складские помещения! контроль качества (помещения)! вспомогательные помещения! оборудование

Здания Здания должны располагаться в такой окружающей среде,которая гарантирует минимальный риск контаминации.

Помещения необходимо содержать в тщательной чистоте сучетом поддержания качества продукции. Освещение, температураи влажность должны соответствовать назначению помещения �производство или хранение.

Помещения должны быть спроектированы и оборудованытаким образом, чтобы обеспечить максимальную защиту от



проникновения насекомых или животных. Одновременно должныбыть приняты все необходимые меры против попадания впомещение посторонних лиц. Производственные, складскиепомещения и зоны контроля качества не должны использоватьсядля сквозного прохода.

Так описаны требования в Рекомендованных процедурах всоответствии с европейскими правилами. Для практическогорешения и проектирования надлежащего объекта этого, однако,чрезвычайно мало. Мы можем порекомендовать следующийпрактический способ решения проблематики зданий и помещенийдля фармацевтического производства.

Практические рекомендации Каждое здание для фармацевтического производства должново всех случаях должно состоять по крайней мере из двухосновных частей:

" собственно производственная зона" зона технической поддержки

Для современных фармацевтических объектов характерно,что техническая зона по масштабности практически не отличаетсяот собственно производственной зоны.

Спецификацию производственных помещений долженвыполнить высоко опытный технолог в сотрудничестве стехническими специалистами. При проектировании необходимодействовать так, чтобы планировка помещений соответствовалалогической последовательности главных технологическихопераций. В принципе речь идет о:

" поступление и приемка исходных материалов соскладов

" хранение и подготовка серии к производству" подача исходных материалов на переработку" собственно производственные помещения" межоперационный контроль" хранение готовой нерасфасованной продукции (�in

bulk �)" фасовка, упаковка в первичные упаковочные

материалы" упаковка в наружные упаковочные материалы,

групповая упаковка" промежуточный склад готовой продукции" отгрузочные помещения

Зона технической поддержки должна разрабатыватьсяопытными техническими специалистами, которые хорошо знаютпроблематику фармацевтической технологии и ее потребности. Впринципе, это во всех случаях касается помещений дляоборудования системы воздухоподготовки, которые обычно самые



крупные, помещения электрораспредщитов и машинных заловспециального назначения.

Производственные помещенияПроизводственные помещения должны быть

спроектированы и построены так, чтобы они гарантировалипредотвращение перекрестной контаминации. Для производстванекоторых лекарственных средств, таких, как, например,высокочувствительные материалы (пенициллин) илибиологические препараты (лекарственные средства с содержаниемживых микроорганизмов) необходимы специальные иизолированные помещения. Производство некоторых другихпродуктов таких, как определенные антибиотики, гормоны,цитотоксины, высокотоксичные фармацевтические продукты инелекарственная продукция не должно осуществляться на одномоборудовании. В исключительных случаях допускается выпускпродукции по кампаниям.

Планировка помещений должна соответствовать логическойпоследовательности производственных операций.

Производственные помещения должны обеспечить строгийлогический порядок размещения оборудования так, чтобыограничить до минимума риск смешивания различныхлекарственных средств или их компонентов, исключитьперекрестную контаминацию и минимизировать ошибки воперациях.

Там, где исходные материалы подвергаются воздействиюокружающей среды, внутренние поверхности помещений (стены,пол и потолок) должны быть гладкими, без трещин и открытыхстыков, не должны осыпаться и должны позволять легкую иэффективную уборку, а при необходимости � дезинфекцию.

Трубы, осветительные приборы, венттехника и остальнаятехническая оснастка должны конструироваться и размещаться так,чтобы позволять легкую и эффективную уборку.

В производственных помещениях необходимо обеспечитьэффективную систему вентиляции с помощью принудительногопроветривания. Взвешивание исходных материалов, как правило,должно проводиться в отдельных специально приспособленныхпомещениях. В тех случаях, когда производственные операцииприводят к появлению пыли, необходимо предусмотреть меры попредотвращению утечки пыли, ее устранению и предотвращениюперекрестной контаминации. Помещения для пыльных операцийдолжны обеспечивать возможность легкой уборки.

Помещения для упаковки лекарственных средств должныбыть соответствующим образом спроектированы как отдельныепомещения, выделенные по данному назначению, и расположенытак, чтобы предотвратить замену или контаминацию.

В общем, как оказалось, Указания по GMP иРекомендованные процедуры рассматривают только главныепроблемы производственных помещений. Основная идея



заключается в создании среды, которая эквивалентна или лучшеподходит для данной операции. Окружающая среда оказываетвоздействие на продукт. Все факторы, которые могут отрицательноповлиять на качество продукта, должно рассматриваться с точкизрения защиты продукции или с учетом проводимых операций.На практике это в первую очередь означает приобретение знанийпо практическому использованию планировки отдельных частейпроизводственной зоны. С течением времени были разработаныи внедрены стандарты, которые стали общепринятыми и нетсмысла идти путем ненужных экспериментов.

Складские помещения Складские помещения должны иметь достаточную площадьи объем для хранения необходимого количества различныхматериалов и продукции. На складах необходимо предусмотретьследующие зоны для хранения:

! приемка исходных материалов! исходных материалов, находящихся в карантине! помещение для отбора проб! исходные материалы, отпущенные на переработку! упаковочного материала! полупродукта! нерасфасованной готовой продукции! готовой продукции! продукции, находящейся в карантине! отбракованной продукции! отозванной продукции! возвращенной продукции! рекламированной продукции! помещения для подготовки и комплектации серии

Складские помещения должны быть спроектированы илиприспособлены с учетом обеспечения надлежащих условийхранения в соответствии со спецификациями по отдельнымматериалам. На практике это означает, что зона складированиядолжна быть разделена на несколько отсеков с различнымиусловиями хранения. Условия хранения необходимо проверять иподдерживать (температура, относительная влажность).

Помещения для приемки и выдачи материалов (рампы)должны быть защищены от неблагоприятных погодных условий.

Помещения для карантина (исходные материалы, готоваяпродукция, нерасфасованная готовая продукция) должны бытьчетко обозначены и доступ в них разрешен только определеннымдля этого лицам. Любая другая система, заменяющая физическийкарантин, должна обеспечивать эквивалентную безопасность.

Помещения для отбора проб должны быть отделены. Еслиотбор проб производится в складской зоне, необходимо обеспечитьмеры против загрязнения или перекрестной контаминации.



Отбракованные, отозванные, возвращенные материалы ипродукция должны храниться в отдельных зонах.

Высокоактивные исходные материалы или продукция (такжеи яды, опиаты, горючие вещества, едкие вещества) должныхраниться в безопасных и охраняемых помещениях

Печатные упаковочные материалы (этикетки, инструкции �вкладыши, наружные печатные упаковочные материалы и т.п..)считаются критическими с точки зрения обеспеченияидентификации лекарственных средств. Поэтому они должныхраниться и учитываться отдельно от остального материала.Помещения должны охраняться от доступа посторонних лиц.

Кроме приведенных положений из Рекомендованныхпроцедур, необходимо иметь в виду также следующиепринадлежности и оборудование складов:

! склады пустых контейнеров и свободных поддонов! перемывка и чистка внутренних контейнеров! склады вспомогательного и технического материала! склады объемных материалов! помещения для составления документации! сбор и ликвидация использованных упаковочных

материалов! средства для уборки и очистки складов! противопожарные меры! контроль за входом и движением персонала! санузлы для собственных работников и сторонних

перевозчиков

Зоны контроля качества Лаборатории контроля качества должны быть изолированыот производственных зон. Это особенно важно для лабораторий,в которых применяются биологические, микробиологические илирадиоизотопные методы контроля. Такие лаборатории должныбыть также изолированы друг от друга.

Контрольные лаборатории должны быть спроектированытаким образом, чтобы соответствовать выполняемым в нихоперациям. Они должны быть достаточно просторными, чтобыизбежать перемешивания и перекрестной контаминации.Необходимо предусмотреть достаточно места для храненияобразцов (контрольных образцов) и протоколов (архив).

Для чувствительных приборов должны быть в наличииотдельные помещения, гарантирующие их защиту (сотрясения,электрические помехи, влажность, запыленность и т.п.)

В контрольных лабораториях, в которых работают собразцами биологических препаратов или радиоизотопов, такженеобходимо соблюдать особые правила.

Кроме перечисленных основных положений, необходимопредусмотреть в контрольных лабораториях и следующиепомещения:



! кладовая материалов и технического материала длялабораторий

! техническое подсобное помещение для сосудов высокогодавления с газом

! кондиционирование воздуха в выбранных помещениях! боксы для тестов на устойчивость! ликвидация отходов образцов и контейнеров! перемывка и сушка лабораторного инструментария! источник чистой воды (в некоторых случаях)

Самостоятельную часть контрольной лаборатории обычнообразует лаборатория микробиологического контроля.Критические отсеки этой лаборатории решены как чистые зоны вразных вариантах. В зависимости от используемых процедурвыбирается и объем микробиологической лаборатории.Использование одноразовых средств снижает требования костальным помещениям (подготовка питательных сред,стерилизация, и т.п.).

Вспомогательные помещения К категории вспомогательных помещений относим:

! комнаты отдыха, приема пищи! помещения для смены одежды, душевые, туалеты! ремонтные мастерские! кладовые и помещения для запасных частей и

инструментов! помещения для лабораторных животных.

Все перечисленные помещения должны быть отделены отпроизводственных, складских и лабораторных помещений так,чтобы в последние нельзя было попасть непосредственно извспомогательных помещений.

Оборудование Технологическое оборудование должно быть разработано,установлено и обеспечено обслуживанием так, чтобысоответствовать своему назначению.

Работы по ремонту и обслуживанию не должныпредставлять никакой угрозы качеству продукции.

Технологическое оборудование должно бытьсконструировано таким образом, чтобы его можно было легко итщательно убирать и мыть. Операции по уборке и очисткеоборудования должны быть описаны, а собственно процессочистки - отражен документально. Процесс перемывки и очистки,включая приспособления для уборки, не должны быть источникомконтаминации.

Оборудование должно быть установлено таким образом,чтобы уменьшить риск от ошибок и загрязнения.Производственное оборудование не должно представлятьопасности для продукции. Те части оборудования, которые входятв контакт с продукцией, не должны обладать реактивными,



адсорбционными или десорбционными свойствами в такойстепени, чтобы это могло отрицательно повлиять на качествопродукции или поставить его под угрозу.

Критические параметры должны измеряться приборами,измерительным оборудованием и приспособлениями, точностьи диапазон измерения которых соответствует производственными контрольным операциям. Состояние контрольно-измерительныхприборов должно быть подтверждено регулярнымиметрологическими проверками (калибровка).

Все постоянно установленные трубопроводы должны бытьчетко маркированы с указанием проходящего по нему вещества и,если требуется, - направлением потока.

Неисправное оборудование должно быть, по возможности,удалено из зоны производства или четко маркировано, какдефектное.

Практически подход На практике рекомендуется разделить технологическоеоборудование на несколько групп. Такая точка зрения методическиподдерживается посредством надлежащей инженерной практики(Good Engineering Practice - GEP), представленной МеждународнымОбществом по фармацевтическому инжинирингу (InternationalSociety for Pharmaceutical Engineering - ISPE). По данной методике вобласть оборудования необходимо включить в первую очередь триследующие главные группы:

""""" системы технологического процесса""""" вспомогательные системы""""" системы технической оснастки

У всех перечисленных систем предполагается, что онивалидированы, особенно там, где это связано с:

" критической операцией" критическим шагом" критическим параметром" критическим оборудованием

В связи с тем, что вспомогательные системы частосконструированы как системы центральные, чрезвычайно важнопринятие правильного решения, есть ли необходимость всюцентральную систему приспособить критическому требованиюили решать данную проблему локально. Подобное предложениедолжно быть представлено в начале разработки каждого проекта,так как система, подлежащая валидации, требует значительно болеевысокой точности, а это значит � и значительно больше средств,чем стандартное техническое решение.

Системы технологического процессаПод системами технологического процесса понимаем все

системы, которые входят в прямой контакт с продукцией ивключают критические операции. К ним относятся:



! собственно технологическое оборудование! системы CIP и SIP! системы водоподготовки! пар для процесса и стерилизации! подача растворителей и объемных исходных

материалов! контейнеры для исходных материалов, полупродуктов

и готовой продукции! трубопроводы для шагов процесса

Производственное оборудование Производственное оборудование, как подсказываетсамо название, предназначено для собственно технологическихпроизводственных операций. Кка правило, производственноеоборудование должно соответствовать условиям с учетомследующих обстоятельств:

! контакт с продукцией! собственно технологические требования! гарантия соблюдения критических параметров! доступность очистки! замкнутость

Если производственное оборудование входит в прямойконтакт с продукцией, полупродуктом или исходнымиматериалами, поверхность и материал оборудования долженсоответствовать операции и продукту, который в данной операцииобрабатывается, без воздействия на качество последнего. Напрактике необходимо уделять особое внимание различным деталямоборудования, которые на него дополнительно монтируются.

Оборудование должно обязательно выдерживать всетребования технологии и выполнять функции, которые от неготребуются. Технологические требования непосредственно связаныс соблюдением критических параметров по отношению ккритическим операциям. Здесь необходимо только напомнитьправило, что оборудование для критических шагов должновалидироваться в первую очередь с учетом способностистандартного соблюдения критических параметров.

Возможность очистки � общее условие для всегопроизводственного оборудования. Обычно это связано с:

" конструкцией оборудования" поверхностью" способом очистки" перерабатываемым материалом

Напоминаем, что в общем так называемое фармацевтическоеисполнение всегда приводит к повышению цены. Поэтому во всехслучаях необходимо тщательно взвешивать адекватностьисполнения по отдельным шагам производства.



Замкнутость оборудования описывает способностьоборудования защищать продукт от воздействия окружающейсреды и предотвращения перекрестного или иного загрязнения.В отдельных случаях отдается предпочтение защите среды иработников от перерабатываемого продукта. Предпочтениеотдается герметическим системам.

CIP и SIP Данные системы предназначены для стандартногоуправляемого способа очистки и стерилизации. Стандартноповторяемый способ перемывки и стерилизации � основноеусловие для валидации. Решение систем требует значительногообъема знаний и технического опыта. Каждая система CIP и SIPсостоит из:

! части для подготовки и разводки моющих растворов! системы управления

Сложность систем предопределяет их использование напроизводстве с высокой степенью автоматизации и требованиямивысокой экономической эффективности.

Системы водоподготовки Выбор воды, используемой в процессе, должен исходить изтребований шага процесса. То есть, производитель сам принимаетквалифицированное решение, какой тип виды допускаетсяиспользовать на отдельных этапах производства лекарственныхсредств. Принципиально важно, чтобы работники, которыеопределяют спецификацию воды, знали четкое назначениефинишного продукта, т.е.:

! асептические парентеральные продукты! стерильные продукты, подлежащие термической

стерилизации! нестерильные продукты с особыми требованиями по

минимизации микробного загрязнения! нестерильные продукты! остальные продукты

Вода, которая входит в какой-либо контакт с продукцией,или используется для мойки и очистки, должна иметьспецификацию как любой другой исходный материал,используемый на производстве.

В соответствии со спецификацией воду для процессов делимна следующие типы:

" питьевая вода" вода, специфицированная в какой-либо фармакопее

� вода очищенная - (Purified Water - PW)� вода для инъекций - (Water for Injection - WFI)� другая вода, определенная в фармакопее



" вода с индивидуальной спецификации попотребностям процесса

Предполагается, что вода, используемая прямо вформулировке продукта или в критических операциях в прямомконтакте с продуктом, будет специфицирована в соответствии скакой-либо фармакопеей.

Вода для производства не должна вносить втехнологический процесс загрязнители, которые нельзя удалить вследующих шагах процесса. Необходимо минимизироватьхимическую и микробную контаминацию воды, котораяиспользуется в критическом шаге процесса и в последующих шагах.

Вода для производства, используемая в ходе критическогошага процесса производства нерасфасованных продуктов, которыев конечной стадии должны быть стерильными, должна пройтиконтроль на содержание бактерий и эндотоксинов, если последниенельзя в последующих шагах удалить.

Системы водоподготовки, определенные как системы,соответствующие требованиям фармакопей к воде или подобнымобразом, должны быть разработаны с соблюдением следующихпринципов:

" система водоподготовки не должна подвергатьсяперегрузкам в ходе работы

" непрерывная рециркуляция воды внутри распределительнойсистемы

" стерильная вода должна поддерживаться при температуревыше 70°C; для контуров холодной воды необходимоиспользовать некоторые способы непрерывнойдезинфекции

" исключение тупиковых веток и тупиковых мест внутрираспределительной системы, в которых возможно развитиемикробной контаминации

" клапаны для пробоотбора - мониторинг качества воды -после каждого активного элемента системы водоподготовки

" рутинная или непрерывная программа дезинфекции сисключением каких-либо следов химиката и продуктовреакции из системы перед тем, как вода для производствабудет действительно использована для производства.

" использовать адекватные элементы и материалы системыводоподготовки, которые гарантируют стандартностьпроизводства воды в соответствии со спецификацией

" управление и регистрация главных параметровоборудования и процессов очистки воды

" избегать использования фильтров в трубопроводах (on-line)для задержания микроорганизмов

" валидация всего производственного оборудования дляводоподготовки и распределительных трубопроводов



Правила валидации для системы водоподготовки исходятиз тех же принципов, как у остального оборудования. Разница,однако, в том, что большое внимание уделяется мониторингу иоценке тенденций в течение целого года.

Пар для процессов и стерилизацииКачество используемого пара тесно связано с качеством воды.

Действует принцип, что качество пара с точки зрения химическогосостава исходит из качества воды, из которой пар получают.

Если пар используют для стерилизации оборудования, егонеобходимо получать из очищенной воды. Также рекомендуетсяполучать пар. Который служит для дезинфекции или очисткиоборудования.

Использование энергетического пара для данных случаев неприемлемо по причине внесения механической контаминации изкотлов и трубопроводов. Немалая проблема заключается также ввозможности химической контаминации, внесенной из питающейводы котельной.

Если энергетический пар используется для любых операций,связанных с важным продуктом, совершенно необходимо, чтобыон проходил через фильтры перед подачей на оборудование, еслисуществует опасность внесения на оборудование механическихчастиц.

В ходе процедур валидации необходимо кроме физическихпараметров выполнить оценки надежности с точки зрениявозможной химической контаминации..

Подача растворителей Хранение и подачу растворителей необходиморассматривать с двух точек зрения:

" растворители, влияющие на спецификацию продукта" остальные растворители

Первая группа, как правило, оказывает непосредственноевлияние на возможное появление загрязнений либонежелательно, чтобы растворитель вносил на производствометаллические частицы или их окислы. Для этой категориинеобходимо, чтобы сборники для хранения и распредсети былиисполнены из нержавеющей стали. Если это необходимо,рекомендуется выполнить инертизацию сборника азотом.Инертная атмосфера мешает проникновению влажности в сборникпри изменениях высоты уровня.

К особым требованиям GMP относится возможность отборапроб из сборника для тестирования его содержимого.Принципиальное требование GMP � распределениерастворителей в соответствии со спецификациями. Новыерастворители, которые фирма приобретает, как правило,специфицированы в соответствии с фармакопеей или другойнормой.



Восстановленные растворители не должны выдерживать всекритерии спецификации в соответствии с фармакопеей илинормой. Условием, однако, является то, что они используютсятолько для одного продукта и не переносят контаминацию в другиепродукты. По этой причине необходимо строить отделенныесистемы для новых и восстановленных растворителей.

Хранение и доставку объемных исходных материаловпонимаем по тем же принципам, как растворители.Специфическая проблема � операции с сыпучими материалами.Необходимо хорошо продумать порядок защиты объемныхматериалов от контаминации всех видов и помешать рассеяниюпыли.

Контейнеры Контейнеры предназначены для взвешивания отдельныхисходных материалов, хранения и транспортировки полупродуктаи готовой продукции между отдельными операциями.

Современные контейнеры позволяют герметическиприсоединиться к технологическому оборудованию. Контейнерычасто унифицированы с рядом вариантов дополнительныхпринадлежностей. Всегда необходимо хорошо обдумать порядокочистки и, если есть необходимость, стерилизации контейнеров.

Трубопроводы для шагов процессаТрубопроводы для шагов процесса входит в прямой контакт

с исходными материалами, полупродуктом и готовой продукцией.Оно должно быть изготовлено из материалов, которые нереагируют с проходящим по ним веществом. При решениинеобходимо иметь в виду назначение в процессе и способ очистки.Специфическую часть представляют трубопроводы с тепловымподогревом или охлаждением в рубашке. Соответственнонеобходимо выбирать и вентили и остальные принадлежноститрубопроводных сетей (соединения, приборы, фасонные части ит.п.).

Вспомогательные системы Вспомогательные системы, как правило, не входят в прямойконтакт с продуктом, но оказывают прямое воздействие накритические операции и остальные производственные операции.

! системы непрямого подогрева или охлаждения! сжатый воздух! вакуум! инертные газы! вентиляционные системы - HVAC

Вспомогательные системы � в принципе, техническиесистемы, которые обеспечивают отдельные критические операциии критические параметры. Важный аспект � правильныйтехническая планировка и решение, которое гарантируетконтролированную работу всех элементов. Специфическая



проблема � возможность валидации, которая подтверждаетспособность постоянно гарантировать соблюдение критическихпараметров. Предполагается, что вспомогательные системыпроходят постоянный мониторинг с регистрацией характеристикглавных параметров.

Системы технической оснасткиДанные системы опосредствованно поддерживают

вспомогательные системы или системы процессов. Они не входятв прямой контакт с продуктом.

! сжатый воздух для управления и привода! система пара для подогрева и горячей воды! вода непроизводственного назначения! электрическое напряжение! измерения и регулирование! компьютерные системы управления

Системы технической оснастки носят скорее общий характер,часто используется техническая инфраструктура всего завода.Важный аспект � достаточная мощность и устойчивость всехресурсов так, чтобы не были поставлены под угрозу системыпроцессов и вспомогательные системы. В случае проблем стехнической оснасткой необходимо обдумать связь системыбезопасности и блокировки с системами процессов ивспомогательными системами так, чтобы ни в коем случае не былопоставлено под угрозу качество продукции. Важно постояннополучать информацию о мгновенном состоянии и регистрациюхарактеристик отдельных параметров. Отдельно необходимозадокументировать чрезвычайные положения, сигналы тревоги,аварии и плановые остановки оборудования.

Электрическое напряжение Электропитание приводится в связи с:

" системами управления" состояниями, когда отключение электрического тока

может необратимо подействовать на качествотехнологического шага, который в данный моментвыполняется

На первый случай необходимо обеспечить, чтобы системауправления при отключении электропитания выполниласледующие функции:

" сохранила все данные" однозначные процедуры для продолжения процесса

после восстановления электропитания" документальное отражение отключения

электрического тока



На случай обеспечения технологических шагов необходимотакое решение электропитания, чтобы критические операции, прикоторых может быть необратимое воздействие на качество:

" имели резервный источник питания" либо, чтобы в документации было однозначно

зафиксировано, что был отключен ток и на какое время

Системы управления Системы управления � специфическая часть системытехнической оснастки. Они играют важную роль с точки зрениякритических операций и их валидации. Несмотря на то, чтосистемы не входят �в прямой контакт� с продуктом, от нихпринципиально зависят атрибуты качества. Данный факт особенноочевиден на производствах с высокой степенью автоматизацииуправления.

К решающим требованиям относятся :

" способность системы управления воспроизводитьшаги программы

" документально отражать проходящий процесс" предоставлять правильную и точную информацию" сохранять данные при любых обстоятельствах

Валидация должна доказать, что программное обеспечениеи аппаратные средства способны однозначно выполнять даннуюфункцию.

Заключение Каждый производитель должен взвесить все последствия,которые могут внесены в технологический процесс за счетвоздействия факторов от зданий, оборудования и всех остальныхсистем. Лекция показывает основные системы, которые бываютобъектом интереса инспекторов и аудиторов. Для производителя,однако, должно быть главным сигналом, что для достиженияудовлетворительного уровня производства необходимодействительно добиться того, что все системы находятся подконтролем и разработаны все комплексные взаимные связи.Бесспорно, правильная планировка и конструкция собственнопроизводственного объекта оказывает принципиальное влияниена общий уровень фармацевтического производства.

© G.M.Project Инж. Иржи Монинец

Лекция III. Требования к стерильному производству


III. Требования к стерильномупроизводству

Введение Стерильное производство относится к наиболее сложнымдисциплинам фармацевтического производства. Основнойпринцип с точки зрения GMP � сведение к минимуму рискамикробиологической контаминации, контаминациимеханическими частицами и пирогенными веществами.Европейские правила GMP уделяют стерильному производствуособое внимание главным образом в Приложении № 1, котороебыло обновлено в мае 2003 года (изменения вступили в силу с09/2003). Это внесение дополнений в закон было проведено вчастности в связи с международным стандартом EN/ISO 14644-1 и руководствовалось стремлением к достижениюгармонизации правил GMP с техническими стандартами.Изменения по сравнению с предыдущей редакцией касаютсяглавным образом классигикации чистых помещений, вменьшей мере - переодевания.

Дополнение № 1 содержит следующие области:

" Принципы" Общая часть (классификация помещений)" Изолирующая технология" �Blow/fill/seal� (выдувание/наполнение/герметизация)

технология �Bottle pack�" Продукция, стерилизуемая в первичной упаковке" Приготовление в асептических условиях" Персонал" Производственные помещения" Оборудование" Санитария" Технологический процесс" Стерилизация" Фильтрация" Процесс окончания производства стерильной продукции" Контроль качества

Принципы Качество стерильного производства зависит в первую очередь отперсонала, его подготовленности, подходу и обучении, а также оттщательного соблюдения провалидированных операционныхпроцедур. При обеспечении стерильности нельзя полагаться толькона финишную стерилизацию либо на тесты на стерильность.



Общая часть Производство должно выполняться в чистых помещениях� гигиенических зонах с контролируемой средой, доступомперсонала и материала. Чистые помещения необходимоподдерживать в соответствии со стандартами чистоты(например, стандарты EN/ISO); в них необходимо подаватьадекватно отфильтрованный воздух.

Примечание. ISO 16 644-1 различает два типа чистыхпомещений, а именно: чистая комната (clean room) и чистая зона(clean zone).

Рис. 1. Разделение стерильного производства

Стерильное производство

Финишная стерилизация вокончательной первичной упаковке

Асептические операции наопределенной ступени

Стерильное производство

Финишная стерилизация вокончательной первичной упаковке

Асептические операции наопределенной ступени

Производство стерильных продуктов можно разделить поспособу исполнения на такое, когда предусмотрена тепловая (либодругая) стерилизация в финишной упаковке, и на такое, котороевыполняется в асептических условиях на одном или всех этапах.

Различные операции (подготовка исходного сырья иупаковочных материалов, составление рецептуры, наполнение)должны осуществляться в отдельных зонах чистого помещения.

Классификация помещений Классификация чистых помещений для производствастерильных препаратов проводится в соответствии снеобходимыми характеристиками окружающей среды. Длякаждой производственной операции необходим адекватныйуровень чистоты окружающей среды в эксплуатируемомсостоянии, чтобы свести к минимуму риск микробнойконтаминации или контаминации частицами для продукцииили перерабатываемых материалов (технологическоеоборудование и персонал).

Для этого требуется достижение определенного уровнячистоты в соответствии со спецификацией в состоянии �покоя/оснащенном состоянии/� (технологическое оборудованиеустановлено и работает, но производственный персонал иматериал отсутствуют).

Для производства стерильных лекарственных средств, какправило, выделяют четыре класса (�grade�) чистоты помещений.Тип А � локальные зоны (local zone) для операций с высокойстепенью риска, как, например, наполнение, укупоривание



емкостей, вскрытие ампул и смешивание в асептических условиях.Как правило, такие условия обеспечиваются ламинарным потокомвоздуха со скоростью 0,36-0,54 м/с на рабочем месте. В изоляторахмогут быть использованы другие параметры направления искорости воздушного потока. Класс B образует окружающуюсреду (фон) для зоны класса А. Классы C и D используются длявыполнения менее критических операций.

Таблица 1. Классификация по отдельным классам чистоты по числу частиц в воздухе

≥ 0,5 мкм (d) ≥ 5 мкм ≥ 0,5 мкм (d) ≥ 5 мкмA 3 500 1 (e) 3 500 1 (e)

B (c) 3 500 1 (e) 350 000 2 000C (c) 350 000 2 000 3 500 000 20 000D (c) 3 500 000 20 000 Не определяется (f) Не определяется (f)

Без процесса (b) Процесс (b)

Максимально допустимое число частиц /м3 (a)Класса

(a) Число частиц следует измерять с помощью счетчикачастиц, для класса A предусмотрен непрерывныймониторинг, который рекомендован также для класса B;для рутинного тестирования в классе A и B общий объемобразца должен составлять не меньше, чем 1 м3 , чтоподходит также и для класса C.

(b) Условия для �оснащенного состояния� должны бытьдостигнуты за 15-20 мин. � продолжительностьвосстановления по завершению операции(рекомедованное значение). Условия для класса A в�эксплуатируемом� состоянии должны быть обеспеченыв зоне, окружающей открытый продукт, находящийся подвоздействием окружающей среды, а лимиты могут бытьпревышены в процессе наполнения, если частицыгенерируются продуктом.

(c) Для классов B, C и D кратность воздухообмена должнасоответствовать габаритам комнаты, материалу иперсоналу. Для класса A, B и C следует использовать HEPAфильтры.

(d) Лимиты должны соответствовать приблизительнойклассификации по EN/ISO 14644-1 для частиц 0,5 мкм (см.таблица 2).

(e) В таких помещениях не должны находиться частицы 5 мкми больше; так как статистически невозможно доказатьотсутствие таких частиц, были приняты лимиты 1/м3; входе валидации (квалификации) следует доказать, чтопомещения (частицы) поддерживаются в установленныхдопустимых пределах.



(f) Требования и лимиты зависят от характера проводимыхопераций.

Остальные характеристики, такие, как температура иотносительная влажность, зависят от характера выполняемыхопераций и не должны интерферировать с определеннымстандартом.

Таблица 2. Сравнение классификации по разным стандартам (для частиц размером 0,5 мкми больше)

а) в режиме покоя (оснащенном состоянии)

Пределы для отдельных стандартовGMP USP FS209e ISO

A, B 3 500 100 M 3,5 ISO 5- - 1 000 M 4,5 ISO 6C 350 000 10 000 M 5,5 ISO 7D 3 500 000 100 000 M 6,5 ISO 8

Класса

б) в режиме работы (функционирующем состоянии)

Пределы для отдельных стандартовGMP USP FS209e ISO

A 3 500 100 M 3,5 ISO 5- - 1 000 M 4,5 ISO 6B 350 000 10 000 M 5,5 ISO 7C 3 500 000 100 000 M 6,5 ISO 8

Класса

Таблица 3. Примеры операций, выполняемых в разных классах чистоты

КлассаПримеры операций для продуктов, подлежащих стерилизации в окончательной первичной упаковке

A Наполнение продуктов с высоким риском контаминацииC Приготовление растворов с высоким риском контаминации,

наполнение продуктов

DПриготовление растворов и компонентов для последующего наполнения

Класса Примеры операций для асептического производстваA Асептическое приготовление и наполнениеC Приготовление растворов, подлежащих последующей фильтрацииD Обращение с компонентами после мойки

Мониторинг чистоты должен выполняться в�функционирующем� состоянии. В асептическом производственеобходимо часто проводить мониторинг с использованиемнескольких методов (пробоотбор воздуха, седиментационныйметод осаждения, смывы, отпечатки). По окончании операций



следует проводить контроль поверхностей и персонала.Необходимо установить пределы предупреждения и действия дляконтаминации.

Таблица 4. Рекомендуемые пределы допустимой микробиологической контаминации в�функционирующем� состоянии

Класса Пробоотбор воздуха

CFU/м3

Пластины (∅ 90 мм)

CFU/4 часа (b)

Контактные пластины (∅ 55 мм)

CFU/пласти-нка

5 палцов CFU/перчатка

A <1 <1 <1 <1B 10 5 5 5C 100 50 25 -D 200 100 50 -

Рекомендуемые пределы допустимой микробиологической контаминации (a)

(а) Средние значения(б) Отдельные пластины для седиментации могут

экспонироваться менее 4 часов

Микробиологический мониторинг требуется также и внепроизводственных операций, например, для валидации систем,процессов очистки и санитарной обработки. Необходимоопределить уровни тревоги и действия по частицам имикробиологической контаминации.

Под чистотой воздуха понимается соблюдениедопустимых пределов по контаминации:� механическими частицами соответствующего размера

(квалификация, мониторинг)� живыми непатогенными микроорганизмами

(микробиологический мониторинг)

Изолирующая технология минимизирует вмешательство человека в процесс и снижает рискконтаминации. Помещение, в которое помещается изолятор,должно проходить мониторинг и классифицироваться по меньшеймере в классе D. Эксплуатация изоляторов может быть начататолько после проведения соответствующей валидации. Валидациядолжна учитывать все критические факторы � качество воздуха,санитарную обработку, санпропускник материала.

�Blow-fill-seal� (�Bottle pack�)Данные технологии используют специально

сконструированные машины, где в течение одного непрерывноготехнологического процесса формируется первичная упаковка,которая затем наполняется и герметизируется. Для асептическихопераций такие машины должны быть оборудованы воздушным



душем класса A в окружающей среде C. Для производствапродукции, стерилизуемой в первичной упаковке, необходимаокружающая среда по крайней мере класса D.

Учитывая сложность оборудования, необходимо уделятьособое внимание валидации (аттестации), автоматическимсистемам CIP/SIP (�очистка-на-месте� и �стерилизация-на-месте�),обслуживающему персоналу и монтажу деталей перед началомнаполнения.

Продукция, стерилизуемая в первичной упаковкеПриготовление растворов необходимо проводить по крайней

мере в окружающей среде класса D. После приготовления должнаследовать фильтрация для удаления частиц и микроорганизмов.

В случае, когда если риск контаминации высок либооперации не проводятся в закрытых системах, следует проводитьтакие операции в окружающей среде класса C.

Наполнение препаратов с высокой степенью риска изокружающей среды должно осуществляться в классе A сокружающим пространством крайней мере класса C. Фасовкамазей, кремов, суспензий и эмульсий может осуществляться вокружающей среде класса C.

После фазы наполнения и герметического укупориванияупаковки следует стерилизация (как правило, термическая).

Приготовление в асептических условияхПосле мойки обращение с компонентами должно

происходить в окружающей среде по крайней мере класса D.Обращение с исходным сырьем может происходить в

помещениях класса C, если затем предусмотрена стерилизацияфильтрацией. Если же стерилизующая фильтрация не проводится,то необходимо работать с материалом в помещении класса А сокружающей средой класса B.

Приготовление растворов можно выполнять в помещенияхкласса C, если в последующем предусмотрена стерилизующаяфильтрация. Если же фильтрация не предусмотрена, следуетработать в помещениях класса A с окружающей средой класса B.

Проводить обработку и наполнение продукцией,приготовленной в асептических условиях, требуется в рабочей зонекласса А с окружающей ее средой класса B.

Транспортировка неокончательно укупоренных первичныхупаковок с продукцией (после лиофилизации) необходимоосуществлять либо в зоне класса A, находящейся в окружающейсреде класса B, либо в герметичных передаточных боксах вокружающей среде класса B.

Приготовление и фасовку стерильных мазей, кремов,суспензий и эмульсий требуется проводить в рабочей зоне классаА в окружающей среде класса В, если продукция находится воткрытых емкостях и в последующем не подвергаетсястерилизующей фильтрации.



Персонал К персоналу в производственных помещенияхпредъявляются особо высокие требования, поэтому рекомендуетсяминимизировать наличие персонала в чистых зонах. Необходимопроводить систематическое повторное обучение персонала попредметам, которые относятся к правильному производствустерильных продуктов, но так же и по правилам санитарии игигиены и основам микробиологии. Для поддержания чистотынеобходимо надлежащим образом проинструктировать всехсторонних работников (ремонт, контроль, очистка и т.п.) и следитьза их работой. Для работы в чистых зонах требуется высокийстандарт личной гигиены и чистоты, система регулярныхмедосмотров, действует запрет носить ювелирные изделия, часыи пользоваться косметическими средствами. Необходимообеспечить переодевание в соответствующую одежду (например,каждый работник в зонах класса А/В должен быть обеспеченчистой стерильной одеждой � стерилизованной или послесанитарной обработки � для каждого входа или по крайней мерена каждый рабочий день).

Описание одежды по отдельным зонам::

Зона D Волосы и борода (если она есть) должны бытьпокрыты, следует носить защитный костюм общегоназначения, соответствующую обувь или бахилы,

Зона C Волосы и борода и усы (если они есть) должны бытьпокрыты, следует носить комбинезон или брючныйкостюм, плотно облегающий запястья, с высокимворотником и соответствующую обувь или бахилы,

Зона A/B Головной убор должен полностью закрыватьволосы, бороду и усы (если они есть), его отворотыдолжны быть спрятаны под воротник костюма,следует носить маску, стерилизованные инеопудренные перчатки и простерилизованную илипродезинфицированную обувь или бахилы.

Повседневная одежда не должна попадать в чистыепомещения класса А/В. Стирка одежды должна выполняться вотделенных стиральных автоматах и сушках так, чтобы неповредить материал.

Производственные помещенияЧистые помещения кроме параметров воздуха должны

выдерживать и ряд других требований. Поверхности должны бытьгладкими, непроницаемыми и поддающимися очистке. Ниши,выступы, полки и стеллажи должны быть сведены до минимума.Трубопроводы и воздуховоды следует располагать так, чтобы небыло трудно доступных мест и поверхностей, трудно поддающихсяочистке. Раковины и сточные трубы устанавливаются только понеобходимости, в классе А/В устанавливать раковины и сточныетрубы запрещается .



Подвесные потолки должны быть герметизированы. Впомещениях других классов должны быть воздушныепространства.

Комнаты для переодевания должны проектироваться какпроходные с раздельными зонами для отдельных фаз переодевания.Шлюзы необходимо оснастить системой блокировки илисигнализацией для предотвращения одновременного открыванияболее чем одной двери.

В комнату должен подаваться отфильтрованный воздух иподдерживаться положительный перепад давления по отношениюк окружающим зонам по всей чистой зоне, причем критическоеместо должно быть защищено. Соседние помещения различныхтипов должны иметь перепад давления 10-15 Па. Скорость обменавоздуха обусловлена характером продукта, вернее,соответствующего процесса, в отдельных случаях необходимофильтровать и удаляемый воздух. (вызывающие аллергию исильнодействующие вещества, цитостатики и т.п.).

Функции, обеспечивающие чистоту воздуха, должны бытьвалидированы, чтобы исключить возможность контаминации. Наслучай отказа оборудования воздухоподачи или потери перепададавления устанавливают систему аварийного оповещения.Значения перепада давления между отдельными комнатамирекомендуется непрерывно регистрировать на приборах,встроенных вблизи шлюза.

Оборудование При строительстве конвейеров, накопителей и устройствдля подачи упаковочного материала или полупродукта необходимоизбегать потери перепада давления и контаминации.

Зоны обслуживания оборудования (устройства,стерилизаторы) по возможности размещают вне чистыхпомещений. Очень хорошо зарекомендовало себя оборудованиеочистки и стерилизации (CIP, SIP), которое позволяет выполнятьочистку в собранном состоянии. Техническое обслуживание иремонт, причем как профилактический, так и аварийный, должныпроводиться в таких же условиях, как производство, всоответствии со всеми правилами для работы в чистыхпомещениях.

Все части технической оснастки должны регулярнопроходить профилактическое техническое обслуживание и ремонт,а также валидационными испытаниями (это касается в первуюочередь стерилизаторов, систем воздушных фильтров, системыводоподготовки). Например, для проверки (валидации)асептичности процесса наполнения используется контрольнаязагрузка (питательный раствор или продукт) количеством в 3000упаковок. Мониторинг среды и персонала в ходе технологическогопроцесса выполняется по каждой серии.

Необходимо также уделять внимание оборудованию дляподготовки воды и системе для ее распределения. Все узлыстанции подготовки воды должны быть сконструированы так,



чтобы было гарантировано надежное обеспечение водой нужногокачества. Забор воды должен соответствовать номинальноймощности, систему водоподготовки нельзя перегружать. Водунеобходимо готовить, хранить и распределять так, чтобы исключитьрост микроорганизмов (например, за счет постоянной циркуляциипри температуре свыше 70 °C).

Санитарная обработка должна проводиться в соответствии с инструкциями, нужноменять дезинфицирующие средства, эффективность применяемыхмоющих средств необходимо подвергать регулярному мониторингу.Дезинфицирующие средства для классов A, B должны бытьстерильными (стерилизующая фильтрация). В недоступных местахможет использоваться фумигация.

Технологический процесс должен быть валидирован, необходимо принимать меры поснижению контаминации. Микробиологическая контаминация достерилизации или фильтрации подлежит мониторингу, нужноустановить допустимы пределы. Необходимо валидировать любойновый процесс. Валидация должна подтверждаться черезопределенные интервалы времени. Риск контаминации долженбыть менее 0,1% сна уровне значимости 95%.

Операции, проводимые в чистых помещениях, должны бытьограничены до минимума, движение работников должноподвергаться строгому контролю.

Пособия и остальные материалы в асептическихпомещениях должны пройти стерилизацию, жидкости должныпройти фильтрацию на стерилизующих фильтрах.

Новые процессы или значительные изменения должны бытьвалидированы.

Стерилизация Все процессы стерилизации должны быть валидированы.Там, где это возможно, должна применяться термическаястерилизация. Должно быть показано, что выбранный типстерилизации пригоден для продукта и эффективен. Биологическиеиндикаторы считаются только дополнительной проверкой.Материалы, прошедшие стерилизацию, должны быть четкомаркированы, чтобы их можно было легко отличить отнестерилизованных материалов.

Виды стерилизации:

" термическая стерилизация� влажный жар� сухой жар

" стерилизация радиацией" стерилизация окисью этилена" фильтрация



Завершающие операции Процессы укупорки флаконов и запайки ампул должны бытьвалидированы, контейнеры, укупоренные пайкой, подлежат 100%-й проверке на целостность. Заполненные первичные упаковки спродукцией для парентерального введения должны проверятьсяпоштучно на наличие загрязнений или других дефектов.

Контроль качества Тест готового продукта на стерильность долженрассматриваться только как завершающий этап в серииконтрольных измерений, которыми гарантируется стерильность.В тех случаях, когда выдача разрешения на реализациюсанкционируется по параметрам, должно уделяться особоевнимание валидации и контролю всего процесса производства.Образцы, отобранные для проведения теста на стерильность,должны быть репрезентативны для всей серии, но особеннонеобходимо включать образцы, отобранные из тех частей серии,для которых предполагается наибольший риск контаминации(начало и конец асептического наполнения, наиболее холоднаяточка стерилизатора).

Заключение Производство стерильных лекарственных средствхарактерно целым рядом специфических факторов качества,которые должен учитывать каждый производитель стерильныхлекарственных средств при формировании концепции и стратегииобеспечения GMP. Финишное тестирование становится всего лишьодним из пунктов обеспечения качества и даже можно полностьюопустить тесты на стерильность. Такой метод называютсанкционированием выдачи разрешения на реализацию попараметрам, он начинает находить применение и в наших условиях,естественно с согласия авторитетного государственногонадзорного органа.

G.M.Project Д-р Карел Бенеш

Лекция IV. Стандарты ИСО для чистых помещений

VS07-XL-A-SK01 - CR07_V2_R 66

IV. Стандарты ИСО для чистыхпомещений

Введение Международная организация по стандартизации (ISO,International standard organization) подготавливает и издаетмеждународные стандарты посредством своих техническихкомиссий. Для решения проблем чистых помещений техническаякомиссия ИСО/TC 209 подготовила международный стандартИСО 14644 �Cleanrooms and associated controlled enviroments�(Чистые помещения и связанные с ними контролируемыеокружающие среды), который включает следующие части:

Часть 1: Классификация чистоты воздухаЧасть 2: Спецификация на испытания и контроль для текущей

проверки на соответствие с ИСО 14644-1Часть 3: Метрология и методы тестированияЧасть 4: Проектирование, строительство и ввод в эксплуатациюЧасть 5: ЭксплуатацияЧасть 6: Понятия и определенияЧасть 7: Расширенное техническое оборудование для чистых

помещений

Стандарт предназначен для чистых помещений и связанныхс ними контролируемых окружающих сред, которые предоставляютрегулирование контаминации аэрозольными частицами в такихотраслях, как авиационная и космическая промышленность,микроэлектроника, фармацевтическая промышленность,промышленность медицинской техники, пищеваяпромышленность и система здравоохранения.

До настоящего времени были изданы первые две части этогомеждународного стандарта, которые и будут рассмотрены внастоящей лекции.

Часть 1: Классификация чистоты воздухаВ этой части стандарта вводятся уровни классификации

ИСО для составления спецификации по чистоте воздуха в чистыхпомещениях и приводится стандартный метод тестированияконцентрации аэрозольных частиц. При проектировании,составлении спецификации, эксплуатации чистых помещений иуправлении ими следует кроме чистоты аэрозольных частицпринимать во внимание еще целый ряд факторов. Эти факторыподробно рассмотрены в остальных частях стандарта.

Диапазон Для целей классификации принимаются во вниманиепопуляции частиц с кумулятивным распределением в диапазонеот 0,1 мкм до 5 мкм. Тем не менее, действительное распределениеконцентрации частиц внутри диапазона размеров нельзяпредвидеть и, как правило, оно со временем меняется.


VS07-XL-A-SK01 - CR07_V2_R 67

Концентрация ультрамалых частиц (< 0,1 мкм) и макрочастиц(> 5 мкм) может быть установлена в количественном выражениис помощью U-дескрипторов и M-дескрипторов. Приведенныеразмеры частиц в фармацевтической промышленности неиспользуются.

Определения Cleanroom � чистое помещениеПомещение, в котором концентрация аэрозольных частиц

регулируется, которое сконструировано и используется такимобразом, чтобы минимизировать внесение, генерирование иудерживание частиц внутри такого помещения, в котором такжерегулируются и другие релевантные параметры (например,температура, влажность и давление).

Clean zone � чистая зонаВыделенное помещение, в котором концентрация

аэрозольных частиц регулируется, которое сконструировано ииспользуется таким образом, чтобы минимизировать внесение,генерирование и удерживание частиц внутри зоны, в которойтакже регулируются и другие релевантные параметры (например,температура, влажность и давление).

Такая зона может быть открытой либо закрытой и может ,но не должна, находиться внутри чистого помещения.

Классификация чистоты воздухаЧистота воздуха определена с помощью концентрации

частиц в чистом помещении или в чистой зоне в одном изследующих состояний:

· As-built(построенное) � состояние, когда система чистогопомещения завершена со всем необходимым обеспечениеми действует, но без технологического оборудования,материалов и присутствия персонала.

· At-rest(оснащенное) - состояние, когда система чистогопомещения завершена, оборудование установлено идействует в соответствии с соглашением между покупателеми поставщиком, но без материалов и присутствия персонала.

· Operational(эксплуатируемое) - состояние, когда системачистого помещения функционирует в соответствии спредусмотренными требованиями, с предусмотреннымобъемом технологического оборудования, материалов ипредусмотренным количеством персонала.

Чистота воздуха обозначена классификационным числом N,которое связано следующим уравнением с максимальнодопустимой концентрацией частиц Cn и с размером частиц,равным и превышающим значение D:

Cn = 10N x (0,1/D)2,08 [частица/м3]

Для практических целей классификационное число Nприобретает значения 1 - 9 с допустимым приращением 0,1.


VS07-XL-A-SK01 - CR07_V2_R 68

Неопределенность измерений требует, чтобы концентрация частицбыла выражена числом из максимально трех действительных цифр.В следующей таблице и на рисунке приведены классы чистотыприведены классы чистоты воздуха по ИСО (N) соответствующиеим размеры (D) и предельно допустимая концентрация частиц(Cn).

Классификационный номер

ISO(N) 0,1мкм 0,2 мкм 0,3 мкм 0,5 мкм 1 мкм 5 мкм

ISO класс 1 10 2ISO класс 2 100 24 10 4ISO класс 3 1 000 237 102 35 8ISO класс 4 10 000 2 370 1 020 352 83ISO класс 5 100 000 23 700 10 200 3 520 832 29ISO класс 6 1 000 000 237 000 102 000 35 200 8 320 293ISO класс 7 352 000 83 200 2 930ISO класс 8 3 520 000 832 000 29 300ISO класс 9 35 200 000 8 320 000 293 000

Максимально допустимые пределы концентрации (число частиц/м 3) для частиц с размером большим или равным

Cn = 10N x (0,1/D)2,08

1,E+00

1,E+01

1,E+02

1,E+03

1,E+04

1,E+05

1,E+06

1,E+07

1,E+08

0,1 1,0 10,0D [µm]

Cn [

part

icle

s/m

3 ]

ISO 1ISO 2

ISO 3ISO 4

ISO 5

ISO 6ISO 7

ISO 8

ISO 9

Комплексная классификация чистоты воздуха в чистомпомещении или зоне должна включать следующую информацию:

a) классификационное число N (класс чистоты по ИСО)b) состояние чистого помещения или зоныc) специфицированный размер и предельно допустимую

концентрацию частиц

Доказательство соответствия Соответствие с требованиями по чистоте воздухапроверяется путем проведения специфицированного


VS07-XL-A-SK01 - CR07_V2_R 69

тестирования и предоставлением специфицированнойдокументации по результатам и условиям тестирования.

Тестирование чистоты воздуха Прибор для счета частицСчетчик дискретных частиц использует для определения

числа и размера дискретных частиц в воздухе рассеяние света.Прибор должен обладать разрешающей способностью по размерамчастиц в соответствующем классе чистоты и соответствующейсистемой отбора проб. Обязательно наличие действующегокалибровочного сертификата.

Условия тестированияДо начала тестирования следует проверить, все ли аспекты

чистого помещения или зоны завершены в комплексе ифункционируют в соответствии со спецификациями, что включает:

· тест объема или скорости потока воздуха· тест перепада давления· тест проникновения контаминации· тест негерметичности установленных фильтров

Отбор проб� Определение точек отбора проб

Минимальное число точек отбора проб (NL) можно вывести,исходя из знания площади чистого помещения (A) иззависимости:

NL = √A

Точки отбора пробы должны быть равномернораспределены по всей площади чистого помещения илизоны на высоте для рабочих операций.

� Определение объема пробыВ каждой точке отбора пробы берут достаточный объемвоздуха (VS) для того, что определить наличие на меньше 20частиц максимального размера для данного класса (слимитом класса Cnm для самых крупных частиц).

VS = 20 x 1000 / Cnm

Если VS слишком большой, то можно воспользоватьсяметодом последовательного отбора проб, который приводитк уменьшению как объема, так и времени отбора пробы.

� Последовательность отбора пробыПробоотборный зонд следует установить противнаправления потока воздуха. Если направление потокавоздуха непредсказуемо, то пробоотборный зондустанавливается по направлению вертикально вверх.В каждой точке отбора проб следует брать пробу объемомне меньше 2 литров, а время отбора пробы должносоставлять не меньше 1 минуты (т.е. обычно 28 литров).


VS07-XL-A-SK01 - CR07_V2_R 70

Если выбрана только одна точка отбора пробы, то следуетвыполнить отбор не меньше трех отдельных объемов пробывоздуха.

� Регистрация результатовЕсли из одной точки берут несколько проб (n>1), следуетрассчитать среднюю концентрацию частиц для каждогоразмера частиц из отдельных концентраций частиц (xij) вкаждой пробе по зависимости:__

xi = Σj xij / n

Если число точек отбора пробы m ∈ <2; 9>, рассчитываютобщее среднее арифметическое значение, стандартноеотклонение (s) и 95% верхний контрольный предел (UCL)из средних концентраций частиц для отдельных точек:___ __

X = Σi xi / m

s = √(Σi((X - xi)2 / (m-1)))

UCL95% = X + t0,95 (s / √m)

Значение t0,95 � это 95% квантиль t-распределения Стьюдентас (m-1) степенями свободы, которые приобретаютследующие значения:

m 2 3 4 5 6 7 - 9t0,95 6,3 2,9 2,4 2,1 2,0 1,9

Интерпретация результатов Чистое помещение или зона удовлетворяютспецифицированной классификации чистоты воздуха, еслисредние концентрации частиц в каждой точке пробоотбора либои 95% верхние контрольные пределы не превышают пределыконцентрации класса чистоты (Cn) для каждогоспецифицированного размера частиц.

Если результаты тестирования неудовлетворительные,допускается выполнить тестирование в дополнительных,равномерно расположенных точках отбора пробы. Результатыперерасчета с учетом данных, полученных в дополнительныхточках, являются окончательными.

В некоторых случаях значение 95% UCL не удовлетворяеттребованиям по классу чистоты ИСО. Если несоответствиевызвано единственным не случайным значением �находящимсявне лимита�, которое вытекает из ошибочного измерения или изнизкой концентрации частиц (вследствие исключительно чистоговоздуха), то такое значение можно из расчетов исключить приусловии, что:

� расчет будет повторен для всех оставшихся точек отбора проб� в расчете остается не меньше трех значений измерений� из расчета исключается максимально одно замеренное

значение


VS07-XL-A-SK01 - CR07_V2_R 71

� подозрительная причина ошибочного измерения или низкойконцентрации частиц документирована

Широко дивергентные значения концентрации частиц междуотдельными точками отбора пробы могут быть обоснованнымиили даже преднамеренными в зависимости от назначенияиспользования чистого помещения или зоны.

Отчет о тестировании Результаты тестирования чистых помещений или зон следуетобработать в форме отчета, который должен содержать:

� название и адрес тестирующей организации и датутестирования

� номер и год издания стандарта� идентификацию тестируемого чистого помещения или зоны

и обозначение точек отбора пробы� специфицированные критерии для чистого помещения или

зоны (классификация ИСО, релевантное состояние, размерчастиц)

� задействованные методы тестирования (условия теста либоотклонения), идентификацию тестирующего прибора и егокалибровочный сертификат

� результаты тестирования, в том числе и данные поконцентрации частиц для всех точек отбора пробы

Пример Рассмотрим использование стандарта ИСО 14644-1 длячистых помещений классов C и D в оснащенном состоянии вкомнате, площадь которой составляет 15 м2 (3 м x 5 м).Критерии приемлемости:

0,5 мкм 5 мкм 0,5 мкм 5 мкм

C 350,000 2,000 7 352,000 2,930

D 3.500,000 20,000 8 3.520,000 29,300

Класс по ЕС

ISO класс

м аксим альное число частиц в м 3 в оснащенном состоянии

м аксим альное число частиц в м 3

Число точек отбора пробы:NL = √15 ≅ 4Объем пробы:

C 7 6,83 28

D 8 0,68 28

Класс по ЕС

ISO класс

Расчетный объем пробы

Измерительный объем пробы

Результаты измерения: все результаты выдерживаюткритерии приемлемости


VS07-XL-A-SK01 - CR07_V2_R 72

0,5 мкм 5 мкм1 121300 10202 102350 9983 98050 10024 310020 2536

Общее среднее значение 157930 1389Стандартное отклонение 60836 459

95 % UCL 230933 1940Критерий 350000 2000

Точка пробоотбораКласс C / ISO 7

Точка пробоотбора0,5 мкм 5 мкм

1 2145050 156782 890060 107883 145020 60824 560890 9022

Общее среднее значение 935255 10393Стандартное отклонение 483918 2272

95 % UCL 1515957 13119Критерий 3500000 20000

Класс D / ISO 8

Часть 2: Спецификация на испытания и контроль для текущей проверки насоответствие с ИСО 14644-1

Данная часть ИСО 14644 специфицирует требования кпериодическому тестированию либо мониторингу чистогопомещения или зоны для предоставления доказательствнепрерывного соответствия с ИСО 14644-1 для взвешенныхчастиц. Здесь также приводится спецификация на дополнительныеи факультативные тесты.

Периодическое тестирование чистоты воздухаНепрерывное соответствие с требованиями по классу

чистоты ИСО проверяется путем проведения специфицированныхтестов с документальны отражением результатов. Информация,полученная от мониторинга, может быть использована дляподтверждения функционирования чистого помещения, она можетвлиять на частоту периодического тестирования.

Частота периодического тестирования концентрациивзвешенных частиц в эксплуатируемом или оснащенномсостоянии зависит от класса ИСО:

≤ ИСО класс 5 6 месяцев> ИСО класс 5 12 месяцев

Если чистое помещение того требует, то могут проводиться идругие тесты:

Объем или скорость потока воздуха 12 месяцевПерепад давления 12 месяцевНегерметичность установленныхфильтров 24 месяцаВизуализация потока воздуха 24 месяцаРегенерация 24 месяцаПроникновение контаминации 24 месяца

Если чистое помещение оборудовано приборами длянепрерывного либо частого мониторинга (например,концентрации частиц, перепадов давления), то временныеинтервалы могут увеличиваться при условии, что результатымониторинга не выходят за рамки специфицированных пределов.


VS07-XL-A-SK01 - CR07_V2_R 73

Если результаты периодического тестирования лежат врамках специфицированных пределов, то чистое помещениеподдерживается в состоянии непрерывного соответствия. Еслиже какой-либо результат отклоняется от специфицированныхпределов, следует предпринять соответствующее корректирующеедействие и провести повторную аттестацию. Повторнаяаттестация также выполняется после следующих операций:

� завершение ремонта, связанного с исправлением чистогопомещения, которое не соответствовало стандартам

� существенное изменение хода процесса по сравнению снастоящей спецификацией

� существенное нарушение потока воздуха, которое влияет наработу чистого помещения

� специальное техобслуживание, которое существенно влияетна работу чистого помещения (например, замена концевыхфильтров)

Мониторинг чистоты воздуха Рутинный мониторинг концентрации взвешенных частицпроводится в соответствии с письменным планом вэксплуатируемом состоянии чистого помещения. План долженсодержать:

� точки отбора проб� минимальный объем воздуха в пробе� время измерения� число замеров в одной точке отбора проб� временной интервал между измерениями� размеры частиц� пределы действия и тревоги

Если результаты мониторинга превышаютспецифицированные пределы действия, чистое помещение будетсчитаться неудовлетворительным. Следует предпринятьсоответствующее корректирующее действие и тесты наопределение соответствия. Если соответствие достигнуто, можновновь приступить к мониторингу.

Документация Результаты повторной аттестации или тестирования чистыхпомещений для доказательства непрерывного соответствияобрабатываются в форме отчета, который содержит:

� название и адрес тестирующей организации� идентификацию операторов и дату проведения теста� ссылку на данную часть ИСО 14644� идентификацию чистого помещения и обозначение точек

отбора проб� специфицированные критерии (классификация по ИСО,

размеры частиц, состояние чистого помещения, объем илискорость потока воздуха, перепады давления)

� используемые измерительные приборы и калибровочныесертификаты


VS07-XL-A-SK01 - CR07_V2_R 74

� результаты тестирования, в том числе и данные поконцентрации частиц во всех точках отбора проб

� дата предыдущего теста в доказательство непрерывногосоответствия

Заключение Стандарты ИСО для чистых помещений представляютзначительный вклад в область их проектирования, спецификации,эксплуатации и контроля. Следует, однако, напомнить, что нафармацевтическом производстве подобные требования ставятсяи развиваются уже начиная с 1970 года, поэтому они довольночасто превышают требования стандартов ИСО.


Лекция V. Проект чистых зон

VS07-XL-A-SK01 - CR02_V2_R 75

V. Проект чистых зон

Введение Чистые зоны в фармацевтической промышленностинельзя проектировать отдельно, необходимо учесть рядпозиций.

Поскольку чистые зоны очень дорогостоящие как поинвестициям, так и по технологии, нельзя принимать решениео строительстве чистых зон без тщательного взвешивания. Впервую очередь группа разработчиков должна осознавать, чточистые зоны служат для защиты продукта.

Чистые зоны выполняют дев главные функции:

! защита критических операций при стерильномпроизводстве

! защита продукта, подверженного воздействию среды

Чистая зона должна защитить продукт или операцию(работу) от контаминации из окружающей среды.Одновременно должно быть выполнено требование, чтоконтаминация, возникшая в ходе критической операции какнежелательное побочное явление, будет устранена без рискадля собственно критической операции.

Поэтому необходимо сначала выделить в процессекритическую операцию, где может произойти контаминация,и определить возможное появление побочной контаминации.К критическим операциям относим:! все операции по производству и наполнению стерильных

препаратов! все операции по обеспечению стерильности вообще либо

наличие микробной контаминации, находящейся подконтролем

! операции, в ходе которых продукт подверженвоздействию окружающей среды и может произойтиконтаминация" частицами" перекрестная" микроорганизмами

Проект чистой зоны всегда отталкивается от критическойоперации и использует все преимущества технологии чистойзоны для того, чтобы защита критической операция былавыполнена в соответствии со спецификацией. Проект долженпараллельно найти решение по всем вопросам, связанным:

! с входом и выходом материала на критическую операциюи критическое оборудование

! с входом и выходом персонала и его подготовкой к работев чистых зонах


VS07-XL-A-SK01 - CR02_V2_R 76

! технической поддержкой и присоединениемэнергоносителей и других атрибутов, обеспечивающихпроизводство

Требования при разработке проекта чистой зоныГруппа реализации при разработке проекта чистой зоны

должна сначала определить философию всей чистой зоны исоблюдать при этом следующие основные требования:

# чистая зона должна находиться в чистой окружающейсреде

# должен быть устранен или ограничен риск появленияконтаминации от производственных процессов

# должен быть устранен или ограничен риск появленияконтаминации от персонала в чистых зонах

# должна быть предотвращена перекрестная контаминация# защита персонала# должны быть правильно спроектированы потоки

материалов# должно быть предусмотрено оптимальное движение лиц

в чистых зонах, правильный проект шлюзов# общее обеспечение операций, регулируемый вход и выход

персонала и материала# должны быть созданы оптимальные климатические

условия для персонала# должны быть созданы особые условия для продуктов,

например, с низкой относительной влажностью длянаполнения порошков

# минимальная опасность по оптимальной цене# обеспечить безопасность и простоту пользования

чистыми зонами# обеспечить простоту обслуживания и ремонта# предложить эффективный мониторинг чистых зон

Определение философии чистой зоныОпределяя философию всей чистой зоны важно

осознавать, что является главной целью чистой зоны вфармацевтической промышленности, и ответить на следующиевопросы:

1. Каково назначение чистой зоны и зачем нужно еестроительство?

2. Каков продукт и какие риски с ним связаны?3. Какова и чего требует критическая операция?4. Какие требования предъявляются ко всем помещениям (и

смежным) и достижимые требования к сервису, потокуматериалов, движению людей и складам?


VS07-XL-A-SK01 - CR02_V2_R 77

персонал

оборудование

материалыликвидация отходов

продукты качество

мощностиправила GMPи безопасность

R&D

техническоеобслуживание

валидация

склады

персонал

оборудование

материалыликвидация отходов

продукты качество

мощностиправила GMPи безопасность

R&D

техническоеобслуживание

валидация

склады

Как проектировать чистую зонуНазначение чистой зоны � защитить продукт и

критическую операцию от контаминации из окружающейсреды. Поэтому необходимо сначала найти в процессекритическую операцию, где может произойти контаминация.

Такие места необходимо защитить так, чтобы создатьуправляемую среду, в которой :

# регулируется и контролируется числомикроорганизмов

# регулируется и контролируется число неживыхчастиц

# регулируется и контролируется температура,влажность и, по необходимости, другие параметры

Должно быть обеспечено устранение потенциальныхисточников контаминации, например:

# отходы# контаминированное исходное сырье# необученный персонал

Воздух должен проходить через HEPA фильтры приобеспечении:

# постоянной скорости воздуха и объема воздуха# высокого качества фильтров

Стерильные материалы поступают в шкафы :# через автоклав (растворы, наполняющие помпы,

фильтры и т.д.)# через стерилизаторы (стекло)# фильтрацией (растворы)# дезинфекцией крупных узлов

Защита критической зоны чистым воздухом :

# высокая степень уверенности в минимальнойконтаминации продукта


VS07-XL-A-SK01 - CR02_V2_R 78

При проектировании необходимо ограничитьсвободное попадание в чистые зоны!

Для правильного проекта чистой зоны важны следующиешаги:$ анализ этапов производства$ определение операций, связанных с чистой зоной$ определение требований на качество окружающей

среды$ определение философии чистой зоны$ количественное описание продукции, процессов и

пространственные требования$ смежные (связанные) комнаты и связь по схеме

процесса$ определение потребностей по размещению чистых

зон$ разработка планов и схем$ подготовка проекта и спецификации$ подробный проект и конструктивное решение

высокая степень уверенности в минимальнойконтаминации продукта

Концепция оборудования системы воздухоподготовкиДля правильного функционирования чистой зоны

необходимо разработать проект эффективной системывоздухоподготовки. Речь идет во всех случаях о сложномоборудовании с подогревом, охлаждением и, по необходимости,с увлажнением.

Исходя из требований по качеству, группа разработчиковдолжна разработать четкий проект и концепцию системывоздухоподготовки так, чтобы в результате получить принятыеусловия.

В первую очередь необходимо принять решение, будет лииспользоваться система циркуляции воздуха, котораяотличается более низкой энергоемкостью, либо кондиционерыбудут работать со 100% объемом свежего воздуха.

В каких случаях циркуляция, в каких 100% объем свежего воздуха?Использовать циркулирующий воздух рекомендуется там,

где работают с влажным или жидким продуктом, где отсутствуетвыпадение порошковой массы и не используются опасныематериалы. Преимущества � низкие затраты на производство,недостатки � возможность контаминации воздуха. 100% объемсвежего воздуха должен использоваться при работе спорошками во избежание повышения плотности подаваемоговоздуха от порошка. Такой способ необходимо использовать там,где работают с опасными материалами, а воздух из вытяжкидолжен проходить через HEPA фильтры или другие сепараторы.Такая система более энергоемкая, поэтому для сниженияпроизводственных расходов применяются рекуператоры


VS07-XL-A-SK01 - CR02_V2_R 79

пластинчатые или вращающиеся. Вращающиеся рекуператорывыгодны тем, что они передают в подаваемый воздух не толькотепло, но влажность. К их недостаткам относится возможнаяконтаминация подаваемого воздуха, продукта и повышеннаянагрузка на HEPA фильтры.

Фильтрация воздуха Система воздухоподготовки бывает оснащена 3ступенчатой фильтрацией подаваемого воздуха, два первыхфильтра обычно устанавливаются на кондиционере, концевойHEPA фильтр - на выводе кондиционера в чистой зоне. Навытяжке могут быть установлены фильтры в зависимости оттипа продукта, но это не всегда обязательно.

Кратность воздухообмена Следующий важный фактор � объем воздуха, которыйдолжен подаваться в чистую зону. Правила ЕС на сегодняшнийдень не содержат указаний по кратности воздухообмена вчистой зоне, но определяют время для достижения классачистоты после завершения процесса или после очистки (до 20минут). На практике достаточно 20 - 25-кратного воздухообменадля поддержания среды класса D. Для более высоких классовнеобходимо пропорционально увеличивать и кратностьвоздухообмена. Для определения достаточной кратностивоздухообмена необходимо учесть и тепловую нагрузку оттехнологического оборудования, освещения и персонала.

Проект перепада давления В чистой зоне должен быть создан положительныйперепад давления по отношению к окружающей среде. Поэтомунеобходим достаточный объем подаваемого воздуха, и, уже приразработке проекта чистой зоны, должны быть точноустановлены значения давления (по каскадам) в отдельныхкомнатах так, чтобы предотвратить перекрестнуюконтаминацию.

Для непосредственной установки давления на приводноми отводящем трубопроводе монтируются регуляторы расходапотока, которые поддерживают постоянный объем воздуха наприводной и отводящей ветках.

Рекомендуется разделить систему воздухоподготовки назоны в зависимости от тепловой нагрузки и требований кчистоте помещения. Существуют производства, например, приработе с патогенными организмами, где в чистой комнатетребуется вакуум. Такие комнаты должны быть отделены отокружающей среды чистой зоной с положительным перепадомдавления для предотвращения попадания грязного воздуха вчистые зоны.

Разница давления между чистой зоной и окружающейсредой должна поддерживаться на значении не меньше 15 Па.Между отдельными зонами внутри чистой зоны должна


VS07-XL-A-SK01 - CR02_V2_R 80

поддерживаться разница давления не меньше 10 Па. Оченьтщательно необходимо принимать разницу давления в комнатахасептического наполнения, если этот процесс связан состерилизационным туннелем. В таком случае давление должноустанавливаться с учетом стерилизационного туннеля. Болеевысокие перепады давления могут влиять на температуру втуннеле. Каждый производитель стерилизационного туннеляприводит максимально допустимую разницу давления междутуннелем и комнатой наполнения. Наиболее критическойоперацией с точки зрения поддержания постоянного перепададавления является открывание и закрытие дверей, когдасовершенно принципиально нарушается режим давления вкомнате

Какие системы распространения воздуха существуют?Существуют два основных типа и один тип смешанного

потока и распространения воздуха.:

! турбулентный (непрямоточный)! ламинарный (прямоточный - однонаправленный)! смешанный

Если в чистой зоне турбулентный поток, то кондиционерыработают как высоко эффективный пылесос, который вытягиваявоздух выводит из зоны частицы.

Ламинарный поток предусмотрен для класса A, онобеспечивает максимально возможную защиту критическихопераций за счет постоянной подачи фильтрованного воздуха.Для ламинарного потока рекомендована скорость 0,45 м/с ±20%.

Пример проекта чистой зоны Если мы вооружены перечисленной базовойинформацией, то можно приступать к разработке конкретногопроекта чистой зоны и комнат, которые с ней непосредственносвязаны. Естественно, предполагаем совершенное знаниепродукта, технологии, машин и оборудования для реализациитехнологических шагов.

Вооруженные такими сведениями, продемонстрируем напримере процесс проектирования чистых зон и их главныхпараметров. В качестве конкретного примера используем проектшкафа для наполнения продукта асептической подготовки вформе раствора. Из указаний ЕС четко вытекает:

" речь идет о стерильном производстве и, тем самым,автоматически о критической операции

" указания ЕС определяют, что наполнение продуктомдолжно выполняться в классе А в окружении класса В

" одновременно в указаниях приведено, чтоподготовительные операции могут выполняться в классеC и D


VS07-XL-A-SK01 - CR02_V2_R 81

Шаг 1 � описание критической операции и условий, вытекающих из правил

" класс A" ламинарный поток 0,45 м/с" допустимый предел микробиологического загрязнения <

1 КОЕ/м3

��

��

Grade A(laminar flow)

Шаг 2 � помещение критической операции в чистую зону и определение главныхпараметров

" вся комната в классе B" допустимый предел микробиологического загрязнения <

10 КОЕ/м3

" перепад давления 15 Па (+)" температура 22°C, относительная влажность 50% ± 10%

��


Grade B+


VS07-XL-A-SK01 - CR02_V2_R 82

Шаг 3 � формирование доступа материала в чистую зону" стерилизационный туннель" сквозной стерилизатор

% паровой% горячим воздухом% химический

" раствор попадает через фильтр 0,22 мкм

��


Grade B+

��

��

��

Шаг - 4 � формирование условий для подготовки материала и выхода продукта" подготовка материала" перепад давления 15 Па" допустимый предел микробиологического загрязнения <

200 КОЕ/м3

" перепад давления 15 Па (+)" температура 22°C ±2°" относительная влажность 50% ± 10%

10%10%

��

��


Grade B+++

Grade C++

Grade D++

Grade D+

Grade D+

��

��

Grade C+

��

��

��

��


VS07-XL-A-SK01 - CR02_V2_R 83

Шаг - 5 � доступ персонала в чистую зону" двухступенчатый санпропускник" за классом В следует пропускник класса B" входная часть в классе C" перепад давления в классе C по отношению к

окружающей среде 15 Па" перепад давления в классе B по отношению к классу C не

меньше 15 Па" повысить перепад в критической зоне класса B на 10 Па

по отношению к санпропускнику персонала класса B

��

��


Grade B+++Grade B++

Grade C+

Grade C++

Grade D++

Grade D+

Grade D+

��

��

Grade C+

Grade D+

��

��

��

© G.M.Project Инж. Иржи Спачил, Инж. Иржи Монинец

Лекция VI. Элементы чистых зон

VS07-XL-A-SK01 - CR11_V2_R 84

VI. Элементы чистых зон

Введение Чистые зоны следует понимать как системную проблему.Правильное назначение чистой зоны, т.е. защита продукта и,тем самым, поддержка системы обеспечения качества, можетбыть гарантировано только в том случае, если все элементысистемы надежны. Также важно, чтобы технический уровеньвсех элементов системы соответствовал общим требованиям куровню чистых зон.

Отсюда логически вытекает, что элементы чистых зонбудут различны для разных классов чистоты, а вместе с ними �и уровень и качество внутренней оснастки. Определенномуклассу чистой зоны должен соответствовать и уровеньтехнологического оборудования. Для высших классов чистотыразрабатывается, как правило, совершенно особоеоборудование, которое не нарушает условия чистой зоны в�функционирующем� состоянии.

Систему чистых зон образует группа подсистем, которыедолжны быть технически правильно соединены между собойтак, чтобы система работала в требуемом режиме. Естественно,рассматривать возможность разделения чистых зон допустимос различных позиций. Авторы настоящей лекции предлагаютразделение, опирающееся на практический опыт из подготовкиинвестиции, переговоров с поставщиками по составлениюконтракта, собственно реализации и, наконец, и валидации.Валидация, в конечном итоге, � настоящее зеркало, отражающееуспешность предыдущих шагов и всего проекта чистых зон.

Опыт показывает, что большинство участников цепочкиподготовки и строительства чистых зон преследует, какправило, собственные цели, а первоначальное назначение, т.е.защита продукта, часто теряется в тени. Следует видеть факт,что, как правило, сталкиваются две группы сотрудников, аименно технические против представителей производства.Чрезвычайно важно добиться того, чтобы знания и пониманиепроблемы были идентичными у обеих групп.

Одновременно следует принять к сведению, что системавоздухоподготовки (HVAC - Heating, Ventilation and Aircondition �подогрев, вентиляция и кондиционирование воздуха) длячистых зон относится к комфортным системамкондиционирования воздуха максимальной сложности иемкости.

Для полноты информации вновь повторим, что чистуюзону образуют две неотделимые части, т.е. кондиционированиевоздуха и собственно помещения.

Во исполнение главного назначения чистых зоннеобходимо две названные части пополнить за счет остальныхподгрупп, которые обеспечивают собственно технологию илисвязи с остальными производствами и операциями.


VS07-XL-A-SK01 - CR11_V2_R 85

Главные части чистых зон По практическим соображениям целесообразно разделитьвсю чистую зону на следующие подгруппы:

A. Кондиционирование воздухаB. ПомещенияC. Внутреннее оборудованиеD. Оборудование специального назначенияE. Инфраструктура и внешние связи

A. Кондиционирование воздуха Кондиционирование воздуха - это подгруппа,которую, в свою очередь, образуют следующие подгруппы. Кним относятся :

" Кондиционеры" воздуховоды" HEPA фильтры" остальные принадлежности

Система кондиционирования воздуха Основное назначение системыкондиционирования воздуха � подготовить, обработать идоставить нужный объем воздуха в систему распределения наHEPA фильтры. Как правило, для технологии чистых зонприменяются универсально-сборные блоки, которыепозволяют комбинировать различные необходимые элементы.К главным элементам системы кондиционирования воздухаотносятся:

# приточный вентилятор# вытяжной вентилятор# система фильтрации (фильтры грубой и тонкой

очистки)# нагревательный теплообменник# охладительный теплообменник# увлажнители воздуха# шумоглушители# системы обратного получения тепла# электропроводка# измерения и регулирование

Как неотъемлемую часть системы воздухоподготовкиследует воспринимать и охладитель воздуха, который служиткак источник охлаждающего носителя для охладительноготеплообменника. Не рекомендуется использовать общийисточник холода для технологического оборудования и длякондиционирования воздуха.

На практике бывают случаи, когда вытяжной вентиляторустановлен самостоятельно, вне собственно кондиционера.

Исполнение кондиционеров Под исполнением кондиционеров понимаем ихтехническое решение с точки зрения обеспечения чистотыподготавливаемого воздуха.


VS07-XL-A-SK01 - CR11_V2_R 86

В принципе, различаем следующие основные видыисполнения кондиционеров :

! конвекционные (технические)Предназначены для неклассифицированных зон, зонкласса M7,5 и, в исключительных случаях, для некоторыхнесложных чистых зон класса D.

! гигиеническиеПредназначены для всех классов чистых зон,используемых в фармацевтическом производстве.Производитель в данном случае обязан гарантироватьтакое техническое решение и исполнение (материалы),которые минимизируют возможности возникновенияконтаминации частицами и микробами. Обычнымтребованием является возможность выполнениясанитарной обработки посредством дезинфицирующихрастворов или с помощью фумигации.

! специального назначенияИспользуются в случаях с особыми требованиями кчистоте воздуха или способам санитарной обработки идезинфекции. Кондиционеры специального назначенияиспользуются в случаях особых требований к чистотевоздуха или устойчивости к воздействию химическихреактивов на производстве.

Для систем кондиционирования воздуха чистых зонобычно применяются кондиционеры с рабочим давлениембольше, чем 1.000 Па (Паскаль).

Воздуховоды Воздуховоды предназначены для распределенияобработанного воздуха в собственно чистые зоны на HEPAфильтры или служат для вытяжки воздуха из зоны. Длявоздуховодов действуют практически то же разделение, как идля кондиционеров. Можно сказать, что соответствующемуисполнению кондиционера необходимо и идентичноеисполнение воздуховодов.

К главным принципам, которые необходимо соблюдать сточки зрения GMP, относятся:

" использованный материал, который гарантируетминимизацию контаминации частицами

" общее исполнение, гарантирующее минимизациювозможности прорастания микроорганизмов

" соразмерная герметичность с учетом относительновысокого давления

" возможность санитарной обработки


VS07-XL-A-SK01 - CR11_V2_R 87

Критическая часть воздуховодов � их производство имонтаж. Монтажная фирма при проведении работ по монтажуобязана соблюдать максимальные требования по чистоте.Одновременно должен соблюдаться принцип совершеннойочистки труб до монтажа. Рекомендуется доставка и хранениевсех труб, но также и остальных элементов системывоздухоподготовки с отверстиями, под полиэтиленовойпленкой. В ходе монтажных работ действует тот же принцип:�Никогда не бывает лишней очистки�.

HEPA фильтры HEPA фильтры играют в технологии чистых зонсовершенно исключительную роль. Это критический элемент,от которого в большой степени зависят результаты работы всейсистемы.

Что такое HEPA фильтр? HEPA фильтры � фильтры высокой эффективности (HighEfficiency Particulat Air), характеризуются минимальнойэффективностью 99,97 % для частиц > 0,3мкм (то есть, только 3из 10 000 частиц размером 0,3 мкм пройдут через фильтр) прискорости воздуха 3 - 5 фут/мин (1,5 - 2,5 см/с).

Эффективность фильтра меняется с изменением скоростивоздуха. С возрастанием скорости снижается эффективностьфильтра. Например, за счет снижения скорости до несколькихмкм/час можно добиться эффективности 99,97% для частиц 0,3мкм даже при фильтрации через полотенце или баннуюпростыню.

Конструкция HEPA фильтров HEPA фильтр состоит из рамы и фильтровальногоматериала. Фильтровальный материал � важнейшая часть HEPAфильтров. С такой точки зрения существуют два видаконструкции HEPA фильтров :

- традиционные- по принципу минигофра (mini-pleat)

Оба метода используются на практике и способныобеспечить, что вся площадь фильтровального материалакомпактна и фильтровальный материал герметично и надежноосажен в раме.

Традиционный метод разрешает наличие 6 складок на 15см или 12 складок на 30 см. В фильтре применяютсяалюминиевые сепараторы, отделяющие отдельные складки иобеспечивающие выход воздуха.

Недавно начали использовать HEPA фильтры новойконструкции, так называемые фильтры с минигофром. Такойметод разрешает наличие 6 - 8 складок на 2,5 см, что сравнимос 2 - 3 складками на 2,5 см в традиционном фильтре. В такихфильтрах алюминиевые сепараторы не применяются.

Фильтровальный материал вклеивается в рамку спомощью синтетической шпаклевки. Соединение рамки ифильтровального материала должно быть герметичным.


VS07-XL-A-SK01 - CR11_V2_R 88

Рамки HEPA фильтров могут быть деревянные,металлические или пластиковые, в них осаживаетсяфильтровальная бумага с сепараторами. Конструкция HEPAфильтра также должна гарантировать минимизациюконтаминации частицами и минимизацию возможностипрорастания микроорганизмов. С особой осторожностьюнеобходимо пользоваться фильтрами с рамками из древесноймассы. Для стерильного производства такой материалнеприемлем, так как он не гарантирует ограничение появлениямикроорганизмов.

Каждый HEPA фильтр, который предназначен дляиспользования на фармацевтическом производстве, проходиттестирование у производителя. На идентификационнойэтикетке или в паспорте фильтра должны быть приведеныследующие основные параметры:

" тип HEPA фильтра" производитель" заводской номер" эффективность фильтрации по DOP (диоктилфталату)" максимальная скорость течения воздуха сквозь фильтр или

максимальный объем воздуха" максимально допустимый перепад давления

Перечисленные величины документальноподтверждаются в ходе квалификации установки (IQ) в рамкахвалидации чистых зон.

Эффективность HEPA фильтра Высокая эффективность фильтров зависит от трехглавных механизмов удерживания частиц - фильтрации:

" частицы большого размера удерживаются благодаряэффекту удара (impaction)

" средней величины зацеплением (interception)" наименьшей величины Броуновской диффузией

(diffusion).

Эффективность удерживания HEPA фильтра являетсяминимальной для частиц размером 0,3 мкм. Частицы большегоили меньшего размера фильтруются с более высокойэффективностью. Поэтому эффективность выражается именнодля частиц размером 0,3 мкм.

Минимальная эффективность HEPA фильтров зависит,однако, от нескольких обстоятельств:

# плотность частиц перед фильтром# скорость и средняя длина свободного пробега

частицы# толщина фильтрующей среды# скорость и однородность потока воздуха


VS07-XL-A-SK01 - CR11_V2_R 89

# давление и температура воздуха, в которомнаходится частица

# относительная влажность# размeры и расположение волокон в

фильтровальном материале

Остальные принадлежности Важной деталью, связанной с HEPA фильтрами, являютсяраспределители воздуха и диффузоры. Они выполняют двепринципиальные функции с точки зрения потока воздуха :

" создание турбулентного потока с максимально возможнымвоздействием на частицы и способностью привести ихво взвешенное состояние. Турбулентный поток долженбыть направлен так, чтобы поток воздуха промывал всепомещение и не создавал мертвых зон.

" создание однородного однонаправленного (ламинарного)потока с максимально возможным радиусом действия.Принципиально важно, чтобы поток воздуха действовална критическую точку, которую он должен защищать.

Для первого случая используются в качествераспределителя воздуха в основном анемостаты круглой иликвадратной формы. При проектировании их размещенияпроектировщик должен добиваться того, чтобы турбулентныйпоток попадал во все зоны чистой комнаты.

Во втором случае в качестве распределителя воздухаиспользуется так называемый ламинатор, образованный тонкойстекой.

Условием достижения однородного ламинарного потокаявляется уже достаточное распределение подаваемого воздухаперед HEPA фильтром с последующим распределением за HEPAфильтром. Как правило, перед HEPA фильтром используетсякамера статического давления, распределяющая повозможности равномерно воздух при попадании нафильтровальную перегородку. За HEPA фильтром воздухраспределяется либо в следующей камере статического давлениялибо с помощью сотовых сепараторов. Подготовленный такимобразом воздух поступает на распределитель с двойной сеткой,обеспечивающий ламинарность потока.

Следует напомнить, что для ламинарного потокапредусмотрена скорость 0,45 м/с в горизонтальном ивертикальном направлении. Условие однородности �максимально допустимое отклонение 20 % от такой скорости.

Проектанты и эксплуатационники должны постояннопомнить о том, что ламинарный поток должен омыватькритические рабочие участки без нарушения работыоборудования, установленного в технологических зонах.


VS07-XL-A-SK01 - CR11_V2_R 90

Помните, что валидация зоны с ламинарным потокомобнаружит все недостатки слишком поздно, когдаединственной возможностью корректировки будет толькодорогостоящая переделка.

Вытяжки обычно решены с максимальной простотой, таккак от них не требуются важные операции при распределениивоздуха. Исключение составляют локальные вытяжки. Их формадолжна быть приспособлена назначению. В большинствеслучаев значение локальной вытяжки переоценивается.

Обычно вытяжки устанавливаются над полом так, чтопоток воздуха промывает чистую комнату сверху понаправлению вниз. Логика такого подхода заключается впредпосылке, что большинство механических частиц падает понаправлению вниз и в турбулентном потоке.

B. Помещения Под категорией помещения понимаем создание комнат вчистых зонах. Главными элементами комнат являются :

" перегородки" подвесные потолки" полы

Перегородки Перегородки образуют ограждающие (разделяющие)конструкции между отдельными комнатами и зонами. Ихконструкция должна с точки зрения GMP соблюдать следующиеусловия:& минимальное выделение частиц с поверхности и

конструкции& простота в очистке, санитарной обработке и устойчивость

к воздействию дезинфицирующих средств& соразмерная герметичность, гарантирующая поддержание

перепада давления в комнате& возможность стыковки с полом (без швов) и потолком при

соблюдении закругления в местах стыков

Соблюдение перечисленных условий для отдельныхклассов чистоты возможно при использовании следующихтехнологий:

" Для комнат класса �D� можно использовать поверхностистен с известковой штукатуркой или гипсовойштукатуркой, причем наружная поверхность покрываетсясинтетической краской на базе эпоксида или подобныхматериалов. К технологиям, используемым для комнаткласса �D�, можно отнести и перегородки изгипсокартона. К недостаткам подобного решения следуетотнести проблему с устойчивостью грунтового слояштукатурки, который обычно трескается, и сложности прикачественном нанесении слоя покрытия. Облицовкакерамической плиткой не допускается.


VS07-XL-A-SK01 - CR11_V2_R 91

" Для комнат класса �C� и �B� как правило используютсяметаллические перегородки типа �сэндвич� (двойныепанели с наполнением) с несколькими слоями покрытия,причем наружная поверхность покрываетсясинтетической или эпоксидной краской. Металлическиеперегородки заменяют также пластиковыми. В случаеособо высоких или совершенно специфическихтребований применяются панели из полированнойнержавеющей стали.

" Для оценки качества и конструкции перегородокиспользуется оценка размеров щелей в местах стыкаотдельных панелей. Действует принцип: чем меньше щель,тем выше качество. К сожалению, и цена тоже.

" Места стыка отдельных элементов перегородокгерметически соединяются с помощью постоянноэластичных шпаклевок с соответствующими свойствами.То же самое относится и к местам примыкания пола кстенам, или потолка к стенам. В случае особо высокихили совершенно специфических требований применяютсяпанели из полированной нержавеющей стали.

Окна и двери С перегородками связаны двери и окна. Двери должнывыполнять функцию герметичного закрытия сгарантированным поддержанием перепада давления в комнате.Двери, как правило, закрываются в направлении потока воздухатак, чтобы давление в комнате помогало прижимать двери и,тем самым, обеспечивало их дополнительную герметичность(принудительное закрывание). Такое решение в большинствеслучаев находится в противоречии с принципом открываниядверей с точки зрения аварийных путей в случае пожара.

Двери снабжены сигнализацией состояния �открыто�.Сигнализация, как правило, связана с противоположнымидверями. Двери могут быть блокированы посредствомэлектрического замка. Однако, такой путь опасен и чреватповреждениями. Двери могут быть оборудованысамозакрывающимся устройством.

Принципы технического решения дверей и окон:

& на нижнюю кромку дверей следует поместитьуплотнительную планку, причем фиксированную илиподвижную

& не рекомендуется применять раздвижные двери. Ихмеханизм представляет источник контаминации , так каксодержит труднодоступные для уборки места

& целесообразно применять двойные стекла, в случае выходанаружу - тройные. В месте стыка стены со стеклом окнаобразуют сплошную, без выступов поверхность стены.

& конструкция окна не должна допускать возможности егооткрывания.


VS07-XL-A-SK01 - CR11_V2_R 92

Подвесные потолки Подвесные потолки предназначены для закрытиястроительных конструкций потолка, электропроводки,распредсети и т.п.. Одновременно подвесной потолок долженобеспечить крепление :

# светильников# коробов (приточных воздухораспределителей) и

ламинарных потолков# датчиков оповещателей пожара# отверстия для необходимых технологических

приводов

В большинстве случаев используются следующие типыподвесных потолков:

# легкие подвесные потолки# панельные подвесные потолки# жесткие панельные потолки# панельные потолки напорные

Для потолков различных типов выпускаются элементы,позволяющие создание универсально-сборной системы .

Полы Полы представляют очень важную часть при разработкеконцепции чистой зоны. К ним предъявляются главнымобразом следующие требования :

# механическая прочность# устойчивость к воздействию моющих и

дезинфицирующих средств# простота в очистке# минимальное выделение частиц# минимальная способность поддерживать

размножение микроорганизмов# возможность создания закругления в местах

примыкания стен к полу

Для полов применяются в основном следующиетехнологии :

# наливные полы на базе эпоксидов или подобныхматериалов

# бетонные полы �terazzo�, керамические полы# клееные полы из ПВХ

Каждая из перечисленных технологий имеет своипреимущества и недостатки. Пользователь должен при выборетипа пола исходить в первую очередь из требований по защитепродуктов. Для нестерильного производства как правилодостаточно положить клееные полы из ПВХ. Для болеесложного стерильного производства рекомендуется применятьналивные или бетонные полы. Для бетонных полов, однако,следует использовать материалы, которые после отвердения иполировки образуют непрерывную гладкую поверхность.


VS07-XL-A-SK01 - CR11_V2_R 93

C. Внутренняя оснастка К внутренней оснастке относим технологическоеоборудование и вспомогательные установки. При закупке илипроектировании машин или оборудования следует соблюдатьследующие принципы:

" оборудование не должно выделять механическиечастицы, которые ухудшают качество воздуха в комнате

" форма оборудования не должна оказывать отрицательноевлияние на поток воздуха в комнате и приводить кобразованию мертвых зон без движения воздуха

" шкафчики, стеллажи и подобная мебель с минимальнымчислом закрытых отделений, ящиков и тому подобное. Ихформа и расположение должны обеспечивать простотуочистки и дезинфекции. Количество таких единиц мебелинеобходимо свести до минимума. Складываниепредметов в них должно быть наглядным. Исполнениешкафчиков должно обеспечивать непрерывноепроветривание.

" стулья, применяемые в чистых зонах, должны подлежатьочистке и дезинфекции. Особое внимание следует уделятьколесикам на ножках.

" внутренние части шкафчиков для хранения чистой одеждыможно проветривать с целью выведения частиц в рабочемпорядке

" оборудование должно позволять проведениедезинфекции, а в случае стерильного производства егокритические узлы должны позволять проведениестерилизации

" осторожно с механическими приводами их смазкой.Смазочные жиры и масла не должны стекать в чистойзоне

" осторожно с пневматическими приводами и выдуваниевоздуха из вентилей или приводов с пневматическимуправлением

" осторожно с электродвигателями. Они могут быть висполнены в закрытом корпусе. Особенно частонебольшие коллекторные микродвигатели являютсямощным источником частиц. Более крупные двигатели ,в свою очередь, являются источниками тепла, поэтомуих корпус необходимо охлаждать водой.

" компьютеры и электроника � всегда потенциальныйисточник частиц. Компьютер в традиционномисполнении не подлежит дезинфекции. Осторожно спринтерами и бумагой!

" осторожно с уборочным инвентарем. Он долженхраниться так, чтобы минимизировать риск контаминацииот него.


VS07-XL-A-SK01 - CR11_V2_R 94

Общедействующий принцип гласит � чем меньшепредметов и оборудования находится в чистых зонах, тем нижестепень риска контаминации.

D. Оборудование специального назначенияК этой группе оборудования чистых зон относим в первую

очередь оборудование, непосредственно защищающее продуктили среду. Главные представители такого оборудованияперечислены ниже :

# ламинарные шкафы (стабильные и мобильные)# шкафы типа �biohazard�# локальные вытяжки# воздушный душ и сквозные окна

E. Инфраструктура и внешние связиЧистая зона всегда встроена в объект и связана с его

системами коммуникации, энергоносителей и остальнымисвязями.

При проектировании и эксплуатации соблюдайтеследующие основные принципы :

Коммуникационные пути" чистое помещение не должно иметь непосредственный

выход наружу, т.е. не следует использовать наружнуюстену в качестве одной из стен чистой зоны

" вход и выход персонала, перемещение материалов следуетпроизводить через воздушные шлюзы

" все, что поступает в чистые зоны, или выходит из них,должнo проходить через шлюзы в зависимости отхарактера чистой зоны

" источник электрического тока должен быть стабильнымс минимальной частотой отключений или колебанийнапряжения; каждая остановка работы оборудования �критическое явление, после которого должна следоватьвалидация отдельных параметров

Энергетические связи" вода, подаваемая в чистые зоны, не должна быть

источником возможной контаминации" трубопроводы энергоносителей, например, пар,

охлаждающие среды и т.п. не должны влиять на качествои параметры чистой зоны

" сжатый воздух, азот или другие газы не должны вноситьчастицы и контаминацию в чистые зоны � как правило,на трубопроводы осаживают концевые фильтры

Переговорные устройства При решении чистых зон нельзя не учитыватьвнутреннюю связь предприятия, которая имеет важное значениекак для эксплуатации чистых зон, так и для обычныхпроизводственных вопросов. К такой связи относится :


VS07-XL-A-SK01 - CR11_V2_R 95

# телефоны# компьютерная сеть# единое время# внутренний радиоузел предприятия# пожарная сигнализация# интерком с важными рабочими участками как в

чистых зонах, так и вне чистых зон# передача и транспортировка проб на контроль# решение аварийных и критических положений# связь с отделом технического обслуживания и

сервиса# санузлы и комнаты отдыха

Человек, работающий в чистой зоне, в ходе работыпрактически не имеет возможность контактировать с внешнейсредой. Необходимо иметь в виду этот факт и оборудоватьчистые комнаты соответствующими устройствами.

Заключение Проектирование чистых зон и их оборудование требуетсоблюдения принципов, гарантирующих функциональностьчистой зоны в рабочем состоянии. Каждая ошибканаказывается отрицательными выводами в ходе валидации.Особенно это относится к помещениям для стерильногопроизводства, которые чрезвычайно требовательны ксоблюдению всех принципов, назначение которых �минимизировать возможность контаминации продукта.

G.M.Project Инж. Иржи Спачил

Лекцтя VII. Переодевание персонала для работы в чистых зонах

VS07-XL-A-SK01 - CR03_V2_R 96

VII. Переодевание персонала дляработы в чистых зонах

Введение Производство лекарственных средств отличается особойсложностью в связи с необходимостью свести до минимумариск микробиологической контаминации, контаминациимеханическими частицами и пирогенными веществами.Большую роль играют правильные навыки персонала,специальное обучение и подготовка и ответственный подходлюдей, занятых на фармацевтическом производстве.

Основные навыки К основным навыкам для работы в чистых зонах всоответствии с правилами GMP относятся следующиетребования:

1. В чистые помещения запрещено входить в повседневнойодеже, персонал, входящий в комнаты для переодевания(санпропускники), должен быть всегда одет в стандартнуюзаводскую защитную одежду.

2. В чистых зонах не допускается носить ювелирныеукрашения и наручные часы.

3. В чистых зонах не допускается использованиекосметических средств.

4. Порядок переодевания и мытья должен быть определенв специальной инструкции, обязательной к исполнению.

Одежда для чистых зон Люди в чистых зонах своим присутствием нарушаютглавные параметры чистой зоны, особенно уровень живых инеживых частиц в воздухе. Поэтому чистые помещения должныбыть максимально защищены от воздействия тела человека начистую зону. Этого можно избежать за счет правильного выбораодежды для чистых зон.

Какими свойствами должна обладать одежда для чистых зон:

! одежда должна защищать продукт от контакта с теломчеловека

! материал, из которого сшита одежда, образует фильтр,поэтому он должен быть плотным

! одежда не должна отделять волокна! одежда должна закрывать максимально возможную

поверхность тела! одежда должна выдерживать стирку и стерилизацию! одежда должна быть антистатической

Стандарты по одежде для чистых зонВ мире существует множество стандартов по одежде,

которые определяют как качество ткани, так и способисполнения одежды. К наиболее часто применяемым относятсяв первую очередь стандарты IES (Institute of Enviromental Sciences):


VS07-XL-A-SK01 - CR03_V2_R 97

IES-RP-CC003.2�Соображения по системе защитной одеждыдля чистых комнат и других контролируемых сред �(включая дополнения по стерилизации защитнойодежды)

IES-RP-CC005.2 �Перчатки и напалечники, используемые вчистых комнатах и других контролируемых средах �

Следующим примером является американский стандартA.S.T.M. F51/68, который определяет допустимые пределывыделенных волокон и частиц по классам чистоты:

Класс Контаминация на квадратный футA Меньше, чем 1.000 частиц 5 микрон и больше

Максимум 10 волоконB Меньше, чем 5.000 частиц 5 микрон и больше

Максимум 25 волоконC Меньше, чем 10.000 частиц 5 микрон и больше

Максимум 50 волоконD Меньше, чем 15.000 частиц 5 микрон и больше

Максимум 125 волоконE Меньше, чем 25.000 частиц 5 микрон и больше

Максимум 175 волокон

Каждая фирма должна ввести стандарты одежды длячистых зон, которые в соответствии с GMP подразделяютсяпо классам чистоты. Рекомендуется различать одежду дляотдельных классов чистоты по цвету, например, одежда длякласса D � зеленого цвета, для класса C - голубого цвета, длякласса B � белого цвета. В стандарте предприятия должныбыть также приведены отдельные компоненты одежды,которые используются в данных классах чистоты. Должнабыть также приведена маркировка одежды по размерам.

Исполнение одежды для чистых помещенийПоскольку одежда используется в строжайше

регламентированной среде, необходимо делать особоеударение на качество одежды, которая должна быть исполненав соответствии с высочайшими требованиями. Одеждадолжна быть сшита с помощью качественных синтетическихниток, чтобы предотвратить распарывание швов и, тем самым,нарушение эффекта фильтрации.

Одежда Крой одежды должен отличаться простотой безкарманов, поясов и декоративных элементов. Идеальна яодежда состоит из одной части, стянута в талии, на запястьяхи лодыжках. Аксессуары также должны подчиняться всемтребованиям по качеству чистой одежды.


VS07-XL-A-SK01 - CR03_V2_R 98

Головной убор Головной убор должен полностью закрывать голову иволосы, должен быть удобен в носке (вокруг лица) и закрыватьплечи.

Маска Маска должна отделять небольшое количество частиц,должна быть удобной в носке, позволяющей свободный доступвоздуха.

Бахилы Верхняя часть бахил должна быть из той же ткани, какодежда. Бахилы должны в достаточной степени закрыватьнижние края брюк. Бахилы не должны спадать с ноги.

Перчатки Пластиковые или резиновые перчатки не должныотделять частицы. Они должны быть длинными, чтобызакрывать манжеты на запястье.

Как должна выглядеть одежда для чистых зонОдежда для чистых зон должна в соответствии с

правилами GMP отвечать следующим условиям.

Для класса D: волосы и борода должны быть закрыты. Следуетносить стандартную защитную одежду исоответствующую обувь или бахилы.

Для класса C: волосы и борода должны быть закрыты.Необходимо носить комбинезон или брючный костюм,плотно прилегающий на запястьях и имеющий высокийворотник, а также соответствующую обувь или бахилы.Одежда практически не должна отделять волокна иличастицы.

Для класса B: головной убор должен полностью закрыватьволосы и бороду, он должен быть вставлен в воротниккостюма. На лице необходимо носить маску дляпредотвращения распространения капелек. Следуетносить простерилизованные и неопудренные перчатки.и простерилизованные или продезинфицированныебахилы. Нижние края брюк должны быть вставлены вбахилы, а рукава одежды � в перчатки. Защитная одеждапрактически не должна отделять волокна или частицы.

Как часто следует менять одежду?Каждый работник в чистой комнате класса B должен быть

обеспечен чистой стерильной защитной одежды для каждойсмены или по крайней мере на один день, если это оправданорезультатами контроля уровня чистоты воздуха. Перчатки вовремя работы требуется регулярно дезинфицировать. Маски иперчатки необходимо менять по крайней мере каждую смену(при каждом вхождении в рабочую зону). Для более низкихклассов чистоты - C,D � рекомендуется менять одеждуежедневно.


VS07-XL-A-SK01 - CR03_V2_R 99

Стирка одежды В соответствии с требованиями правил GMP необходимоодежду для чистых помещений стирать или очищать такимобразом, чтобы она не подвергалась дополнительномузагрязнению частицами, которые впоследствии могутотделяться. Для такой одежды желательно иметь отдельныестиральные автоматы и сушки. Если волокна одеждыповреждены неподходящей очисткой или стерилизацией, этоможет повысить риск отделения частиц. Работы по стирке истерилизации необходимо выполнять в соответствии состандартными рабочими методиками (СОП).

Назначение стирки и чистки одежды � очистить одеждуот грязи и частиц с ткани. Для снижения опасностиповреждения одежды в ходе стирки и очистки необходимовыполнить следующие шаги :

! сортировать одежду по типу ткани и степени загрязнения! отделять бахилы (на них могут быть и осколки)! фильтровать воду для стирки и полоскания! фильтровать воздух для сушки! регулярно контролировать одежду на повреждение! стандартный объем загрузки на стирку! стандартный цикл стирки! стандартный цикл сушки! документация по загрузке одежды

После стирки и сушки необходимо проверить одежду назагрязнение частицами. Такие тесты должны выполняться покаждой загрузке одежды и записываться в документы.Необходимо обеспечить мониторинг чистых комнат, в которыхпроводятся операции с чистой одеждой и и ее контроль.

Упаковка и идентификация Упаковка и идентификация одежды должны выполнятьсяв отдельной комнате. Упаковочный материал не долженвыделять ворс, а одежда должна быть упакована так, чтобыдо попадания на место ношения была обеспечена еестерильность.

Стерилизация одежды Существуют три способа стерилизации одежды, которыеиспользуются в фармацевтической промышленности:

" автоклав для стерилизации паром" окись этилена" γ - излучение

Все три способа повреждают одежду:

- автоклав - оказывает на одежду- укорачивает срок службы одежды

- окись этилена - идеальный для одежды- непопулярный метод

- радиация - ткань постепенно распадается


VS07-XL-A-SK01 - CR03_V2_R 100

Для любого метода стерилизации необходимо наличие:# документа, который свидетельствует, что

стерилизация была выполнена в соответствии сСОП

# подробностей по каждой загрузке# доказательства эффективности стерилизации# данных по валидации процесса стерилизации

чистой одежды

Санпропускник персонала Пропускник служит как воздушный шлюз �airlock� длявхода и выхода персона и материала. Это одно из средствобеспечения однонаправленного потока материала.Пропускник должен быть устроен как контролируемоепомещение, оснащенное кондиционером с концевымифильтрами HEPA. Санпропускник персонала всегда выдержантом же классе чистоты как чистая комната, для которой онпредназначен.

Шлюзы проектируются в трех различных зонах сразличным уровнем чистоты, например, отделеннымипереходной скамейкой или маркировкой.

Черная зона: Черная зона образует переход междунеконтролируемой и контролируемой зонами. Чернаязона не нуждается в контролированной среде. Здесьможет находиться склад ограниченного числакомплектов одежды, а также личной одежды и вещей,сумок, часов, ювелирных украшений персонала, и т.д.

Серая зона: Зона, в которой уровень чистоты среды находитсямежду белой и черной зонами, это переходная зона междубелой и черной зонами. В этой зоне может находитьсясклад моющих средств, но также и запасы чистойодежды, которая хранится отдельно от повседневнойодежды.

Белая зона: Обеспечивает вход в контролируемое помещениенепосредственно или через воздушный душ. Припроектировании такой зоны необходимо рассчитыватьуровень чистоты приблизительно на уровнеокружающего класса чистоты как контролируемая зона.В зоне должно быть большое зеркало для контролясостояния одежды

Барьеры между отдельными зонами должны выполнятьтакже функцию психологического барьера. Там, где этонеобходимо, могут использоваться переходные скамейки.

Операции, выполняемые в отдельных зонах (класс чистоты B)Черная зона

� снять макияж� снять ювелирные украшения


VS07-XL-A-SK01 - CR03_V2_R 101

� снять защитную одежду� обуть рабочую обувь� надеть головной убор� перейти через барьер (переходную скамейку)

Серая зона� не меньше 1-2 минут мыть кисти рук и руки до

локтей (умывальник должен быть с ножнойпедалью)

� высушить руки под автоматическим феном� продезинфицировать руки и нанести крем для рук� надеть �переодевальные� перчатки� надеть головной убор (волосы и борода должны

быть спрятаны)� снять обувь� продеть ноги в штанины одновременно, причем

одежда не должна прикасаться к полу� всунуть руки в рукава и натянуть одежду� застегнуть одежду и вставить головной убор в

воротник на шее� затянуть одежду вдоль запястий и лодыжек� обуть рабочую обувь� надеть маску� перейти барьер (переходную скамейку) с

надеванием бахилБелая зона

� надеть бахилы� проверить одежду перед зеркалом� исправить погрешности, если это необходимо� пакет, котором была одежда, положить в контейнер� снять �переодевальные� перчатки� надеть стерильные рабочие перчатки и

продезинфицировать их� вход в чистую зону

Операции, выполняемые в отдельных зонах (класс чистоты C и D)Серая зона

� снять макияж� снять ювелирные украшения� снять защитную одежду� обуть рабочую обувь� надеть бахилы (так, чтобы они не прикоснулись к

полу)� перейти барьер (переходную скамейку)

Белая зона� не меньше 1-2 минут мыть кисти рук и руки до

локтей (умывальник должен быть с ножнойпедалью)

� высушить руки под феном� продезинфицировать руки


VS07-XL-A-SK01 - CR03_V2_R 102

� надеть чистую одежду� затянуть одежду вдоль запястий и лодыжек� надеть головной убор и закрыть волосы и бороду� продезинфицировать руки� проверить одежду перед зеркалом� исправить погрешности, если это необходимо� продезинфицировать руки� вход в чистую комнату

При выходе из чистой комнаты обычно выполняетсяпротивоположная операция. Защитная одежда и обувьвыносится в бельевой ящик вне шлюза.

Поток воздуха в шлюзе должен ограничить до минимумаконтаминацию движущимися частицами из черной зоны вбелую, поток должен двигаться в направлении от белой зоны кчерной.

На рисунке схематически изображен классическийсанпропускник для персонала для класса чистоты B.

© G.M.Project Инж. Иржи Спачил, Д-р Зденек Павелек


VS07-XL-A-SK01 - CR03_V2_R 103

серая

зона

серая

зона

черная

зона

выход до

классы

чистоты

Bвход

белая

зона

Лекция VIII. Поведение персонала в чистых зонах

VS07-XL-A-SK01 - CR08_V2_R 104

VIII. Поведение персонала в чистыхзонах

Подбор персонала Персонал и, в первую очередь, его поведение в чистыхзонах � основное условие как для правильного использованияданной технологии, так и для эффективного и надежногофармацевтического производства. Для работы в чистых зонахследует выбирать сотрудников с высоко ответственнымотношением к работе. Потому что именно от ответственногоподхода персонала к работе зависит тщательность выполненияи соблюдения производственных операций и операцийочистки.

Важную роль играет при подборе персонала ивозрастной ценз. На должность операторов рекомендуется, какправило, принимать в первую очередь молодых людей ввозрасте до 30 - 35 лет. Главная причина � определеннаяфизическая нагрузка при работе в чистых зонах (т,е, в первуюочередь � выдержать в закрытом помещении в специальнойодежде). Вторая причина та, что люди старшего возрастагенерируют значительно больше частиц в связи со старением,шелушением кожи, выпадением волос и тому подобное.Возраст и опыт людей старшего возраста наоборот являетсяпреимуществом при подборе персонала на контрольные ируководящие должности.

Следующий важный фактор � курение. Доказано, чтокурильщики представляют для чистых зон значительно болеевысокую нагрузку, чем люди, которые не курят. Основнойфактор � выделения из дыхательной системы. У курильщиководновременно значительно выше предпосылканедисциплинированного подхода к работе в связи с�желанием� закурить в течение рабочего дня, что приводитк нарушению рабочего ритма, а часто � и принципов дляработы в чистых зонах.

Обучение и тренировка персонала Правила GMP вменяют общую обязанность пообучению персонала. Для работы в чистых зонах этотребование действует в двойном размере, посколькуподдержание уровня требует участия и знаний всего персонала.Опыт показывает, что практически исключается возможностьправильной эксплуатации чистых зон без отличнойподготовки и тренировки персонала.

Поведение персонала должно стать навыком врезультате достаточной тренировки!


VS07-XL-A-SK01 - CR08_V2_R 105

В европейских �Указаниях по GMP� в 1-м дополнениипо стерильному производству приведено:

�8. Весь персонал (включая сотрудников, занимающихсяуборкой и техническим обслуживанием), работающийв таких зонах, должен регулярно проходить обучениепо дисциплинам, связанным с надлежащимпроизводством стерильной продукции, включая вопросыгигиены и основы микробиологии. Если необходимо,чтобы посторонние сотрудники, не прошедшие такогообучения (например, работающие по контрактустроители или наладчики оборудования), находились вчистом помещении, то они должны быть тщательнопроинструктированы и за ними должен бытьустановлен строгий надзор.�

В соответствии с указаниями GMP для поведенияперсонала в чистых зонах действуют следующие основныеправила:

1. В чистых зонах должно присутствовать толькоминимальное количество требующегося персонала.

2. Весь персонал, включая сотрудников, занимающихсяуборкой и техническим обслуживанием, долженпроходить регулярное обучение, в том числе и поосновам микробиологии.

3. Посторонние сотрудники, не прошедшие такогообучения, должны находиться под непрерывнымнадзором.

4. Персонал, участвующий в обработке сырья из тканейживотных или работающий с культурамимикроорганизмов не должен входить в чистые зоны. Еслиже его присутствие необходимо, то оно допускаетсятолько после прохождения строгой процедурыдеконтаминации.

5. Необходимы высокие требования к личной гигиене ичистоте.

6. Персонал должен проходить регулярный медосмотр.

Требования по поведению в чистых зонахЭксплуатация и эффективность чистых зон зависят в

первую очередь от персонала, который в них работает илииногда появляется (пробоотборщики, работники техническогообслуживания и т.п.). Влияние персонала зависит в первуюочередь от:

# личной гигиены# процедур переодевания# тщательности в одежде# состояния здоровья# выполнения рабочих операций


VS07-XL-A-SK01 - CR08_V2_R 106

Личная гигиена Очень важное значение имеет также оценка уровняличной гигиены персонала и влияние его физическогосамочувствия. Сотрудники, о которых общеизвестно, что онине соблюдают и в повседневной жизни правила личнойгигиены, совершенно неприемлемы для работы в чистыхзонах.

Персонал, участвующий в обработке сырья из тканейживотных (которые не используются в текущемтехнологическом процессе) или работающий с культурамимикроорганизмов, не должен вообще иметь доступ в чистыезоны.

Личная гигиена операторов, работников сферытехнического обслуживания и работников контроля играетпринципиальную роль при работе в чистых зонах длястерильного производства и особенно для асептическогопроизводства с учетом возможности микробнойконтаминации. Существует не только угроза прямой опасностиконтаминации зоны от человека с низким уровнем личнойгигиены, но следует, к сожалению, предполагать, что людиподобного типа склонны к беспорядку, лени и халатности.Работа в чистых зонах означает практически непрерывнуюуборку и очистку. Личные качества, связанные с гигиеной, -важный фактор безопасной эксплуатации чистых зон. Вчистых зонах совершенно недопустимо:

# пить# принимать пищу# жевать жевательную резинку# курить

Данный запрет относится также без исключения ко всемсанпропускникам для персонала и материальным шлюзам,ведущим в чистые зоны.

Процедуры переодевания Один из важных элементов поведения персонала �процедуры переодевания в санпропускниках при входе вчистую зону и при выходе из нее. Такие процедуры, кромесобственно переодевания в специальную одежду, выполняюти психологическую функцию, когда переводят сотрудника из�обычной� среды в �контролируемую� среду.

Тщательность одежды Одежда, предназначенная для чистых зон, выполняет впервую очередь функцию защиты продукта от контаминациипродуктами, которые генерирует человек. Помните, чточеловек - �homo contaminatus� и может привести кконтаминации продукта как частицами, так и в первую очередьмикроорганизмами (см. рисунок). Поэтому необходимо, чтобыспециальная одежда тщательно закрывала волосы, кожу инижнее белье.


VS07-XL-A-SK01 - CR08_V2_R 107

Состояние здоровья Хорошее здоровье �одно из главных требованийGMP. Люди, страдающие частыми заболеваниями илибациллоносители ни в коем случае не должны иметь доступ кпрямому контакту с продуктом.

Общепринято, что в чистых зонах не могут работатьлюди с инфекционными заболеваниями, с ранами, больныедругими болезнями или просто простуженные. Должнысуществовать правила, которые запрещают доступ больнымсотрудникам в чистые зоны. За соблюдением таких правилдолжны следить отдельные руководители производственныхучастков, которые также несут ответственность за ихсоблюдение.

Фирма должна также ввести систему регулярныхпрофилактических осмотров. Частота осмотров зависит отхарактера производства. Минимально допустимым считаетсяпо меньшей мере годичный цикл. В обоснованных случаяхжелательно сотрудничество с врачом, которому известнапроблематика производства.

Также люди с лишним весом, которые часто и обильнопотеют, неприемлемы для работы в чистых зонах.

Выполнение рабочих операций Операторы и сотрудники участка техническогообслуживания должны при выполнении рабочих операций,т.е. в ходе производства, вести себя принципиально иначе,чем принято в остальных зонах. Главное правило �щепетильная защита от любой контаминации чистой зоны,


VS07-XL-A-SK01 - CR08_V2_R 108

независимо от того, касается ли это обрабатываемого продуктаили другого материала. Следующее правило - немедленнаяликвидация возникшей контаминации. Это означает в первуюочередь строгое соблюдение требований по очистке или жедезинфекции всех контаминированных поверхностей,материалов, пособий и т.п. сразу же после их контаминации.

Следующее правило общего действия гласит, что всерабочие процедуры должны быть заранее подготовлены ипродуманы так, чтобы персонал не был вынужденимпровизировать и вести себя не в соответствии с правилами.Не допускается отрывать в ходе процесса крышки машин попричине возможного генерирования частиц в критическуюзону.

Все, что можно выполнить вне чистой зоны,рекомендуется подготовить вне рабочей зоны и доставить вчистую комнату по одному из возможных входных путей.

К компонентам GMP относится и план чередованияперсонала в течение смены так, чтобы люди не проводиливсе рабочее время в чистой зоне. Особенно в случаевыполнения сложных операций следует разработать реальныйвременной план.

Пребывание в чистых зонах В чистых зонах необходимо наличие минимальногоколичества персонала, необходимого для производства. Такоетребование имеет особо важное значение для асептическихпроцессов. Пребывание внутри чистых зон должно бытьсведено до минимума на неизбежно необходимое время.Контрольные операции и инспектирование должнывыполняться по возможности вне чистых зон. Человекпредставляет непрерывную угрозу контаминации частицамии микробами.

Движение в чистых зонах Операции в чистых зонах следует разработать так, чтобыони не требовали резких и интенсивных движений. Идеальныявляется состояние, когда сотрудник выполняет �мягкие�


VS07-XL-A-SK01 - CR08_V2_R 109

движения и как бы �плывет� по комнате. Такое состояние,естественно, иллюзия чистой воды. Но тем не менее, следуетпостоянно руководствоваться стремлением как можно ближеподойти к идеалу. Каждая физическая нагрузка повышаетгенерирование частиц человеком и приводит в турбулентномудвижению частиц в зоне (см. рисунок� Господин Кудлачек�).

Порядок движения лиц в чистых зонах должен статьпредметом тщательной тренировки. Идеальная возможностьдля изучения ошибок и недостатков в движении людейпредоставляется в ходе валидации. Часто имеет смыслиспользовать и видеозаписи (если это условия производствапозволяют).

Рисунок: Господин КудлачекЭтот мужчина (господин Кудлачек) генерирует сидя или стоя 100.000частиц/мин.При медленной ходьбе (3,2 км/ч) он бы генерировал 5.000.000 частиц/мин.При более быстрой ходьбе (5,6 км/ч) он будет генерировать 7.500.000частиц/мин.При очень быстрой ходьбе (8,0 км/ч) он будет генерировать 10.000.000частиц/мин.Господин Кудлачек - самый страшный враг чистых зон!!!

Группы риска среди персонала В каждой фармацевтической фирме существуют группысотрудников, которые представляют определенный риск длячистых зон. Практика показала, что, как правило, к нимотносятся сотрудники технического обслуживания,исследователи и сотрудники отдела развития и разработок, атакже подсобный персонал.

Сотрудники, занимающиеся техническим обслуживанием �во всех случаях относятся к своеобразной группеперсонала, которая стремится устанавливать своиправила. Необходимо это вовремя определить и непредоставить возможности для развития их собственныхнамерений.


VS07-XL-A-SK01 - CR08_V2_R 110

Сотрудники отдела исследований и разработок смотрят направила поведения в чистых зонах неуважительно и несоблюдают их. Это естественно, поскольку высокийинтеллектуальный потенциал всегда сопротивляется�военной дисциплине� �, но, к сожалению, в данномслучае он должен подчиниться правилам, в противномслучае под угрозу поставлена и дисциплина остальногоперсонала.

Подсобный персонал проблематичен в первую очередь по тойпричине, что не соблюдает установленные правила вбольшинстве случаев по незнанию, либо по присущейлени. Задача руководства и сотрудников контрольныхподразделений � минимизировать нежелательноевлияние такого персонала.

Заключение Поведение персонала в чистых зонах отражает подходруководства фирмы к проблематике фармацевтическогопроизводства, в первую очередь асептических процессов.Техническая оснастка, как правило, в начале эксплуатациибывает очень хорошей, но только длительное использованиечистых зон и оборудования покажет, готовы ли в принципеоператоры к работе с новой технологией. Нет более грустнойкартины, чем �новая чистая зона�, которая послеопределенного времени использования выглядит совершеннотакже, как �старые цеха�.

© G.M.Project Инж. Иржи Монинец, Д-р Зденек Павелек

Лекция IX. Очистка и санитарная обработка чистых зон

VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R 111

IX. Очистка и санитарная обработкачистых зон

Введение Проблематика чистых зон требует кроме четкогоповедения персонала в ходе технологического процесса ичеткого технического решения, также эквивалентного, то естьчеткого, подхода к работам, которые обычно называют уборкой.Поддержание постоянного стандарта чистых зон требуетзнаний, которые необходимы для бесперебойной работы и, темсамым, для поддержки системы гарантии качества фирмы.Неконтролируемое поведение при таких на первый взглядбанальных операциях может впоследствии вызвать рядпогрешностей в качестве продукта, что влечет за собойэкономические потери. Фармацевтическое производствонеобходимо воспринимать как процесс, который при оченьупрощенном приближении состоит из трех главных процедур.К ним относятся :

" подготовительные процедуры" производственные процедуры" процедуры очистки

Важно осознавать, что процедуры очистки следуют послепроизводственных процедур, но в то же время предшествуютследующим производственным процедурам. Процедурыочистки и производства находятся в замкнутой взаимной связи,неправильно выполненная процедура очистки может повлиятьна качество продукта. Поэтому необходимо уделять процедурамочистки такое же внимание, как производственнымпроцедурам.

Контаминацию или загрязнение можно наилучшим образом выразить черезколичество остатков в:

# среде# оборудовании# материале

В зависимости от способа распространения остаточныхпродуктов контаминация может быть однородной илинеоднородной. При неоднородной контаминации важно знатьисточники контаминации и места максимального загрязнения,которым необходимо уделять повышенное внимание.

На производстве остаточные продукты обычнопоявляются в форме частиц разной величины. В зависимостиот характера остаточных продуктов можно разделитьзагрязнения на:

! физические! химические! биологические


VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R 112

Первичные силы, которые влияют на прилипаемостьчастиц малых размеров к сухим поверхностям, - этомежмолекулярные силы притяжения Лондона/Ван дер Ваальса,которые обратно пропорциональны шестой степени расстояниямежду ними. По этой причине сложнее удалить частицыменьшего размера, чем частицы большие.

Электростатические силы также создают силыпритяжения и прилипания между частицей с электрическимзарядом и поверхностью. Такие силы будут наиболее низкие вчистой зоне, где существует защита от статическогоэлектричества, однако в противном случае электростатическиесилы могут играть важную роль.

В качестве третьей необходимо принять во вниманиекапиллярную конденсацию. На основании данного явленияобразуется жидкостный мениск или мостик в зазоре междучастицей и прилегающей поверхностью, который вследствиеповерхностного натяжения придерживает частицу наповерхности. Такая конденсация может произойти, есливлажность воздуха находится значительно ниже точки росыокружающей среды и отражает свойства и геометрическуюформу суженного зазора между частицей и поверхностью.

Удаление частиц с поверхности требует преодолениясилы адгезии, удерживающей частицы на поверхности (силыЛкондона/Ван-Дер-Ваальса и адгезия посредством жидкостногомостика). При тщательном подборе моющего средства(экспериментально) можно силы притяжения уменьшить илианнулировать. Процессы очистки и санитарной обработкислужат таким образом для удаления контаминации из среды ис оборудования.

Требования GMP В �Указаниях по надлежащей практике производствалекарственных средств� данной проблематике посвященыследующие положения:

5/18 Необходимо предотвратить контаминацию любогоисходного сырья или продукта другим исходным сырьемили продуктом ...

5/19 Предупредить взаимную контаминацию можно спомощью технических или организационных мер :


VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R 113

e) используются процедуры уборки, очистки идеконтаминации, эффективность которых былапроверена заранее. Известно, что наиболеераспространенный источник взаимнойконтаминации � недостаточная очистка.

В 1-м дополнении к данным �Указаниям ...� приводятсятакже требования к проведению дезинфекции (санитарнойобработки) в чистых зонах.

32. Эффективная санитарная обработка чистых зон имеетособо важное значение. Зоны следует часто итщательно очищать в соответствии с письменнымиинструкциями, утвержденными отделом обеспечениякачества. Необходимо применять несколько типовдезинфицирующих средств. Необходимо осуществлятьрегулярный контроль для обнаружения появленияустойчивых штаммов микроорганизмов.

33. И дезинфицирующие средства следует контролироватьна микробиологическую чистоту. Разбавленныерастворы следует содержать в предварительноочищенной таре и не хранить в течение длительноговремени, за исключением тех, которые стерилизуются.Не следует пополнять свежим раствором частичноопорожненные емкости.

34. Для снижения микробиологической в недоступных местахможет быть полезна фумигация чистых зон.

Очистка и санитарная обработка Первоочередное назначение чистых зон � защита отостаточных продуктов как физического характера (частицы) ,так и биологического (бактерии, грибы, дрожжевые грибы)которые оседают в виде частиц в мертвых зонах под действиемэлектростатического заряда и распространения тепла. Системакондиционирования воздуха в чистых зонах играет роль высокоэффективного �пылесоса�, назначение которого привестичастицы во взвешенное состояние и вытянуть их в окружающуюсреду вне зоны.

Мойка и очистка служат в первую очередь для удаленияфизических и химических остаточных продуктов. Напротив, дляудаления остаточных продуктов биологического характера(микроорганизмов) служат процессы стерилизации идезинфекция.

Стерилизация � наиболее эффективный процессумерщвления микроорганизмов. К основным типамстерилизации в первую очередь относятся:

# стерилизация паром# стерилизация сухим жаром# фильтрация# химическая стерилизация# излучение


VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R 114

Перечисленные процессы стерилизации используются впроцессе очистки и санитарной обработки главным образомдля подготовки пособий и средств. Например, фильтрацияиспользуется для растворов моющих и дезинфицирующихсредств, стерилизация паром или сухим жаром � для некоторыхрабочих пособий (держатели, губки, куски ткани), которыеиспользуются в асептической среде. В особых случаях находятприменение и остальные типы стерилизации, главным образомдля одноразовых пособий.

Для дезинфекции следует выбирать средства, которыеэффективно действуют на организмы, специфические дляконкретной фирмы. Выбор дезинфицирующих средств долженвыполняться с участием специалиста по микробиологии,который знает как проблематику чистых зон , так и условияконкретного производственного участка.

В таблице приведен простой обзор типов активныхвеществ, которые используются для дезинфекции. Как видноиз таблицы, не все вещества проявляют активность поотношению ко всем формам микроорганизмов, что влияет наих выбор для санитарной обработки. Кроме того, некоторые изданных веществ при низкой концентрации вызывают толькоостановку роста микроорганизмов, в то время, как при высокойконцентрации - их смерть. Поэтому для операций санитарнойобработки должна быть в документации указана и концентрациятаких реактивов.

Разница между дезинфекцией и санитарной обработкойнаглядно представлена на рисунке. Оба метода снижаютколичество микроорганизмов, но при дезинфекции может черезкакое-то время отмечаться их рост, в то время, как послестерилизации микроорганизмы уже не появятся.

G + G - споры вирусы

спирты 50 - 90 высыхание + + - +

альдегиды 1 - 10 60 мин + + + +

гипохлориты 0,5 - 10 30 мин + + (+) +

перекиси 0,1 - 3 60 мин + + (+) +

тетраалкильные соли аммония 0,1 - 10 30 мин + - - -

йод 0,1 - 5 30 мин + + + +

воздействие наактивное вещество концентрация %

подвергается воздействию до


VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R 115

Сравнение эффективности стерилизации и дезинфекции

Диапазон очистки и санитарной обработкиGMP требует, чтобы каждая операция была описана и

утверждена ответственными лицами. Это в равной степениотносится и процессам очистки и санитарной обработки. Всоответствующем документе (СОП) должно быть в первуюочередь указано, что будет предметом очистки или санитарнойобработки. С этой точки зрения необходимо определить точныйдиапазон процессов очистки для разных сред:

!!!!! наружная средаОчистка и уборка наружной среды � профилактика

опадания контаминации в чистые зоны и одновременнопрофилактика избыточной нагрузки на воздушные фильтрысистемы кондиционирования воздуха.

В ходе очистки наружной среды необходимо особоевнимание уделять в первую очередь:

" зонам всасывания воздуха для кондиционеров и ихближайшему окружению

" машинным залам кондиционеров" зонам выхлопа воздуха из системы

кондиционирования (особенно в случаяхпредусмотренных фильтров и на вытяжке воздуха)

!!!!! внутренняя средаПо внутренней среде необходимо уделять повышенное

внимание в первую очередь известным критическим точкам,которые по длительному опыту всегда являются центромзагрязнения. К ним, как правило, относятся :

" санпропускники на входе и выходе (шлюзы)" вспомогательные помещения (уборочные,

кладовые, техобслуживания)" связанные помещения (коридоры, склады)


VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R 116

Именно эти помещения персонал часто не балует своимвниманием, а инспекторы GMP, наоборот, с большой радостьюих контролируют. Естественно, основное внимание следуетуделять главным производственным комнатам.

!!!!! внутренняя оснастка, машины и оборудованиеПри очистке следует уделять адекватное внимание и

внутренней оснастке чистых зон. Здесь также важную рольиграет фактор правильной подборки оборудования, в том числеи машин, так, чтобы были выполнены условия их примененияв чистых зонах и мебель или технологическое оборудование небыли сами источниками контаминации. В процессе очисткиследует также уделять особое внимание следующим деталям:

" отдельные части мебели" умывальники, раковины, стоки" одежда" хранимое исходное сырье и его упаковка" пособия для работы в чистых зонах" технологические машины и оборудование

По всем перечисленным средам, оборудованию иматериалам в СОП должны быть по меньшей мереконкретизированы:

! тип очищающих и дезинфицирующих средств! методика подготовки очищающих и

дезинфицирующих растворов! пособия по очистке! время воздействия дезинфицирующих средств! требования по безопасности

Персонал Операторы, выполняющие операции мойки, очистки исанитарной обработки чистых зон, должны проходитьрегулярный тренинг по:

# переодеванию в специальную одежду# поведению в чистых зонах# методике очистки и санитарной обработки# правилам техники безопасности

На такие операции нет необходимости задействоватьпроизводственный персонал, но следует проверять надежностьвыбранного персонала (знания, состояние здоровья,поведение).

Также сотрудники, занимающиеся техническимобслуживанием, и сторонние сотрудники, должныбезоговорочно подчиняться требованиям правил по чистымзонам. Сотрудники, занимающиеся техобслуживанием, должныв чистых помещениях пользоваться особым инструментом,который нельзя использовать в других местах. Такойинструмент отличается высоко качественной обработкойповерхности, позволяющей проводить дезинфекцию истерилизацию.


VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R 117

Средства и пособия для очистки Для очистки и санитарной обработки чистых зонследует использовать только специальные пособия, выбору иподготовке которых необходимо уделять достаточное внимание.Такие пособия и средства нельзя использовать в других местах,кроме чистых зон. Для зон различных классов чистоты должныбыть отдельные пособия (особенно для классов �A� и �B�).

Пылесосы В чистых зонах пылесосы � очень эффективное средствоочистки, но они должны быть оборудованы HEPA фильтром навыходе во избежание контаминации среды. Фильтр долженпройти контроль на целостность и герметичность монтажа.Кроме того, конструкция пылесоса должна обеспечить простотуочистки и дезинфекции.

Емкости Для приготовления и использования очищающих идезинфицирующих реактивов следует использовать гладкиеметаллические (лучше всего из нержавеющей стали) илипластиковые емкости (ведерки и т.п.). В случае использованияболее дешевых пластиковых емкостей необходимо выполнятьповышенный контроль трещин, где может отмечаться ростмикроорганизмов.

Бутылки - пульверизаторы Такие бутылки обычно снабжены механической помпойили распылителем под давлением. Используются главнымобразом для распыления жидкости по стенам и рабочимповерхностям, которые потом вытираются. Следует уделятьвнимание чистоте таких емкостей.

Транспортные тележки Если для перевозки пособий используются транспортныетележки, то они должны быть выполнены из металла(нержавеющая сталь) с гладкой поверхностью. Конструкциятележек должна обеспечивать простоту очистки.

Губки, мочалки, шпатели и тканиТакие пособия должны быть исполнены из специальныхматериалов (нетканые материалы, полиуретановые пены и т.п.),которые специфицированы для использования в чистых зонах.Эти материалы ни в коем случае не должны выделять частицы,которые могут контаминировать чистые зоны. Отдельноевнимание следует уделять контролю данных пособий наспособность к крошению.

Рекомендуется, чтобы такие пособия были одноразовымии стерильными. Точно также держатели для губок и мочалокдолжны проходить стерилизацию. Для асептическихпомещений это обязательное требование.

Щетки и швабры В чистых зонах такие средства используются вминимальных объемах, поскольку их нельзя стерилизовать, адезинфекция и очистка могут быть выполнены с большимтрудом. В случае их использования в чистых зонах обязательно,чтобы они были из синтетических материалов (нейлон) и невыделяли частиц.


VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R 118

ВАЖНОЕ ЗАМЕЧАНИЕ! Ни в коем случае не допускаетсяиспользование пособий с деревянными компонентами.Такие пособия нельзя стерилизовать, с трудом можно

дезинфицировать и очень часто они являютсяисточником микроорганизмов.

Реактивы Очищающие и дезинфицирующие реактивы либоприготовляются прямо на предприятии, либо доступны вкоммерческой сети. В обоих случаях их использование должноопираться на опыт с процессом производства и использованиячистых зон. Реактивы, доступные в коммерческой сети, должныбыть сертифицированы для данного класса чистоты (в первуюочередь для стерильного и асептического производства).

Процедура очистки Для внутренней среды чистых зон, их оснастки, машин иоборудования следует соблюдать следующую процедуруочистки: 1. Ознакомление с документацией 2. Подготовка пособий 3. Вход в чистую зону 4. Приготовление очищающих растворов 5. В ход в комнаты, подлежащие очистке 6. Удаление избыточных материалов и грубых нечистот 7. Очистка оборудования 8. Очистка потолков, стен и полов 9. Устранение очищающих пособий и материалов10. Очистка санпропускников и вспомогательных помещений11. Изъятие использованных материалов и очистка пособий12. Запись о выполненных операциях

Очистка наружных помещений как правило выполняетсякак самостоятельная процедура, которая в большинстве случаевсвязана с операциями регулярного профилактическоготехнического обслуживания (замена фильтров и т.п.). В ходетакой процедуры используются обычные методики уборки,действующие на предприятии, поскольку речь идет опомещениях, в которых не находится ни продукт, ни какой-либопроизводственный материал.

1. Ознакомление с документацией Каждый процесс очистки или санитарнойобработки, который проходит в чистых зонах, долженначинаться с ознакомления (или по крайней мере просмотра) ссоответствующим СОПом. Для упрощения данной ежедневнойоперации можно с успехом использовать описание процедурочистки и санитарии с помощью рисунков.


VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R 119

Известно, что дезинфицирующие средства следуетпериодически менять во избежание возможного появленияустойчивости микроорганизмов по отношению киспользуемому реактиву или создания предпосылок дляаллергической реакции людей. в это связи СОП долженсодержать план � график замены разных типовдезинфицирующих реактивов (либо содержать ссылку на него).

2. Подготовка пособий Подготовка всех средств и пособий для очистки исанитарной обработки чистых зон должна быть выполнена довнесения в чистые зоны. Здесь действует простой принцип,что ни один материал не должен вызывать контаминациюпомещений, подлежащих очистке. Поэтому все средстваочистки и санитарной обработки, а также пособия, должныбыть, в свою очередь, очищены и пройти санитарнуюобработку.

Весь материал может быть доставлен в чистые зоны толькочерез материальные шлюзы. Действует очень важное правило,что любой материал, который вносится в чистые зоны, долженбыть чистым. Поэтому необходимо, чтобы все пособия (т.е.,пылесос, емкости, тележка, упаковочный материал губок,мочалок, тряпок, концентраты реактивов и т.п.) были тщательноочищены и продезинфицированы. Отдельное внимание следуетуделять недоступным местам, таким, как например колесатележки или ее нижняя часть. Если материалпродезинфицирован, то его можно использовать только поистечении времени экспозиции использованногодезинфицирующего реактива.

3. Вход в чистые зоны Доступ всего персонала в чистые зоны, в том числе иоператоров, занимающихся очисткой, возможен только черезсанпропускники для персонала. В таком санпропускникекаждый оператор наденет специальный костюм, причемстандартным способом, навыки которого приобретаются в ходерегулярного тренинга. Специальная одежда для чистых зондолжна закрывать волосы, кожу и нижнюю одежду воизбежание контаминации чистых зон. Одновременно спереодеванием по стандартной методике выполняетсятщательная очистка кожи (снятие макияжа), мытье идезинфекция рук.

Используются и защитные пособия, если этого требуетхарактер средств очистки и дезинфекции (маски, перчатки ит.п.).

4. Приготовление очищающих растворовПриготовление растворов для очистки и деконтаминации

должен выполнять обученный и подготовленный персонал всоответствии с утвержденными письменными инструкциями.В противном случае существует возможность:


VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R 120

" потери эффективности раствора," контаминация от возможного осадка," опасность для операторов.

Совершенно необходимо, чтобы приготовлениерастворов для очистки и деконтаминации выполнялось доначала процесса очистки, который должен проходитьстандартно без лишнего прерывания..

Для приготовления растворов для очистки идеконтаминации следует использовать только свежие(непросроченные) и отфильтрованные концентрированныерастворы реактивов. Фильтрация должна быть выполненачерез фильтры 0,2 мкм так, чтобы ограничить возможностьпоявления бактериальных спор, которые после собственнопроцесса могли бы расти и контаминировать продукт. Дляразбавления концентрированных растворов реагентов следуетиспользовать воду для инъекций или свежефильтрованнуюочищенную воду.

В связи со стандартностью операции приготовлениярастворов следует отмеривать как воду, так идеконтаминирующие реактивы (в соответствии сдействующими инструкциями). При растворении концентратыреактивов добавляются в воду (не наоборот), чтобы избежатьизменения их концентрации за счет неадекватногоразбрызгивания.

Собственно приготовление растворов для очистки идеконтаминации должно проходить в классе чистоты, длякоторой эти растворы предназначены. Для классов чистоты �A�и �B� допускается приготовление растворов в классе �C� споследующей фильтрацией в классе �A�. Если растворыприготавливаются �впрок� , следует использовать стерильныеи чистые контейнеры, которые тщательно маркированы. Запасыразбавленных растворов (не должны превысить запас нанесколько суток) следует хранить в тех классах чистоты, длякоторых они предназначены.

5. Вход в комнаты, подлежащие очисткеЕсли комнаты, подлежащие очистке отделены от

подготовительных помещений с помощью шлюза для материалаи персонала (например, помещения класса �A� и �B�),необходимо некоторые операции повторить:

" для переноса растворов реактивов - шаг �3 � Переноспособий в материальный шлюз �,

" для входа персонала - шаг �4 � Вход персонала в чистыезоны�.

Естественно, что эти операции выполняются всоответствии с инструкциями для высших классов чистоты.


VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R 121

В случае если в комнаты, подлежащие очистке, не нужнопроходить через шлюзы, следует по меньшей мере соблюдать�золотое� правило:

�Никогда не загрязнять среду, в которой проводитсяочистка�.

6. Удаление избыточных материалов и грубых нечистотДо начала процесса очистки следует удалить из данного

помещения все материалы, пособия и части оборудования,которые не используются для очистки. Причина этой операциизаключается в минимизации всех возможных источниковконтаминации.

Избыточные или неиспользованные материалы следуетнадлежащим образом упаковать и вынести обратно в шлюзматериала. Эти материалы будут затем ликвидированы илиперенесены на соответствующие склады.

Все съемные компоненты оборудования ипроизводственные пособия, которые требуют особой очистки(например, в моечной машине) либо могут быть в ходе очисткиповреждены, следует перенести через шлюз материала вспециальные помещения, где будет выполнена их очистка,дезинфекция или же и стерилизация.

Грубые нечистоты (рассыпанный или разлитый продукт,контейнеры, пробки, стекло, части продукта, упаковочныематериалы, пособия и т.п.) следует устранить в ходе следующегошага процедуры очистки. Для этой цели можно воспользоватьсясинтетическими щетками или швабрами, однако вся операциядолжна выполняться медленными движениями в направленииот чистого к грязному, для предотвращения контаминации.Идеальным представляется использование вакуумного отсоса,которое особенно выгодно для очистки оборудования, щелей инедоступных мест. По необходимости грубая очистка в труднодоступных местах выполняется вручную с помощьюспециальных тканей или губок.

7. Очистка оборудования После устранения грубых нечистот следующий шаг �очистка поверхности и санитарная обработкапроизводственного и вспомогательного оборудования.ВНИМАНИЕ! Все оборудование должно быть выключено.

Собственно очистка внутренних частей оборудования(т.е., поверхностей, которые вступают в непосредственныйконтакт с продуктом) входит, как правило, в производственныйпроцесс как его часть и выполняется обслуживающимперсоналом по окончании технологического процесса либоперед началом нового в зависимости от характера продукта.

Мойка, очистка и санитарная обработка наружнойповерхности оборудования выполняется медленнымидвижениями по направлению сверху вниз путем влажноговытирания. Такой процесс с описанием чередования моющего


VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R 122

и дезинфицирующего раствора с последующим споласкиваниембудет описан ниже. Можно использовать и распылителирастворов реактивов, однако необходимо предотвратитьзатекание растворов.

Большое внимание следует уделять очистке щелей,мертвых углов, горизонтальных плоскостей и нижних частейоборудования. В этом случае соблюдается направление очисткиот чистого к грязному. Электрические контакторы, мониторыили же управляющие элементы следует очищать с особойтщательностью (электростатический заряд).

Если оборудование оснащено металлическими илипластиковыми конвейерами, следует уделять особое вниманиеместам, где происходит их истирание. Также следует уделятьособое внимание и механическим частям оборудования (штыринаполнения, укупоривающие головки и т.п.), которые могутвызвать контаминацию среды в результате своего движения.Такие части должны быть обработаны после процесса всоответствии с планом профилактического техобслуживания.

8. Очистка потолков, стен и половПри очистке и санитарной обработке комнат чистых зон

используется влажная уборка в следующей очередности:! потолок - направление от HEPA фильтров к

стенам! стены - направление сверху вниз! пол - направление от наиболее удаленного

места к выходу

Для очистки и санитарной обработки следуетиспользовать свежие растворы реактивов и новые губки,мочалки или куски ткани. Для потолков и стен отдаетсяпредпочтение растворам, содержащим дезинфицирующиереактивы. В случае использования отделенных растворов (в двухведерках) следует в первую очередь использовать раствормоющего средства, а вторым � раствор для споласкивания (какправило, вода или раствор дезинфицирующего реактива). Вовсех случаях необходимо предотвратить возможное затеканиеиспользуемых растворов в щели и недоступные места.

Таки же способом проводится очистка всех окон,пластиковых ширм, столов и стульев. Особое вниманиенеобходимо уделять электрическим выключателям иокружающей среде выводов трубопроводов и кондиционеров.Грязные полосы после очистки обычно устраняютсяфильтрованным спиртовым раствором.

С плоскостей, которые нельзя очистить посредствомвлажной протирки (например, решетки HEPA фильтров), можноудалить нечистоты с помощью протирки насухо (валок садгезивной поверхностью) либо вакуумным отсосом.


VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R 123

Очистка и санитарная обработка полов выполняется одноили двухведерным процессом. При этой операции необходимоиметь в виду тот факт, что множество частиц �вдавлено� в пол,так что очистка должна быть массированной. Очистку можновыполнять мокрым путем с последующим удалением жидкостис помощью губки или ткани, но лучше с помощью пылесоса.

9. Устранение очищающих пособий и материаловПосле очистки производственных помещений и

оборудования (высшие классы чистоты с собственнымишлюзами для материала и персонала) необходимо переместитьвсе моющие и дезинфицирующие средства и пособия в шлюзматериала. В чистых зонах не должно ничего оставаться.Операторы выходят из этих зон через шлюз для персонала.

Если при переходе из производственных помещений вовспомогательные нет необходимости проходить через шлюзы,процедура очистки и санитарной обработки в такихпомещениях проходит без перерыва в продолжениепредыдущих.

10.Очистка шлюзов и вспомогательных помещенийСледующий шаг операции очистки � очистка и

санитарная обработка всех материальных шлюзов, шлюзовперсонала и вспомогательных помещений. Эти операциипроводятся в той же последовательности, как приведено в шагах7-10. Однако, совершенно необходимо использовать новыерастворы реактивов и моющие средства (предотвращениеконтаминации).

В шлюзах также следует уделять внимание емкостям сжидким мылом и дезинфицирующим средствам (чистота,пополнение).

11.Изъятие использованных материалов и очистка пособийПо окончании операций очистки и санитарной обработки

в чистых зонах необходимо устранить все использованныепособия и растворы. Неиспользованный материал можно(после очистки) хранить для дальнейшего использования,однако необходимо записать его историю.

Пылесосы, тележки и емкости должны быть также, какпроизводственное оборудование, очищены ипродезинфицированы, чтобы при повторном использованииони не стали источником контаминации.

12. Запись о выполненных операцияхПо всем проведенным операциям операторыдолжны сразу же после их окончания сделать записи. Учетпроцедур очистки должен быть веден самостоятельно по каждойкомнате и единице оборудования. Подтверждение записидолжен выполнить супервизор (мастер).


VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R 124

Надежность процедур очистки В чистых зонах необходимо проводить оценкуэффективности и в первую очередь надежности процедурочистки и санитарной обработки. Для этой цели используютсяследующие методы:

� контроль ультрафиолетовым светом (> 50 мкм)� контроль белым светом высокой интенсивности,

падающим под углом (> 20 мкм)� измерение частиц оптическим микроскопом (> 5 мкм)� метод седиментационного осаждения (> 5 мкм для

оптического микроскопа, > 0,2 мкм для лазера)� прямое детектирование на поверхностях (> 0,3 мкм)� метод контактных пластин (микроорганизмы)� метод смывов (микроорганизмы)

Наиболее наглядные результаты дает, однако, длительныймикробиологический мониторинг чистых зон, например, в видеграфиков КОЕ (колониеобразующих единиц colony forming unitsCFU) для отдельных точек пробоотбора в зависимости отвремени или последовательности проводимых операцийочистки.

Заключение Процедуры очистки играют важную роль для надежнойэксплуатации чистых зон и стандартного производства.Поэтому представляется полезным привести основныеправила, которые следует всегда соблюдать:

� не контаминировать среду, подлежащую очистке,средствами очистки

� использовать только свежие и профильтрованныерастворы реактивов

� использовать пособия для очистки, которые не выделяютчастиц

� отдавать предпочтение вакуумному пылесосу и влажнойуборке

� чистить медленно в направлении сверху вниз и отчистого к нечистому

Нет смысла недооценивать такую методику, посколькучистые зоны � практически идеальные зоны для культивации.Если во внутрь попадет нежелательная микробиологическаяконтаминация, избавиться от нее будет очень сложно и дорого.


Лекция X. Квалификация HVAC и чистых помещений

VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R 125

X. Квалификация системы приточно-вытяжной вентиляции икондиционирования (HVAC) ичистых помещений

Введение GMP требует, чтобы для производства стерильныхлекарственных средств использовались чистые помещения,оборудованные соответствующими системами приточно-вытяжной вентиляции и кондиционирования (HVAC - heatingventilation and air conditioning systems). Смысл такого требованиязаключается в создании адекватной окружающей среды дляпроизводства, обеспечении защиты для критическихтехнологических операций и предотвращения риска длякачества продукции.

На практике встречаются разные типы конструкциисистемы HVAC и чистых помещений, но все типы конструкциидолжны быть запроектированы таким образом, чтобыпостоянно обеспечивать поддержание предусмотренных поспецификации параметров воздуха, который можетконтактировать с продукцией или ее компонентами. Так каквоздух в чистых помещениях непосредственно влияет накачество выпускаемой продукции, система HVAC и все чистыепомещения отнесены к системам прямого воздействия (согласноРуководству ISPE �Commissioning and Qualification�). Для такихсистем предъявляются требования по проведениюквалификации в следующем объеме:

IQ � квалификация установленного оборудованияOQ � квалификация функционирующего оборудованияPQ � квалификация процесса (квалификация в

эксплуатации)

Системы HVAC и чистые помещения, кроме того,относятся к системам с непрерывным режимом работы, чтообычно требует проведения для таких систем регулярногомониторинга критических функций и параметров, но также ипериодической ре-квалификации. Естественно, так же, как вслучае остальных критических систем, и здесь на местепоследовательный контроль изменений и проведениевнеочередной ре-квалификации при появлении критическихизменений.

Ниже по тексту не будет рассматриваться подробноеописание всех операций, связанных с квалификацией системыHVAC и чистых помещений, но внимание будет скореенаправлено на объем квалификации и критерии приемлемости,востребованные в рамках GMP.


VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R 126

Квалификация установленного оборудованияIQ � документально отраженная проверка того, что все

системы HVAC и чистые помещения соответствуютутвержденным спецификациям и правильно установлены.

Поскольку системы HVAC и чистые помещения относятсяк типичным системам, которые строятся прямо на месте, дляпроведения IQ необходимо наличие документации актуальногосостояния (построенное - as-built). Названная документациядолжна содержать приведенную ниже следующую информацию:

� описание систем HVAC и чистых помещений� описание регулирования и мониторинга параметров

систем HVAC и чистых помещений (включая и HW/SW)� перечень проектных и функциональных спецификаций� перечень измерительных приборов, элементов

управления (регулирования) и запасных частей� чертежи (схемы, планы, схема трубопроводов и

контрольных систем, и т.п.)� подключение систем жизнеобеспечения (вода, пар,

электроэнергия, воздух и т.п.)� описание работы, техобслуживания, процессов очистки,

санитарной обработки (руководства по обслуживанию иэксплуатации, СОПы)

� протоколу контроля материалов и компонентов� протоколы по конструкции или же контрольные листы� протоколы о проведении испытаний и тестов

После того, как все необходимые документы собраны иподготовлен соответствующий валидационный протокол,валидационная группа может приступить к собственнопроведению IQ. К типичным операциям в ходе IQ относятся:

� проверка и контроль документации· документации �фактического состояния� (проекты,

спецификации, описательные технические записки,P&ID, перечни и т.п.)

· документации по системе управления (PLC, HW/SW, и т.п.)

· документации поставщика (инструкции,руководства по обслуживанию и эксплуатации,планы)

· документации пользователя (СОПы, журналы)· отчета о пуско-наладочных работах в чистых

помещениях· калибровочных сертификатов контрольно-

измерительных приборов и отчетов о калибровкесоединительных контуров


VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R 127

· сертификатов фильтров HEPA· протоколов контроля материалов и конструкции

� проверка установки системы· сравнение правильности установки на соответствие

с чертежами фактического состояния- проверка технической оснастки- проверка системы управления

(соединительные контуры, PLC, HW, SW)- проверка приборов, аппаратных средств- проверка установки трубопроводов

· проверка правильности подключения· оценка адекватности размещения (доступ,

возможности очистки, техническое обслуживание,ремонт, отбор проб)

· проверка правильности и адекватности маркировки(на видном месте, массивные, износостойкиеидентификационные таблички)

� проверка калибровки критических измерительныхприборов, индикаторов и анализаторов

Критерии приемлемости для IQ должны быть выведеныв первую очередь из требований к технологическому процессуи выпускаемой номенклатуре продукции (или же с учетомзащиты персонала). К общим критериям приемлемостиотносятся следующие:

� укомплектованная документация поставщика ипользователя

� правильность установки по сравнению с документацией�фактического� - построенного состояния

� адекватные и актуальные калибровочные сертификаты

IQ выполняется только для новых систем прямоговоздействия на качество продукции. Ре-квалификациянеобходима только в случае критических или значимыхизменений.

Квалификация функционирующего оборудованияOQ � документированное подтверждение того, что все

системы HVAC и чистые помещения функционируют в заранеезаданных режимах эксплуатации.

Проведение OQ включает тестирование регулируемыхпараметров систем HVAC и параметров чистых помещений,предусмотренных по спецификации. Тесты также должныпроверить работу элементов управления, индикаторов,регистрирующих приборов, предупредительной сигнализации,системы записи и визуализации данных, функции связи иблокировки.


VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R 128

Для тестирования чистых помещений следует различатьтри фазы см. ISO 14644-3 �Cleanrooms and associated controlledenviroments, Part 3: Metrology and test methods�):

� состояние построенное (используется для OQ)· система чистого помещения построена со всем

необходимым обеспечением и действует, пуско-наладочные работы завершены

· технологическое оборудование и инженерныесистемы не установлены

· персонал и материал отсутствуют· ни одна из операций производственного и

непроизводственного характера не выполняется� состояние оснащенное (используется для OQ)

· система чистого помещения завершена, пуско-наладочные работы проведены, система действует

· технологическое оборудование и инженерныесистемы установлены

· персонал и материал отсутствуют· ни одна из операций производственного и

непроизводственного характера не выполняется� состояние эксплуатируемое (используется для PQ или для

мониторинга)· система чистого помещения завершена, пуско-

наладочные работы проведены, система действует· технологическое оборудование и техническая

оснастка установлены· персонал и материал присутствуют· выполняются производственные и

непроизводственные операции

Перед проведением OQ необходимо, чтобы система HVACбыла выведена на параметры в соответствии с проектом, ачистые помещения были надлежащим образом очищены. В ходеили по окончании OQ не допускается проведение каких либовмешательств, которые могут влиять на функциональностьчистого помещения. В противном случае необходимо повторитьOQ в полном объеме или некоторую ее часть.

Собственно проведение OQ означает проведениеспецифических тестов (см. ISO 14644-3), которые служат дляпроверки или подтверждения отдельных параметров системыHVAC и чистого помещения. Для производства лекарственныхсредств нет необходимости подтверждать все параметры,описанные в стандарте ISO, но следует выбрать тесты техпараметров, которые требуются по GMP для конкретнойинсталляции чистого помещения, которые, кроме того,определены в проекте и утверждены в валидационномпротоколе.


VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R 129

Приведенная ниже таблица содержит перечень тестов,которые выполняются при OQ систем HVAC и чистыхпомещений класса чистоты A, B, C и D (см. правила GMP поEС), предназначенных для производства лекарственных средств(знаком �+� отмечен тест, который следует выполнять во всехслучаях; если же знак плюс заключен в скобки - �(+)�, то тествыполняется только по соглашению; знаком �-� отмечен тест,который не выполняется):

Название теста Состояние A B C DЧисло частиц в воздухе (классификация) 1,2,3 + + + +Тест потока воздуха 1,2,3 + + + +Тест перепада давления 1,2,3 (+) + + +Тест негерметичности установленной системы фильтрации 1.2 + + + +Визуализация потока воздуха 1,2,3 (+) - (+) (+)Тест направления потока воздуха 1,2,3 + - (+) (+)Температурный тест 1,2,3 (+) (+) (+) (+)Тест влажности 1,2,3 (+) (+) (+) (+)Тест восстановления 1.2 - (+) (+) (+)Тест проницаемости контаминации 1.2 (+) (+) (+) (+)1 - после постройка; 2 - в режиме покоя; 3 - в режиме работы

Число частиц в воздухеПринцип: измерение концентрации частиц с помощью

счетчика частиц в точках отбора проб (NL = √A)всегда на рабочей высоте

Объем: измерения проводятся для каждогоклассифицированного чистого помещения

Критерии: средние значения концентрации частиц во всехточках отбора проб и UCL (95%) не должен бытьвыше, чем допустимые пределы по чистоте

Макс. допустимое число частиц/м3

≥0,5 мкм ≥5 мкм ≥0,5 мкм ≥5 мкм

A 3 500 1 5 3 520 29B 3 500 1 5 3 520 29C 350 000 2 000 7 352 000 2 930D 3 500 000 20 000 8 3 520 000 29 300

Класс чистоты по GMP

Класс чистоты по ISO

Макс. допустимое число частиц/м3 в �оснащенном� состоянии

Если результаты тестированиянеудовлетворительные, можно провеститестирование воздуха из дополнительных точекотбора проб. Результаты перерасчета с учетомданных их дополнительных точек отбора пробявляются окончательными.


VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R 130

Результат UCL (95%) не обязательно соответствуеттребованию класса чистоты, если такоенесоответствие вызвано единственнымнеслучайным значением, выходящим �за пределы�и вызвано ошибкой измерения или необычнонизкой концентрацией частиц. Удаленное значениеможно исключить из расчета при условии, что:

· расчет будет повторен· в расчете остаются по меньшей мере три

результата измерений· из расчета исключено не больше, чем одно

значение· причина ошибочного измерения или низкой

концентрации частиц отраженадокументально

Тест потока воздуха Принцип: измеряется скорость потока воздуха с помощьюанемометра за фильтром или в воздуховодах или измеряетсяобъемная скорость с помощью проточного пакета за фильтрами

Объем: � однонаправленный поток (фильтры)· скорость потока воздуха· однородность скорость потока воздуха· объем подводимого воздуха

� неоднонаправленный (турбулентный) потоквоздуха (фильтры, воздуховоды)· скорость потока воздуха· объем подводимого воздуха

Критерии: для однонаправленного потока скорости потокадолжны находиться в интервале 0,36 - 0,54 м/сек.на рабочем уровне высотыОстальные критерии приемлемости � смотрипроектную документацию.

Тест перепада давления Принцип: измеряется разница давления между смежнымикомнатами с помощью манометра или электронногомикроманометра

Объем: для всех чистых комнат по отношению друг к другуи окружающей среде

Критерии: 10-15 Па между чистым помещением инекатегорийным помещением, а также междупомещениями разных классов чистотыОстальные критерии приемлемости � смотрипроектную документацию.


VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R 131

Тест негерметичности установленной системы фильтрацииПринцип: с той стороны фильтра, откуда поступает воздушный

поток, подается аэрозоль; непосредственно зафильтром (по ходу воздушного потока) с помощьюметода сканирования проверяется все поверхностьфильтра и элементы его крепления или отводящийвоздуховод с помощью фотометра или счетчикачастиц

Объем: все установленные фильтры и диффузорыКритерии: при измерении с помощью фотометра

проницаемость не должна превышать 0,01%концентрации аэрозоля со стороны подачи воздуха;при сканировании DPC число частиц не должнопревысить предел Ca, а при стационарномизмерении � предел Npa (для частиц размером 0,5мкм)

Ca 0 ≤1 ≤2 ≤3Npa 3,7-4,9 4,9-5,8 5,8-6,8 6,8-7,8

Визуализация и тест направления воздушного потокаПринцип: визуализация воздушного потока с помощью

· свободно подвешенное волокно, отмечающеедвижение воздушного потока (видеокамера)

· инжектирование контрастного вещества(видеокамера)

· процессорная техника визуализации(видеокамера, HW/SW)

Объем: только для критических чистых помещений /зонКритерии: см. проектную документацию

Тест температуры и влажностиПринцип: измерение температуры (с помощью термометра)

или влажности (с помощью влагомера) на уровнерабочей высоты

Объем: тест общего назначения � измерение в 1 точкечистого помещения/зоныкомплексный тест � измерение по сеткекритического чистого помещения/зоны (не меньше,чем. 3 точки)

Критерии: см. проектную документацию

Тест восстановления Принцип: измерение снижения концентрации частиц вовремени с помощью счетчика частиц вконтаминированном чистом помещении/зоне(аэрозоль),· проводится расчет углового коэффициента

концентрации частиц при достижении


VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R 132

допустимого предела по данному классучистоты

· измерение времени восстановления 100:1Объем: критические чистые помещения/зоны с

неоднонаправленным потоком воздухаКритерии: выход на допустимый предел по данному классу

чистоты в течение 20 минут

Тест проницаемости контаминацииПринцип: измерение проницаемости частиц из

контаминированного чистого помещения/зоны(аэрозоль) с помощью счетчика частиц илифотометра

Объем: критические чистые помещения/зоныКритерии: максимально допустимая проницаемость - 0,01%

концентрации аэрозоля из окружающей среды вкритическую зону

Тесты остальных параметровВ рамках OQ можно выполнять и другие тесты, объем

которых определяет валидационная группа в индивидуальномпорядке в соответствии с проектной документацией,функциональной спецификацией и спецификациейпользователя. К таким тестам обычно относятся тесты наосвещенность, шум, вибрации и т.п.. Критерии приемлемостиобычно являются предметом соглашения и в большинствеслучаев соответствуют санитарно-гигиеническим нормам.

Тестирование системы управленияТестирование системы управления HVAC зависит от ее

конфигурации и предусмотренных функций (т.е., регулированиепараметров системы, визуализация либо также и мониторингпараметров). Валидацию систем управления следует проводитьв соответствии с рекомендациями GAMP. К общепринятымтестам систем управления HVAC относятся:

� тестирование работы· элементов· функциональных кнопок· переключателей

� тестирование функций прикладного программногообеспечения - SW· проверка версии прикладного программного

обеспечения - SW· проверка права доступа· проверка функций прикладного программного

обеспечения - SW


VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R 133

· проверка работы системы регулирования во времяработы оборудования

· тестирование реакции на задаваемые значенияпараметра

· проверка сигналов тревоги и сообщений� проверка системного времени� проверка реакции системы на обесточивание и

восстановление подачи напряжения питания

Квалификация процесса (квалификация в эксплуатации)PQ � документированная проверка того, что все системы

HVAC и чистых помещений работают в соответствии спредварительно установленными критериями приемлемости.

Проведение PQ включает демонстрацию работы системHVAC, а также тестирование и мониторинг параметров чистыхпомещений по спецификации в эксплуатируемом состоянии(т.е., в процессе производства лекарственных средств). Длятестирования и мониторинга параметров чистых помещенийможно воспользоваться методами, рекомендованными встандартах ISO 14644-3. такие тесы, однако, необходимопривести в соответствие с требованиями GMP и, кроме того,выполнить тесты по мониторингу микробной контаминации.

Объем PQ систем HVAC и чистых помещений будетзависеть не только от их комплексности, но также связано впервую очередь с назначением использования данныхпомещений (т.е., для производства продукции, стерилизуемойв первичной упаковке, или для производства лекарственныхсредств в асептических условиях). Повышенный объемтестирования и мониторинга требуется для чистых помещений,которые используются для асептического производства, причемтестирование чистых помещений расширено за счеткомплексного теста условий производства с использованиемпитательной среды вместо выпускаемой продукции (такназываемый тест имитации процесса �media fill�).

В приведенной ниже таблице показан перечень тестовили мониторинга, проводимых в ходе PQ систем HVAC ичистых помещений класса чистоты A, B, C и D (см. правилаGMP по ЕС), которые задействованы на производствелекарственных средств (при PQ обычно перерабатываетсяплацебо или питательная среда, а мониторинг используется дляизмерения параметров в ходе штатного производства):


VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R 134

Í àçâàíèå òåñòà A B C D×èñëî ÷àñòèö â âîçäóõå (êëàññèôèêàöèÿ) + + + +Òåñò ïîòîêà âîçäóõà (+) - (+) (+)Òåñò ïåðåïàäà äàâëåíèÿ (+) + + +Âèçóàëèçàöèÿ ïîòîêà âîçäóõà (+) - (+) (+)Òåñò íàïðàâëåíèÿ ïîòîêà âîçäóõà (+) - (+) (+)Òåñò òåìïåðàòóðû (+) (+) (+) (+)Òåñò âëàæíîñòè (+) (+) (+) (+)Òåñòû ìèêðîáíîé êîíòàìèíàöèè + + + +

Число частиц в воздухе Объем: измерения проводятся в тех же точках, что и приOQ, кроме того проводятся специфическиеизмерения на рабочем уровне высоты в критическихзонах (в первую очередь для операции асептическогонаполнения)

Критерии: средние значения концентрации частиц в каждойточке отбора проб и UCL (95%) не должны выйтиза допустимые пределы

Макс. допустимое число частиц/м3

≥0,5 мкм ≥5 мкм ≥0,5 мкм ≥5 мкм

A 3 500 1 5 3 520 29B 350 000 2000 7 352 000 2930C 3 500 000 20 000 8 3 520 000 29 300D не нормируется не нормируется - - -

Класс чистоты по GMP

Класс чистоты по ISO

Макс. допустимое число частиц в 1м3

воздуха в �эксплуатируемом� состоянии

Превышение допустимых пределов с точки зренияGMP допустимо только для чистых помещенийкласса чистоты А, если можно доказать, что такоепревышение вызвано частицами из продукции.

Пример специфического измерения числа частиц в критическихзонахПри наполнении стерильных лекарственных средств в

асептических условиях необходимо выдерживать параметрычистого помещения класса чистоты A в �эксплуатируемом�состоянии. Для измерения концентрации частиц в воздухеопределяются точки измерения путем сканирования по всейдлине линии наполнения, причем на рабочем уровне высотыв максимальном приближении к собственно процессу. В данномпримере было выбрано в общей сложности 13 точек измерения:


VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R 135

1

2

3

4

58 7 691011

12

13

Измерения проводились путем последовательногоизмерения числа частиц в четырех разных состояниях:

1 � линия наполнения отключена, упаковочные материалы иплацебо отсутствуют

2 � линия наполнения включена, упаковочные материалы иплацебо отсутствуют

3 - линия наполнения включена, упаковочные материалы наместе, плацебо отсутствует

4 � линия наполнения включена, упаковочные материалы иплацебо на месте (штатный процесс)

1

10

100

1000

10000

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

43

2

1

3500

Из результатов измерения вытекает, что в точках наполнения(5-8) в ходе операции наполнения (состояние 4)отмечается в некоторых моментах превышениедопустимого предела данного класса чистоты - 3500частиц/м3, но данное превышение вызвано, вероятно,только частицами продукта, так как в состояниях 1, 2 и 3превышение допустимого предела по данному классучистоты не отмечается.

Как критическая была, однако, отмечена точка 12 (накопительпробок), так как здесь концентрация частиц была позначению близка к допустимому пределу по классучистоты как при наполнении продукта (состояние 4), таки при обращении с упаковочными материалами(состояние 3). Поэтому все последующие измерения PQбыли сосредоточены в точке 12, для которой был построенвременной профиль концентрации частиц в течениеодной рабочей смены:


VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R 136

Число частиц размером 0,5 мкм в воздухе в точке пробоотбора № 12

Počet čás tic 0,5 µ m ve vznosu ve vzorkovacím místě 12

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

13:4

5

13:5

1

13:5

7

14:0

4

14:1

0

14:1

5

14:2

0

14:2

5

14:3

0

14:3

5

14:4

0

14:4

5

14:5

1

14:5

7

15:0

3

15:1

0

15:1

5

15:2

0

15:2

5

15:3

1

15:3

6

15:4

1

15:4

6

15:5

1

15:5

7

16:0

2

16:0

9

16:1

4

16:1

9

16:2

4

16:2

9

16:3

4

16:3

9

16:4

4

16:4

9

16:5

4

Čas měř ení

Poč

et č

ásti

c 0,5

m/

m3

Время измерения

Тест потока воздуха Объем: измерения проводятся в тех же точках, как при OQКритерии: для однонаправленного протока воздуха скорости

потока должны находиться в интервале 0,36 - 0,54м/сек на рабочем уровне высоты

Тест перепада давления Объем: измерения проводятся в тех же точках, как при OQКритерии: 10-15 Па между чистым помещением и

некатегорийным помещением, а также междупомещениями разных классов чистотыОстальные критерии приемлемости � смотрипроектную документацию.

Визуализация и тест направления воздушного потокаОбъем: измерения проводятся в тех же точках, как при OQКритерии: см. проектную документацию

Тест температуры и влажностиОбъем: комплексный тест выполняется в тех же точках, как

при OQКритерии: см. проектную документацию

Тест микробной контаминацииПринцип: контроль МБ контаминации

� в воздухе (активный метод, седиментационноеосаждение)

� поверхностей (смывы, контактный метод)� операторов (смывы, отпечатки)

Объем: все чистые помещенияКритерии: только для длительного мониторинга чистых

помещений


VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R 137

Класса Пробоотбор воздуха

CFU/м3

Пластины (∅ 90 мм)

CFU/4 часа

Контактные пластины (∅ 55 мм)

CFU/пласти-нка

Отпечаток 5 пальцев в перчатке

CFU/перчатка

A <1 <1 <1 <1B 10 5 5 5C 100 50 25 -D 200 100 50 -

Рекомендуемые пределы допустимой микробиологической контаминации

Тестирование системы управления В рамках PQ необходимо подтвердить надежностьсистемы управления HVAC. К общепринятым тестам системуправления HVAC относятся:

� подтверждение эксплуатационной функциональности� проверка архивации данных (для параметров, которые

подлежат мониторингу)� расследование сигналов тревоги и сообщений

Пуск в эксплуатацию Важнейшим шагом всего процесса квалификации являетсяпуск чистых помещений в рутинную эксплуатацию, что следуетвыполнить только после:

� завершения начальной квалификации� разработки эксплуатационной документации� разработки системы профилактического ремонта� запуск мониторинга чистых помещений� обучения и подготовки персонала� определения методов контроля изменений

Самое лучше чистое помещение либо другаявысокоразвитая техника не будут эффективными, если людибудут неправильно управлять ими. Поэтому доскональноеобучение персонала и введение эффективной системыдокументации оказывают чрезвычайно сильное действие напроизводственную надежность чистых помещений. С этимсвязано и воспитание персонала в направлении проведениямониторинга и сообщения об изменениях и отклонениях. Толькопосле досконального освоения всех перечисленных требованийстановятся чистые помещения эффективным элементомсистемы обеспечения качества.


VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R 138

Ре-квалификация � регулярная ре-квалификация· IQ не нужно проводить повторно, если не

произошли критические или значительныеизменения в конфигурации систем HVAC иличистых помещений

· OQ и PQ проводятся в полном объеме (системынепрерывного действия)- для асептического производства � каждых 6

месяца- для производства продукции, стерилизуемой

в первичной упаковке, - каждых 12 месяцев- для PQ можно воспользоваться результатами

мониторинга� ре-квалификация после изменений - объем IQ, OQ и PQ

зависит от критичности проведенных изменений

Заключение Система HVAC и чистые помещения представляют собойвысокоэффективную технологию для производства стерильнойлекарственной продукции. Поскольку речь идет о системахпрямого воздействия на качество продукции, GMP требуетпроведения полной квалификации (IQ, OQ, PQ). Так как, крометого данная технология используется в непрерывном режиме,требуется также проведение мониторинга критическихпараметров и проведение регулярной ре-квалификации. Толькотакой полный контроль за работой и эксплуатацией чистыхпомещений может предоставить достаточный объеминформации, свидетельствующей о надежной работе системы,что также повышает степень доверия в систему обеспеченияфармацевтического качества в целом.


Курс gmp и чистые помещения - gmpua. · pdf file6. Контроль ......

Documents