Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики )...
DESCRIPTION
Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость. Семинар по растворимости , взаимозаменяемости лекарственных средств и системе биофармацевтической классификации . Гостиница Братислава Ул. Малышко, 1 Киев, Украина 25 - 27 июня 2007. Фармразработка. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
![Page 1: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/1.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
Семинар по растворимости, взаимозаменяемости лекарственных
средств и системе биофармацевтической классификации.
Гостиница Братислава
Ул. Малышко, 1
Киев, Украина
25 - 27 июня 2007
Многоисточниковые лекарственные средства (генерики) и взаимозаменяемость
Многоисточниковые лекарственные средства (генерики) и взаимозаменяемость
![Page 2: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/2.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
ФармразработкаФармразработка
Классификация списка основных лекарственных средств (EML) согласно системе биофармклассификации (BCS)
Докладчик: Марк ЛинденбергОтдел аналитических разработок (PTDF-A)F. Hoffmann-La Roche Ltd.Базель, Швейцария
Имейл: [email protected]
Классификация списка основных лекарственных средств (EML) согласно системе биофармклассификации (BCS)
Докладчик: Марк ЛинденбергОтдел аналитических разработок (PTDF-A)F. Hoffmann-La Roche Ltd.Базель, Швейцария
Имейл: [email protected]
![Page 3: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/3.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
Что означает система биофармклассификации (СБК)?
Что означает система биофармклассификации (СБК)?
Система биофармацевтической классификации
Класс I
Высокая степень растворимости
Высокая степень проницаемости
Класс II
Низкая степень растворимости
Высокая степень проницаемости
Класс III
Высокая степень растворимости
Низкая степень проницаемости
Класс IV
Низкая степень растворимости
Низкая степень проницаемости
![Page 4: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/4.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
Критерии высокой степени растворимости по FDA
Критерии высокой степени растворимости по FDA
Наибольшая единичная доза, разделенная на растворимость соединения в диапазоне pH от 1 до 7.5 при 37°C
<250 мл высокая степень растворимости
250 мл: Объем жидкости в верхнем желудочно-кишечном тракте при назначении препарата натощак
Методика выбора: метод встряхивания наполненной колбы
Прочие методы также применимы, если можно продемонстрировать результаты, одинаковые с теми, которые получаются после метода встряхивания полной колбы
![Page 5: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/5.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
Критерии высокой степени проницаемости по FDA
Критерии высокой степени проницаемости по FDA
Проницаемость > 90% высокая степень проницаемости
Измеряется на людях, животных или подходящих клеточных линиях (клетки Caco II)
Определение на уровне клеток Caco II применимо только к субстанциям, которые характеризуются пассивным впитыванием
Требуется обучающий набор для валидации клеточных экспериментов
![Page 6: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/6.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
Биовейвер - FDAБиовейвер - FDA
Утверждение изменений при масштабировании и пострегистрационных изменениях (SUPAC) в препарате генерике только на основе анализов «in vitro»
Для этого требуется:
Соединение класса I
Растворять до >85% на протяжение 30 минут в среде, которая воспроизводит физиологические характеристики pH (pH 1.2 – 6.8) @ 50 вращений в минуту лопастным методом или @ 100 вращений в минуту корзиночным методом
Без добавления лецитина, желчных солей или энзимов
![Page 7: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/7.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
Система биофармклассификации «СБК» – Классификация ВОЗ
Система биофармклассификации «СБК» – Классификация ВОЗ
Отличия от требований FDA:
Определение растворимости при pH 1.2 – 6.8
Проницаемость > 85 % приводит к классификации с высокой степенью проницаемости
Биовейвер: соединения класса III подпадают под биовейвер, если они растворяются на протяжение 15 минут в буферной среде pH 1.2 –6.8 (75 вращений в минуту)
Биовейвер: Кислоты класса II с коэффициентом растворяемость : растворимость D:S < 250 мл в среде при pH 6.8 и > 85 % при растворении на протяжение 30 минут при pH 6.8 (75 оборотов в минуту)
![Page 8: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/8.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
Перечень основных лекарственных средств (EML) ВОЗ
Перечень основных лекарственных средств (EML) ВОЗ
Минимальные потребности в медикаментах для элементарного функционирования системы здоровья (основной список)
Дополнительный список содержит лекарственные средства, которые требуют специализированного оборудования (например для мониторинга) или узкоспециализированного обучения
Отбор происходит по критериям уместности, безопасности и рентабельности
Последнюю версию можно сгрузить с :
http://www.who.int/medicines/publications/EssMedList15.pdf
![Page 9: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/9.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
МетодыМетоды
Поиск подходящей библиографии о растворимости и проницаемости
Недостающая или отсутствующая информация о растворимости дополнялась экспериментальным путем
![Page 10: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/10.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
Определение растворения: ИсточникиОпределение растворения: Источники
Литература: Martindale, Merck Index, Florey`s Analytical Drug Profiles,…
Интернет: Medline с разными ключевыми словами (например на водной основе, растворимость…)
Эксперименты: Метод встряхивания полной колбы
![Page 11: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/11.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
Определение растворения: Эксперименты
Определение растворения: Эксперименты
Чрезмерное количество вещества взвешивается в сосуде (ожидания растворимости в 2-3 раза)
Добавляется точное количество буферной среды
Необходимо поставить на орбитальный встряхиватель и задать определенное время при 37°C
Измерить концентрацию на конкретных временных отрезках
Обеспечить отсутствие распада либо его выявление с помощью аналитического метода
![Page 12: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/12.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
Определение растворения: Проблемы с данными в литературе
Определение растворения: Проблемы с данными в литературе
Анализы на растворимость проводятся только в воде
Анализы на растворимость проводятся только при комнатной температуре
Анализируется только одно значение pH
Оставалось ли значение pH неизменным на протяжение всего эксперимента?
Измерения значений pH производились в буферной среде или только корректировались добавлением кислоты или основы?
![Page 13: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/13.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
Определение растворимости: Схема последовательности
Определение растворимости: Схема последовательности
„Низкая“ степень растворимости
Определение растворимости
экспериментальным путем
Зависимость от коэффициента растворимость
: растворяемость D:S и значения pKa предполагается
«высокая» степень растворимости
Растворимость воспринимается
неясной
да
нет
Коэффициент растворимость :
растворяемость D:S выше 250 мл при любом значении
pH (1-7.5) на основе литературных данных?
Коэффициент растворимость : растворяемость D:S < 250 mlв pH 1–7.5 при 37 °C -> „высокая“ растворимость
Потенциально «высокая»
степень растворимости
![Page 14: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/14.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
Определение проницаемости: Источники
Определение проницаемости: Источники
Литература: Martindale (Мартиндейл), Merck Index (Индекс Мерка), Florey`s Analytical Drug Profiles (Аналитические характеристики лекарственных средств по Флоури),…
Интернет: Medline с разными ключевыми словами (например проницаемость, биодоступность…)
![Page 15: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/15.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
Установление данных о проницаемости из литературы
Установление данных о проницаемости из литературы
Всегда отдавалось предпочтение данным о проницаемости на людях
Информация о клетках Caco II использовалась лишь как дополнительное подтверждение
Использовались только данные о животных, если не удавалось найти больше никакой информации
Данные, воспроизведенные компьютером, (препятствие clogP...) не использовались, поскольку FDA теперь не принимает эти данные для решений по биовейверу
![Page 16: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/16.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
Данные проницаемости на людяхДанные проницаемости на людях
Исследования биодоступности
Извлечение мочи
Радиоактивно отмеченные вещества
Перфузионные исследования на людях
![Page 17: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/17.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
Данные проницаемости на людяхДанные проницаемости на людях
Исследования биодоступности демонстрируют абсолютную биодоступность > 90%
Извлечение мочи из соединения и продуктов обмена > 90 %
Перфузионные исследования на людях как раз и обеспечили данные проницаемости
Благодаря полученной информации удалось создать надежную классификацию
![Page 18: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/18.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
Данные проницаемости на людях - проблемы
Данные проницаемости на людях - проблемы
Биодоступность ниже 90 %
Возможные причины:
Распад в желудочно-кишечном тракте
Первый проходной эффект
Биодоступность, ограниченная растворимостью
Низкая всасываемость
![Page 19: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/19.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
Данные проницаемости на людях - проблемы
Данные проницаемости на людях - проблемы
Извлечение мочи ниже 90 %
Возможные причины:
Желчные выделения
Биодоступность, ограниченная растворимостью
Низкая впитываемость
Не хватает сравнения i.v. (in vitro или in vivo) либо не хватает оценки продуктов обмена
![Page 20: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/20.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
Пример надежной классификацииПример надежной классификации
Циметидин (200 мг)
Растворимость Проницаемостьпо BCS
Класс III
“Низкая” проницаемость в перфузионных исследованиях на людях
абсолютная биодоступность 61% (перорально в отличие от iv in vitro)
Параклеточный транспорт
Минимальная растворимость при pH 1-8:
6 мг /мл при 37°C
Растворимость: растворяемость D:S < 34 мл
![Page 21: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/21.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
Пример ненадежной классификацииПример ненадежной классификации
Ацетазоламид (250 мг)
Растворимость Проницаемостьпо BCS Класс IV
абсолютная биодоступность 25% (перорально в отличие от in vitro)
Исследования биодоступности проводились на лошадях (!)
Минимальная растворимость при pH 1-8:
0.8 мг/мл при 37°C
Растворимость: растворяемость D:S > 312 мл
![Page 22: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/22.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
Результаты – Классификация согласно требований FDA
Результаты – Классификация согласно требований FDA
Из 130 перорально доступных лекарственных средств в списке основных лекарственных средств EML (апрель 2002 года):
64 подпадают под надежную классификацию
25 подпадают под временную классификацию
41 нельзя не классифицировать без неоднозначности, однако их можно сузить в два класса
![Page 23: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/23.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
38 % можно классифицировать как класс I и поэтому они являются потенциальными биовейверами
75 % соединений демонстрируют «высокую» растворимость
37%
9%
16%
38% Класс I
Класс II
Класс III
Класс IV
Результаты – Классификация согласно требований FDA
Результаты – Классификация согласно требований FDA
![Page 24: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/24.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
Аллопуринол, аскорбиновая кислота, прометазин среди прочих переносятся из класса III в класс I (всего 6 субстанций)
75 % соединений демонстрируют «высокую» растворимость и являются потенциальными биовейверами
Слабые кислоты класса II также являются потенциальными биовейверами
32%
9%
16%
43% Класс I
Класс II
Класс III
Класс IV
Результаты – Классификация согласно требований ВОЗ
Результаты – Классификация согласно требований ВОЗ
![Page 25: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/25.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
Потенциальный биовейвер согласно критериев ВОЗ
Потенциальный биовейвер согласно критериев ВОЗ
Ибупрофен (400 мг)
Растворимость Проницаемостьпо BCS
Класс II
Биодоступность 100%
“Высокая” проницаемость в клетках Caco II
pH 1.2: 0.04 мг/мл
pH 5.5: 0.09 мг/мл
pH 6.8: 2.47 мг/мл
Растворимость:растворяемость D/SpH 6.8: 162 мл
![Page 26: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/26.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
Решение по биовейверуРешение по биовейверу
Дополнительные параметры для выбора соединений в качестве биовейверов не содержатся в списке:
Вспомогательные вещества, которые используются в рецептуре (поверхностно-активные вещества...)
Взаимодействие вспомогательных веществ внутри соединения
Терапевтический индекс
Терапевтические показания
Оценка рисков
![Page 27: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/27.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
Монография по биовейверу ВОЗ – Гидрохлорид этамбутола
Монография по биовейверу ВОЗ – Гидрохлорид этамбутола
9мг
Биовейвер С конкретными показаниями
для наблюдением за зрением
Растворимость Проницаемость
Растворяемость Риски
по BCS Класс III
60-80% выделения мочи спустя 144 часа
12-19% извлечения в кале
Впитывание пропорционально дозе 4-50 мг/кг
Показания: долгосрочное лечение туберкулеза
Токсичность: на глаза
Наблюдение за зрением
Растворимость
> 700мг/млКоэффициент D/S
400 мг< 0.7 мл
0
100
200
300
400
500
600
700
800
“Очень быстро растворяется”
400 мг чистое вещество
0
20
40
60
80
100
120
0 10 20 30time [min]
diss
olut
ion
[%]
USP SGF pH 1.2 phosphate buffer pH 4.5 USP SIFsp pH 6.8
![Page 28: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/28.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
Решение по биовейверуРешение по биовейверу
Подробные монографии по биовейверу можно получить для различных субстанций из МФФ
В монографиях содержатся сведения о растворимости, проницаемости, взаимодействии пищи и вспомогательных веществ, а также фармакокинетического поведения среди прочего
Содержатся советы как построить интересные и значимые анализы растворимости
Публикуются в журнале фармацевтических наук
Или можно зайти по ссылке: http://www.fip.org/www2/sciences/index.php?page=pharmacy_sciences&pharmacy_sciences=sciences_bioavail_groupbcs
![Page 29: Многоисточниковые лекарственные средства ( генерики ) и взаимозаменяемость](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022081603/5681536f550346895dc1732f/html5/thumbnails/29.jpg)
WHO Prequalification Programme June 2007
СсылкиСсылки
Линденберг и ученики
„Классификация лекарственных средств перорального применения в образцовом списке основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения согласно системе биофармклассификации.
EJPB; сентябрь 2004 год; 58(2):265-78