第十章 心脏疾病的生物化学标志物

一、概述 一、概述

二、冠心病危险因素学说 二、冠心病危险因素学说

五、心力衰竭和高血压病的生化改变 五、心力衰竭和高血压病的生化改变 四、心脏疾病生物化学标志物的临床应用四、心脏疾病生物化学标志物的临床应用

三、急性心肌损伤生化标志物 三、急性心肌损伤生化标志物

主要内容

　　　　　　　　

第一节 概述

心血管病是严重威胁人类健康的疾病 , 是发达国家的第一位死因。　 　

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心脑血管病主要的病理组织学基础都是动脉硬化。

血液生化检查：酶类与蛋白类心脏标志物

价格昂贵不适合动态监测

价格较便宜且适合动态监测

心脏疾病的诊断技术

心电图

超声心动

心导管检查

核素心血管造影

电子计算机断层扫描（ CT）

影像学检查

1969 年，国际卫生组织（ WHO ）规定 AMI 的诊断标准：

①典型的病史和长期的胸痛。②明显的心电图改变。③一系列酶的改变

2000 年，国际卫生组织（ WHO ）规定 AMI 的诊断标准：

心肌肌钙蛋白升高随后缓慢降低或 CK-MB 快速升高后降低，并伴有如下症状之一可诊断为 AMI 。 ① 缺血症状。 ② ECG 出现病理 Q 波。 ③ECG 呈缺血改变（ ST 段抬高或降低）。 ④ 冠状动脉检查有异常。

冠 心 病

原因：由冠状动脉硬化、狭窄导致心肌供血减少引起。

无症状 动脉硬化初期

心绞痛 冠状动脉狭窄＞ 70 ％，活动后心肌供血不足

不稳定性心绞痛（又称变异性心绞痛， UA ） 休息时心绞痛， 持续时间较长 (>20min) ，少数心肌纤维坏死

急性心肌梗死 (AMI ，简称急性心梗 ) 血管完全堵塞，心脏无 血供，大面积心肌坏死

心源性猝死

心绞痛

稳定性心绞痛

不稳定性心绞痛

心肌梗死

无 Q波心肌梗死

Q 波心肌梗死

急性冠脉综合症 （ ACS ）

病理：斑块破裂和冠脉血栓导致冠脉严重狭窄或闭塞。

临床典型胸痛史者，根据心电图 :

1. ST 段抬高的 AMI （ STEMI ） 2. ST 段不抬高的 AMI （ NSTEMI ） :

① 非 ST 段抬高性急性心肌梗死 cTn≥ 正常上限。 ②不稳定心绞痛 cTn≤ 正常上限。

急性冠脉综合症急性冠脉综合症

危险因素：是指个体固有的生理、心理因素或生活环境中的其他因素。它们的存在可促使疾病发生，去掉以后可减缓甚至阻止疾病的发生。 针对危险因素所采取的措施，使冠心病发病率和死亡率明显下降。

第二节 冠心病危险因素学说

① 危险因素并不等同于病因。

②危险因素不是诊断指标。

③同一疾病可能有多种危险因素，临床常用 相对危险度（ RR ）表达其危险程度。

RR 是指暴露于某一危险因素的人与未暴露于此危险因素或与危险因素低于某一水平者相比较，发病的概率的比值。

★ 高胆固醇是重要的危险因素，也是促进动脉硬化的主要物质；

★ 其常规测定指标是 TC （＜ 5.7mmol/L) 、 HDL-C 和 TG ；

TC 和 HDL-C 不是很充分的预报因子 ,TC／HDL-C 比值可更准确地预

报冠心病的发生， TC／HDL-C ＞ 5 ，冠心病发病率急剧上升。

★我国目前也将 TC 和 HDL－ C作为冠心病临床诊断的首选辅助指标 .

1. 血脂

冠心病危险因素中最有价值，可及早预防和治疗冠心病危险因素中最有价值，可及早预防和治疗

2.CRP

★ CRP和冠心病密切相关，被看做独立的危险因素；

★ CRP的升高反映了动脉硬化存在低度的炎症过程和粥样

斑块的脱落；

★ 和严重感染时的 CRP不同，冠心病人的 CRP仅轻度升高。

★ 超敏 C反应蛋白 (hsCRP) ，是冠心病一个长期或短期的危

险因素， <2mg/L 。

hsCRP和 TC ： HDL-C联合分析，大大提高了预测冠心

病的准确性。

3. 凝血因子

★ 冠脉内血栓生成是冠心病发展加剧的主要因素之一，是特发性冠脉事件的最重要的原因。

★溶栓疗法已为急性心肌梗死病人的主要治疗措施： 90％的急性心肌梗死有血栓生成 （首剂需在 6h内使用）。

★ 动脉血栓形成的主要危险因素是：血浆纤维蛋白原、凝

血因子Ⅶ和血浆纤溶酶原激活抑制剂。

动脉血栓形成的主要危险因素：动脉血栓形成的主要危险因素：

血浆纤维蛋白原 : 冠心病病人血中纤维蛋白原＞ 3g/L 是发生

恶性事件的预兆。

凝血因子Ⅶ :(1) 在中年男性中，因子VII 的升高是冠心病独

立的危险因素 ;(2) 因子VII 水平升高 25 ％， 5年内发生冠心病

的危险性增加 62 ％。

血浆纤溶酶原激活抑制剂 : 冠心病独立的危险因素，其作用

尚需进一步证实。

今后发生冠心病的相对危险度

① 主要或仅存在于心肌组织，在心肌中有较高的含量，在正常血液中不存在，可反映小范围的损伤。 ②能检测早期心肌损伤，且窗口期长。 ③能估计梗死范围大小，判断预后。 ④能评估溶栓效果。

第四节 急性心肌损伤生化标志物

理想的心肌损伤标志物除高敏感性和特异性外应该具有以下特性： 理想的心肌损伤标志物除高敏感性和特异性外应该具有以下特性：

心肌标志物的发展史

一、 LD 和 LD 同工酶 一、 LD 和 LD 同工酶

1.细胞的胞浆和线粒体中 ，四聚体 ，

2.H4(LD1) ， MH3(LD2) ， M2H2(LD3) ， M3H(LD4) ， M4(LD5) ；

3. 心脏、肾脏和红细胞所含的 LD 同工酶比例相近，以 LD1 和 LD2为主 .

血中出现时间 ：发作后 8 ～ 12h 峰值时间 ： 48 ～ 72h 半寿期 ： 57～ 170h 回复正常 ：约 7～ 12d

① 限制 LD应用，不作为常规检查项目，对病人作个案处 理，主要用于排除急性心肌梗死诊断。②在胸痛发作 24h后测定 LD 同工酶，作为 CK–MB补充 :LD出 现较迟，窗口期较长，如果连续测定 LD, 对于就诊较迟 CK 己恢复正常的 AMI 病人有一定参考价意义。 ③ LD出现较迟，如果 CK–MB或 cTn已有阳性结果， AMI诊断 明确，就没有必要再检测 LD 和 LD 同工酶。④LD1/LD2 比例（＞ 0.76%）更敏感和特异，但不用于评估 溶栓疗法（常致溶血，使 LD1升高）。

检测检测 AMIAMI 时时 LDLD 和和 LDLD 同工酶的应用原则： 同工酶的应用原则：

1.CKBB(CK1) 存在于脑组织中， CKMB(CK2) 和 CKMM(CK3) 存在各种肌肉组织中；2.CK-MB占心肌总 CK的 l5%～ 25%（骨骼肌中为1～ 2%）。 3.CK–MB： 1972年首次用于临床。4.CK、 CK–MB：世界上应用最广泛的心肌损伤指标。较 早期诊断 AMI ，估计梗死范围大小或再梗死。

二、 CK和 CK同工酶 二、 CK和 CK同工酶

血中超过正常：发作后 4 ～ 6h

达峰值时间： 24h

回复正常： 48 ～ 72h

CK半寿期： 10～ 12h

CK-MB亚型在 AMI 时出现早于 CK-MB. CK-MB2 ＞ 1.9U/L且 CK-MB2/CK-MB1 ＞ 1.5为标准 ; MB2/MB1 和 MM3/MM2 的比值升高 ( 正常人＜ 1)均可作为诊断 AMI 的标准之一。 CK-MM3/CK-MM1 ＞ 1.0 也可作为 AMI 的诊断标准之一。

CK亚型分析在诊断 AMI 的特异性和灵敏度方面优于

CK总酶和同工酶。

CK-MB的质量检测： 1985年，单克隆抗体法，其诊断 AMI 较

酶法更敏感、更稳定、更快（ 10 ～ 40min ），且可以自动

化。

CK同工酶亚型（即 CKMB的亚型）：常用高压电泳分离（快

速、敏感），但其不是临床常规项目。

测定时间：住院时、 3h后、 6h后、 9h后共 4次。

检 测

临床意义（ CK及其同工酶）

总 CK＞ 100U／ L ， CK-MB＞ 15U／ L ， ％ CKMB＜ 4％，多考虑肌 肉疾病，总 CK＞ 200U／ L ， ％ CKMB在 4％～ 25%， AMI 诊断可成立总 CK＞ 200U／ L ， ％ CKMB＞ 25 ％，有 CK–BB或巨型 CK存在。

(1) 较早期诊断 AMI 、估计梗死范围大小或再梗死。

（ 2 ）观察再灌注的效果。

溶栓后几小时内， CK-MB继续升高，然后下降（冲洗现象）。

①快速、经济、有效，能准确诊断急性心肌梗死，是当今应 用最广的心肌损伤标志物。

②其浓度和急性心肌梗死面积有一定的相关，可大致判断梗死范围。

③能测定心肌再梗死。

④能用于判断再灌注。

CKCK 作为作为 AMIAMI 标志物优点： 标志物优点：

①特异性较差，特别难以和骨骼肌疾病、损伤鉴别。

②在急性心肌梗死发作 6h以前和 36h 以后敏感度较低，只有 CK–MB 亚型可用于急性心肌梗死早期诊断。

③对心肌微小损伤不敏感。

缺 点：缺 点：

肌钙蛋白 (Tn) ：各种骨骼肌胞浆的细丝中，由钙介导 调节肌肉收缩。1965年首次发现 Tn，新的蛋白因子。1971 年 Tn 电泳分离出三个组分 :肌钙蛋白 C（ TnC ） , 肌钙蛋白 I（ TnI ） , 肌钙蛋 T(TnT) 。

三、肌钙蛋白 (Tn) 三、肌钙蛋白 (Tn)

肌钙蛋白

肌钙蛋白 C ：与钙结合的部分

肌钙蛋白 I ：含有抑制因子的部分

肌钙蛋白 T ：与原肌球蛋白结合

cTn 为心肌特有 ,并且正常人血清中几乎测不到 cTn.. 因因而而 cTn分辨力高，特异性高。 由于心肌中肌钙蛋白的含量远多于 CK( 心肌含肌钙蛋白 10.8mg/g, 含 CK1.4mg/g) ，因而敏感度高于 CK，不仅能检测出急性心肌梗死病人，而且能检测微小损伤。和 CK-MB比较，对 AMI 有较高的分辨能力。

AMI 后 4 ～ 8h升高（与 CK-MB类似，但晚于肌红蛋白），

但窗口期长窗口期长， cTnT 长达 7天， cTnI 长达 10天，甚至 14 天。诊断发现较迟的急性心肌梗死，替代 LD 。

cTn 在 AMI 发生后的变化

cTnT 的临床意义 1. 用于 AMI 的诊断 :随时间延长 ,敏感性逐步提高 . 发生 6h后，敏 感性达 90 ％以上（可达 5天以上）；对于单一性 AMI,特异性低 于 CK-MB. 2.应用 cTnT 对不稳定心绞痛病人监测可以发现一些轻度和小范 围心肌损伤；对于心肌炎、不稳定性心绞痛诊断， cTnT 是比 CK-MB敏感。3.cTnT还可用于评估溶栓疗法的成功与否，观察冠状动脉是否 复通 ;（双峰的出现）4.cTnT 与 CK-MB均常用于判断急性心肌梗死大小；

心梗后灌注成功与未再灌注病例 cTnT 的变化

未再灌注

灌注成功

cTnI 的临床意义 1.cTnI 是一个十分敏感和特异的 AMI 标志物，心肌损伤后4 ～ 6h释放入血；

2. 和 cTnT 一样， cTnI 可用于溶栓后再灌注的判断，

3.cTnI 可敏感地测出小灶性可逆性心肌损伤存在：不稳定心

绞痛和非 Q波MI 。

目前检测的 cTnI 多以复合物形式存在：在 AMI 中 90 ％

是 cTnI–cTnC复合物， 5 ％的 cTnI–cTnT 。

心肌钙蛋白优点 1 ）敏感度高于 CK，不仅能检测出急性心肌梗死病人，而 且能检测微小损伤，如不稳定性心绞痛、心肌炎。 2 ）检测特异性高于 CK。 3）有较长的窗口期，有利于诊断迟到的急性心肌梗死和 不稳定性心绞痛、心肌炎的一过性损伤。 4）双峰的出现，易于判断再灌注成功与否。 5 ）肌钙蛋白血中浓度和心肌损伤范围的较好的相关性， 可用于判断病情轻重，指导正确治疗。 6) 胸痛发作 6h后，血 cTn浓度正常可排除 AMI

心肌钙蛋白缺点缺点 1 ）在损伤发作 6h小时内，敏感度较低，对确定是否早期使用溶栓疗法价值较小。 2 ）由于窗口期长，诊断近期发生的再梗死效果较差。

Mb是一种氧结合蛋白，广泛存在于各种肌肉中（特异性不高），约占肌肉中所有蛋白的 2 ％。 Mb分子量小，仅 17.8kD ，小于 CK-MB（ 84kD ）质更小于 LDH （ 134kD ），且位于细胞质内，故出现较早。到目前为止，它是 AMI 发生后最早的可测标志物。

四、肌红蛋白 (Mb) 四、肌红蛋白 (Mb)

使用溶栓疗法越早，抢救 AMI成功率越高； 最好在发作3h内溶栓，每延迟 1h，病人在 30天内存活机会减少 21/1000 ； 且首剂必须在急性心肌梗死发作6h以内应用，超过6h，溶栓疗法无效。

关于溶栓疗法的时间

故早期诊断 AMI 显得优为重要。

升高时间： 2h达高峰时间： 6～ 9h ，恢复至正常时间： 24 ～ 36h 阴性预测价值： 100％，在胸痛发作 2～ 12h 内，如 Mb 阴性可排除急性心肌梗死。

AMIAMI 病人血中病人血中 Mb Mb

过度体育锻炼、骨骼肌创伤、休克、严重肾衰、肌肉注射等。

其他血清其他血清 MbMb 升高： 升高：

心肌梗死病人和急性骨骼肌损伤病人的肌红蛋白和碳酸酐酶Ⅲ（ CaⅢ）

心肌梗死和急性骨骼肌损伤时，肌红蛋白升高，但 CaⅢ特异性较高，仅见骨骼肌损伤时，在心肌梗死时，始终正常。

1.1. 优点：优点： 1 ）在急性心梗发作 12h 内诊断敏感性很高，有利于早期诊断，是至今出现最早的心梗标志物。 2）能用于判断再灌注是否成功。 3）能用于判断再梗死。 4）在胸痛发作 2～ 12h 内，肌红蛋白阴性可排除急性心梗诊断。

肌红蛋白的评价 肌红蛋白的评价

2.缺点：

1 ）特异性较差，但如结合 CAⅢ，可提高诊断急性心梗特异性。 2）窗口期太短，回降到正常范围太快，峰值在 12h,急性心梗发作后 16h 后测定易见假阴性。

第五节 心脏疾病生化标志物的临床应用

①脂肪沉积、脂肪条纹形成，②粥样斑块形成，冠状动脉血流减少，③粥样斑块破裂，冠状动脉内血栓形成，心

肌缺血，④一支以上冠状动脉完全阻塞或痉挛，心肌

坏死。

冠心病的自然病程

前两个阶段病人无症状

缺血修饰性白蛋白（ IMA ）： 在缺血时，由于自由基等破坏了血清清蛋白的氨

基酸序列，而导致清蛋白与过渡金属的结合能力改变，这种因缺血而发生与过渡金属结合能力改变的清蛋白称为缺血修饰清蛋白。

缺血修饰性清蛋白（ IMA ） 缺血修饰性清蛋白（ IMA ）

早期心肌缺血的生化标志物。

IMAIMA 的测定原理： 的测定原理：

血清中正常清蛋白以活性形式存在，加入氯化钴溶液后， CO2+ 可与清蛋白 N-末端结合。心肌缺血患者血清中含有较多的修饰清蛋白，加入同样浓度的氯化钴后，由于 IMA 与 CO2+ 结合的能力减弱，使溶液中存在较高浓度的游离钴，二巯苏糖醇（ DTT ）可与游离钴发生颜色反应，以测定其吸光度，即可推测 IMA含量。

AMI 标志物应用中的几个问题

1. 急诊室的胸痛甄别

只要休息时发生的胸前区不适，持续20min 以上，就应作紧急状态处理。 为了提高诊断效率，迅速作出诊断：

（ 1 ）缩短测定周期（ turnaround time TAT ）： TAT 的定义为 从采集血样标本到报告结果的时间。

样品测定周期（ TAT ）：从采集标本到报告结果的时间。

（ 2 ）标志物的选择① 早期标志物：即急性心肌梗死发生 6h内血中即相对增加 如： Mb。 ② 确诊标志物：即在急性心肌梗死发生后 6～ 12h血中浓度 增加，对心肌损伤有高的敏感性和特异 性，在发作后数天仍异常。心肌钙蛋白（指 cTnT 或 cTnI ）是当前最好的确诊急性心肌

梗死的标志物。

2.2. 心脏标志物的检测频度心脏标志物的检测频度

　心脏标志物的敏感性与发作后的时间密切相关 ,峰值浓度和梗死面积有关 , 这些都有赖于合理的检测频度有关 。

　排除 AMI ，缺少决定性心电图依据时，抽样频率：入院时即刻 ,入院后 4h ，入院后 8h, 入院后 12h 或第二天清晨各测一次。

　有确诊 AMI 的心电图改变时的抽样频度可减少（如一日二次，早 8： 00和晚 8： 00）：进一步证实诊断，估计梗死范围，确定有无再梗死。

3. 心脏标志物的判断值

对于肌钙蛋白设立两个决定值：低的异常值决定有无心肌损伤，高的异常值就是诊断 AMI的传统的标准。 cTnT 低临界值定≥ 0.06μg/L 0.06 ～ 0.5μg/L 表明心肌损伤

≥0.5μg/L为急性心肌梗死

（ 1）心脏肌钙蛋白 (cTnT 或 cTnI)取代 CK-MB成为检出心肌损伤的首选标准。

（ 2）临床检验中只需开展一项心脏肌钙蛋白测定 (cTnT 或者 cTnI) 。没有必要同时进行二项心脏肌钙蛋白测定。如已经常规提供一项心脏肌钙蛋白测定，建议不必同时进行 CK-MB质量测定。

心脏标志物应用原则： 心脏标志物应用原则：

（ 3）放弃所谓的心肌酶学测定，即不再将 LD 、 AST 、 HBDH 用于诊断 ACS患者。不考虑继续使用 CK-MB活性测定法和 LDH 同工酶测定法来诊断 ACS患者。如果因某些原因暂不开展 cTnT 或 cTnI 测定，可以保留 CK 和 CK-MB 测定以诊断 ACS患者，但建议使用 CK-MB质量测定法。

（ 4）肌红蛋白列为常规早期心脏标志物。由于其诊断特异性不高，主要用于早期除外 AMI 诊断。

心脏标志物应用原则： 心脏标志物应用原则：

（ 5）如果患者已有典型的可确诊急性心梗的 ECG( 心电图 )变化，应立即进行针对急性心梗的治疗。对这些患者进行心脏标志物的检查有助于进一步确认急性心梗的诊断，判断梗死部位的大小，检查有无合并症如再梗死或者梗死扩展。应减少抽血频度，如第一天抽血二次。

（ 6）对那些发病 6h后的就诊患者，不需要检测早期标志物物如肌红蛋白。此时只需测定确定标志物如心肌肌钙蛋白。

心脏标志物应用原则： 心脏标志物应用原则：

第六节 心力衰竭和高血压病的生化改变

一、心力衰竭的生化改变一、心力衰竭的生化改变

二、高血压的生化改变二、高血压的生化改变

心力衰竭

又称心脏功能不全 ：许多严重的心脏病（如急性心肌梗死）的归宿，心脏不能有效地把心室内的血液送至全身。 80 ％的 AMI 死于（左）心衰、心源性休克。

　心钠肽（ ANP）又称心钠素，是由心房分泌的 28 个氨基酸的多肽。 B钠尿肽又称脑钠肽 (BNP) ，是来自脑和心室的 32个氨基酸多肽。 在血中，钠尿肽以 BNP和 NT-proBNP 两种形式存在。两者在机体中起排钠，利尿，扩张血管的生理作用。 当心血容积增加和左室压力超负荷时即可大量分泌。

1 ） BNP是由心、脑分泌的一种含 32 个氨基酸的多肽激素，在机体中起排钠，利尿，扩张血管的生理作用。

2 ） BNP是一个较可靠的 CHF诊断指标，其升高程度和 CHF严重程度相一致。现学术界主张怀疑心衰者首选检查BNP， BNP阳性者，再作超声和其他进一步检查。 3） BNP有很高的阴性预测价值， BNP正常可排除心衰的存在。 4）在呼吸困难病人， BNP是一个将来发生 CHF的较强的预示因子。

BNPBNP 有以下特性 有以下特性

临床意义

1 、心力衰竭诊断： （ 1 ）单纯 BNP诊断 CHF的正确率 83.4％，如结合其他实验室 检查，诊断正确率可达 90 ％以上。 （ 2 ） BNP有极高的阴性预测价值（ 96%），根据 BNP可排除 96％的非心衰患者。

2 、心力衰竭分级：

心功能Ⅰ级：病人 BNP平均水平 244 pg/L, 心功能Ⅱ级：病人 BNP平均水平 389 pg/L, 心功能Ⅲ级：病人 BNP平均水平 640 pg/L, 心功能Ⅳ级：病人 BNP平均水平 817 pg/L, 总的急性充血性心衰 BNP平均水平 675 pg /L 。 判断值为BNP＞ 22pmol/L （ 100pg/L ）。非CHF病人 BNP平均水平 <111pg/L 。

3、呼吸困难鉴别诊断：4、心肌梗死后心功能检测与预后判断： CHF时联合测定 cTnT 和 BNP，可判断 CHF的恶化程度。

谢 谢！