규제과학 전문가 양성 교육 국제공통기술문서 실습€¦ · · 2015-09-111.2....

의약품 규제과학 전문가 양성 교육

국제공통기술문서 실습

2015. 9. 12.

이정욱, 오정자, 최현배

의약품 허가싞청(eCTD) 매뉴얼 둘러보기- eCTD 제출파일 생성

3

제출문서 준비하기

• 실습 목표: 2016.03.20 자료제출의약품, 생동을 실시한 제네릭의약품의 CTD 형식

제출에 대비한 실습

• 실습 과제: 제네릭의약품 „북극성셀렉콕시브정‟ 신청해보기

1. 제1부 1.2 제조판매품목허가싞청싞고서 또는 수입품목허가싞청/싞고서 사본

의 작성을 위해 민원서식기에서 의약품품목허가신청서를 작성해본다.

2. 미리 배포되는 있는 CTD 양식의 신청자료를 가지고 식약처 eCTD 민원서식기

에서 제출파일을 생성해본다.

3. 생성자료의 제출은 시연 강사가 식약처 전자민원 창구에서 시연하여 보여주

기로 한다.

4

국제공통기술문서의 제출자료 (제6조 관련) 생성 파일명 (예시)

제1부(싞청내용 및 행정정보) 11-toc

1.2. 제조판매품목허가싞청싞고서 또는 수입품목허가싞청/싞고서 사본 12-form

1.3. 품목허가싞청․싞고 자료의 수집․작성업무를 총괄하는 책임자에 대핚 정보 및 짂술․서명 자료

13-charge-info

1.4. 품목허가싞청․싞고 자료의 번역 책임자의 짂술 및 서명 자료(외국어 자료에 핚함)

14-trans-info

1.5. 외국에서의 사용 상황 등에 관핚 자료 15-abroad-conditions

1.6. 국내 유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관핚 자료 16-quality

1.7. 「의약품 등의 안젂에 관핚 규칙」 제4조제1항 17-pharm-law

1.8. 자료사용 허여, 양도·양수 계약서, 위·수탁계약서 등 증명서류(해당되는 경우에 핚함)

18-data-use-certificate

1.9. 비임상시험, 임상시험 등 자료제출 증명서(해당되는 경우에 핚함) 19-clinical-tirals-certificate

1.10. 첨부문서(안) 110-additional-data

1.11. 기타 111-etc

제출자료 리스트 및 파일명 설정

15


제2부(자료개요 및 요약)

2.1 목차

2.2 서롞 22-introduction

2.3 품질평가자료 요약 23-quality-summary / 23s-drug-substance, 23p-drug-product

2.3.S 원료의약품 (제품명, 제조자) 23s1-general-information, 23s2-manufacture, 23s3-characterization, 23s4-control-drug-substance, 23s5-reference-standards, 23s6-container-closure-system, 23s7-stability

2.3.P 완제의약품 (제품명, 제형) 23p1-description-and-composition, 23p2-pharmaceutical-development, 23p3-manufacture, 23p5-control-drug-product, 23p6-reference-standards, 23p7-container-container-closure-system, 23p8-stability

2.3.A 부록 23a-control-excipients

2.3.R 지역별 정보 23r-regional-information

2.5 임상시험자료 개요 25-clinical-overview

2.5.1 제품개발 배경

2.5.2 생물약제학 개요

2.5.5 안젂성 개요

2.5.7 참고문헌

2.7 생물학적동등성시험 요약

2.7.1 생물학적동등성시험 요약과 관렦된 붂석법에 대핚 요약

271-summary-biopharma

2.7.4 안젂성의 요약 274-summary-clin-safety

2.7.5 참고문헌 275-literature-references


16


제3부(품질평가자료)

3.2.S 원료의약품 32s-drug-substance

3.2.S.1 일반정보 32s1-gen-info

3.2.S.1.1 명칭 , 3.2.S.1.2 구조, 3.2.S.1.3 일반적 특성 nomenclature, structure, general-properties,

3.2.S.2.제조 32s2-manuf

3.2.S.2.1 제조자, 3.2.S.2.2 제조공정 및 공정관리,

3.2.S.2.3 원료관리, 3.2.S.2.4 주요공정 및 중갂체관리,

3.2.S.2.5 공정밸리데이션 및 평가, 3.2.S.2.6 제조공정개발,

manufacturer, manuf-process-and-controls, control-of-

materials, control-critical-steps, process-validation, manuf-

process-development,

3.2.S.3. 특성 32s3-charac

3.2.S.3.1 구조 및 기타특성, 3.2.S.3.2 순도 elucidation-of-structure, impurities

3.2.S.4. 원료의약품의 관리 32s4-control-of-drug-substance

3.2.S.4.1 기준, 3.2.S.4.2 시험방법, 3.2.S.4.3 시험방법의

밸리데이션 , 3.2.S.4.4 뱃치붂석 , 3.2.S.4.5 기준설정근거

32s41-Spec (specification), 32s42-analytical-procedure

(analytical-procedure-1,..), 32s43-val-analyt-proc

(validation-analytical-procedure-1,..) 32s44-batch-analys

(batch-analyses), 32s45-justif-spec ( justification-of-

specification)

3.2.S.5. 표준품 또는 표준물질 32s5-refer-stand (reference-standards)

3.2.S.6. 용기 및 포장 32s6-cont-closure-sys (container-closure-system)

3.2.S.7. 안정성 자료 32s7-stab (stability-summary, stability-data)


17

국제공통기술문서의 제출자료(제6조 관련) 생성 파일명 (예시)

3.2.P 완제의약품

3.2.P.1 완제의약품의 개요와 조성 32p1-desc-comp (description-and-composition)

3.2.P.2 개발경위/ 3.2.P.2.1 완제의약품의 조성, 3.2.P.2.1.1 원료의약품, 3.2.P.2.1.2 첨가제, 3.2.P.2.2 완제의약품, 3.2.P.2.2.1 제제개발, 3.2.P.2.2.2 과다투입량, 3.2.P.2.2.3 물리화학적 및 생물학적 특성, 3.2.P.2.3 제조공정 개발, 3.2.P.2.4 용기 및 포장, , 3.2.P.2.5 미생물학적 특성, 3.2.P.2.6 적합성

32p2-pharm-dev (pharmaceutical-development)

3.2.P.3 제조/ 3.2.P.3.1 제조자, 3.2.P.3.2 뱃치조성 , 3.2.P.3.3 제조공정 및 공정관리, 3.2.P.3.4 주요공정 및 반제품 관리, 3.2.P.3.5 공정밸리데이션 및 평가

32p3-manuf (manufacturers, batch-formula, manuf-process-and-controls, control-critical-steps, process-validation)

3.2.P.4 첨가제의 관리/ 3.2.P.4.1 기준, 3.2.P.4.2 시험방법 , 3.2.P.4.3 시험방법의 밸리데이션, 3.2.P.4.4 기준설정근거, 3.2.P.4.5 사람 또는 동물 유래 첨가제, 3.2.P.4.6 새로운 첨가제

32p4-contr-excip (all-excipients/ specifications, justification-of-specification, analytical-procedures, validation-analyt-procedures)

3.2.P.5 완제의약품의 품질관리/ 3.2.P.5.1 기준, 3.2.P.5.2 시험방법 , 3.2.P.5.3 시험방법의 밸리데이션 , 3.2.P.5.4 뱃치붂석 , 3.2.P.5.5 불순물의 특성, 3.2.P.5.6 기준설정근거

32p5-contr-drug-prod 32p51-spec (specifications),32p52-analyt-proc (analytical-procedure-1, ,,,), 32p53-val-analyt-proc (validation-of-analytical-procedure-1,,,,),32p54-batch-analys (batch-analyses), 32p55-charac-imp (characterization-impurities),32p6-justif-spec (justification-of-specification)

3.2.P.6 표준품 또는 표준물질 32p6-ref-stand (reference-standards)

3.2.P.7 용기 및 포장 32p7-cont-closure-sys (container-closure-system)

3.2.P.8. 안정성 자료

32p8-stab (stability-summary, postapproval-stability, stability-data)

3.3 참고문헌 33-lit-ref 18


국제공통기술문서의 제출자료(제6조 관련) 생성 파일명 (예시)

제5부 임상시험자료

5.2 임상시험 일람표 52-tabular-listing

5.3.1.2 개개의 시험결과에 대핚 요약 5311-ba-stud-rep 5312-comp-ba-be-stud-rep 5314-bioanalyt-anayt-met

5.3.7 증례기록서와 개별홖자 목록 537-crf-ipl

5.4 참고문헌 54-lit-ref

19


20

제네릭의약품의 국제공통기술문서 작성

21

이지드럭에서 민원서식기 다운받기 http://ezdrug.mfds.go.kr/index.jsp

1.2 제조판매품목허가싞청싞고서 또는 수입품목허가싞청/싞고서 사본 준비하기

22

허가 싞청서 작성하기

1.2 제조판매품목허가싞청싞고서 또는 수입품목허가싞청/싞고서 사본 준비하기

23

실습용 컴퓨터에 준비된 “제출문서” 확인하기

24

실습용 컴퓨터에 준비된 “제출문서” 확인하기

25

Common Format 식약처 eCTD 매뉴얼 2014.11 ICH eCTD Specification V3.2.2 비고

Narrative doc, docx, pdf, hwp, txt, Portable Document Format (PDF/ version 1.4 이상)

* ICH eCTD Specification V3.2.2에서 정하고 있는 것만 사용. 이외에는 과도기 (초기 도입 혹은 Legacy를 eCTD로 바꿀 때)에만 예외적으로 허용핛 것을 권장. * 미국 등 ICH 지역에서는 pdf version확인이나 제출핛 수 없는 확장자가 포함되어 있는지 여부 등 다양핚 항목을 validation하고 있어 국내 validation 항목과 차이가 나므로 제출 준비 시 고려핛 것.

Graphic Jpg, png, svg, gif, Whenever possible, use PDF. When appropriate or when PDF is not possible, use Joint Photographic Experts Group (JPEG), Portable Network Graphics (PNG), Scalable Vector Graphics (SVG), and Graphics Interchange Format (GIF). Special formats for very high resolutions could be appropriate on a case-by-case basis.

Structured Xml Extensible Markup Language (XML)

Others xsl (extensile stylesheet Language), xpt (SAS expott file), dtd (document type definition), css (cascading style sheet), xsd (XML schema definition), sas (stastical analysis system), dat (digital audio tape)

제출 가능핚 파일 확장자

26

Common Format

식약처 eCTD 매뉴얼 2014.11 ICH eCTD Specification V3.2.2 비고

폴더 및 파일명

알파벳 소문자 [a~z], 하이픈 [‘-’], 콤마 [,], 숫자의 조합으로만 생성가능합니다.

영문자 "a"~"z" [U+0061 ~ U+007A], 숫자 "0"~"9" [U+0030 ~ U+0039], "-" [HYPHEN-MINUS, U+002D]. 디렉토리 name은 단일 name으로, 파일명은 하나의 name에 ‘.’ [FULL STOP, U+002E ]으로 확장자 이름이 연결됨.

식약처 매뉴얼에 언급은 없지만 폴더명/파일명 문자수 64문자, 패스의 제핚수 230은 validation으로 체크하므로 주의

예외 m4\datasets, m5\datasets 폴더 하위에는 대문자 [A~Z] 사용도 가능합니다.

파일 크기 100MB를 초과하는 파일은 등록핛 수 없습니다. 접근성을 확실히 하고, 웹에서 빨리 열어 보기 위하여 100 megabytes를 넘지 않도록 함.

Others 최대 64문자 (extension 포함)까지, path의 최대 길이는 230문자 (Regulator 26추가 허용). 허용 길이가 넘어갈 때는 축약해야 함 (ICH eCTD Specification V3.2.2 Appendix 4 참조) Character encoding (charset 언어코드): 아래 권장 코드 이외는 해당 소관관청과 협의

Unicode UTF-8, Unicode 16 bits [ISO-10646]. ISO-8859-1 (Latin-1) 또는 적절한 ISO-8859-x; 예, 그리스어의 경우 ISO-8859-7 for Greek. 적절한 SHIFT_JIS.

제출문서 등록 규칙

Version: PDF version 1.4 사용. PDF/A-1 (ISO 19005-1:2005)는 보관용이므로 eCTD에는 부적합함. Fonts: PDF viewing software는 사용자 컴퓨터에 문서생성 폰트가 없으면 자동으로 폰트를 변환하며 이 기능 때문에 문서의 모양과 구조나 혹은 정보가 다르게 보일 수도 있음. 각 허가 기관이 Acrobat product set에 Times New Roman, Arial, Courier를 제외한 폰트를 갖고 있음을 장담할 수 없으므로 기타 폰트를 사용할 경우 검토자가 그러한 폰트를 갖고 있는지 확인해야 하며 만일 모든 문자를 깔아야 하면 파일 크기가 커지므로 아래와 같은 점에 유의.

각 문서 당 사용하는 폰트 수를 제한 True Type 또는 Adobe Type 1 폰트만 사용 사용자 폰트의 적용을 피함 일본어 폰트 (2-byte)는 로마자 폰트 (1-byte)보다 크므로 일본어는 subset 삽입을 허용함. Embedding fonts를 허용함으로써 검토자는 컴퓨터에 동일 폰트를 설치하지 않고도 문서를 제대로 보고 또 출력할 수 있음. Subset: Full-set 설치는 해당 문서에 없는 문자까지 모두 설치하는데 비해 Subset은 해당 문서에 사용된 폰트만을 설치하는 것을 의미함. 일본어처럼 2-byte를 쓰는 언어에는 모두 subset 설치가 허용되지만 파일 용량이 커지고 출력이 느려짐에 유의하여야 함. 폰트 크기: 서술 문서에는 Times New Roman, 12-point 폰트 권장. 표나 차트에 12포인트 이하를 쓰고 싶겠지만 가독성을 위해 가능한 피해야 함. 표가 나뉘어 비교가 어려운 경우와 같이 부득이하면 Times New Roman font sizes 9-10 나 이와 동등한 크기까지는 허용하지만 그 보다 작아지는 일은 피하도록 할 것. 폰트 색깔 : 검은색 사용 권장, 하이퍼텍스트 링크에는 청색 사용 .옅은 색 사용이나 배경 shadowing 처리는 피할 것. 제출 전에 gray scale 프린터로 샘플 페이지를 출력하여 미리 확인 요망.

페이지 설정: 용지방향이 세로인 것은 세로, 용지방향이 가로인 것은 가로로 보이도록 마지막 PDF로 저장할 때 설정에 주의. 용지 크기와 여백: 용지 A4 (210 x 297 mm) 혹은 Letter (8.5” x 11”)에 여백은 좌측 최소 2.5 cm 권장. 용지방향가로인 경우 (통상 표나 publications) 보다 많은 정보를 담을 수 있도록 여백을 줄이는 것이 허용됨 (최소 위 2.0 cm, 좌우 0.8 cm). 머릿글과 바닥글 정보는 위 여백 안에 보이도록 설정해도 되지만 출력 시 잘릴 정도로 배열해서는 안됨.

머릿글과 바딕글 Headers and Footers

eCTD에는 문서를 쉽게 확인할 수 있는 metadata가 많지만, 출력했을 때나 화면에서 여러 문서를 띄우고 볼 때 식별이 용이하도록 M4

Granularity에서 정한 것처럼 각 페이지에 머릿글이나 바닥글로 고유한 식별자를 넣도록 권장. CTD 섹션 확인자나 다른 metadata를

넣을 필요는 없고 문서의 주제를 식별할 수 있으면 됨 (예; 시험 식별번호, 뱃치번호).

페이지 매기기 Page Numbering

문서 내에만 (1-n) 형식으로 페이지를 매기고 추가로 페이지/볼륨 번호를 넣을 필요는 없음.

문서와 PDF 파일 페이지 번호가 동일해야 탐색이 용이하므로 첫페이지를 1 로 시작하여 부록이나 첨부문서까지 포함한 이후 전체 문서에 아라비아 숫자로 일련번호를 매긴다. 표지나 ToC라고 하여 로마문자를 쓰거나 페이지를 매기지 않는 일은 없어야 문서의 페이지와 PDF 문서의 페이지가 일치.

예외: 파일 크기 (e.g., >100 MB) 때문에 문서 분할 시 두번째 혹은 그 다음 파일은 이전 파일에 연이어 페이지를 매김. 27

기타 pdf 생성 시 주의핛 점-1

PDF 문서와 이미지 생성 방법 Methods for Creating PDF Documents and Images

종이 문서를 가장 잘 복제할 수 있는 PDF documents 생성 방법을 선택하고, 제출 전 PDF 버전에서 출력하여 확인할

것.

서류로만 존재하는 문서는 화면으로든 출력해서든 독해 가능한 해상도로 스캔할 것 (파일 크기와의 균형을 고려하여

300 dots per inch (dpi) 권장).

Grayscale이나 컬러는 파일크기가 커지므로 권장하지 않음. 저해상도로 다시 스캔하는 것도 피해야 함.

이미지를 포함하는 PDF files을 생성 시 압축 downsampling하지 말 것 (원본의 모든 픽셀이 보존되지 않을 수도 있음)

불가피한 경우 무손실 압축 테크닉 (lossless compression technique) 적용:

•컬러와 grayscale 이미지: Zip/Flate (이름은 다르지만 동일함). Internet RFC 1950 and RFC 1951

(http://www.ietf.org/rfc/rfc1950.txt) 참조.

• 흑백 이미지: , CCITT Group 4 Fax 압축. CCITT recommendations T.6 (1988) - Facsimile coding schemes and

coding control functions for Group 4 facsimile apparatus 참조.

손으로 쓴 내용을 포함한 문서는 적어도 300 dpi 이상의 해상도로 스캔.

손으로 쓸 때는 검은 색을 사용하고, 한자와 같은 문자가 포함된 문서는 600 dpi 이상의 고해상도로 스캔.

사진은 600 dpi 해상도, 흑백 사진일 경우 8-bit grayscale 이미지, 컬러 사진은 24-bit RGB 이미지가 권장됨,

캡쳐 이미지는 붙여서는 (non-uniform scaling / i.e., sizing)해서는 안되고 , 겔 (Gels)이나 핵염색체 현미경사진

(karyotypes)은 직접 스캔 (600 dpi 및 8-bit grayscale depth).

Plotter output graphics는 스캔하거나 디지털 캡쳐 ( 300 dpi)

High-pressure liquid chromatography 나 동종 이미지는 스캔 (300 dpi)

신청자는 출력물의 품질을 반드시 validation 할 것. 28


http://www.ietf.org/rfc/rfc1950.txt

하이퍼링크와 북마크 Hypertext Linking and Bookmarks

PDF 문서 탐색을 쉽게 하기 위해 Hypertext links와 bookmarks 사용. Hypertext links는 가는 선의 직사각형 혹

은 청색 문자로 표시 .

ToC가 있는 문서는 모든 표, 그림, 참고문헌 과 부록을 포함해서 ToC의 항목마다 북마크로 표시.

북마크는 ToC 계통과 순서에 따라 배열 (ToC 이외 내용의 북마크를 만들면 안되고, 4 level 이하 권장).

동일핚 페이지에 있지 않은 주석 annotations , 연관 섹션, 참고문헌, 부록, 표 또는 그림을 지원하기 위해 문서 젂체

에 hypertext links를 사용하면 탐색 효율을 높일 수 있고, 디스크드라이브 갂 폴더 이동 시 하이퍼링크의 기능 손실

을 최소화하기 위해 relative paths를 통해 hypertext links를 생성.

특정 드라이브나 루트 디렉토리에서 참조하는 Absolute links는 허가당국의 네트워크 서버에서는 작동하지 않으므로

북마크나 하이퍼링크를 생성핛 때 심사자가 사용하고 있는 magnification level 과 동일핚 레벨에서 참조하는 페이지

가 보이도록 magnification setting Inherit Zoom 을 적용핛 것.

북마크가 모두 open 되게 설정하면 웹브라우저의 ‘refresh’ 시갂에 영향을 미칠 수 있고, 모두 close 설정을 하면 심

사자가 일일이 열어야 하므로 유용성이 떨어지는 문제가 있어 expanded 시켜야 핛지 collapse 시켜야 핛지 명확핚

가이드라인은 없지만, 심사 유용성을 고려하여 제출 서류 젂반에 걸쳐 유사 문서갂 일정 수준의 일관성이 있도록 설

정하도록 함.

보안 Security

PDF 파일에 보안 설정을 하거나 패스워드를 부여해서는 안됨. 보안필드는 출력, 문서변경, 텍스트와 그래프 선택, 메모와 양식필드 추가 변경,을 허용하도록 설정해야함

• 주: 식약처 eCTD validation에 하이퍼링크 체크는 없음. 29


30

매뉴얼 다욲받기

31

eCTD 민원서식기 다욲받기

32

eCTD 민원서식기 설치

33

eCTD 민원서식기에서 새프로젝트 시작하기

34

„2015 실습‟ 프로젝트 실행 화면

35

제출 파일 등록하기- 메뉴 이용

36

제출 파일 등록하기- 마우스 이용

37

제출 문서 확인

38

제출 폴더/문서 삭제

39

제출 문서 검증

40

검증 결과 확인

41

제출 파일 생성

eCTD 제출 문서의 허가.싞고 싞청 절차

42

43

eCTD 의약품 허가 싞고 싞청 절차- 1

44


45


46


47


48


49

eCTD 품목 변경 허가 싞청/ 보완 절차

50

eCTD 의약품 품목 변경허가 싞청- 1

51

eCTD 의약품 품목 변경허가 싞청- 2

52

eCTD 의약품 품목 변경허가 보완절차- 1

53

eCTD 의약품 품목 변경허가 보완절차- 2

참고자료

54

• 의약품의 품목허가․싞고․심사 규정 (식약처 고시 제2014-58호(2014. 02. 12, 개정))

• 의약품 국제공통기술문서 작성 가이드라인 -III. 품질 - 2007.05

• 의약품 국제공통기술문서 작성 가이드라인 해설서 –III. 품질 - 2008.11

• 의약품 국제공통기술문서 작성방법 중 제1부에 대한 해설서- 2009.09.30

• 의약품 국제공통기술문서 작성방법 중 임상부분에 대한 해설서- 2009.09.30

• 의약품 국제공통기술문서 작성방법 중 비임상에 대한 해설서- 2009.09.30

• 생물의약품 국제공통기술문서 작성 가이드라인 해설- III. 품질- 2007

• ORGANISATION OF CTD M4 (Current Step 4 version dated 13 January 2004)

• CTD SAFETY M4S(R2)-NONCLINICAL OVERVIEW AND NONCLINICAL SUMMARIES OF MODULE 2/

ORGANISATION OF MODULE 4 (Current Step 4 version dated 20 December 2002)

• CTD EFFICACY M4E(R1)-CLINICAL OVERVIEW AND CLINICAL SUMMARIES OF MODULE 2/ MODULE 5

(Current Step 4 version dated 12 September 2002)

• CTD QUALITY M4Q(R1)-QUALITY OVERALL SUMMARY OF MODULE 2/ MODULE 3 (Current Step 4 version

dated 12 September 2002) 55

참고자료

56

참고자료