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ISBN: 978-84-95972-43-9

D.L.:

3

GRUPO DE TRABAJO

COORDINADORES

Vicente Alberola Candel Servicio de Oncología Médica. Hospital Arnau de Vilanova, Valencia

Alfredo Carrato Mena Servicio de Oncología Médica. Hospital General Universitario de Elche, Alicante

Eduardo Díaz-Rubio García Servicio de Oncología Médica. Hospital Clínico Universitario San Carlos, Madrid

Pere Gascón Vilaplana Servicio de Oncología Médica. Hospital Clinic i Provincial, Barcelona

Manuel González BarónServicio de Oncología Médica. Hospital Universitario La Paz, Madrid

Miguel Martín Jiménez Servicio de Oncología Médica. Hospital Clínico Universitario San Carlos, Madrid

JURADOS

Emilio Alba Conejo Servicio de Oncología Médica. Hospital Virgen de la Victoria, Málaga

Javier Cassinello Espinosa Servicio de Oncología Médica. Hospital General Universitario de Guadalajara

Ramón Colomer Bosch Director Asistencial de Oncología Médica. MD Anderson International, Madrid

Juan Jesús Cruz Hernández Servicio de Oncología Médica. Hospital Clínico Universitario de Salamanca

4

PONENTES

Agustí Barnadas i Molins Servicio de Oncología Médica.Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona

Carlos Camps Herrero Servicio de Oncología Médica.Consorcio Hospital General Universitario de Valencia

Ana Mª Casas Fernández de Tejerina Servicio de Oncología Médica. Hospital Virgen del Rocío, Sevilla

Joan Carulla Torrent Unidad de Oncología Integral.Hospital Mateu Orfila de Mahón, Illes Balears

Manuel Constenla Figueiras Servicio de Oncología Médica. Complejo Hospitalario de Pontevedra

Joaquín Gavilá GregoriServicio de Oncología Médica. Consorcio Hospital General Universitario de Valencia

Mª Dolores Isla Casado Servicio de Oncología Médica.Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza

Bartomeu Massutí Sureda Servicio de Oncología Médica. Hospital General Universitario de Alicante

Mariano Provencio Pulla Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid

César-Augusto Rodríguez Sánchez Servicio de Oncología Médica. Hospital Clínico Universitario de Salamanca

Jaime Sanz-Ortiz Servicio de Oncología Médica.Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander

5

ÍNDICE

Presentación

Impacto de los agentes eritropoyéticos en la anemia inducida por quimioterapia 9

Impacto de los agentes eritropoyéticos en la concentración de hemoglobina y en las transfusiones 11Impacto de los agentes eritropoyéticos en la calidad de vida 25

Uso de los agentes eritropoyéticos en la anemia inducida por quimioterapia 29

Nivel de hemoglobina al inicio del tratamiento. Objetivo final de hemoglobina 31Esquemas de administración 39Predictores de respuesta 49Anemia, EPO y administración de hierro 59

Seguridad 73Acontecimientos adversos (acontecimientos tromboembólicos, hipertensión y aplasia pura de células rojas) 75Supervivencia 85

Otros usos de los agentes eritropoyéticos 91Prevención de la anemia en pacientes que reciben quimioterapia y en pacientes que reciben radioterapia 93Tratamiento de la anemia crónica del cáncer y de la anemia inducida por radioterapia 101

Conclusiones 111

PRESENTACIÓN

El enfermo oncológico suele presentar anemia en el transcurso de su enferme-dad o tras el tratamiento con quimioterapia, radioterapia o una combinación deambas. El origen de esta anemia radica en un posible deterioro de los glóbulosrojos, cierta pérdida de sangre ligada a la enfermedad oncológica y una menorproducción de hematíes.

Inicialmente, la anemia en los pacientes oncológicos se ha tratado siempre contransfusiones de sangre, pero éstas se asocian con frecuencia a reacciones ad-versas, por lo que, hoy en día, cada vez se emplean más los agentes eritropoyé-ticos para su manejo. La eficacia de estos agentes ha sido avalada por multitudde estudios prospectivos, que han mostrado que aumentan las concentracionesde hemoglobina, reduciendo de esta forma las necesidades transfusionales deestos enfermos. Por otra parte, el clínico cuenta con un amplio abanico de posi-bilidades de elección entre los agentes eritropoyéticos que existen.

El tratamiento de la anemia es una parte importante del manejo del enfermo on-cológico, ya que la presencia de esta patología se encuentra directamente rela-cionada con un deterioro del nivel de calidad de vida del paciente. Efectivamen-te, la anemia es causa de fatiga y de depresión, impidiéndole al enfermo realizarcon normalidad las actividades de la vida diaria.

Debido a su relevancia, la Sociedad Española de Oncología Médica constituyóun grupo de trabajo para elaborar un consenso sobre el uso de agentes eritro-poyéticos en pacientes anémicos con cáncer.

Este libro es el resultado de dicho consenso, una realidad gracias a la iniciativay al apoyo de la SEOM, y a una beca educacional no restringida de AMGEN.

Por último, no podemos dejar de expresar nuestra gratitud y reconocimiento a losparticipantes en la conferencia de consenso y, muy especialmente, a los ponentes.

Vicente Alberola Candel, Alfredo Carrato Mena,

Eduardo Díaz-Rubio García, Pere Gascón Vilaplana,

Manuel González Barón y Miguel Martín Jiménez

7

Impacto de los agentes eritropoyéticos en la concentración de hemoglobina

y en las transfusiones

Carlos Camps Herrero, Joaquín Gavilá GregoriServicio de Oncología Médica.

Consorcio Hospital General Universitario de Valencia

INTRODUCCIÓNLa anemia es la complicación hematológica más frecuente de los pacientes on-cológicos, su etiología es multifactorial y es percibida con mayor intensidad queotros síntomas como las náuseas y el dolor. Estudios clínicos prospectivos handeterminado que el 40% de los pacientes con cáncer presentan anemia en el diag-nóstico, alcanzando cifras del 75% en aquellos con tratamiento quimioterápico ±radioterapia. Sin embargo, sólo el 40% recibe tratamiento específico para la ane-mia, de modo que más de la mitad de los pacientes quedan sin tratar (1, 2, 3).

Las transfusiones de hematíes han sido la piedra angular del tratamiento de laanemia y continúan empleándose en aquellas situaciones que precisan una ele-vación inmediata de los niveles de hemoglobina (Hb). La clonación del gen de laeritropoyetina (EPO) humana en 1984 fue el anuncio de una nueva vía para el tra-tamiento de la anemia relacionada con el cáncer y permitió producir cantidadesviables de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO). La rHuEPO compor-ta menos riesgos para el paciente que las transfusiones de hematíes (transmi-sión de enfermedades infecciosas, reacciones hemolíticas, inmunosupresión) yaporta una corrección más mantenida de la anemia, además de una administra-ción más cómoda para el paciente.

La eficacia de la rHuEPO en los pacientes con cáncer ha sido confirmada en nu-merosos estudios prospectivos fase III y metaanálisis, tanto en el aumento de lasconcentraciones de hemoglobina como en la reducción de los requerimientostransfusionales y en la mejora de la calidad de vida independientemente de larespuesta al tratamiento quimioterápico.

11

12

En la actualidad, los clínicos se enfrentan a una gama cada vez más amplia deopciones de agonistas de los receptores eritroides (AEE) entre los que elegir y agran cantidad de datos sobre las pautas de posologías apropiadas, las indica-ciones aprobadas y la seguridad. Sin embargo, es importante abundar en losfactores predictivos, ya que no todos los pacientes responderán a los AEE.

IMPACTO SOBRE LAS CONCENTRACIONES DE HEMOGLOBINAUno de los principales objetivos del tratamiento con AEE es el aumento de lasconcentraciones de hemoglobina, en este sentido, existen múltiples estudios fa-se III y metaanálisis que demuestran el beneficio significativo obtenido (4).

Se define como respuesta de hemoglobina el aumento del nivel de Hb desde losvalores basales hasta completar el estudio, siendo la elevación de al menos 1g/dLel criterio mínimo para mantener y continuar con las mismas dosis. El conceptode respuesta hematológica o hematopoyética hace referencia al aumento de losniveles de Hb 2 g/dL o a la consecución de niveles de 12 g/dL en ausencia detransfusión de hematíes en los 28 días previos.

El primer fármaco en demostrar su beneficio fue la eritropoyetina alfa, disponibledesde 1989 en el tratamiento de la anemia secundaria al cáncer (5). Los datosobtenidos de varios estudios fase III doble ciego, controlados y aleatorizados,han confirmado los resultados del tratamiento con eritropoyetina alfa en el au-mento de los niveles de Hb y las tasas de respuestas hematológicas en pacien-tes con cáncer con o sin tratamiento quimioterápico (6-23) (Tablas I y II; Figura 1),independientemente del tipo de neoplasia (18) [sólidas (13, 14, 17, 19, 22) o he-matológicas (21), (mieloides (9) / no mieloides)], del esquema de administraciónde la eritropoyetina (7) [semanal (13,14) o tres veces a la semana (10, 16, 17, 19,21)] y de la dosis de eritropoyetina administrada [estándar (10, 13, 14, 17, 19) oUI/kg (18, 21, 23)] (Tabla I).

En el estudio de Littlewood (18), 375 pacientes con neoplasias sólidas y he-matológicas no mieloides, con o sin tratamiento quimioterápico, fueron estra-tificados en dos grupos: uno con niveles de Hb basal 10,5 g/dL y otro conHb >10,5 g/dL pero 12 g/dL, y aleatorizados 2:1 a recibir eritropoyetina alfa150-300 UI/kg subcutánea tres veces por semana (251 pacientes) o placebo(124 pacientes) durante 12-24 semanas. La eritropoyetina alfa incrementabalos niveles de Hb (2,2 g/dL vs. 0,5 g/dL; P <0,001) y conseguía una mayor ta-sa de respuestas hematológicas respecto al grupo de placebo (70,5% vs. 19,1%;

13

Impacto de los agentes eritropoyéticos en la anemia inducida por quimioterapia

Tabla

I.

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Tabla II. Efecto de los agentes eritropoyéticos y tasa de respondedores

Autor Tratamiento/ % Grupo % Grupo Significacióndosis inicial EPO PBO / MCE estadística

Littlewood EPOα 150 UI/kg 72,7% 31,7% P <0,0001et al. (2001) tvs o PBO

Witzig EPOα 40.000 UI 70,5% 19,1% P <0,001et al. (2005) s o PBO

Chang EPOα 40.000 UI 65,7% 6,3% P <0,001et al. (2005) s o MCE

Östeborg EPOβ 150 UI/kg 67% 27% P <0,0001et al. (2002) tvs o PBO

Boogaerts EPOβ 150 UI/kg 65% 19% P <0,001et al. (2003) tvs o MCE

Vansteenkiste DBα 2,25 µg/kg/s 66% 24% P <0,001et al. (2002) o PBO

Tasa de respondedores: aumento Hb 2 g/dL o nivel Hb >12 g/dL. % Grupo = porcentaje respondedores, DBα = darbe-poetin alfa, EPOα = eritropoyetina alfa, EPOβ = eritropoyetina beta, MCE = mejores cuidados estándar, PBO = placebo.

Figura 1. Respuestas hematológicas en diferentes estudios con AEE.

15


P <0,001). Al comparar ambos grupos (Hb 10,5 g/dL vs. Hb >10,5 g/dL -12 g/dL), se objetivó una mayor tasa de respuestas (80,5% vs. 68,5%) y un

menor porcentaje de transfusiones (28,2% vs. 7,1%) en el grupo que iniciótratamiento con niveles de Hb >10,5 g/dL.

La epoetin beta ha demostrado también su eficacia en diversos estudios fase IIIaleatorizados, tanto con el esquema semanal como con la administración tresveces a la semana en neoplasias sólidas y hematológicas (24, 28). En el estudiode Östeborg (25), 349 pacientes fueron aleatorizados para recibir epoetin beta(150 UI/kg tres veces por semana) vs. placebo, objetivándose una mayor tasade respuestas hematológicas en el grupo de tratamiento con epoetin beta com-parado con placebo (67% vs. 27%; P<0,0001).

Boogaerts analizó en 2006 tres estudios fase III controlados que incluían 454 pa-cientes con tumores sólidos en tratamiento quimioterápico, bien con esquemascon platino o esquemas sin platinos, aleatorizados a recibir epoetin beta (n = 255) vs. cuidados estándar (n = 199). Todos los pacientes respondieron rá-pidamente a la epoetin beta, con un aumento en la hemoglobina 1 g/dL trascuatro semanas de tratamiento y con una Hb media tras 16 semanas de trata-miento de 12,2 g/dL (12,5 g/dL en el grupo con platino y 11,8 g/dL con esque-mas sin platino) (29).

Desde 2002 se emplea la darbepoetin alfa, con una vida media más prolonga-da que la epoetin alfa y beta, en el tratamiento de la anemia en pacientes concáncer y tratamiento quimioterápico (30, 31, 32). El trabajo de Vanteenkiste(30) fue el primer estudio publicado fase III; 320 pacientes con anemia y cán-cer de pulmón en tratamiento quimioterápico fueron aleatorizados para recibirdarbepoetin semanal vs. placebo. El grupo con darbepoetin presentó una ma-yor tasa de respuestas hematopoyéticas respecto al grupo de placebo (66%vs. 24%; P = <0,001), ya que requirió menor porcentaje de transfusiones (27%vs. 52%; P <0,001) y menor número de unidades transfundidas (0,67 vs. 1,92;P <0,001).

Kotasek (31) publicó un estudio de fase II doble ciego, placebo-control y alea-torizado, en el que 249 pacientes con anemia y neoplasias sólidas en trata-miento quimioterápico fueron aleatorizados para recibir darbepoetin alfa endiferentes dosis (4,5; 6,75; 9,0; 12,0; 13,5 y 15,0 µg/kg) cada tres semanasvs. placebo. Darbepoetin alfa administrada en dosis entre 4,5-15 µg/kg fuebien tolerada, ya que redujo todas las dosis, de forma estadísticamente sig-

16

nificativa, el número de transfusiones y consiguió tasas de respuesta >50%respecto al grupo control, obteniendo los mejores resultados con la dosis de12 µg/kg.

El metaanálisis de Bohlius (33, 34) revisó 57 estudios y 9.353 pacientes con cán-cer y anemia. Se incluyeron estudios aleatorizados y controlados que compara-ban el tratamiento con AEE (epoetin alfa, beta y darbepoetin) vs. mejores cuida-dos estándar en el tratamiento de la anemia en pacientes con cáncer con o sintratamiento quimioterápico. Aquellos pacientes que recibieron tratamiento conAEE presentaban mayor probabilidad de presentar respuestas hematopoyéticasrespecto al grupo control (RR = 3,43; IC 95% = 3,07-3,84; P = 0,01). El benefi-cio clínico obtenido con el tratamiento con AEE no se tradujo en un aumento enla supervivencia global.

En la revisión realizada por el grupo EORTC (35), 73 estudios abordaron el efectode los AEE sobre las concentraciones de Hb en pacientes con cáncer y anemiainducida por quimioterapia. Todos los estudios describieron tasas de respuestade Hb significativamente superiores en aquellos tratados con AEE respecto algrupo control (tasa de respuesta: 24%-75%). En 17 estudios y un metaanálisisse valoró el nivel de evidencia I. En siete de ellos se empleó epoetin alfa (17, 23);en cuatro, epoetin beta (26-29); en tres, darbepoetin alfa (30, 32); y en cuatro,rHuEPO sin especificar (36, 39).

Diez estudios describieron los efectos de los aumentos de dosis de AEE (es de-cir, por encima de la dosis estándar de 30.000-40.000 UI/semana de rHuEPO o2,25 µg/kg/semana de darbepoetin alfa) en pacientes no respondedores, peroninguno de ellos realizó una comparación aleatorizada de aumento de dosis fren-te a dosis estándar. Se obtuvo una evidencia indirecta que indicaba que tras elaumento de la dosis inicial de AEE en pacientes no respondedores, se producíaun aumento en los niveles de Hb de al menos 1 g/dL en un estudio de nivel I (26);al aumentar la dosis de epoetin beta de 2.000 a 5.000 ó 10.000 UI/día, se incre-mentó la tasa de respuestas acumuladas del 14% al 42% y al 60%, respectiva-mente (aumento absoluto del 18%) en pacientes con mieloma múltiple o linfomano Hodgkin de bajo grado. Todos los estudios mostraron un aumento de las ta-sas de respuesta en los pacientes definidos como no respondedores tras un au-mento de dosis posterior.

En siete estudios con nivel de evidencia I-II [uno con epoetin alfa (40), dos conepoetin beta (41, 42) y cuatro con darbepoetin alfa (31, 43, 45)], dosis iniciales

17


más altas de agentes eritropoyéticos (superiores a la dosis estándar de 30.000-40.000 UI/semana de epoetin alfa o beta o mayores a 2,25 µg/kg/semana de dar-bepoetin alfa) consiguieron tasas de repuesta superiores respecto a las dosis están-dar, pero no fueron estadísticamente significativas.

En la actualidad, no se ha obtenido una evidencia favorable que confirme los pará-metros basales de los pacientes que podrían predecir la respuesta al tratamientocon agentes eritropoyéticos. Sin embargo, niveles bajos en suero de eritropoye-tina endógena aparecen como factor predictivo de respuesta (sólo en neoplasiashematológicas) en un estudio con un nivel de evidencia I (27).

IMPACTO SOBRE LAS NECESIDADES DE TRANSFUSIONES DE HEMATÍESEl beneficio clínico del tratamiento con AEE no sólo se limita al aumento de losniveles de hemoglobina y mejoría de la calidad de vida de los pacientes, sino quereduce el riesgo de recibir transfusiones de hematíes y el número de unidadesadministradas (Tabla III).

El metaanálisis de Seidenfeld (35, 36), publicado en 2001, analizó 22 estudios(18 eran estudios fase III controlados, doble ciego, aleatorizados); 1.927 pa-cientes en tratamiento con AEE vs. placebo fueron clasificados en tres cate-gorías según el nivel basal de Hb en el momento de la inclusión: Hb 10 g/dL,Hb entre 10-12 g/dL y Hb 12 g/dL. En aquellos estudios en que la Hb basalera 10 g/dL, las diferencias entre el porcentaje de pacientes transfundidos yel grupo control oscilaban entre 9%-45% siempre a favor del grupo de trata-miento con agentes eritropoyéticos. Para los estudios con Hb entre 10-12 g/dLvariaba entre 7%-47%; siendo las diferencias entre 7%-39% en aquellos conHb basal 12 g/dL. La conclusión del metaanálisis fue que los AEE reducían elriesgo relativo de recibir transfusiones de hematíes en un 62% respecto al gru-po de control y, además, conseguían disminuir el número de unidades trans-fundidas.

El metaanálisis de Bohlius (33, 34), que analizó 42 estudios y 6.510 pacientes,objetivó que los pacientes tratados con eritropoyetina o darbepoetin presenta-ban un riesgo de transfusión de hematíes menor del 36% respecto al grupo decontrol (RR = 0,64; IC 95% = 0,60-0,68; P <0,001).

Bokemeyer (35) concluyó, tras la revisión de 33 estudios (de los que 17 deellos y un metaanálisis se valoraron como nivel de evidencia I), que los AEE

18

Tabla

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20

disminuían de forma estadísticamente significativa las necesidades de trans-fusión de hematíes en los pacientes con una anemia inducida por quimiote-rapia (reducción de aproximadamente un 20% en comparación con los controles). Se empleó epoetin alfa (15, 21, 46) en ocho de ellos; en cuatro,epoetin beta alfa (25, 28); en dos, darbepoetin alfa (30, 32); y en cuatro, rHuEPOsin especificar alfa (35, 38, 39, 47).

Ross realizó en 2006 una revisión sistemática de 40 estudios publicados entre1980 y julio de 2005, en los que se incluyeron un total de 21.378 pacientes, sien-do los objetivos del mismo la actualización de la eficacia, efectividad y seguridadde la epoetin alfa, epoetin beta y darbepoetin alfa en el tratamiento de la anemiaen pacientes con cáncer con niveles de Hb >11 g/dL. Los resultados más des-tacables fueron que la odds ratio para las transfusiones en los estudios que com-paraban epoetin vs. control fue de 0,44 (IC 95% = 0,35-0,55) y en aquellos condarbepoetin vs. control fue de 0,41 (IC 95% = 0,31-0,55), no existiendo diferen-cias en beneficio y seguridad entre las diferentes proteínas eritropoyéticas (48).No se objetivaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a super-vivencia global entre los diferentes grupos.

Tras la revisión de 11 estudios de pacientes con anemia y tratamiento quimiote-rápico en tratamiento con AEE o con cuidados sintomáticos exclusivos, Lymanobjetivó que aquellos que recibían AEE presentaban una reducción del riesgo re-lativo en la incidencia de transfusiones del 50% y una disminución del 40% delriesgo relativo en la proporción de pacientes con Hb <10 g/dL respecto al gru-po con cuidados sintomáticos. En el grupo que inició tratamiento con AEE deforma temprana (Hb 10 g/dL) al ser comparado con aquellos que iniciaron eltratamiento de forma tardía (Hb <10 g/dL) obtuvieron una reducción estadística-mente significativa en el riesgo relativo de transfusión (55% P <0,001) y en la pro-porción de pacientes con Hb <10 g/dL (40% P <0,001), confirmando el benefi-cio de una actuación temprana (49).

CONCLUSIONESMúltiples estudios fase III doble-ciego, controlados y aleatorizados, y distintosmetaanálisis (35, 37, 50) han demostrado de forma estadísticamente significati-va que el tratamiento de la anemia en pacientes con cáncer mediante AEE (eri-tropoyetina alfa y beta y darbepoetin alfa) consigue:

• Aumentar los niveles de hemoglobina 1 g/dL tras cuatro semanas de trata-miento.

21


• En pacientes no respondedores, aumentar los niveles de hemoglobina tras ele-var la dosis inicial de agentes eritropoyéticos.

• Alcanzar tasas de respuestas hematopoyéticas alrededor del 70%.• Disminuir en un 50% el porcentaje de transfusiones y el número de unidades

transfundidas.

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Impacto de los agentes eritropoyéticos en la calidad de vida

Joan Carulla TorrentUnidad de Oncología Integral. Hospital Mateu Orfila de Mahón,

Illes Balears

Desde 1985, a la vista de algunos resultados de soporte publicados, el NationalCancer Institute (NCI), el Community Clinical Oncology Programm (CCOP), elNorth Central Cancer Treatment Group (NCCTG) y la Clínica Mayo iniciaron cro-nológicamente investigaciones en 13 síntomas o complejos de síntomas relacio-nados con el cáncer o su tratamiento: toxicidad sobre mucosas, anorexia-ca-quexia, dolor, sofocaciones, toxicidad cutánea, alteraciones de la función sexual,neuropatía, linfedema, anemia (1997), disfunción cognitiva, osteoporosis, insom-nio, astenia (2005).

El NCCTG inició su primer estudio para mejorar la anemia relacionada con la qui-mioterapia, demostrando que la eritropoyetina (40.000 UI sc) semanal era mejorque el placebo para aumentar los niveles de hemoglobina y disminuir las trans-fusiones en pacientes con anemia (1). Se vieron resultados parecidos con esque-mas que usaban mayores dosis (2). Un ensayo actualmente está evaluando ladarbepoetin alfa (Aranesp®), pacientes de este ensayo, además, se han aleato-rizado para recibir hierro endovenoso, oral o placebo. Recientemente, está endesarrollo un ensayo para comparar la eritropoyetina semanal (40.000 UI) vs.cada tres semanas (120.000 vs. 80.000 UI), comparado con darbepoetin alfa ca-da tres semanas (500 µg).

En cuanto a la investigación del tratamiento de la astenia (3), el grupo menciona-do ha iniciado un ensayo controlado con placebo sobre el ginseng americano, asícomo un futuro estudio sobre metilfenidato de acción sostenida (Concerta®).

La anemia inducida por quimioterapia tiene implicaciones clínicas y puede afec-tar a la calidad de vida relacionada con la salud a través de la astenia, que esraramente diagnosticada y discutida eficientemente en la relación clínica pa-

25

26

ciente-oncólogo. Aunque la literatura aporta evidencia de la relación anemia-as-tenia (4), así como puntos fuertes de decisión de tratamiento: ejercicio, dieta,agentes eritropoyéticos, el verdadero problema es la metodología y sistemá-tica para detectar los síntomas y la importancia de la astenia en la calidadde vida, para conducir el tratamiento adecuado a través de los distintos al-goritmos de decisión (por ejemplo, guías de la NCCN).

En general, se observa que existe un vocabulario impreciso en la relación clí-nica para detectar el impacto de la anemia en la astenia y en la calidad de vida(5). No existe sistemática en el interrogatorio ni en la evaluación de despis-taje de problemas o síntomas complejos como la anemia-astenia.

Por otra parte, la anemia es más prevalente en la población añosa que, además,está aumentando debido a una mayor expectativa de vida (6).

La anemia está asociada a un peor pronóstico y estado funcional. El impacto dela anemia en el performance status (PS) está respaldado por numerosos estu-dios. La SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) del NCI evidenciaun 75% de incidencia en la población de más de 60 años. La European CancerAnaemia Survey detectó una prevalencia de anemia (<12 g/dL) en 15.367 pa-cientes, desde un 39% al inicio hasta un 67% durante el seguimiento. La bajaconcentración de hemoglobina se correlacionó con bajo PS (7).

Aparte de la edad, otros riesgos de aumento de la anemia (según la considera-ción de la OMS: <12 g/dL en mujeres y <13 g/dL en hombres), serían:

• Baja hemoglobina al inicio del tratamiento.• Diagnósticos de cáncer de pulmón y cáncer ginecológico.• Tratamiento con derivados de platino.• Sexo femenino.

Las escalas de evaluación de performance status, para objetivar el estado fun-cional, pueden predecir a los pacientes con riesgo de disminuir este PS o toxi-cidades relacionadas con los tratamientos:

• Las escalas ECOG (Eastern Cooperative Oncologic Group) vs. IK (índice deKatz): una comparación de las dos escalas en 1.656 pacientes con cáncer depulmón encontró una fuerte correlación, pero la escala ECOG fue superior co-mo predictora de pronóstico (8).

27


• La Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) es la mismaque la FACT-Fatigue añadiendo siete ítems que relacionan clínica de anemia norelacionada con astenia (9).

Recientemente, en un amplio grupo de cáncer de mama, 3.253 pacientes conuna edad media de 54,1 años y 1.741 con neoplasias ginecológicas, de edadmedia 57,6 años, se ha evidenciado que sólo un 1,5% de las pacientes presen-taban Hb >12 g/dL y PS-OMS de 3-4, y a su vez, este bajo PS se observaba enel 7,7% y 15,8% de pacientes con Hb <8 g/dL.

Cuando la hemoglobina supera los 12 g/dL, en pacientes con cáncer de mamay ginecológico, disminuye la astenia y a su vez la clínica de “anemia-no astenia”,mejora el bienestar funcional y mejora la calidad de vida percibida (10).

Teniendo en cuenta estas consideraciones y experiencias, debemos sugerir ennuestra práctica diaria:

• Aumentar la comunicación-información entre el personal sanitario y los pacien-tes para detectar el impacto de la anemia y astenia relacionadas con la calidadde vida percibida.

• Animar a usar instrumentos validados en la detección y el tratamiento de la as-tenia y anemia: Linear Analogue Self-Assessment (LASA) (11), o el FunctionalAssessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACT-F) o el Functio-nal Assessment of Cancer-Therapy-Anaemia (FACT-An) (12).

• Disponer de instrumentos validados para los pacientes en las salas de espe-ra. En este sentido, los clínicos pueden obtener información valiosa que no in-terfiere en el tiempo, casi siempre reducido, de la visita médica.

• Evaluar la aplicación de estos instrumentos y revisarlos para su uso sistemático.

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Nivel de hemoglobina al inicio del tratamiento.Objetivo final de hemoglobina

Mariano Provencio PullaServicio de Oncología Médica.

Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid

INTRODUCCIÓNEl objetivo del tratamiento con agentes eritropoyéticos en pacientes anémicosque padecen cáncer es evitar transfusiones y mejorar la calidad de vida del pa-ciente (recomendación de grado A).

Existe adecuada y consistente evidencia que permite asegurar que el tratamien-to con epoetin/darbepoetin incrementa los niveles de hemoglobina y que el por-centaje de pacientes que presentan respuesta hematológica es mayor que enaquellos que son tratados sólo mediante transfusión (1).

Una reciente revisión sistemática (2) demostró que los pacientes tratados conepoetin/darbepoetin tenían un 36% menos de riesgo de necesitar transfusionesque los controles (RR = 0,64, IC 95% = 0,60-0,68; 42 ensayos; número de pa-cientes estudiados: 6.510). Además, los sujetos tratados con agentes estimu-lantes de la eritropoyesis (AEE) tenían una mayor probabilidad de alcanzar res-puesta, definida ésta como un aumento del nivel de hemoglobina de 2 g/dL al fi-nal del tratamiento (RR = 3,43; IC 95% = 3,07-3,84). Para los participantes conun valor inicial de hemoglobina inferior a 12 g/dL, la respuesta hematológica seobservó con mayor frecuencia que en los participantes que recibieron AEE (RR:3,43; IC 95% = 3,07 a 3,84; 22 ensayos; n = 4.307). Como consecuencia, la ad-ministración de agentes eritropoyéticos reduciría el riesgo de transfusión en apro-ximadamente un 36%.

NIVEL DE HEMOGLOBINA AL INICIO DEL TRATAMIENTOEl momento ideal para iniciar el tratamiento con agentes eritropoyéticos es contro-vertido. Por ello, la búsqueda de un nivel a partir del cual recomendar este tratamien-to de soporte es necesario matizarla y correlacionarla con los datos disponibles.

31

32

Si nuestro objetivo con el tratamiento de agentes eritropoyéticos es evitar lastransfusiones, sabemos que el porcentaje de pacientes transfundidos con he-moglobina <10 g/dL varía del 9%-45%, que cuando la hemoglobina es >10 g/dLpero <12 g/dL se encuentra en un rango de transfusiones del 7% al 47%, y del7% al 39% cuando la hemoglobina basal es >12 g/dL. La evidencia disponibleno es adecuada para comparar la eficacia de iniciar un tratamiento entre<10 g/dL comparados con >10 g/dL (3).

En la recientemente publicada guía de la EORTC, en 38 de los 58 estudios ana-lizados el nivel de hemoglobina al inicio estaba entre 9 y 11 g/dL, incluyendo dosniveles I de evidencia (4, 5). A nivel práctico, el número necesario que se debíatratar para obtener un beneficio, en este caso no transfundir (NNT), sería de 4,4(IC 95% = 3,6-6,1); lo que indica que alrededor de cinco pacientes deberán sertratados con agentes eritropoyéticos para evitar una transfusión.

Para estudios de alta calidad científica el NNT fue de 5,2 (IC 95% = 3,8-8,4) ypara estudios de baja calidad científica fue de 2,6 (IC 95% = 2,1-3,8).

En todo caso, la mayor evidencia científica disponible para recomendar un ini-cio del tratamiento con AEE sería cuando la concentración de hemoglobina seencontrara en un nivel de alrededor de 10 g/dL, con un grado de recomenda-ción B y un nivel de evidencia II (6, 7, 8, 9). No existen pruebas que indiquenque comenzar con la administración de eritropoyetina cuando la hemoglobinaes <10 g/dL vs. 10 a 12 g/dL vs. >12 g/dL influya sobre el riesgo relativo detransfusión. Aquí cabe matizar que el grado de evidencia en el beneficio obte-nido varía dependiendo de la situación del paciente, si está en tratamiento conquimioterapia sería grado A.

No se puede hacer una recomendación para aquellos pacientes con un nivel pordebajo de 9 g/dL. En éstos se debe evaluar previamente la necesidad de trans-fundir, dado que por debajo de ese nivel hay un alto riesgo de no responder altratamiento exclusivamente con AEE.

No obstante, cabe destacar la existencia de dudas respecto a los estudios co-mentados; por ejemplo, cinco de los 22 estudios analizados en el metaanáli-sis no informaban sobre el porcentaje de pacientes transfundidos, y la mitadde ellos no informaban del porcentaje de respuestas hematológicas, tampocolos criterios de respuesta fueron uniformes.

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Uso de los agentes eritropoyéticos en la anemia inducida por quimioterapia

Además, se deben tener en cuenta factores individuales, así como la duracióndel tratamiento previsto, tipo de quimioterapia o intensidad planeada.

En cuanto al tratamiento profiláctico en pacientes no anémicos se desaconsejasu utilización, recomendación grado A, con un riesgo importante de complica-ciones tromboembólicas cuando se ha utilizado en pacientes con niveles de he-moglobina superiores a 13 g/dL (10).

El aumento de la calidad de vida es otro de los objetivos de este tratamiento. Eneste caso existe un problema añadido, pues no existe una clara relación entre elnivel de hemoglobina que tiene un paciente y la sintomatología relacionada quepresenta (11). La relación entre anemia y astenia, y ésta como causante de unadisminución de la calidad de vida del paciente, es la base que sustenta la adminis-tración de epoetin/darbepoetin. Son pocos los estudios con rigor metodológico yaleatorios destinados a estudiar este aspecto. A ello se añade la dificultad de la va-loración de la calidad de vida y la influencia de muchos factores asociados, algu-nos no claramente relacionados con la anemia del paciente. Aun así, y con las an-teriores limitaciones comentadas, se puede afirmar que la administración de agen-tes eritropoyéticos aumenta la calidad de vida de los pacientes con cáncer y ane-mia y que el mayor incremento se produce en niveles entre 11 g/dL a 12 g/dL (12,13, 14, 15, 16, 17).

OBJETIVO FINAL DE HEMOGLOBINAEn cuanto al objetivo final de hemoglobina, es una cuestión no completamenteresuelta, junto al primer problema, que sería definir la normalidad cuando ya losrangos son distintos entre hombres y mujeres. Como base científica previa, sa-bemos que los estudios sobre la homeostasis de la eritropoyesis humana infor-man de un nivel crítico en torno a 12 g/dL. Como comentamos al inicio del ca-pítulo, los objetivos del tratamiento deben ser, por una parte, evitar transfusio-nes y, por otra, mejorar la calidad de vida del paciente.

A nivel teórico y también basado en los estudios anteriormente comentados, loideal sería mantener niveles de hemoglobina de entre 11 y 12 g/dL. En el análisisde la EORTC en 14 de los 31 estudios, con niveles de evidencia entre I-IV, el ob-jetivo de hemoglobina estuvo entre 12-13 g/dL, aunque en ninguno se establecióuna correlación entre el nivel alcanzado y el beneficio clínico obtenido. En todocaso, sí hay datos recientes que aconsejan prudencia, pues mantener objetivosde hemoglobina mayores de 13 g/dL, así como también elevaciones rápidas dehemoglobina del orden de 2 g/dL en 28 días (18) se han asociado a mayor inci-

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dencia de eventos tromboembólicos (19, 20). De la misma forma, conocemos queen pacientes con insuficiencia renal crónica y evidencia de enfermedad isquémi-ca coronaria o insuficiencia cardiaca congestiva, los niveles de hemoglobina al-canzados se deben establecer individualmente y con un límite superior no mayorde 12 g/dL, dado que aquellos tratados con AEE con un objetivo de hematocri-to más alto se han asociado a mayor mortalidad (21). Por tanto, y dado que nohay ensayos clínicos aleatorios y controlados que validen como beneficioso unaumento por encima de 12 g/dL, en este punto quizá se pudiera ser más cautoy seguir las recomendaciones de la American Society of Clinical Oncology y laAmerican Society of Hematology (22), así como también del NCCN, que estable-cen como deseable un objetivo de hemoglobina de 12 g/dL (Tabla I) (23).

EVALUACIÓN DE LA RESPUESTAActualmente, no se recomienda evaluación de respuesta intermedia. Reciente-mente, la EORTC estableció que la evaluación se efectúe al final del tratamientoy no se recomienda escalada de dosis en aquellos que no responden (1).

La evaluación de la respuesta se deberá efectuar a las cuatro semanas cuandose está tratando con epoetin alfa y seis semanas en aquellos con darbepoetin.Se debe destacar déficit de hierro u otras causas que puedan ocasionar anemia.Si la hemoglobina excede de 13 g/dL, el tratamiento debería discontinuarse (Fi-gura 1).

Tabla I. Guías clínicas existentes

Guías EORTC ASCO/ASH NCCN

Inicio del tratamiento 9-11 g/dL* 10 g/dL** 10-11 g/dL

Niveles diana de Hb 12-13 g/dL 12 g/dL 12 g/dL

* En asintomáticos: Hb <11,9 g/dL (grado D) y en sintomáticos desde 9 g/dL a 11 g/dL (grado A).** Se puede considerar el uso de proteínas eritropoyéticas en pacientes con niveles de Hb de 10-12 g/dL,

en función de las circunstancias clínicas.

CONCLUSIONESDe acuerdo con la evidencia disponible, en pacientes en tratamiento con quimio-terapia se recomienda tratamiento con agentes eritropoyéticos con un nivel dehemoglobina de inicio de entre 9-11 g/dL, teniendo en cuenta la sintomatología,la duración prevista del tratamiento y otros factores individuales de cada pacien-te. Esta recomendación tiene una evidencia grado A. Por debajo de 9 g/dL, sedeberá evaluar la necesidad de transfundir en los pacientes.

No existen estudios específicamente dirigidos a conocer la correlación entre elobjetivo final de hemoglobina y el beneficio clínico obtenido. En general, alcan-zar una concentración entre 12-13 g/dL se considera un objetivo adecuado. Es-ta recomendación se establece como grado B.

Hay serias dudas del beneficio de los AEE en pacientes que padecen anemia delcáncer no sometidos a tratamiento activo con quimioterapia (19, 24).

Figura 1

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Fin del tratamiento: al finalizar el ciclo

Suspender

Hb >13 g/dL Hb 2 g/dL Hb = 1-2 g/dL Sin respuesta

dosisun 25-50%

Continuartratamiento

(misma dosis)

Descartar existenciade problemas

(indicación correcta,déficit de hierro)

Reevaluar a las cuatro semanas

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Esquemas de administración

César-Augusto Rodríguez SánchezServicio de Oncología Médica. Hospital Clínico Universitario de Salamanca

INTRODUCCIÓNLos agonistas de los receptores de eritropoyetina (AEE) han demostrado, de formaglobal, que constituyen una alternativa terapéutica a la transfusión para conseguirun aumento de los niveles de hemoglobina en los pacientes con cáncer sometidosa tratamiento oncológico, considerando especialmente que la corrección de la ane-mia no supone sólo la mejora de un valor analítico, sino que tiene un impacto signi-ficativo sobre la calidad de vida del paciente y disminuye los requerimientos trans-fusionales como objetivos fundamentales.

Actualmente los AEE disponibles para el tratamiento de la anemia de los pacientes concáncer son epoetin alfa, epoetin beta y darbepoetin alfa. Todos ellos se han mostradoeficaces en la corrección de las cifras de hemoglobina, entendiéndose en el momen-to actual de manera más o menos consensuada que la respuesta hematológica a AEEviene definida por un incremento de hemoglobina 2 g/dL o por alcanzar niveles deHb 12 g/dL en ausencia de transfusión en los 28 días previos. Con estos agentes larespuesta hematológica se obtiene en un 50%-70% de los pacientes tratados (1-4).

Existe un elevado número de ensayos clínicos que han evaluado la eficacia de losAEE en el tratamiento de la anemia en pacientes con cáncer y tratamiento conquimioterapia. Igualmente existen diversos metaanálisis que evalúan el impactoglobal en términos de eficacia de los AEE. Sin embargo, en la presente revisiónse analizarán únicamente los principales estudios para cada uno de los diferen-tes esquemas de administración, con una propuesta sobre el nivel de evidenciaque soporta su uso en cada uno de los casos, que puede ser objeto de discu-sión por el panel de expertos. En el presente apartado consideraremos como ob-jetivos terapéuticos la disminución de los requerimientos transfusionales y el au-mento en los parámetros de calidad de vida.

No es objetivo de este apartado el análisis del impacto de los AEE en la supervi-vencia de pacientes con anemia y bajo tratamiento con quimioterapia, lo que es

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objeto de estudio y controversia en el momento actual. Del mismo modo no es ob-jetivo de esta revisión el análisis del impacto del tratamiento con AEE en pacientescon anemia y cáncer sin tratamiento oncológico activo. Los niveles de evidenciapropuestos hacen referencia, por tanto, al tratamiento con AEE en pacientes conanemia inducida por quimioterapia.

ESQUEMAS DE ADMINISTRACIÓN

Epoetin alfa

Epoetin alfa tres veces por semanaLa administración de epoetin alfa en dosis de 10.000 UI tres veces por semanafue considerada la dosis de elección derivada de los diversos ensayos tanto enfase II como aleatorizados, que demostraron su superioridad frente a placebo entérminos de respuesta hematológica, aumento de calidad de vida y disminuciónde los requerimientos transfusionales (1-3, 5). Los primeros resultados especial-mente significativos fueron los publicados por Abels en 1992, con posterioresactualizaciones en 1993 y 1996 (5). Mostraba resultados del análisis combinadode tres estudios aleatorizados de tratamiento con epoetin alfa frente a placebo(pacientes tratados con quimioterapia a base de cisplatino, quimioterapia sin pla-tino y pacientes sin quimioterapia); con beneficios en respuesta de hemoglobi-na, requerimientos transfusionales y test de calidad de vida, especialmente pa-ra los pacientes tratados con quimioterapia que contenía platino.

Posteriormente dos grandes estudios observacionales en condiciones de prác-tica clínica habitual, con más de 4.000 pacientes, pusieron de manifiesto el be-neficio en todos los parámetros de respuesta para pacientes tratados con qui-mioterapia tanto con derivados del platino como con otros esquemas. Estos tra-bajos, inicialmente publicados por separado, fueron posteriormente analizadosde forma conjunta (1).

Otro estudio no aleatorizado, que incluía dos cohortes de pacientes (tratados conquimioterapia y sin tratamiento activo) sugirió igualmente beneficios terapéuticos (3).

El estudio de Littlewood et al., en pacientes tratados con quimioterapia no basa-da en cisplatino fue de especial relevancia. Se trataba de un ensayo, aleatoriza-do, doble ciego, de epoetin alfa 150 UI/kg, tres veces por semana frente a un gru-po de placebo. Mostró beneficios en parámetros de respuesta hematológica, dis-minución de los requerimientos transfusionales y test de calidad de vida (2).

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Otros dos estudios aleatorizados recientemente publicados han evaluado, en tu-mores sólidos, el impacto del tratamiento con epoetin alfa 10.000 UI tres veces porsemana frente a placebo. En el primero de ellos, Savonije et al. comparan la res-puesta de Hb, transfusiones y calidad de vida en pacientes tratados con quimio-terapia basada en platino y Hb <12,1 g/dL, siendo favorables todos los paráme-tros para los pacientes tratados con epoetin alfa. El estudio fue enmendado paraevaluar prospectivamente la supervivencia a 12 meses, sin encontrar diferenciasentre los dos brazos de tratamiento (6). En otro estudio, el mismo esquema de tra-tamiento frente a placebo se evaluó en pacientes con cáncer de ovario y tratamien-to con platino (7), y nuevamente la respuesta hematopoyética, calidad de vida y re-querimientros transfusionales favorecieron a la epoetin alfa.

Epoetin alfa tres veces por semana vs. placebo: nivel de evidencia I Sin embargo, esta dosificación es considerada poco cómoda para los pacientes(necesidad de un elevado número de punciones y manipulaciones del fármaco,mayor gasto de recursos sanitarios y escasa coincidencia en el tiempo con la ma-yor parte de las pautas de tratamiento quimioterápico).

Las estrategias dirigidas a modificar los intervalos en la administración de los AEE son:

• En primer lugar, la utilización de dosis más elevadas de epoetin alfa y epoetinbeta espaciando los intervalos de administración.

• La otra estrategia consiste en el desarrollo de moléculas con una mayor vida me-dia que permitan una menor frecuencia de administración conservando la eficaciaterapéutica. El desarrollo de darbepoetin alfa ha permitido conseguir este objetivo.

• Finalmente, en el caso de la darbepoetin alfa es posible combinar las dos estra-tegias reseñadas, incrementando las dosis, de modo que en el momento actuales posible la administración de tratamiento cada tres semanas, como se verá másadelante.

Epoetin alfa semanalCon el fin de explorar la primera de las estrategias descritas, un estudio pros-pectivo, no aleatorizado, multicéntrico exploró la administración de una dosisúnica semanal de epoetin alfa en pacientes en tratamiento con quimioterapia–en el 80% de los casos con tumores sólidos– con Hb <11 g/dL (8). La dosiselegida fue de 40.000 UI semanales, basada en estudios realizados en volun-tarios sanos. Se permitió el incremento a 60.000 UI semanales en caso de au-sencia de respuesta a las cuatro semanas de tratamiento. Fueron tratados másde 3.000 pacientes. Se observó respuesta hematopoyética en el 49% de los

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pacientes, incrementándose al 68% cuando se consideran los casos con au-mento de dosis. Igualmente el tratamiento semanal redujo los requerimientostransfusionales y mejoró los parámetros de calidad de vida. Los resultados fue-ron comparados retrospectivamente en todos los parámetros de eficacia y se-guridad (1, 8) en dos estudios de diseño similar con dosis de 10.000 UI tres ve-ces por semana.

No se ha realizado ningún estudio comparativo prospectivo directo de adminis-tración de epoetin alfa tres veces por semana vs. semanal. Recientemente hansido publicados los resultados de dos ensayos aleatorizados de epoetin alfa se-manal vs. placebo. En el primero de ellos, 354 pacientes con cáncer de mamay en tratamiento con quimioterapia recibieron 40.000 UI semanales vs. placebo.El tratamiento con eritropoyetina fue superior en sus resultados a placebo en to-dos los parámetros de eficacia y mostró un buen perfil de toxicidad (9).

El otro estudio, con similar aleatorización, fue llevado a cabo en 344 pacientescon enfermedad avanzada en tratamiento con quimioterapia. De nuevo la res-puesta hematológica y el número de transfusiones favorecieron a los pacientestratados con AEE. En los individuos con respuesta se produjo además una me-joría significativa de la calidad de vida. No existió toxicidad significativamente su-perior (10).

En este apartado deben mencionarse los resultados del estudio de Leyland-Jo-nes et al. en mujeres con cáncer de mama en tratamiento con primera línea dequimioterapia en las que se aleatorizó a tratamiento con 40.000 UI de epoetin al-fa semanal vs. placebo. El objetivo primario del estudio era la valoración del im-pacto sobre la supervivencia del tratamiento con epoetin alfa. Las pacientes tra-tadas presentaron mejor respuesta hematopoyética, tendencia a menor necesi-dad de transfusiones y peor supervivencia a 12 meses que las que recibieronplacebo (11). Hay que remarcar que las pacientes se trataban por debajo de13 g/dL de Hb, siendo la mediana de Hb al inicio del tratamiento de 12,5 g/dL,es decir, en la mayor parte de los casos son pacientes no anémicas, fuera de lasrecomendaciones de las prácticas clínicas actuales.

Globalmente, estos resultados permiten afirmar que 40.000 UI semanales de epo-etin alfa son superiores a placebo en el tratamiento de la anemia inducida por qui-mioterapia y probablemente equivalentes a la administración de 10.000 UI tresveces por semana.

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Epoetin alfa semanal vs. placebo: nivel de evidencia I

Epoetin alfa semanal vs. epoetin alfa tres veces por semana: nivel de evidencia III

Epoetin beta semanalLos datos que disponemos de epoetin beta son más limitados en lo que se re-fiere a la posibilidad de emplear una dosis única semanal. Aunque en este casosí provienen de un estudio aleatorizado, este ensayo se llevó a cabo en una pobla-ción con unas características muy concretas –mieloma, linfoma no Hodgkin y LLCcon déficit relativo de eritropoyetina y en tratamiento antineoplásico–. Bajo esascondiciones, la eficacia de 30.000 UI semanales fue similar a 10.000 UI tres ve-ces por semana (12). En neoplasias sólidas, la evidencia del tratamiento de laanemia inducida por quimioterapia se limita, en lo que se refiere a estudiosaleatorizados, a la administración de dosis convencionales –10.000 UI tres ve-ces por semana–, en un ensayo de pequeño tamaño muestral (13).

Epoetin beta tres veces por semana vs. placebo: nivel de evidencia II

Epoetin beta semanal vs. epoetin alfa tres veces por semana: nivel de evidencia I**Estudio limitado a LNH de bajo grado, MM y LLC con déficit de EPO endógena.

Darbepoetin alfaLa principal característica que diferencia a la darbepoetin alfa de la rHuEPO esque contiene un mayor número de cadenas laterales de carbohidratos y de resi-duos de ácido siálico, al poseer dos lugares de glicosilación adicionales. En totalpuede contener hasta 22 residuos de ácido siálico, lo que determina dos hechosfundamentales: una mayor actividad biológica y, lo que es más importante de ca-ra a la posibilidad de espaciar los intervalos de administración, una mayor semi-vida plasmática, lo que permite que las concentraciones permanezcan más tiem-po por encima de la concentración mínima estimuladora durante más tiempo.

Darbepoetin alfa semanalSegún lo expuesto con anterioridad, se diseñaron los primeros estudios de ad-ministración una vez por semana de darbepoetin alfa comparado con placebo,en pacientes en tratamiento con quimioterapia. En tumores sólidos, Vansteen-kiste et al. compararon en más de 300 pacientes con cáncer de pulmón la ad-ministración de 2,25 µg/kg de darbepoetin alfa vs. placebo (4). El tratamiento dis-minuyó significativamente los requerimientos transfusionales, aumentó los nive-les de Hb y mejoró los registros de calidad de vida.

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Darbepoetin alfa semanal vs. placebo: nivel de evidencia I

Darbepoetin alfa cada tres semanasCombinando la mayor semivida plasmática con un adecuado incremento de la do-sis se han llevado a cabo ensayos encaminados a espaciar la administración dedarbepoetin alfa cada tres semanas. Cuatro ensayos aleatorizados han sentado laprincipal evidencia que soporta este intervalo de administración en dosis de 500 µg:

• Darbepoetin alfa en dosis de 4,5 µg/kg a 15 µg/kg cada tres semanas vs. pla-cebo (14). Realizado en pacientes con tumores sólidos, en tratamiento con qui-mioterapia con Hb <11 g/dL. Se alcanzó una respuesta hematopoyética enmás del 50% de los pacientes tratados y se redujeron de manera significativalos requerimientos transfusionales. No existieron efectos adversos significati-vamente superiores. La mejoría en los parámetros de calidad de vida se rela-cionó con el incremento en las cifras de Hb.

• Darbepoetin alfa 500 µg cada tres semanas vs. darbepoetin alfa 150 µg sema-nal (15). El estudio llevado a cabo en 705 pacientes con neoplasias sólidas yhematológicas no mieloides muestra equivalencia en todos los parámetrosde eficacia entre ambas formas de administración, pero se ve favorecido enel caso de la reducción de requerimientos transfusionales el tratamiento ca-da tres semanas.

• Hedenus et al. llevaron a cabo un ensayo aleatorizado con darbepoetin alfa vs.placebo en pacientes con linfomas y mieloma múltiple, en tratamiento con qui-mioterapia. La administración de darbepoetin alfa disminuyó los requerimien-tos transfusionales, aumentó la Hb y mejoró los parámetros de calidad de vi-da, todo ello con significación estadística (16).

• Darbepoetin alfa 500 µg cada tres semanas, de forma sincrónica o asincrónicacon el tratamiento quimioterápico (17). Aunque la administración de quimiote-rapia mostró un impacto en los niveles de EPO endógena e influye en la farma-cocinética de darbepoetin alfa, esto no se traduce en diferencias en la eficaciay/o seguridad del fármaco, considerándose más cómoda y sencilla para el pa-ciente la administración concomitante con la quimioterapia.

Darbepoetin alfa cada tres semanas vs. placebo: nivel de evidencia I

Darbepoetin alfa cada tres semanas vs. darbepoetin alfa semanal:nivel de evidencia I

Darbepoetin alfa cada tres semanas sincrónico vs. asincrónico: nivel de evidencia I

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Otros esquemas de administración

Darbepoetin alfa cada dos semanasBasándose en resultados de ensayos fase II, en Estados Unidos se aprobó laadministración de darbepoetin alfa cada dos semanas en dosis de 200 µg. Sinembargo, dado el nivel de evidencia disponible con la administración semanalde 150 µg y cada tres semanas de 500 µg, y teniendo en cuenta que la mayorparte de las visitas de los pacientes se producen para tratamientos con esque-mas semanales o cada tres semanas, parece de interés escasamente relevanteesta modalidad de tratamiento.

Sin embargo, es necesario mencionar la existencia de ensayos tanto aleato-rizados como no aleatorizados que han comparado darbepoetin alfa 200 µg cada dos semanas vs. epoetin alfa semanal en dosis de 40.000 UI.Al margen de los resultados obtenidos en los mismos, parece criticable, cuan-to menos, el hecho de que se comparen dos ramas de tratamiento que a suvez no derivan en ninguno de los casos de comparación con placebo o do-sis estándar (ambas se basan en estudios de fase II), sin entrar en otros as-pectos metodológicos. En uno de los ensayos recientemente comunicado,epoetin alfa se ha mostrado superior en términos de eficacia (18), mientrasque otros dos estudios aleatorizados (19, 20), así como un análisis de co-hortes restrospectivo (21), no muestran diferencias significativas entre am-bos esquemas.

Epoetin alfa cada dos semanasAl menos un ensayo aleatorizado abierto ha comparado la administración deepoetin alfa en dosis de 40.000 UI semanales frente a 80.000 cada dos sema-nas, en pacientes en tratamiento con quimioterapia y neoplasias no mieloides.Los dos esquemas de administración mostraron equivalencia en los parámetrosde seguridad y eficacia (22).

Epoetin alfa cada tres semanasSe ha comparado la administración de epoetin alfa en dosis de 40.000 UI se-manales frente a tres dosis iniciales de 40.000 UI semanal seguidas de 120.000cada tres semanas en pacientes con neoplasias no mieloides, con o sin trata-miento activo con quimioterapia. Los requerimientos transfusionales y la cali-dad de vida fueron similares en ambos grupos. Los pacientes en tratamientocontinuado con 40.000 UI semanales presentaron mejor respuesta hematopo-yética (23).

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Incrementos de dosisAunque de forma frecuente en el diseño de muchos de los ensayos mencio-nados se establece la posibilidad de incrementar la dosis de los AEE en au-sencia de respuesta tras un periodo inicial de tratamiento en dosis conven-cionales, no existe ningún ensayo que de forma prospectiva haya evaluadocomparativamente esta estrategia con la detección del tratamiento en térmi-nos de eficacia (impacto sobre la calidad de vida y las transfusiones). En es-te sentido, la nueva edición de las guías de la EORTC para el uso de proteí-nas estimuladoras de la eritropoyesis, publicada a comienzos de 2007, se-ñala que en base a esta ausencia de evidencia el panel de expertos estable-ce que: “no se recomienda la escalada de dosis como un abordaje generalen los pacientes que no respondan en las cuatro u ocho primeras semanasde tratamiento” otorgando a este punto un grado de recomendación B (24).Por el contrario, también en su actualización de 2007, las guías del NCCN es-tablecen con categoría de consenso 2A la recomendación de incrementoen ausencia de respuesta a las cuatro semanas para epoetin alfa (de 150 UIa 300 UI tres veces por semana y de 40.000 UI semanales a 60.000 UI se-manales) y a las seis semanas para darbepoetin alfa (de 150 µg/ semana a300 µg/semana) (25).

CONCLUSIONESActualmente todos los AEE disponibles para el tratamiento de la anemia de lospacientes con cáncer en tratamiento con quimioterapia (epoetin alfa, epoetinbeta y darbepoetin alfa) se han mostrado eficaces en la corrección de las ci-fras de hemoglobina, disminución global de los requerimientos transfusiona-les y mejoría en los parámetros de calidad de vida. El impacto sobre la su-pervivencia del tratamiento con AEE constituye un aspecto en controversiaque es objeto de otro apartado de este consenso.

Como se ha expuesto, la administración de los AEE en intervalos adaptadosa las necesidades del paciente está avalado por estudios farmacocinéticosy clínicos, no impacta desfavorablemente en los resultados de eficacia, ha-ciendo el tratamiento más cómodo y permitiendo ajustarlo a las necesidadesde cada intervención terapéutica.

Con base en los datos anteriormente expuestos se propone la realización deun consenso del panel de expertos con el grado de recomendación para ca-da uno de los esquemas de tratamiento.

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Predictores de respuesta

Jaime Sanz-OrtizServicio de Oncología Médica.

Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander

INTRODUCCIÓNLa anemia es la alteración hematológica más frecuente en los sujetos con cáncer,su prevalencia oscila entre el 20% y el 60% dependiendo del tipo de tumor, y con-tribuye de manera importante a la morbilidad asociada a los tumores (1). El inter-valo de valores de hemoglobina (Hb) oscila entre 8 y 10 g/dL.

Su fisiopatología es compleja y no completamente comprendida. No es en todosimilar a la anemia de las enfermedades crónicas. Es una anemia normocrómi-ca y normocítica, con recuento de reticulocitos bajo, hiperplasia medular eritroi-de, sideremia (concentración sérica de hierro) baja, capacidad total de fijaciónde hierro (transferrina circulante) baja o normal, ferritina (depósitos de hierro) al-ta o normal y niveles endógenos de eritropoyetina (eEPO) bajos.

Su mecanismo tiene tres componentes: disminución de la vida media del eritro-cito, mala reutilización del hierro en la médula ósea y respuesta inadecuada a laeritropoyetina (2). La anemia es frecuente durante la quimioterapia con sales deplatino que afectan a la producción de eritropoyetina de manera secundaria a latoxicidad renal (3). En el estudio ECAS (European Cancer Anaemia Survey) con14.520 pacientes analizados, el 72% de las neoplasias hematológicas y un 62%de los tumores sólidos presentaron anemia y un 68,5% de los pacientes no reci-bían ningún tratamiento (4).

AGENTES ESTIMULADORES DE LA ERITROPOYESIS (AEE). RESPONDEDORES Y NO RESPONDEDORESLa eritropoyetina humana (EPO) es una hormona producida y secretada por lascélulas tubulares proximales renales en respuesta a la hipoxia. Transportada porla sangre, va actuar sobre receptores específicos de células progenitoras eritroi-des de la médula ósea induciendo un incremento en la producción de leucocitos

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circulantes y de los valores de Hb. Su síntesis está regulada por un mecanismofeed-back en el que el número de eritrocitos constituyen la vía aferente.

Hace 15 años que se comenzaron a utilizar los AEE recombinantes humanos (rHuEPO)para el tratamiento de la anemia asociada al cáncer, comprobando que los nivelesde Hb aumentan, la necesidad de transfusiones se reduce y la calidad de vida delpaciente mejora. En el año 2002 fue el producto biofarmacéutico más vendido entodo el mundo, con ventas cercanas a 7.000 millones de dólares (5). Actualmen-te, existen algunas barreras para su utilización como son: el alto coste, la falta deuniformidad en la respuesta de los niveles de hemoglobina y la posible induccióndel crecimiento tumoral en algunas neoplasias como el cáncer de mama y el cán-cer de cabeza y cuello (6). Es importante señalar que entre un 35% y 48% de lospacientes que reciben AEE no son respondedores (2, 7, 8, 9, 10), haciendo inefi-ciente su utilización. Se definen como respondedores aquellos que presentan unaumento en la concentración de Hb de 2 g/dL en un periodo de 12 semanas (2).La respuesta a AEE tarda en detectarse cuatro semanas. Son necesarias dos se-manas para que se formen las BFU-E (unidades formadoras de colonias eritroides),y otras dos semanas para que el eritroblasto se transforme en eritrocito (2). Toda-vía está por demostrar de forma fehaciente que la supervivencia global y el tiempopara la progresión se prolonguen en los pacientes respondedores (11).

Actualmente, el tratamiento de la anemia inducida por quimioterapia es la admi-nistración de agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE). La rHuEPO es efi-caz en la prevención y reversión de la anemia en los sujetos con cáncer (12). Dar-bepoetin alfa (Aranesp®) es una proteína estimuladora de la eritropoyesis (distintade la eritropoyetina) desarrollada para el tratamiento de la anemia que presentauna mayor semivida en suero en comparación con epoetin alfa, pero con menorafinidad por el receptor. De acuerdo con las recomendaciones de uso de los agen-tes eritropoyéticos basadas en la evidencia, publicadas por ASH/ASCO (13), NCCN(14) y EORTC (15) para el tratamiento de la anemia inducida por quimioterapia, serecomienda alcanzar un nivel de Hb diana >11 g/dL no superando los 13 g/dL.En cuanto a la existencia de posibles factores predictivos de respuesta, las guíasde la EORTC establecen que un nivel bajo de eEPO (en particular en tumores he-matológicos) es el único factor predictivo verificado de respuesta de cierta impor-tancia.

RECEPTORES PARA EPOLa función del receptor de la EPO (EPOR) viene mediada por una proteincinasa dela familia Janus (JAK2) (16). La activación de EPOR pone en marcha las vías de

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transducción STAT5, PI3K y ERK/MAP. La activación de STAT5 tiene efectos an-tiapoptóticos. Se ha demostrado la expresión de EPOR en tejidos no hematopo-yéticos como: cerebro, corazón, riñón, músculos, pulmón, tracto gastrointestinaly endotelio vascular (17). También se han hallado receptores EPOR en tejido tu-moral de mama, cáncer de cabeza y cuello, próstata y mieloma múltiple (18, 19).La activación de la vía de trascripción (JAK-STAT) y la vía PI3K alteran el compor-tamiento biológico del tumor inhibiendo la apoptosis celular y favoreciendo el cre-cimiento tumoral (20, 21) y la inhibición de apoptosis Bcl-x (22).

El estudio BEST (Breast Cancer Erythropoietin Survival Trial) en agosto del 2003tuvo que ser interrumpido de forma prematura, por un comité independiente, alcomprobarse una disminución de la supervivencia en el grupo de pacientes querecibían quimioterapia y epoetin alfa (EPREX®) frente al grupo que recibía place-bo (23). En octubre de 2003 la revista The Lancet publicó los resultados defini-tivos de un ensayo multicéntrico aleatorizado y doble ciego con 351 pacientesanémicos con cáncer de cabeza y cuello que recibieron radioterapia con inten-ción curativa y epoetin beta (NeoRecormon®), la supervivencia es peor en los pa-cientes tratados con epoetin beta que en los tratados con placebo (24).

PREDICTORES DE RESPUESTA A AEE: NIVELES DE eEPOLos niveles eEPO al inicio del tratamiento con AEE pueden ser un factor predic-tivo de la respuesta. Hasta el momento ningún trabajo publicado (25, 26, 27, 28,29, 30, 31, 32) ha encontrado correlación entre el nivel basal de eEPO y la res-puesta obtenida tras el tratamiento con rHuEPO. Es cierto que ninguno tenía co-mo objetivo valorar esa posible correlación (no presentaban ni el diseño, ni teníanel tamaño suficiente para valorar la posible correlación entre ambos).

La mayoría de los estudios, en los que se puede considerar una cierta relaciónentre el nivel de eEPO basal y la respuesta, están basados en poblaciones de pa-cientes con neoplasias hematológicas (enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodg-kiniano de bajo grado, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica) y en ellos seha observado que un nivel bajo de eEPO al inicio del tratamiento con rHuEPOpuede conllevar una mejor respuesta. Resultados similares (niveles más bajos deeEPO en respondedores) se encuentran en pacientes con tumores sólidos (33).Ozguroglu et al. (34) analizan los niveles de eEPO en 74 pacientes con tumoressólidos comparando con un grupo control de 20 individuos sanos que presentabananemia ferropénica. Los pacientes con cáncer y anemia (n = 40) presentaban unosniveles de eEPO de 40,1 ± 34,7 UI/mL más bajos que los pacientes sin cáncer

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con anemia ferropénica (69,7 ± 68,6 UI/mL). Asimismo los pacientes con cán-cer y sin anemia tienen unos niveles de eEPO de 19,96 ± 18 UI/mL. En los pa-cientes con cáncer y anemia no hubo correlación entre los niveles eEPO y la res-puesta a AEE. El mismo trabajo tampoco encuentra correspondencia entre la administración de quimioterapia y el cambio en los niveles eEPO. Los autoressugieren que la respuesta endógena de eritropoyetina está atenuada en pacien-tes con cáncer y anemia.

Otros estudios demuestran que los niveles de eEPO están más elevados en pa-cientes con cáncer y anemia (40.134,4 mU/mL) comparados con los encontra-dos en pacientes con cáncer sin anemia (media: 19.961,8 mU/mL) (35). En unestudio aleatorizado doble ciego con darbepoetin alfa en administración cadasemana o cada tres semanas en pacientes con tumores sólidos, los niveles ba-sales de eEPO que se catalogan como menores de 150 mU/mL son predicto-res de buena respuesta (35).

Michael Hedenus et al. (8) comprueban que los pacientes con niveles eEPO me-nores o iguales a 100 UI/L tienen un 69% de respuestas a darbepoetin alfa, yaquellos con niveles eEPO mayores de 100 UI/L presentan una respuesta del44%. En otros casos se comunican niveles de eEPO más bajos en los respon-dedores a AEE que en los no respondedores (36).

En algunos estudios de pacientes con tumores sólidos que presentaban anemiainducida por quimioterapia, no se ha encontrado relación entre el nivel de eEPObasal y la respuesta hematopoyética al tratamiento con rHuEPO (37, 38).

En el trabajo de Demetri et al. (27) se determinan los niveles eEPO y se cuanti-fican con una mediana de 52 y el intervalo 0 y 2.752 mU/mL. Otro estudio rea-lizado en 2002 determina los niveles eEPO, siendo su mediana de 36,6 mU/mLy el intervalo de 12 a 599,4 mU/mL (39). La revisión del 2006 de las guías dela EORTC refieren que un bajo nivel de eEPO, en particular en enfermedadeshematológicas, es el único factor predictivo verificado de alguna importancia(40). La administración de quimioterapia incrementa los valores de eEPO en un125% en 48 horas después (41). En niños con enfermedades malignas los ni-veles eEPO se encuentran elevados antes y durante la quimioterapia con va-lores de 76,8 mU/mL y 64,4 mU/mL, respectivamente (42).

Cahruruks et al. (2) encuentran una relación inversa entre niveles de eEPO máselevados y el grupo de pacientes con cáncer y anemia tratados con rHuEPO.

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Asimismo indican que el nivel eEPO bajo y el recuento corregido de reticuloci-tos más elevado pueden ser predictores de respuesta favorable a AEE. Glaspyet al. (43) analizan los eEPO en 1.324 pacientes anémicos con cáncer que re-ciben quimioterapia tratados con AEE. Los casos fueron recopilados de dos en-sayos clínicos, uno con 582 pacientes (J Clin Oncol 1997; 15: 1048-60) y otrocon 742 (J Clin Oncol 1998; 16: 3412-25), los resultados no encuentran ningu-na relación significativa entre los niveles de eEPO y la respuesta medida por elincremento de la Hb.

OTROS FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA A AEESegún la actualización de la guía de la EORTC para el uso de AEE del 2006,no hay factores predictivos que puedan ser utilizados de forma rutinaria enla práctica clínica, descartando la falta de hierro o vitaminas. Los niveles ba-jos de eEPO, en particular en enfermedades hematológicas, es el único quepuede ser reseñado. Se necesitan más estudios para definir el valor de lahepcidina y la presencia de proteína C reactiva. Demetri et al. (27) encuen-tran que el haber tenido que ser transfundido en los seis meses anterioresproduce un 47% de resistencia al tratamiento con AEE. En pacientes concáncer y anemia inducida por quimioterapia tratados con darbepoetin alfa seobserva que si la hemoglobina inicial al tratamiento es igual o superior a 10 g/dLadquieren cifras de 11-13 g/dL en menor tiempo (tres semanas), en compa-ración con aquellos cuya hemoglobina inicial es menor de 10 g/dL (nueve se-manas) (44).

HIPÓTESIS DE TRABAJOLa falta de correlación obtenida de los trabajos revisados nos induce a realizarun estudio prospectivo multicéntrico bien programado que de una vez por to-das aclare el papel de los niveles eEPO en los pacientes con anemia y cáncerque reciben tratamiento con AEE exógenos. Por una parte podremos compro-bar cúal es la cifra más exacta de los niveles de eEPO en ellos, y en segundolugar analizar si tiene algún papel predictivo con respecto a la respuesta. Si elresultado es positivo nos permitirá identificar al grupo de pacientes que no sonrespondedores a priori y de esta forma hacer un tratamiento individualizado.

Técnicas de determinación de eEPOEl sistema analizador IMMULITE 2000 EPO (PIL2KEP-7, 2006-06-13) es un mé-todo fiable y sensible para la cuantificación de niveles eEPO. Los valores espera-dos de eEPO en voluntarios sanos reflejan una mediana de 10,2 mU/mL, el 95%de los estudiados de 19,6 mU/mL y el intervalo es de 3,7 a 31,5 mU/mL (45).

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Manejo de las muestras para la determinación de eEPOToma de muestras entre las 7 h 30´ y las 12 h del mediodía. Extracción en tubo “te-ja” (Vacuette® sin anticoagulante). Centrifugación 15´ y congelación y almacenajedel sobrenadante a –80 ºC por duplicado. La determinación de eEPO se realizapor la técnica de quimiluminiscencia que se ajusta cada 15 días. Control de los va-lores de referencia de EPO: C1 = 13,7 mU/mL, C2 = 28 mU/mL y C3 = 56 mU/mL.Se introducen los tres niveles de control en cada determinación.

Estudio PREDICTSi existe una resistencia primaria a los AEE que alcanza porcentajes de 35%-48%sería beneficioso el poder conocer con antelación qué grupo de sujetos van a res-ponder. ¿Los niveles eEPO tienen una función predictiva en la respuesta a la ad-ministración de AEE? La verificación del posible valor predictivo de respuesta delos niveles eEPO permitiría la identificación de los pacientes potencialmente no res-pondedores con la consiguiente mejora de la gestión en la utilización de fármacosde elevado coste. En otras palabras, el conocer este dato nos permitiría hacer untratamiento más personalizado que optimizaría la efectividad y eficiencia del mis-mo. Para encontrar la respuesta a nuestra pregunta hemos iniciado un estudioabierto, observacional, multicéntrico sobre la relación de los niveles de eEPO en larespuesta al tratamiento de la anemia en sujetos con tumores sólidos que recibentratamiento quimioterápico y darbepoetin alfa administrada cada tres semanas.

Objetivo principalComprobar si los niveles de eEPO basal en pacientes anémicos con tumores sólidostratados con múltiples ciclos de quimioterapia tienen valor predictivo en la respues-ta al tratamiento con un AEE (darbepoetin alfa administrada cada tres semanas).

Objetivos secundarios• Registrar el intervalo de tiempo hasta la respuesta hematopoyética (definida co-

mo el incremento del valor de Hb 2 g/dL o hasta alcanzar la cifra de Hb 12 g/dL).• Cuantificar la respuesta hematopoyética.• Estimar el impacto del tratamiento sobre el mantenimiento de las cifras de Hb

en el rango terapéutico de 11-13 g/dL durante el periodo de tratamiento.

Criterios de inclusión1. Diagnóstico de tumor sólido. 2. Sujetos programados para recibir, como mínimo, ocho semanas de tratamien-

to con quimioterapia citotóxica, a partir de la primera dosis de darbepoetin al-fa (día uno del estudio).

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3. Edad igual o mayor a 18 años.4. Concentración de hemoglobina 10 g/dL.5. Estado de actividad del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.6. Expectativa de vida de al menos seis meses.7. Función hematopoyética adecuada definida como recuento absoluto de neutró-

filos (RAN) 1,5 x 109/L y plaquetas 100 x109/L.8. Consentimiento informado.

Descripción del tratamiento y definición de la exposiciónAquellos sujetos determinados como elegibles recibirán una dosis de 6,75 µg/kgde darbepoetin alfa una vez cada tres semanas, siguiendo la pauta recomenda-da en la ficha técnica del producto. Se recogerán datos de los sujetos duranteun periodo de tratamiento de 16 semanas como máximo. Posteriormente se lesrealizará un control a las tres semanas de haber recibido la última dosis de dar-bepoetin alfa dentro del estudio. Puede ser necesario un tratamiento con suple-mento de hierro a fin de asegurar una eritropoyesis efectiva durante el periododel estudio. Se seguirá la pauta habitual del centro para la administración de su-plementos de hierro.

Estimación del tamaño muestral y justificaciónSe ha determinado el tamaño muestral en función de la variable principal del es-tudio: el análisis de la correlación entre los niveles de eEPO y la tasa de respues-ta hematopoyética, definida como el incremento de Hb 2 g/dL o hasta alcanzarla cifra de Hb 12 g/dL. Según los datos disponibles, se considera una diferen-cia mínima que detectar de 5 mUI/mL entre los valores medios de eritropoyetinapara los dos grupos de sujetos: respondedores y no respondedores. Para de-tectar diferencias significativas entre ambos grupos con una potencia del 90% yuna significación de 0,05 sería necesario un mínimo de 45 individuos en el gru-po de sujetos respondedores. Si consideramos que la tasa de respuesta en es-te tipo de sujetos es aproximadamente del 50% (46), son necesarios aproxima-damente 90 sujetos. Considerando unas pérdidas de seguimiento del 10%, elnúmero final de sujetos que se incluya debe ser de 100.

Datos preliminares: abril de 2007Se comenzó el reclutamiento en noviembre de 2006. La determinación de eEPO enlos pacientes hasta ahora incluidos tiene unos valores que se encuentran dentro delintervalo 8,7 mUI/mL y 344 mU/mL. Este dato suscita las siguientes preguntas:1. ¿Son los niveles de eEPO un factor pronóstico en los pacientes con cáncer?2. ¿Serán un factor predictivo para la respuesta a la administración de AEE?

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Anemia, EPO y administración de hierro

Ana Mª Casas Fernández de TejerinaServicio de Oncología Médica. Hospital Virgen del Rocío, Sevilla

INTRODUCCIÓNLa anemia es un trastorno habitual en los pacientes oncológicos. Recientemen-te, el estudio ECAS (European Cancer Anemia Survey) demostró la presencia deanemia en un 72% de las neoplasias hematológicas y en un 62% de los tumo-res sólidos en algún momento a lo largo del curso de la enfermedad (1).

En las enfermedades neoplásicas existe una disminución de la producción dehematíes que origina la denominada anemia de la enfermedad crónica, lacual también puede aparecer, entre otras situaciones patológicas, en proce-sos infecciosos, inflamatorios y autoinmunes (artritis reumatoide, vasculitis, lu-pus eritematoso sistémico y enfermedades del tejido conectivo, sarcoidosis,enfermedad inflamatoria intestinal, etc.), enfermedad injerto contra el hués-ped, insuficiencia renal crónica, etc. Recientemente se ha visto que tambiénpuede asociarse a traumatismos graves, enfermedades cardiacas y diabetesmellitus (2).

Además de la anemia de la enfermedad crónica asociada al cáncer, los pacien-tes oncológicos pueden presentar anemia debido a otras múltiples causas quees necesario conocer y/o descartar (Tabla I).

Todas estas causas actúan con independencia de la anemia de la enfermedadcrónica asociada al cáncer y determinan actuaciones concretas de tratamiento.

ALTERACIONES QUE CONDUCEN A LA ANEMIA DE LA ENFERMEDAD CRÓNICA ASOCIADA AL CÁNCER La anemia de la enfermedad crónica asociada al cáncer se caracteriza por un es-tado hipoproliferativo medular, condicionado fundamentalmente por fenómenosinmunológicos mediados por citocinas inflamatorias y del sistema reticuloendote-lial (Figura 1). Las alteraciones más frecuentes, que determinan esta situación dehipoproliferación celular, son las que se exponen a continuación (Tabla II).

59

60

Figura 1

Tabla I. Anemia relacionada con el cáncer

1. Factores relacionados con el paciente:

Patología eritrocitaria congénita.Patología gastrointestinal previa.Patología inflamatoria previa no relacionada con el cáncer.

2. Factores relacionados con la enfermedad oncológica:

Infiltración de la médula ósea por las células tumorales.Hiperesplenismo.Hemólisis autoinmune o microangiopática.Hemorragia.Disminución del estado nutricional.Eritropoyesis ineficaz.

3. Factores relacionados con el tratamiento:

Mielotoxicidad por quimioterapia y/o radioterapia.Toxicidad renal.Hemólisis inducida por drogas.

Patofisiología de la anemia del cáncer.

61


Descenso relativo de la producción de EPOPara un mismo grado de anemia, los pacientes con cáncer presentan nivelesmás bajos de EPO. Esto se denomina producción bloqueada de EPO y se de-be a la acción de las citocinas que se elevan en el proceso inflamatorio: factorde necrosis tumoral (TNF), interferón gamma (IFN gamma), interleucina 1 (IL-1),interleucina 6 (IL-6) y su actuación sobre el sensor de la hipoxia (3). La respues-ta de producción de EPO para cualquier grado de descenso de anemia es mu-cho más baja en los pacientes con anemia asociada al cáncer que en la anemiaferropénica (4) (Figura 2).

Tabla II. Alteraciones en la anemia de la enfermedad crónica asociada al cáncer

1. Descenso relativo de la producción de EPO.

2. Disminución de la respuesta de la médula ósea a la anemia.

3. Alteraciones en la homeostasis del hierro. Atrapamiento del hierro por los macrófagos del sistema mononuclear fagocítico.

Figura 2


Alteración de la respuesta de la eritropoyetina en pacientes que padecen cáncer con anemia.

ERYT

HROP

OPIN

TINA

(IU/

L)

62

Disminución de la respuesta de la médula ósea a la anemia La proliferación y diferenciación de los progenitores eritroides está afectada. Es-to se relaciona con los efectos inhibitorios de los interferones alfa, beta y gam-ma, TNF-alfa e interleucina-1 que influyen en el crecimiento de los precursoreseritroides (BFU-E: unidades formadoras de brotes eritroides inmaduros y CFU-E:unidades formadoras de colonias eritroides). El interferón gamma presenta elefecto inhibidor más potente como lo demuestra su correlación inversa con laconcentración de Hb y el recuento de reticulocitos. Los mecanismos subyacen-tes incluyen la inducción de apoptosis de estos precursores eritroides mediadapor citocinas (5).

Alteraciones en la homeostasis del hierro. Atrapamiento delhierro por los macrófagos del sistema mononuclear fagocítico Una característica singular de la anemia de la enfermedad crónica es el desarro-llo de alteraciones en la homeostasis del hierro con un incremento en su capta-ción y retención en las células del sistema retículo-endotelial. Se produce, ade-más, una disminución de la absorción del hierro por los enterocitos a nivel delduodeno (Figura 3). Todo ello conduce a una disminución en las concentracio-nes de hierro plasmático y, por tanto, a una menor disponibilidad de hierro parala eritropoyesis y la síntesis de nueva hemoglobina.

La génesis de estas alteraciones parece estar relacionada con la inducción, me-diada por citocinas, de la síntesis de ferritina, proteína asociada con el alma-

Figura 3

En: L’hepcidine: un nouveau regard sur le metabolisme du fer.Lydie Viatte, Sophie Vaulont. Hepato-Gastro 2005; vol. 12, nº 3.

Homeostasis del hierro.

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cenamiento del hierro en los macrófagos y hepatocitos. La adquisición de hie-rro por los macrófagos se produce durante el proceso de eritrofagocitosis y laimportación intracelular de hierro ferroso (Fe2+) a través de la proteína DMT1(proteína transportadora de metal divalente), siendo activada su expresión a tra-vés del interferón gamma y la TNF-alfa. Estas citocinas inducen también la re-tención de hierro por los macrófagos, disminuyendo la expresión de ferropor-tina, lo cual bloquea la excreción de hierro desde las células. La ferroportinaes una proteína que exporta el hierro a través de la membrana. Mediante estemecanismo también se transfiere el hierro ferroso desde los enterocitos hastael torrente circulatorio (6).

La identificación de la proteína hepcidina en el año 2002, péptido de 25 ami-noácidos, como una proteína de fase aguda relacionada con la regulación delhierro, ha facilitado la comprensión de la relación que existe entre la homeosta-sis del hierro y la anemia de la enfermedad crónica. La expresión de hepcidinaes inducida por la interleucina-6 e inhibida por el factor TNF-alfa. La hepcidi-na disminuye la absorción de hierro en el enterocito y bloquea la excreción dehierro desde los macrófagos al torrente circulatorio. Otro gen identificado re-cientemente, la hemojuvelina, podría actuar conjuntamente con la hepcidi-na, produciendo estas alteraciones (Figura 4).

Figura 4


Fisiopatología de la deficiencia funcional de hierro.

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CARACTERÍSTICAS DE LA ANEMIA. ESTADO DEL HIERRO EN EL ORGANISMO Y OTROS PARÁMETROS HEMATOLÓGICOSLa anemia asociada al cáncer (anemia de la enfermedad crónica) es una ane-mia normocroma, normocítica con un descenso del nivel de hemoglobina deleve (9,5 g/dL) a moderado (8 g/dL). El recuento de reticulocitos es bajo, indi-cando un estado hipoproliferativo medular. Entre los parámetros bioquímicosse encuentran una sideremia baja, unos niveles de transferrina circulante (ca-pacidad total de fijación del hierro) bajos o normales, niveles de ferritina altoso normales y niveles de EPO endógena bajos.

Su diagnóstico puede verse afectado por la coexistencia de otras alteracio-nes hematológicas concomitantes, principalmente pérdidas hemáticas, asícomo deficiencias de vitamina B12 y de hierro que pueden acarrear restriccio-nes adicionales para una adecuada eritropoyesis (7). Por ello, es imprescin-dible incluir en todos los pacientes, previo al inicio del tratamiento con AEE,un estudio de los niveles de vitamina B12 y del metabolismo del hierro. Se po-dría así excluir o confirmar un estado de déficit absoluto de hierro en el con-texto de una anemia ferropénica, habitualmente hipocroma y microcítica quepodría ser previa o ir asociada a la anemia de la enfermedad crónica.

En la anemia de la enfermedad crónica, al igual que en la anemia por déficit dehierro, el factor limitante para la hemoglobinización de los hematíes es la faltade disponibilidad de hierro. La diferencia entre ambas es que en una existe unadeficiencia absoluta de hierro (DAH) y en la otra una deficiencia funcional (DFH).

La deficiencia funcional de hierro (DFH) –o la restricción de hierro para laeritropoyesis– puede definirse como “un desequilibrio entre las necesidades dehierro para cumplir la función eritroide medular y un aporte de hierro insuficientepara posibilitar la normal hemoglobinización de los eritrocitos, a pesar de la apa-rente presencia de suficientes depósitos de hierro”. Esto conduce a una reduc-ción del contenido de hemoglobina en los reticulocitos y eritrocitos.

En la anemia por déficit absoluto de hierro (DAH) (falta de adecuación de losdepósitos de hierro [IST (índice de saturación de transferrina) <20% y ferriti-na <100 ng/mL] el aporte de hierro depende de la cantidad del mismo que seencuentre almacenado en los depósitos, mientras que, en la deficiencia fun-cional el aporte depende de la tasa de movilización. En la anemia de la enfer-medad crónica pueden coexistir una deficiencia funcional de hierro junto con

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grandes depósitos de hierro, ya que lo que está afectado es su disponibilidad(movilización inadecuada). El mejor método (de rutina) para su valoración (dis-ponibilidad de hierro) es un IST del 20% al 30% que permite un soporte ade-cuado para la eritropoyesis.

La diferencia entre ambas es que la anemia ferropénica se presenta en el con-texto de un déficit absoluto de hierro y la anemia de la enfermedad crónica aso-ciada al cáncer es multifactorial. En ambos tipos de anemia, la concentraciónplasmática de hierro y la saturación de la transferrina están reducidas, reflejandoen la primera una deficiencia absoluta de hierro y una deficiencia relativa en lasegunda, que cursa también con hipoferremia debida al secuestro del hierro porlos macrófagos en la anemia de la enfermedad crónica. Respecto a la ferritina,su nivel puede ser normal o elevado, reflejando el aumento de los depósitos y laretención de hierro en el sistema reticuloendotelial junto con un incremento de-bido a la propia activación inmunológica (Tabla III y Figura 5).

Tabla III. Niveles de marcadores séricos que diferencian la anemia de la enfermedad crónica, la anemia ferropénicay ambas

Variables Anemia de la Anemia Ambos enfermedad crónica ferropénica trastornos

Fe sérico. Sideremia Disminuido Disminuido Disminuido

Transferrina Disminuida o normal Aumentada Disminuida

Indice de saturación de transferrina Disminuido Disminuido Disminuido

Capac total fijación Disminuida o normal Aumentada Disminuida

Ferritina sérica Nomal o aumentada Disminuida Disminuida o normal

Receptor sérico Normal Incrementado Normal de transferrina o incrementado

Razón receptor sérico transferrina/log ferritina

Bajo (<1) Alto (>2) Alto (>2)

Depósitos medulares de Fe (azul de Prusia) Presentes Ausentes Ausentes

Niveles de citocinas Aumentados Normal Aumentados


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Parámetros bioquímicos para medir la deficiencia de hierroResulta difícil valorar la deficiencia funcional de hierro, ya que los marcadores ha-bituales pueden estar afectados por la propia anemia. Existen limitaciones en losmarcadores bioquímicos de deficiencia de hierro, especialmente en presencia dereactantes de fase aguda elevadas (PCR, citocinas) como es la ferritina. Por tan-to, el nivel de ferritina, que es un buen marcador para la deficiencia absoluta dehierro, no lo es para la deficiencia funcional.

Para valorar la DFH, en los pacientes que no están recibiendo AEE y, siempreantes de iniciar el tratamiento, va a ser necesaria una combinación de paráme-tros bioquímicos y hematológicos (8) (Tabla IV):• Concentración de hemoglobina en los reticulocitos –CHr– (<28 pg).• Proporción de glóbulos rojos hipocrómicos –HYPO– (>5%).• Índice receptor soluble de transferrina/concentración de ferritinasTfR/log F.

Figura 5

Anemia ferropénica por déficit absoluto

de hierro

ALGORITMO PARA EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Anemia de la enfermedadcrónica con déficit absoluto de hierro

Anemiade la enfermedad

crónica

Ferritina<10 ng/mL

Ferritina30-100 ng/mL

Determinación del receptorsoluble de transferrina

sTRfR/log ferritina <1

IST <20%

Ferritina>100 ng/mL

Anemia

Descartar otras causas de anemia

sTRfR/log ferritina >2

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Un nivel bajo de saturación de transferrina es un marcador muy valioso de defi-ciencia funcional de hierro y es un test fácilmente asequible.

TRATAMIENTO CON HIERRO ASOCIADO A EPO EN LA ANEMIA DEL CÁNCER ASOCIADA A QUIMIOTERAPIA En condiciones fisiológicas, la EPO humana es vertida al torrente circulatorio encondiciones de hipoxia tisular. Su objetivo es unirse a los receptores de eritropo-yetina localizados en la superficie de los progenitores eritroides de la médula ósea(BFU-E y CFU-E) para prolongar su supervivencia e inhibir su apoptosis, indu-ciendo así su proliferación y diferenciación (9).

El tratamiento actual para la anemia asociada a la quimioterapia de los pacien-tes oncológicos está basada en el uso de agentes estimuladores de la eritropo-yesis, como es la EPO. El efecto terapéutico de los AEE está enfocado a con-trarrestar los efectos antiproliferativos de las citocinas y a estimular la captaciónde hierro por los progenitores eritropoyéticos para la síntesis del hemo. Segúnesto, existiría una pobre respuesta en el tratamiento con AEE cuando se asocianniveles elevados de citocinas proinflamatorias, por un lado, y una baja disponi-bilidad de hierro por otro.

Aproximadamente, en un tercio de los pacientes con cáncer y anemia asociadaal tratamiento quimioterápico, la respuesta al tratamiento con AEE es inadecua-da. Bajo condiciones de intensa eritropoyesis y debido a la estimulación median-te el tratamiento con eritropoyetina, se produce una deficiente incorporación de

Tabla IV. Parámetros hematológicos

• Hemoglobina corpuscular media (mean cell Hb) –MCH–.

• Volumen corpuscular medio (mean cell volume) –MCV–.

• Hemoglobina reticulocitos (reticulocyte Hb content ) –CHr– <28 pg.

• Proporción de glóbulos rojos hipocromos –HYPO– >5.

• Índice receptor soluble transferrina/log ferritina.

Los depósitos están depleccionados si el índice:sTfR >1’5 (PCR <5).sTfR >0’8 (PCR >5).


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hierro a los eritroblastos, con un descenso en la saturación de la transferrina pordebajo del 50%-75% del nivel basal. El hierro, administrado por vía parenteral,ha demostrado un aumento de la respuesta a los agentes eritropoyéticos en lospacientes con insuficiencia renal crónica y está empezando a demostrar tambiénutilidad asociado a AEE en los pacientes anémicos, con cáncer, que están reci-biendo quimioterapia.

Basado en estos fundamentos han sido realizados varios estudios que muestranuna mejor respuesta al tratamiento con AEE cuando se asocia la administraciónde hierro, especialmente por vía parenteral (Tabla V).

El primer estudio publicado fue realizado por Auerbach y cols. (10). Se compara-ba el hierro dextrano en bolo o en infusión con el hierro oral o sin suplementos dehierro en los pacientes que estaban recibiendo tratamiento con AEE (40.000 UIsc/semanal). La magnitud del incremento de Hb fue mucho mayor en los pacien-tes que recibían hierro parenteral; asimismo los niveles de energía, de actividadglobal y de calidad de vida mejoraron mucho más en los pacientes tratados conhierro parenteral. De forma general, este estudio demostró que la corrección dela DFH y la DAH con aporte de hierro intravenoso mejora la respuesta a AEE.

Tabla V. Estudios con suplemento de Fe por vía intravenosa

• Auerbach et al. (J Clin Oncol; 2004; 32: 1301-7).Hb >10’5 g/dL.Ferritina <450 ng/mL (o <675 si IST <19%).No Fe, vs. Fe oral, vs. Fe dextrano semanal 100 mg/ semanal, vs. dosis total de Fe dextrano.EPO 40.000 UI/semanal. Seguimiento de seis semanas.

• Henry et al. (The Oncologist; 2007; 12: 231-42).Hb <11 g/dL.Ferritina >100 ng/dL y/o IST <15%.No Fe, vs. Fe oral, vs. gluconato férrico 125 mg/semanal por ocho semanas.

• Hedenus et al. (Leukemia 2007; 21: 627-32).Estudio NIFe.Hb: 9-11 g/dL.Ferritina <800 ngs/mL. No Fe vs. iron iv (hierro sucrosa 100 mg semanal, de cero a seis sema-nas, seguido de Fe cada dos semanas, durante 8-14 semanas).

• Lerchenmüller et al. (ASH 2006 Abst 1552). Estudio AIM3.Hb <11 g/dL.Ferritina sérica <800 ng/mL.No Fe, vs. Fe oral vs. Fe iv /tres semanas. Gluconato férrico o Fe sacarosa.

69


El estudio publicado por Henry y cols. (11) comparaba la administración de glu-conato férrico (GF) con hierro oral o sin suplementos de hierro en los pacientesque estaban recibiendo tratamiento con AEE (40.000 UI sc/semanal). La respues-ta en el incremento del nivel de Hb fue mucho mayor en los pacientes que reci-bían hierro parenteral frente a los pacientes que recibían hierro oral o no recibíanhierro.

El estudio de Hedenus y cols. (12) mostró que la administración de Fe iv (hie-rro sucrosa) semanal durante seis semanas y en seis dosis más en semanasalternas, junto con la administración de AEE (30.000 UI/semanal) mejoraba larespuesta de los niveles de Hb, y permitía disminuir las dosis de AEE (estudioNIFe).

En el estudio AIM, Lerchenmüller demostró que se alcanzaban unos niveles deeficacia estadísticamente significativos una vez definida la respuesta hemato-poyética como Hb 12 g/dL o un aumento de 2 g/dL, tanto en el incrementode los niveles de hemoglobina como en la disminución de la tasa de transfusio-nes (13).

PAUTAS DE ACTUACIÓN. RECOMENDACIONES INTERNACIONALES Considerando los datos actuales, los pacientes con anemia de enfermedad cró-nica, que presentan un déficit absoluto de hierro, deben recibir tratamiento consuplementos de hierro. Esta opción debe considerarse, asimismo, en los pacien-tes que no responden al tratamiento con agentes eritropoyéticos, ya que puedehaber una deficiencia funcional de hierro.

El hierro oral es absorbido pobremente debido a la disminución de la absorciónen el enterocito regulada por la hepcidina, no siendo efectivo en estas situacio-nes. Se considerará siempre la opción de hierro parenteral.

Antes de iniciar el tratamiento con un agente eritropoyético debe descartarse undéficit de hierro. Debe monitorizarse la respuesta a los agentes eritropoyéticosmediante la determinación del nivel de hemoglobina periódicamente, tras la ad-ministración de AEE ante una ausencia de respuesta en el nivel de hemoglobinapor encima de 1 g/dL, el estado del metabolismo del hierro se debe reevaluar yconsiderar el aporte adicional de hierro parenteral. Es necesario controlar la so-brecarga de hierro, ya que puede causar cúmulo en los órganos y tejidos y po-tenciar el proceso oxidativo.


70

El hierro se administrará en función de la respuesta de la ferritina o ferritina sufi-ciente, ya que muchas veces no existe una correlación entre los niveles de ferri-tina y los niveles de Hb tras el tratamiento (ferritina 100-300 ng/mL; monitoriza-ción de la ferritina) y en función de la respuesta eritropoyética.

Actualmente no existen unas pautas unívocamente establecidas para la admi-nistración de hierro. Basándonos en los resultados de estudios recientes (14), laadministración de hierro, siempre por vía parenteral, produciría una respuesta enlos niveles de Hb en pacientes previamente no respondedores y/o incrementa-ría la respuesta de la Hb. Las recomendaciones recientes de la EORTC (15), gra-do B de recomendación, sobre unos niveles de evidencia (niveles II y III) referidosa los resultados de estos estudios recientes (Auerbach, Henry, Hedenus, Ler-chenmüller) apuntan hacia una suplementación parenteral de hierro para mejo-rar los resultados del tratamiento con AEE en los pacientes que están recibien-do quimioterapia. La administración de hierro oral no ha demostrado resultadosestadísticamente significativos.

Las pautas de administración no quedan unívocamente definidas al existir en elmercado internacional tres presentaciones de hierro parenteral (16). Sí está cla-ro que la administración de hierro deberá hacerse sobre unas condiciones pre-vias del metabolismo del hierro en el organismo que cumplan unos niveles de fe-rritina <100 ng/mL y un IST <20%.

Actualmente, en España existe una única formulación de hierro iv. Se trata delhierro sacarosa (Venofer®) que se presenta en ampollas de 5 mL, con un conte-nido cada una de ellas de 100 mg de hierro (20 mg/ml). Para su administración,siempre intravenosa, se diluye una ampolla en 100 cc de solución salina fisioló-gica y se administra lentamente en un intervalo de tiempo de entre 1/2 y 1 hora.En la primera administración, los primeros 25 mg se administran en perfusiónmuy lenta previamente (diluidos a su vez en 100 cc de solución salina fisiológi-ca) para controlar posibles problemas de anafilaxia.

Respecto a la cantidad total de Fe que se debe administrar, los últimos estu-dios publicados indican un buen nivel de eficacia con dosis semanales de 100-125 mg durante un periodo de ocho semanas.

CONCLUSIONESLas bases biológicas y científicas del tratamiento con hierro junto con eritropo-yetina en la anemia asociada al cáncer se fundamentan en la propia fisiopatolo-

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gía de la anemia de las enfermedades crónicas, que incluye alteraciones sobre-añadidas en el metabolismo del hierro.

En el tratamiento con AEE de la anemia del cáncer asociada a quimioterapia exis-te a veces una falta de respuesta (30%-50%) que se atribuye a una deficienciafuncional de hierro en la que la alta tasa de eritropoyesis inducida por los agen-tes eritropoyéticos excede la liberación de hierro utilizable a pesar de unos de-pósitos adecuados de hierro. Es decir, existe una dificultad para la movilizacióndel hierro desde las reservas y que tiene un perfil propio: ferritina normal o eleva-da, saturación de transferrina <20%, HCM y VCM bajos, inadecuada producciónde eritropoyetina y pobre respuesta a los AEE.

Estos pacientes con un déficit funcional de hierro necesitan suplementos de hie-rro útil (utilizable) para optimizar la respuesta a la eritropoyetina.

Como conclusión final, podemos decir que el tratamiento con Fe intravenoso re-presenta una nueva estrategia y una modalidad de tratamiento para optimizar laeficacia de los AEE en el manejo de la anemia de los pacientes asociada al cán-cer y al tratamiento (Tabla VI)

Tabla VI. Conclusiones

• Los AEE producen un aumento de eritropoyesis con una depleción del Fe circulante. El déficitfuncional de hierro (DFH) es “el desequilibrio entre las necesidades de Fe medular y un apor-te de hierro insuficiente para posibilitar la normal hemoglobinización de eritrocitos, a pesar dela presencia de suficientes depósitos de hierro”.

• La falta de respuesta a AEE que observamos en un 1/3 de pacientes puede ser debida a unaDFH. Actualmente hay evidencia (grado B) para la administración de Fe iv que aumenta la efec-tividad de EPO.

• Las recomendaciones más generales indican administrar Fe con un nivel de ferritina <100 ng/mL y un índice de saturación de transferrina (IST) <20%.

• No existen recomendaciones específicas sobre la cantidad de Fe iv que se debe administrar nilas pautas de administración. La cantidad administrada en los estudios publicados oscila entre800-1.200 mg con pautas de administración semanal o bi- trisemanal.

• Antes de iniciar la administración de hierro es necesario disponer de un estudio del metabolis-mo del hierro en el paciente.


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Acontecimientos adversos (acontecimientos tromboembólicos,

hipertensión y aplasia pura de células rojas)

Agustí Barnadas i MolinsServicio de Oncología Médica. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau,

Barcelona

INTRODUCCIÓNLa eritropoyetina (EPO) es una glucoproteína que se sintetiza principalmenteen el riñón y que estimula la maduración de la línea celular eritroide. Su sínte-sis está regulada por los niveles de oxigenación celular. En condiciones nor-males, las cifras plasmáticas se mantienen dentro de unos márgenes esta-bles, pero aumentan considerablemente ante una deficiencia de eritrocitos ohipoxia tisular. La acción estimulante de la EPO en la eritropoyesis dependetambién de un aporte adecuado de hierro; las situaciones de sideropenia ode deficiencia funcional de hierro impiden una respuesta favorable de la EPO.

La anemia es una complicación asociada al cáncer y al tratamiento, en especial conla quimioterapia. Diferentes estudios aleatorizados han demostrado que la adminis-tración de epoetinas permite mejorar los niveles de hemoglobina, la calidad de vidade los pacientes, así como una reducción de las necesidades transfusionales (1).No obstante, su utilización no está exenta de la aparición de efectos secundarios.

El objetivo del presente documento es recoger los efectos adversos más frecuen-tes descritos con su uso.

La literatura recoge una serie de complicaciones hematológicas y no hematoló-gicas descritas con los AEE. El efecto adverso más destacable y descrito es lahipertensión. A continuación describiremos una recopilación de los distintos efec-tos adversos que se han relacionado con el uso de los AEE, con el fin de facili-tar al clínico su reconocimiento y, en consecuencia, extremar la vigilancia en suutilización.

75

76

Se han descrito los siguientes efectos adversos:

• Cardiovasculares.• Dermatológicos.• Gastrointestinales.• Hematológicos.• Musculoesqueléticos.• Oftalmológicos.• Respiratorios.• Otros.

EFECTOS ADVERSOS CARDIOVASCULARESCon la utilización de epoetin alfa, se han descrito casos aislados de crisis hiper-tensivas en pacientes con presión arterial normal o baja, manifestándose con sín-tomas de pseudoencefalopatía, incluidos cefalea y confusión, y convulsiones ge-neralizadas (1-5).

En pacientes con hipertensión no tratada o mal controlada puede ser necesarioañadir o revisar el tratamiento antihipertensivo. Si la presión arterial no se puedecontrolar se deberá interrumpir el tratamiento con epoetin (2, 6).

En pacientes adultos que padecen cáncer y anemia sintomática sometidos a qui-mioterapia, puede aparecer un incremento de las cifras tensionales al recibir tra-tamiento con epoetin, y por ello se recomienda realizar un control muy estrictode los niveles de hemoglobina y de la presión sanguínea (3).

En diferentes estudios aleatorizados de eritropoyetina contra placebo se ha des-crito un incremento en el riesgo de aparición de fenómenos tromboembólicos.Los pacientes con cáncer tienen un mayor riesgo de padecer estas complica-ciones, que se incrementa cuando se asocian otras variables como la obesidado una historia anterior de trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar(TVP/EP), la valoración riesgo/beneficio deberá ser sopesada de forma cuidado-sa antes de iniciar el tratamiento (3).

En la ficha técnica de la epoetin alfa se recomienda un ajuste de la dosis paraminimizar el riesgo potencial de efectos trombóticos en pacientes oncológicosque reciben quimioterapia cuyo incremento medio de hemoglobina exceda de2 g/dL(1,25 mmol/L) por mes o el nivel de hemoglobina exceda de 13 g/dL(8,1 mmol/L) (3).

77

Seguridad

En un estudio aleatorizado de epoetin beta contra placebo en 351 pacientes querecibían radioterapia para cáncer de cabeza y cuello, se observó que aquellosque recibieron la dosis de 300 UI/kg tres veces a la semana presentaban un ma-yor número de efectos de hipertensión, hemorragia, trombosis y embolismo pul-monar en comparación con aquellos que recibieron placebo (11% vs. 5%), asícomo de un mayor número de pacientes que fallecían por problemas cardiacos(5,5% vs. 3%) (7).

Un estudio multicéntrico, aleatorizado controlado con placebo, en el que se ad-ministró una dosis semanal de 40.000 UI de epoetin alfa en 939 mujeres concáncer de mama metastático, tuvo que ser suspendido de forma prematura alobservarse un aumento de muertes atribuibles a la progresión de la enfermedad(6% vs. 2,8%) en las pacientes que recibían epoetin alfa. Al mismo tiempo, la ta-sa de mortalidad secundaria a fenómenos tromboembólicos fue de 1,1% vs.0,2% (8).

Del mismo modo, tres estudios se suspendieron de forma prematura al obser-varse diferencias en la supervivencia entre el grupo de pacientes que recibía unaepoetin, en comparación con el grupo de control. Se han planteado diferenteshipótesis para explicar estos resultados que se basan en factores biológicos ymetodológicos relacionados con las complicaciones tromboembólicas, y el hi-potético papel de estimulación del crecimiento del tumor por la EPO, fenómenoque no ha podido ser confirmado en estudios in vitro (9). Las complicacionestromboembólicas también pueden ser desencadenadas por unos niveles eleva-dos de hemoglobina en aquellos pacientes que reciben una epoetin. En algunode los estudios, se alcanzaron niveles elevados de hemoglobina (15,4 g/dL enhombres SD 1,7), que probablemente pudieron contribuir a la aparición de losefectos adversos mencionados. Tal como sugieren las guías de ASCO/ASH lautilización de agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) para corregir la ane-mia de los pacientes con cáncer debe mantener unos niveles de hemoglobinade alrededor de 12 g/dL. Los niveles superiores se asocian con un incrementodel riesgo de aparición de sucesos tromboembólicos, así pues se recomienda lasuspensión de AEE cuando se consigue el objetivo de los 12 g/dL (10).

Westin et al. realizaron un análisis retrospectivo de diez años en pacientes concáncer de ovario o peritoneal primario avanzado que habían recibido epoeti-nas para tratar la anemia inducida por la quimioterapia. No hallaron una aso-ciación entre el uso de los AEE y el aumento del riesgo de trombosis venosaprofunda (11).

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Se ha postulado que la eritropoyetina puede tener un potencial trombogénico in-dependiente de los niveles de hemoglobina. En un estudio retrospectivo en el queparticiparon 147 enfermas con un carcinoma de cérvix tratadas con quimiotera-pia y radioterapia concurrente se puso de manifiesto una asociación entre el ries-go de aparición de fenómenos tromboembólicos entre aquellas que recibían AEErespecto a las pacientes que no lo recibieron (OR: 10,3; CI 95%= 2,3-46,2) (12).

A pesar de que existen tres estudios en los que se observó un incremento en el ries-go de muerte entre los pacientes que recibían un AEE es probable que las caracte-rísticas de los enfermos no se analizaran de forma adecuada y se incluyeran casoscon pronósticos y volúmenes tumorales diferentes que pueden explicar ese incremen-to de la mortalidad. De este modo, en el estudio de Henke se permitió la inclusión deenfermos con un tumor resecado con márgenes positivos, así como enfermos contumores ORL avanzados en los que únicamente se efectuó un tratamiento con radio-terapia. Por otra parte, un estudio aleatorizado con epoetin beta en pacientes concáncer de mama diseminado no evidenció diferencias en la supervivencia entre aque-llas enfermas que recibieron el AEE en comparación con el grupo control (13).

En un metaanálisis realizado a partir de 12 estudios aleatorizados con 1.738 pacien-tes, se observó un ligero aumento en el riesgo de hipertensión y eventos trombo-embólicos aunque no se encontraron diferencias estadísticamente significativas (14).

Posteriormente, Bohlius et al. llevaron a cabo un metaanálisis más amplio queagrupó 57 ensayos y 9.353 pacientes con cáncer que recibieron epoetin alfa,beta o darbepoetin (15). En este análisis observaron efectos trombembólicos en229 de los 3.728 pacientes tratados con epoetin o darbepoetin. Los autores con-cluyeron que las epoetinas pueden ser trombogénicas por mecanismos indepen-dientes de los niveles de hemoglobina. En pacientes con niveles de Hb>12 g/dLsu utilización es segura pero entraña un cierto riesgo y ha de ser consideradasolamente en estudios experimentales. En las recomendaciones de la EORTCse mantiene la afirmación de que las AEE se asocian con un incremento del ries-go de fenómenos tromboembólicos en 1,6 veces (17). No obstante, este tipo deeventos también se relacionan con otros factores del propio paciente, el nivel dehemoglobina corregido y su velocidad de ascenso. De todos modos, se necesi-ta un estudio más profundo que analice este perfil de complicaciones.

Coiffer B et al. evaluaron nueve ensayos clínicos aleatorizados en enfermos concáncer tratados con quimioterapia (siete estudios) o cirugía (dos estudios). Losresultados demostraron que el tratamiento con epoetin beta estaba asociado

79

Seguridad

con un incremento no significativo del riesgo de efectos tromboembólicos y conun incremento de mortalidad secundaria a los mismos (18).

En otro metaanálisis con 1.413 pacientes con cáncer y a los que se les adminis-tró epoetin beta, se observó un mínimo aumento de la incidencia de fenómenostromboembólicos en los pacientes tratados con epoetin beta pero sin incremen-to de muerte por esta causa (19).

Un ensayo con 1.084 enfermos con cáncer de pulmón que recibieron quimiote-rapia y darbepoetin vs. placebo presentaron edema (21% vs. 10%) y trombosis(tromboflebitis, tromboflebitis profunda, trombosis venosa, trombosis venosa pro-funda) (5,6% vs. 4,1%), respectivamente; sin observarse un incremento de la mor-talidad (20).

Otro estudio reciente aleatorizado que comparó alfa-eritropoyetina con placebo enpacientes afectos de un carcinoma no microcítico de pulmón tuvo que ser interrum-pido antes de lo previsto al detectarse un incremento en el número de episodiostromboembólicos y en la mortalidad en el grupo de enfermos tratados con AEE (21).

Con las eritropoyetinas se han descrito otros efectos cardiovasculares que seenumeran en la Tabla I (4, 22).

EFECTOS ADVERSOS DERMATOLÓGICOSLos pacientes tratados con inyecciones subcutáneas de epoetin alfa experimen-taron más dolor en el lugar de la inyección que los tratados con epoetin beta. Elmotivo sugerido para explicar estas diferencias era una composición diferentede los excipientes en las dos formulaciones (4, 23, 24).

79

Tabla I. Efectos adversos cardiovasculares

Epoetin alfa Epoetin beta Darbepoetin

Insuficiencia cardiaca congestiva X X

Hipertensión X X X

Crisis hipertensivas X

Infarto de miocardio X X

Trastornos tromboembólicos X X X

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De forma ocasional se ha observado exantema cutáneo provocado por la inyec-ción de epoetinas. Como todo producto biológico, se han de tomar las precau-ciones necesarias en el momento de su administración en caso de que ocurranreacciones alérgicas (3, 4, 5, 22).

Existen otros efectos secundarios descritos con la administración de epoetinas,pero tienen una incidencia baja (Tabla II).

EFECTOS ADVERSOS GASTROINTESTINALESEn un ensayo doble ciego con epoetin alfa vs. placebo en 300 pacientes, se handescrito náuseas (11% vs. 9%), vómitos (8% vs. 5%), diarrea (9% vs. 6%), res-pectivamente (14,15).

Un ensayo en el que participaron 1.084 enfermos con cáncer que recibían qui-mioterapia y darbepoetin vs. placebo presentaron diarrea (22% vs. 12%), vómi-tos (2%) y náuseas (20, 22). Todos ellos grado I de la OMS.

Es necesario observar que los efectos gastrointestinales que aparecen son to-dos ellos de baja intensidad.

EFECTOS ADVERSOS HEMATOLÓGICOSLa administración de AEE también se ha asociado con la detección de compli-caciones hematológicas. En los pacientes sometidos a diálisis se describió laaplasia pura de células rojas, así como eritrocitosis.

La aplasia pura de células rojas es una forma rara de anemia que se caracteri-za por un descenso rápido de la hemoglobina, normalmente a razón de 1 g/dLcada semana. Los pacientes padecen una depleción de precursores eritropo-yéticos en la médula ósea y una reducción de ereticulocitos en sangre periféri-

Tabla II. Efectos adversos cutáneos


Diaforesis X X

Dolor en el sitio de la inyección X X

Rash X X X

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Seguridad

ca. En 1998, investigadores franceses describieron esta complicación en 13 pa-cientes sometidos a diálisis crónica y que habían recibido eritropoyetina. Su gé-nesis se atribuyó a la formación de anticuerpos contra la eritropoyetina exóge-na que tenían reacción cruzada con la endógena. Tras la revisión y modificaciónen los procesos de fabricación y almacenamiento se consiguió anular su apa-rición desde enero de 2003. Nunca se han descrito casos en pacientes onco-lógicos (1).

En la Tabla III se resumen los principales efectos adversos hematológicos.

EFECTOS ADVERSOS MUSCULOESQUELÉTICOSEn el estudio aleatorizado con darbepoetin vs. placebo se observó la presen-cia de artralgia (13% vs. 6%) y mialgia (8% vs. 5%) (20).

Se han descrito con epoetin alfa y beta dolores articulares, principalmente alcomienzo del tratamiento (3, 4). Todos estos síntomas son de baja intensidady no han obligado a los pacientes a suspender el tratamiento.

EFECTOS ADVERSOS OFTALMOLÓGICOSSe han descrito casos de conjuntivitis en pacientes urémicos tratados conepoetin alfa y beta (4) y trombosis retiniana con epoetin alfa (3).

EFECTOS ADVERSOS RESPIRATORIOSEn un ensayo clínico en el que participáron 873 enfermos con cáncer que re-cibían quimioterapia y darbepoetin, un 2% presentó disnea y un 3% neumonía(20).

Tabla III. Efectos adversos hematológicos


Aplasia pura de células rojas* X X

Eritrocitosis X

Déficit de hierro X X

Trombocitosis X X

*Descritas en pacientes con insuficiencia renal sometidos a diálisis (1, 3, 4).

82

OTROS EFECTOS SECUNDARIOSEn enfermos con cáncer no mieloide a los que se les administró darbepoetin yno recibían quimioterapia, la astenia fue el efecto adverso más frecuente que ex-perimentaron (20).

En el ensayo pivotal de darbepoetin se registraron mareos (14% vs. 8%) y dolorde cabeza (12% vs. 9%) (20).

En enfermos con insuficiencia renal, se han descrito, con tratamiento de epoe-tin alfa, efectos adversos del sistema nervioso central (confusión), accidente ce-rebrovascular o episodios de isquemia vascular cerebral transitoria (4) (Tabla IV).

Todos estos efectos adversos fueron de baja intensidad y no condicionaron lasuspensión de la terapia. En la Tabla V se resume la incidencia de los eventosadversos más importantes.

CONCLUSIONESLos agentes eritropoyéticos utilizados de acuerdo con las guías clínicas son nor-malmente bien tolerados y seguros. Su administración se asocia con una reduc-ción de las necesidades transfusionales y una mejora de la calidad de vida delos pacientes. Sin embargo, su utilización conlleva un riesgo de aparición de efec-tos adversos entre los que debemos destacar la hipertensión y el incremento deriesgo de fenómenos tromboembólicos que se han postulado como una posibleexplicación al incremento de la mortalidad entre los pacientes con cáncer quereciben un AEE en combinación con quimioterapia o radioterapia. Se recomien-

Tabla IV. Efectos adversos del sistema nervioso central


Accidente cerebrovascular X

Crisis comiciales X X

Accidente isquémico transitorio X

Cefalea X X

Mareos X

Astenia X

83

Seguridad

da hacer una selección adecuada de los enfermos, valorando la relación riesgo/be-neficio, así como realizar una monitorización estricta durante el tratamiento conel objetivo de detectar lo más pronto posible la aparición de la clínica de estosefectos adversos. Cuando los niveles de hemoglobina superen los 13 g/dL serecomienda suspender su administración.

Finalmente, no se recomienda la administración de agentes estimulantes de laeritropoyesis cuando los enfermos no están recibiendo tratamiento citostático ode irradiación.

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Tabla V. Efectos adversos más notables con la utilización de agentes estimulantes de la eritropoyesis

Evento N ensayos EPO Control RR

Eventos tromboembólicos 12 43/1.019 14/719 1,58(0,94-2,66)

HTA 12 138/1.009 64/647 1,19(0,96-1,49)

Hemorragia 8 74/670 32/412 1,26(0,85-1,86)

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Supervivencia

Bartomeu Massutí SuredaServicio de Oncología Médica. Hospital General Universitario de Alicante

INTRODUCCIÓNLa anemia es una situación clínica muy frecuente en los pacientes con neopla-sias malignas y alcanza, globalmente, a una tercera parte de éstos. Su prevalen-cia es variable en función del tipo de neoplasia y del momento evolutivo de lamisma. La anemia se considera un factor pronóstico negativo y un factor predic-tivo evolutivo en los pacientes sometidos a tratamiento quirúrgico y especialmen-te a tratamientos quimio- y radioterápicos. Diversos estudios clínicos han mos-trado correlación entre el nivel de anemia y la reducción de la supervivencia, tan-to en las neoplasias hematológicas como en las no hematológicas. También elnivel de anemia muestra correlación con la respuesta a tratamientos radioterá-picos y quimioterápicos en las neoplasias epiteliales, en los linfomas y en las leu-cemias mieloides y linfoides. La aparición de alternativas terapéuticas para la co-rrección farmacológica de la anemia –agentes estimulantes eritropoyéticos (AEE)–plantea la posibilidad de influir en la supervivencia mediante la actuación sobrela correlación causal anemia-supervivencia.

LA ANEMIA COMO FACTOR PRONÓSTICO DE SUPERVIVENCIALos factores pronósticos son variables independientes para el curso evolutivo deuna enfermedad y los factores predictivos son variables independientes para larespuesta terapéutica. La anemia en los pacientes que padecen cáncer es con-secuencia de la enfermedad y de sus tratamientos y podría tener impacto tantoen la tolerancia a los tratamientos oncológicos como en los resultados terapéu-ticos y en el pronóstico global de la enfermedad (1).

Los resultados que muestran correlación entre anemia y pronóstico incluyendiferentes neoplasias y distintos estadios y se extienden desde el tratamientoquirúrgico en estadios iniciales al tratamiento quimioterápico de neoplasias di-seminadas (2-6). Se ha realizado una revisión sistemática de la literatura publi-cada durante 30 años hasta el año 2000 (7) que, tras identificar 200 artículos,

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analiza 60 estudios en los que se define la supervivencia, la presencia de ane-mia y los niveles de hemoglobina, y calcula la tasa de hazard ratio (HR) con suintervalo de confianza para cada uno. En su conjunto, se observa un incremen-to estimado del 65% para el riesgo de muerte comparando pacientes anémi-cos con pacientes no anémicos y, en todos los estudios, la mediana de super-vivencia de los pacientes no anémicos es superior a la observada en los pa-cientes con anemia.

ANEMIA Y RESULTADO TERAPÉUTICO. NIVEL DE HEMOGLOBINA COMO FACTOR PREDICTIVOLa anemia puede ser un desencadenante en las condiciones de hipoxia del mi-croambiente neoplásico (8). Dicha hipoxia es un factor que determina la regu-lación cinética celular e induce cambios proteómicos y en el estroma. La hipo-xia condicionaría el crecimiento diferencial favoreciendo el crecimiento de células con menor diferenciación, menor fracción de apoptosis y con poten-cial angiogénico incrementado (9). Las consecuencias clínicas de esta situa-ción de hipoxia serían el incremento de la resistencia a los tratamientos con radiaciones ionizantes y a los agentes citotóxicos dependientes de la oxigena-ción como los agentes alquilantes (10). Las observaciones clínicas confirmanque la anemia condiciona menores tasas de respuesta a la radioterapia en loscarcinomas escamosos de cabeza y cuello y en el carcinoma de cervix, y su-gieren que la supervivencia tras dichos tratamientos se halla reducida (11-12).

Tratamiento de la anemia y supervivenciaAnte la correlación entre anemia, hipoxia, resultados terapéuticos y superviven-cia se ha planteado que el tratamiento de la anemia podría mejorar la probabili-dad de supervivencia (13, 14). El tratamiento con AEE podría asociarse a un au-mento de la respuesta a los tratamientos quimio-radioterápicos y a una mejoríade la supervivencia con los mismos (15).

El primer análisis para un impacto en supervivencia (13) se realizó en un ensa-yo clínico (EC) fase III prospectivo, controlado y aleatorizado de eritropoyetinaalfa frente a placebo en 375 pacientes (173 con neoplasias hematológicas yen 202 con neoplasias no hematológicas), cuyo objetivo primario era la tasade transfusiones; y el secundario, la variación de los niveles de hemoglobina yde la calidad de vida (CDV). En el curso de dicho estudio se realizó una en-mienda para incluir la supervivencia como objetivo secundario. Los resultadosmostraron que la probabilidad mediana de supervivencia fue de 17 meses pa-

87

Seguridad

ra los pacientes tratados con eritropoyetina frente a 11 meses para los pacien-tes tratados con placebo, y el análisis estadístico, utilizando un modelo multi-factorial de Cox, fue de p = 0,052.

Otros estudios de AEE frente a placebo en diferentes neoplasias, que incluían ensus objetivos secundarios el tiempo a la progresión (TAP) o la supervivencia, mos-traron tendencias a un mejor resultado terapéutico pero sin significación estadís-tica en los análisis globales (14-16). En un EC prospectivo, realizado en los pa-cientes con cáncer de mama metastático (17) con el objetivo de mantener losniveles de hemoglobina sérica entre 12 y 14 g/dL, utilizando eritropoyetina alfafrente a placebo durante 12 meses, se incluyeron 939 pacientes y la inclusión seinterrumpió tempranamente porque en el análisis intermedio se observaron dife-rencias en la mortalidad a los 12 meses que favorecían al grupo tratado con pla-cebo (28% vs. 23%; p = 0,02). Dicho resultado fue confirmado en el análisis fi-nal (18) con una supervivencia al año del 70% vs. 76% con un riesgo incremen-tado de mortalidad en el grupo tratado con AEE, HR = 1,37 (p = 0,01).

Igualmente, en otro EC realizado en 351 pacientes con carcinoma escamoso decabeza y cuello con tratamiento radioterápico (19) y tratados con eritropoyetinabeta vs. placebo desde dos semanas antes del inicio de la radioterapia hasta sufinalización, se observó que el riesgo relativo para una supervivencia libre de pro-gresión locorregional (RR de 1,62, p = 0,0008), la progresión locorregional (RRde 1,69, p = 0,007) y la supervivencia (RR de 1,39; p = 0,02) resultaron inferio-res en el grupo tratado con AEE.

MetaanálisisSe han llevado a cabo cuatro metaanálisis que analizan la relación entre el usode AEE y la supervivencia. Dos de ellos están focalizados en AEE específicos ylos otros dos son globales. En los dos metaanálisis parciales de EC, que com-paran la eritropoyetina beta frente a placebo (20) y la darbepoetin frente a place-bo (21), el impacto del uso de AEE es neutro, sin obtener mejoría en la supervi-vencia pero sin suponer un compromiso para la misma.

En un metaanálisis global la primera publicación del mismo con 27 EC y 3.287pacientes (22) mostraba una tendencia a una mejor supervivencia para el grupotratado con AEE con una HR ajustada de 0,81 (0,67-0,99) y una HR no ajusta-da de 0,84 (0,61-0,99), que no se confirmó en la actualización del mismo me-taanálisis (23), que incluía 42 estudios y 8.167 pacientes con una HR de 1,08(0,99-1,18).

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Otro metaanálisis más amplio (24), realizado sobre 40 EC y 21.378 pacientes,muestra un efecto neutro para la utilización de AEE en asociación al tratamien-to quimioterápico con una HR de 0,99 (0,72-1,36), pero la utilización de AEEen los pacientes sin tratamiento oncológico activo muestra tendencia a un im-pacto negativo para la supervivencia con una HR de 1,39 (0,96-2,0). Los re-sultados de la revisión sistemática Cochrane son concordantes con estos resul-tados (25).

CONCLUSIONES• La presencia de anemia es un factor pronóstico negativo para la supervivencia

en diferentes neoplasias hematológicas y epiteliales. • El tratamiento de la anemia en los pacientes que padecen cáncer tiene un efec-

to positivo en la mejoría sintomática y en la CDV, y podría suponer una mejo-ría en la supervivencia.

• El beneficio sugerido por estudios retrospectivos y análisis de subgrupos de-be ser confirmado en EC controlados prospectivos.

• Los análisis de los EC prospectivos, realizados hasta la actualidad, no confir-man un efecto positivo para la supervivencia de los pacientes anémicos trata-dos con AEE y en algunos casos se observa un impacto negativo. Dichos ECtienen defectos metodológicos en su diseño en aspectos de estratificación yde objetivos terapéuticos de niveles de hemoglobina que pueden comportarun incremento del riesgo de mortalidad.

• Se han descrito factores biológicos (EPO-R) que pueden condicionar un efec-to de estimulación de líneas celulares neoplásicas.

• Los metaanálisis más recientes constatan que la utilización de AEE en los pa-cientes con neoplasias en tratamiento quimioterápico tienen un efecto neutrosobre la supervivencia.

• La administración de AEE en los pacientes sin tratamiento quimioterápico esnegativa para la supervivencia.

• Es necesario continuar la investigación clínica prospectiva, controlada y espe-cífica en las diferentes neoplasias con grupos pronósticos homogéneos, paraanalizar el impacto terapéutico sobre la supervivencia de la corrección de laanemia mediante factores estimulantes eritropoyéticos.

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Prevención de la anemia en pacientes que reciben quimioterapia y en pacientes

que reciben radioterapia

Manuel Constenla FigueirasServicio de Oncología Médica. Complejo Hospitalario

de Pontevedra

INTRODUCCIÓNA la hora de valorar el posible uso de agentes estimulantes de la eritro-poyesis como profilaxis, es necesario considerar la labor realizada des-de ámbitos profesionales y guías existentes como las Recomendacionesde la EORTC para el uso de proteínas estimuladoras de la eritropoyesisen pacientes anémicos con cáncer: Actualización 2006.

(Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A, Foubert J, Link H, Österborg A, Repetto L,Soubeyran P. Eur J Cancer 2007; 43: 258-270).

NECESIDAD DE GUÍAS ESPECÍFICAMENTE EUROPEAS• Las guías terapéuticas bien diseñadas son una herramienta valiosa para los

médicos, cuyo objetivo es mejorar la práctica clínica en Europa.• Es importante que consideren aspectos para la práctica clínica europea.• Las primeras guías de la EORTC, en el año 2004, proporcionaron un recurso

que era muy necesario en Europa.• Las guías europeas deben:

- Considerar todos los aspectos del tratamiento de la anemia, entre ellos latransfusión de glóbulos rojos, el tratamiento con hierro y el tratamiento conproteínas estimuladoras de la eritropoyesis.

- Incluir la anemia relacionada con la quimioterapia y la anemia del cáncer.- Tener una orientación clínica, pero mantener un alto nivel científico.- Indicar el nivel de evidencia que avala cualquiera de las recomendaciones for-

muladas.

93

94

• Las recomendaciones clínicas no reflejan necesariamente el estado actual de laaprobación regulatoria de las citadas proteínas estimuladoras de la eritropoyesis.

PREGUNTAS FORMULADAS PARA EL DESARROLLO DELAS GUÍAS EN PACIENTES ANÉMICOS CON CÁNCER• ¿9-11 g/dL es el umbral de Hb para iniciar el tratamiento con proteínas esti-

muladoras de la eritropoyesis?• ¿La concentración de Hb diana es de 12-13 g/dL?• ¿El tratamiento con proteínas estimuladoras de la eritropoyesis ejerce un im-

pacto positivo en los niveles de Hb?• ¿Aumentar la dosis de proteínas estimuladoras de la eritropoyesis en pacien-

tes no respondedores permite obtener respuesta?• ¿El tratamiento con proteínas estimuladoras de la eritropoyesis disminuye los

requerimientos transfusionales?• ¿El tratamiento con proteínas estimuladoras de la eritropoyesis mejora la cali-

dad de vida?• ¿El tratamiento con proteínas estimuladoras de la eritropoyesis mejora la su-

pervivencia?• ¿Es posible una menor frecuencia de dosificación de las proteínas estimulado-

ras de la eritropoyesis (<3 veces a la semana)?• ¿Dosis iniciales más altas de proteínas estimuladoras de la eritropoyesis per-

miten obtener mayores tasas de respuesta?• ¿Los parámetros basales de los pacientes impactan en la respuesta a las pro-

teínas estimuladoras de la eritropoyesis?• ¿Las proteínas estimuladoras de la eritropoyesis pueden utilizarse de manera

profiláctica para prevenir la anemia?• ¿Pueden emplearse dosis fijas de proteínas estimuladoras de la eritropoyesis

en lugar de dosis por peso?• ¿Se puede producir aplasia pura de células rojas (PRCA) tras el tratamiento con

proteínas estimuladoras de la eritropoyesis?• ¿El riesgo de accidentes tromboembólicos e hipertensión aumenta en los pa-

cientes en tratamiento con proteínas estimuladoras de la eritropoyesis?• ¿La administración de suplementos de hierro por vía oral o intravenosa aumen-

ta la tasa de respuesta a las proteínas estimuladoras de la eritropoyesis?

METODOLOGÍA DE LAS GUÍAS DE LA EORTC• Búsqueda bibliográfica:

- Bases de datos de Medline y Pre-Medline mediante búsqueda electrónica.- Abstracts de congresos internacionales clave mediante búsqueda manual.

95

Otros usos de los agentes eritropoyéticos

• El conjunto de datos incluye estudios identificados según:- La búsqueda original de datos (publicaciones entre 1996 y 2003).- Una búsqueda actualizada (publicaciones entre 2003 y 2005).

• Se aplicaron niveles y grados de evidencia definidos por la ASCO para señalarla calidad y la cantidad de las evidencias.

ESTUDIOS RELEVANTES IDENTIFICADOS• Estudios publicados:

- En la búsqueda inicial se identificaron 78 estudios relevantes (publicados en-tre 1996 y 2003).

- En la búsqueda actualizada se localizaron otros 43 estudios (publicados en-tre 2003 y 2005).

• Abstracts:- En la búsqueda inicial se identificaron 50 estudios relevantes.- En la búsqueda actualizada se localizaron otros 78 estudios (incluyendo ASH

2005).

• Criterios de exclusión:- Artículos de revisión, estudios in vitro, estudios no publicados en inglés.- Pacientes menores de 18 años, pacientes sin diagnóstico de cáncer o con

diagnóstico de síndrome mielodisplásico.

NIVELES DE EVIDENCIA Y GRADOS DE RECOMENDACIÓNBeneficios terapéuticos del tratamiento con proteínas estimuladoras de la eritropoyesis• Los dos objetivos principales del tratamiento con proteínas estimuladoras de

la eritropoyesis son mejorar la calidad de vida (QOL) y prevenir las trans-fusiones de glóbulos rojos (grado A).

• La calidad de vida mejora significativamente con el tratamiento con proteínasestimuladoras de la eritropoyesis:- En pacientes con anemia inducida por quimioterapia o anemia relacionada con

una enfermedad crónica (grado A).- Debido a que previene la anemia inducida por la quimioterapia o por la radiote-

rapia (grado C).- Puesto que reduce los requerimientos de transfusiones de glóbulos rojos

(grado A).

96

Inicio del tratamiento con proteínas estimuladoras de la eritropoyesis• El tratamiento con proteínas estimuladoras de la eritropoyesis se debe ini-

ciar con niveles de Hb de 9-11g/dL, en función de la sintomatología de laanemia:- En pacientes tratados con quimioterapia/radioterapia (grado A).- En pacientes que no reciben quimioterapia/radioterapia (grado B).

• Se puede considerar el uso de proteínas estimuladoras de la eritropoyesis enpacientes asintomáticos anémicos con un nivel de Hb 11,9 g/dL paraprevenir una posterior disminución de los niveles de Hb (grado B):- Se deben tener en cuenta los factores individuales, el tipo de quimioterapia

planificada y la duración de la misma.

• No se recomienda el uso profiláctico de proteínas estimuladoras de la eri-tropoyesis en pacientes con niveles normales de Hb al inicio del tratamien-to (grado A):- Ni para prevenir la anemia después de quimioterapia o radioterapia.- Ni para mejorar los resultados del tratamiento.

Niveles diana del tratamiento con proteínas estimuladoras de la eritropoyesis • El valor de Hb que se ha de alcanzar debe ser de 12-13 g/dL (grado B).• Se debe continuar con el tratamiento hasta que se alcance el nivel diana y el

paciente muestre una mejora de los síntomas.• En aquellos pacientes que alcancen el nivel de Hb diana, el tratamiento se de-

berá individualizar, aumentando los intervalos de las dosis o ajustando las mis-mas a la menor dosis efectiva de mantenimiento.

• Se pueden usar dosis fijas de proteínas estimuladoras de la eritropoyesis pa-ra tratar pacientes con anemia inducida por quimioterapia:- Dentro de límites razonables de peso corporal (grado A).- Se deben ajustar las dosis de mantenimiento a las dosis eficaces más bajas

(grado C).

• No se recomienda el uso de dosis iniciales más altas de proteínas estimu-ladoras de la eritropoyesis (grado B):- La evidencia disponible es limitada para sugerir que dosis iniciales más altas

que las utilizadas en la práctica clínica habitual vayan a generar respuestashematológicas mejores.

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• En general, no se recomienda escalar la dosis en pacientes que no respon-den (grado B):- No existe evidencia de que escalar la dosis sea beneficioso en comparación

con el mantenimiento del tratamiento con proteínas estimuladoras de la eri-tropoyesis en la dosis inicial durante un periodo más prolongado.

• Menor frecuencia de dosificación con proteínas estimuladoras de la eri-tropoyesis.

Factores de predicción de respuesta• No existen factores de predicción de respuesta a las proteínas estimulado-

ras de la eritropoyesis que se puedan utilizar de forma sistemática en la prác-tica clínica habitual, si se descarta una deficiencia funcional de hierro o vita-minas:- El único factor predictivo de importancia es un nivel sérico bajo de EPO (en

especial en las neoplasias hematológicas).- Los valores se deben interpretar en relación con el grado de anemia presen-

te (grado B).- Es necesario realizar más estudios para definir el valor de la hepcidina y de la

proteína C reactiva, entre otros.

Sumplemento de hierro en el tratamiento con proteínas estimuladoras de la eritropoyesis• En la actualización se incluye un nuevo interrogante sobre el tratamiento con

proteínas estimuladoras de la eritropoyesis: ¿la administración de suplemen-tos de hierro aumenta la tasa de respuesta?- No existe evidencia que avale la administración de hierro por vía oral (grado B).- Existe cierta evidencia de una mejora en la respuesta con la administración

de hierro por vía intravenosa (nivel de evidencia II; grado B).- Se necesitan más estudios para confirmar y establecer los regímenes de do-

sificación.

Riesgos asociados al tratamiento con proteínas estimuladorasde la eritropoyesis• El temor a la aplasia pura de glóbulos rojos (PRCA) no debería inducir a la in-

terrupción del uso de proteínas estimuladoras de la eritropoyesis en pacientescon cáncer (grado A).

• Los pacientes con anemia inducida por quimioterapia tratados con una proteí-na estimuladora de la eritropoyesis tienen un riesgo ligeramente aumentado

98

(aproximadamente 1,6 veces) de sufrir eventos tromboembólicos (grado A) ehipertensión (grado B).

Áreas que requieren mayor investigación• No existe evidencia suficiente para formular una conclusión con respecto al im-

pacto positivo o negativo del tratamiento con proteínas estimuladoras de la eri-tropoyesis en la supervivencia o en la respuesta al tratamiento (grado A).

• Debido a la falta de evidencia razonable, no se recomienda un aumento de ladosis de proteínas estimuladoras de la eritropoyesis en pacientes no respon-dedores.

• Existe evidencia de mejora de la respuesta con la administración de suple-mentos de hierro por vía intravenosa (grado B). Sin embargo, aún no se handefinido con claridad las dosis y las pautas para su administración por di-cha vía.

• La evidencia en cuanto a que las características basales del paciente influyenen la respuesta a las proteínas estimuladoras de la eritropoyesis en pacientescon anemia inducida por quimioterapia es contradictoria en los distintos es-tudios.

RESUMEN DE LAS RECOMENDACIONES DE LA EORTC• Los dos objetivos principales del tratamiento con proteínas estimuladoras de

la eritropoyesis son mejorar la calidad de vida y evitar las transfusiones.• El tratamiento con proteínas estimuladoras de la eritropoyesis debería iniciar-

se cuando el nivel de Hb es de 9-11 g/dL, en función de la sintomatología dela anemia.

• Se puede considerar el tratamiento con proteínas estimuladoras de la eritropo-yesis en pacientes asintomáticos anémicos con un nivel de Hb 11,9 g/dL (in-tervención temprana).

• El valor de concentración de hemoglobina diana que hay que conseguir es de12-13 g/dL.

• Se puede instaurar un régimen de dosificación de proteínas estimuladoras dela eritropoyesis con una frecuencia inferior a tres veces a la semana en pacien-tes con anemia inducida por quimioterapia (una vez a la semana y cada tressemanas, con darbepoetin alfa).

• Existe evidencia de mejora de la respuesta con la administración de hierro porvía intravenosa.

• La incidencia y la severidad de la anemia están relacionadas con el cáncer, se-gún el tipo de tumor (ECAS).

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CUESTIONES PARA DEBATE• ¿Conviene efectuar una intervención precoz en lugar del tratamiento profilácti-

co en regímenes con tasas altas de anemización, como por ejemplo dosis den-sas en adyuvancia del cáncer de mama?

• ¿Se debe tener en cuenta la patología concomitante para iniciar el tratamien-to más precozmente?

• ¿Es importante mantener niveles altos de oxigenación tisular para conseguir elefecto óptimo de la radioterapia y, por tanto, debe intervenirse para evitar ane-mia en estos pacientes?

Tratamiento de la anemia crónica del cáncery de la anemia inducida por radioterapia

Dolores Isla CasadoHospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza

INTRODUCCIÓNEn el estudio observacional prospectivo ECAS la prevalencia de anemia por cán-cer sin tratamiento antineoplásico era de 39,7% y con radioterapia de 38,2% (1).La anemia es un factor pronóstico independiente para su supervivencia como hasido demostrado en la revisión sistemática de Caro et al. (2). La hipoxia tumoralprovocada por la anemia parece que influye en su crecimiento y determina unapeor respuesta a la quimioterapia o radioterapia.

Pero parece que la corrección de la anemia no siempre mejora la hipoxia tumo-ral, y que niveles demasiado elevados de hemoglobina aumentan la viscosidadsanguínea y la hipoxia tumoral.

Se dispone de diferentes metaanálisis y guías de práctica clínica que establecenrecomendaciones para el uso de agentes eritropoyéticos en pacientes con anemiadel cáncer o relacionada con su tratamiento de forma global, ya expuestas en pre-sentaciones previas (3-6). Sólo se abordan aquellas que se refieren expresamentea la anemia crónica del cáncer y a la anemia inducida por radioterapia.

TRATAMIENTO DE LA ANEMIA CRÓNICA DEL CÁNCER Recientemente hemos podido conocer los resultados de la revisión sistemáticade la literatura de la EORTC para el uso de eritropoyetina en pacientes con ane-mia y cáncer, que incluye estudios desde 1996 a 2005 (Tabla I) (7). Se dispone dedatos de 11 estudios en pacientes con cáncer que no recibían tratamiento antineo-plásico (8-18). Se aplican los niveles de evidencia definidos por ASCO (19):

• Inicio del tratamiento con eritropoyetina con niveles de hemoglobina de 9-11 g/dL:deberán considerarse los síntomas relacionados con la anemia, con nivel de evi-dencia I, grado A.

101

102

Tabla

I.

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103

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➦Otros usos de los agentes eritropoyéticos

104

• Cifra de hemoglobina diana de 12-13 g/dL: nivel de evidencia III (grado C), pe-ro no se correlaciona la cifra diana con el beneficio clínico.

• Respuesta en los niveles de hemoglobina: positiva, entre el 31%-90%, con undefinitivo nivel de evidencia I (grado A).

• Incremento de dosis en no respondedores: nivel de evidencia III (grado B).• Requerimientos transfusionales de hematíes: reducción de requerimientos con

nivel de evidencia II (grado C).• Mejoría en la calidad de vida: se consigue mejorar la calidad de vida con nivel

de evidencia II (grado A).• Supervivencia: sin diferencias en sólo un abstract, nivel III negativo (grado A).• Dosificación menos frecuente: la administración con una frecuencia inferior a tres

veces por semana tiene un nivel de evidencia II (grado B), y resulta de gran co-modidad.

• Predictores de respuesta: los parámetros basales del paciente de nivel de he-moglobina, deficiencia funcional de hierro o vitaminas impactan en la respuestaa eritropoyetina con un nivel de evidencia III (grado C).

• El uso de una dosis fija de eritropoyetina, dentro de unos límites razonables depeso del paciente, es recomendable con un grado B, ya que mejora la comodi-dad de la administración.

• Existe un aumento de los acontecimientos tromboembólicos y de la hiperten-sión arterial en relación con el uso de eritropoyetina: grado B.

Disponemos de los resultados de una reciente revisión sistemática y metaanáli-sis de Cochrane (20, 21) con el objetivo de valorar el efecto de la eritripoyetina ola darbepoetin para prevenir o tratar la anemia en pacientes con cáncer con respec-to a la respuesta hematológica y a los cambios en el nivel de hemoglobina, necesi-dad de transfusión de hematíes y unidades transfundidas y supervivencia (objetivosprimarios), cambios en la calidad de vida, respuesta tumoral y efectos adversos (ob-jetivos secundarios). Se incluyen estudios aleatorizados que comparan el uso de eri-tropoyetina o darbepoetin (con transfusión de hematíes si es necesaria) con obser-vación. Se incluyen estudios desde enero de 1985 a abril de 2005. Se realiza unanálisis por subgrupos para los objetivos primarios considerando el tipo de terapiaantineoplásica recibida. En cuatro estudios (363 pacientes) los pacientes con ane-mia no reciben tratamiento antitumoral (22-25). Éstos son sus resultados:

• La eritropoyetina o la darbepoetin mejoran la respuesta hematológica en pacien-tes que no reciben tratamiento (RR = 4,08; IC 95% = 2,11-7,89). Se analizan loscambios en los niveles de hemoglobina con diferencias significativas a favor deeritropoyetina, con un promedio de 1,37 g/dL, IC 95% = 0,78-1,96.

105


• Reducen significativamente el riesgo de transfusión de células rojas de la san-gre como en revisiones previas 826 (RR = 0,80; IC 95% = 0,67-0,96).

• No se dispone de datos específicos para pacientes sin tratamiento antitumo-ral respecto de acontecimientos tromboembólicos.

• Sin terapia antineoplásica los resultados de los tres estudios considerados fue-ron de HR = 1,14; IC 95% = 0,56-2,31; no es significativa. Las causas de la peor supervivencia asociada a eritropoyetina son inciertas pero no se recomien-dan cifras diana de hemoglobina >12 g/dL en pacientes con cáncer, y precau-ción al asociarla con quimioterapia trombogénica o en pacientes con riesgoelevado de acontecimientos tromboembólicos.

• Existe una evidencia sugestiva de efecto positivo de eritropoyetina en la cali-dad de vida en general, tamaño del efecto que no puede ser cuantificado.

Se han conocido datos de un estudio de fase III con darbepoetin vs. placebo en989 pacientes, cuyo objetivo primario consistía en determinar diferencias en trans-fusiones de hematíes en pacientes con anemia crónica sin tratamiento. Los re-sultados iniciales establecen una disminución de la incidencia de transfusionesno significativa, y el número de muertes es mayor en el brazo con darbepoetin,pendientes de un seguimiento mayor (26).

Las recomendaciones finales que podrían hacerse con los limitados datosdisponibles en este subgrupo de pacientes con anemia crónica del cáncerserían:

• Inicio del tratamiento con eritropoyetina cuando los niveles de hemoglobina sean de 9-11 g/dL, según los síntomas relacionados con la anemia.

• El nivel de hemoglobina diana debe ser 12-13 g/dL.• Impacto de eritropoyetina en los niveles de hemoglobina.• Incremento en la dosis si no hay respuesta, aunque sea con pobre evidencia.• Disminución en los requerimientos transfusionales.• Mejora en la calidad de vida.• No se deben observar diferencias significativas en la supervivencia: necesidad

de estudios preclínicos y clínicos.• La dosificación de eritropoyetina debe ser menos frecuente.• Los únicos predictores de respuesta serían los parámetros basales del pacien-

te, con pobre evidencia.• No se debe realizar un uso profiláctico de la eritropoyetina.• Se debe realizar un seguimiento debido a que se puede producir un aumento

de acontecimientos tromboembólicos e hipertensión arterial.

106

TRATAMIENTO DE LA ANEMIA INDUCIDA POR RADIOTERAPIAEn la guía basada en la evidencia de la EORTC para el uso de eritropoye-tina en pacientes que padecen anemia y cáncer (Tabla 1) (7), se han identifica-do seis estudios relacionados con su uso para el tratamiento de la anemia in-ducida por radioterapia (27, 28-31). Los resultados fueron los detallados a con-tinuación:

• El tratamiento con eritropoyetina deberá iniciarse con niveles de hemoglobinade 9-11 g/dL considerando los síntomas relacionados con la anemia (nivel deevidencia I, grado C).

• El nivel de hemoglobina diana debe ser 12-13 g/dL (grado B). • Hay impacto de eritropoyetina en los niveles de hemoglobina (grado B), así co-

mo disminución en requerimientos transfusionales (grado C). • Se mejora la calidad de vida sobre todo si hay intervención precoz de la ane-

mia (grado D/C si existe prevención). • En el análisis de la supervivencia en pacientes que recibieron radio-quimio-te-

rapia, se consideran nueve estudios (27, 30-38). No existe una clara relaciónentre el uso de agentes eritropoyéticos y la supervivencia en pacientes trata-dos con radio-quimio-terapia.

• El uso de hierro intravenoso mejora la respuesta a eritropoyetina en un estudiocon nivel III en pacientes con anemia inducida por radioterapia (29), pero noquedan definidas ni la dosis ni el esquema más oportuno.

• No se recomienda su uso profiláctico en pacientes con cifras normales de he-moglobina (grado A).

• Aumento de acontecimientos tromboembólicos e hipertensión arterial: gra-do A.

En la revisión sistemática y metaanálisis de Cochrane (20, 21) se realiza unanálisis por subgrupos según los diferentes tratamientos recibidos. Para el tra-tamiento con radioterapia (o radioquimioterapia), se incluyeron nueve estudios(29, 38-45). Los resultados fueron los siguientes:

• No se dispone de datos en relación con la respuesta hematológica, unidadesde hematíes transfundidas, complicaciones tromboembólicas y beneficios encalidad de vida.

• En cuatro estudios se analizan los cambios en el valor de la hemoglobina, yexisten diferencias significativas a favor de eritropoyetina con un promedio de2,54 g/dL, IC 95% = 2,21-2,88.

107


• En sólo dos estudios con radioterapia se valora el impacto en los pacientesque precisan transfusión de hematíes, existiendo diferencias significativas conRR = 0,31; IC 95% = 0,13-0,71.

• En el análisis de supervivencia realizado sobre ocho estudios con radioterapia lasdiferencias fueron significativas en contra del uso de eritropoyetina, HR = 1,27;IC 95% = 1,05-1,55. Se especuló con la influencia de complicaciones trombo-embólicas asociadas al uso de eritropoyetina relacionadas con el nivel de hemo-globina o no y su influencia en la supervivencia, pero no se ha demostrado defi-nitivamente. En el estudio de Henke et al. (38) sobre el cáncer de cabeza y cue-llo, con importantes errores metodológicos y estadísticos y deficiencias científi-cas, los resultados son negativos. Pero también se considera que el efecto de laeritropoyetina sobre el crecimiento tumoral podría afectar a la supervivencia porla presencia de receptores de eritropoyetina en las células tumorales (46-48).

• De momento, las causas de la peor supervivencia observada son todavía incier-tas, y son necesarias investigaciones serias en esta línea por la trascendencia delos resultados.

Las recomendaciones finales que podrían hacerse con los limitados datos dispo-nibles en este subgrupo de pacientes con anemia inducida por radioterapia serían:

• Inicio del tratamiento con eritropoyetina cuando los niveles de hemoglobina sean9-11 g/dL, según los síntomas relacionados con la anemia.

• El nivel de hemoglobina diana: debe ser 12-13 g/dL.• Se debe producir un impacto de eritropoyetina en los niveles de hemoglobina.• Disminución en los requerimientos transfusionales.• Mejora en calidad de vida: sobre todo si se realiza una intervención precoz.• Impacto en la supervivencia: no existe una clara relación entre el uso de eri-

tropoyetina y la supervivencia, aunque hay datos negativos pendientes de con-firmación.

• Uso profiláctico: no se recomienda al inicio del tratamiento si el paciente no es-tá anémico.

• Se debe mantener la vigilancia por el aumento de acontecimientos tromboem-bólicos e hipertensión arterial.

Ninguna eritropoyetina tiene todavía la indicación aprobada para el tratamientode la anemia crónica del cáncer ni la anemia inducida por radioterapia. Son ne-cesarios ensayos clínicos prospectivos, aleatorizados y bien diseñados que, so-bre todo, establezcan el nivel de hemoglobina seguro (en estos momentos sería

108

<12 g/dL) en relación con eventos tromboembólicos y supervivencia, y en defi-nitiva, su indicación de uso.

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La anemia es una afección frecuente entre los pacientes sometidos a tratamien-to oncológico de forma que hasta el 75% de estos enfermos la presentan. Estaelevada cifra expresa la importancia de esta patología y su incidencia sobre lacalidad de vida de los enfermos oncológicos.

Sin embargo, a pesar de constituir un problema con una prevalencia alta, sólo el40% de estos pacientes recibe tratamiento específico para la anemia, con lasconsecuencias sociosanitarias que ello conlleva.

El empleo de los agentes eritropoyéticos (AEE) es una estrategia idónea para eltratamiento de la anemia en los pacientes oncológicos pero su prescripción, adía de hoy, sigue siendo minoritaria entre esta población (menor del 20%).

Sin embargo, el impacto de los AEE sobre la concentración de hemoglobinamuestra un perfil muy beneficioso (nivel I, grado A), mostrando datos muy des-tacables tras su uso que incluyen:

• Como criterio de respuesta, que se produce un aumento de la hemoglobinade, al menos, 1 g/dL en las primeras 4-6 semanas de tratamiento.

• Los AEE disponibles en la práctica clínica se muestran muy eficaces pues con-siguen entre el 50%-70% de respuestas satisfactorias.

• La eficacia de estos fármacos se traduce en una disminución en la necesidadde transfusiones de entre el 20% y el 50%.

• Respecto al impacto de los AEE sobre la calidad de vida, es necesario puntua-lizar que se sabe de forma comprobada que existe una clara asociación entrela anemia, la astenia y la calidad de vida, por lo que los AEE, al incidir en la en-fermedad, actuando sobre la astenia, producen una mejoría consecuente so-bre la calidad de vida (evidencia tipo II). Además, un ascenso de la hemoglobi-na de entre 12 y 13 g/dL demuestra, de forma perceptible, la mejora de la ca-lidad de vida (nivel II de evidencia, grado B), recomendando para valorar dichacalidad el empleo de herramientas sencillas de medición (LASA, FACT-An, PER-FORM y otras).

113

114


En primer lugar y, aunque la anemia es frecuente en el tratamiento oncológico,como norma general, y antes de iniciar el tratamiento con agentes eritropoyéti-cos (AEE), es recomendable descartar y tratar otras causas de anemia.

Por otra parte, es necesario establecer el momento idóneo para establecer eltratamiento, basándose en una serie de parámetros:

• Para el inicio del tratamiento con AEE se establece que el nivel de hemoglobi-na sea inferior a 11 g/dL pero no inferior de los 9 g/dL, ya que para los enfer-mos que presenten cifras menores se recomienda considerar, inicialmente, laindicación de soporte transfusional.

• Además, en el momento del inicio del tratamiento con factores eritropoyéticos,se deben tener en cuenta las circunstancias clínicas de cada paciente (sinto-matología y comorbilidad).

También es necesario determinar el momento adecuado para evaluar la respues-ta hematopoyética y se deben considerar algunos factores:

• La evaluación inicial de la respuesta hematopoyética y de seguridad se deberealizar entre la tercera y la sexta semana de tratamiento (dependiendo del es-quema de administración empleado).

• Se recomienda continuar las evaluaciones con la misma frecuencia hasta la fi-nalización del tratamiento con los AEE.

El objetivo del tratamiento con AEE se enfoca a alcanzar la mejoría de los sínto-mas y se recomienda mantener un nivel de hemoglobina en torno a 12 g/dL o in-crementar la cifra de hemoglobina en 1-2 g/dL. Por otra parte, se recogen dife-rentes criterios que condicionan la interrupción o la finalización del tratamiento:

• Entre los criterios de seguridad, se debe incluir que se recomiende no sobre-pasar un nivel de hemoglobina de 13 g/dL, que se debe valorar la aparición deacontecimientos adversos graves asociados al tratamiento y que es necesariotener en cuenta la finalización del tratamiento con quimioterapia.

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Conclusiones

• En lo que se refiere a los criterios de eficacia, se debe observar la ausencia derespuesta al tratamiento.

Son varios los esquemas de AEE recomendados y se sugiere que sean sema-nales o cada tres semanas, en pautas establecidas:

• Darbepoetin alfa 150 µg/semana.• Darbepoetin alfa 500 µg cada tres semanas.• Epoetin alfa 40.000 UI/semana.• Epoetin beta 30.000 UI/semana.

Sin embargo, en los pacientes con tumores sólidos no se han identificado fac-tores predictivos de respuesta para el tratamiento con AEE.

Otro dato que se debe tener en cuenta es la necesidad de la administración dehierro, respecto a la cual se ha podido establecer:

• No existe evidencia suficiente que recomiende el uso rutinario de hierro en lospacientes sin déficit del mismo.

• Se recomienda la asociación de hierro en los pacientes que muestren una fe-rritina menor de 100 ng/mL y una saturación menor del 20%.

• Cuando esté indicado el uso de hierro, se recomienda su administración porvía endovenosa.

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Seguridad

El tratamiento con agentes eritropoyéticos presenta también efectos adversosque aumentan en determinadas situaciones con el uso de la eritropoyetina, porlo que es necesario controlar su seguridad, para lo que se recomienda realizaruna selección cuidadosa del paciente, el cual tiene que encontrarse en trata-miento activo con quimioterapia y/o radioterapia, ya que en los pacientes queno reciben un tratamiento activo no se recomienda su utilización. Respecto alos pacientes de riesgo, para iniciar el tratamiento es necesario que tengan ba-jo control la HTA, cardiopatía isquémica y enfermedad tromboembólica, y querealicen un seguimiento estricto, para controlar y monitorizar los efectos secun-darios graves y frecuentes. Por lo tanto, en ningún caso se debe usar de formaprofiláctica.

Los niveles de seguridad diana de la hemoglobina se encuentran en 12-13 g/dL,no debiéndose superar los 13 g/dL de hemoglobina. La dosis de AEE, por otraparte, no se debe aumentar, ya que no se sabe si pueden aumentar las compli-caciones, por lo que la falta de evidencia no aconseja su incremento. Respectoal tipo de AEE, no existe diferencia de efectos secundarios graves con las dosisy pautas admitidas. En cualquier caso, no existen datos suficientes sobre los fac-tores predictivos de seguridad.

Por otra parte, los estudios sobre supervivencia no muestran evidencia científi-ca suficiente en relación a qué impacto tiene el uso de la AEE y, de hecho, hayalgunos estudios con resultados negativos que incluyen, fundamentalmente, pa-cientes con niveles previos de Hb superiores a 12 g/dL, pacientes con anemiasin tratamiento activo y aquellos en los que no se tuvo en cuenta el límite supe-rior para los niveles de hemoglobina. De cualquier modo, la presencia de ane-mia es un factor pronóstico negativo para la supervivencia en diferentes neopla-sias hematológicas y epiteliales.

Sin embargo, las AEE tienen efectos positivos y, por tanto, su uso es recomen-dable siempre que se mantengan los límites de seguridad:

• Selección del paciente:- Pacientes en tratamiento activo con quimioterapia y/o radioterapia.- En pacientes sin tratamiento activo no se recomienda su utilización.

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Conclusiones

- Pacientes de riesgo. Para el inicio del tratamiento deben estar controladas:HTA, CI y ETE, y realizar un seguimiento estricto.

• Niveles de seguridad diana de Hb:- Diana: 12-13 g/dL de Hb.- No pasar de 13 g/dL de Hb.- Seguimiento y monitorización de efectos secundarios graves y frecuentes.- No usar de forma profiláctica.

Como conclusión final, se extraen una serie de puntosfundamentales:• Se recomienda su uso dentro de las indicaciones establecidas.• Se deben seleccionar correctamente los pacientes y monitorizar su uso.• Existe la necesidad de realizar estudios prospectivos sobre seguridad.• Existe la necesidad de realizar estudios prospectivos sobre supervivencia, te-

niendo en cuenta los actuales conocimientos moleculares.

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Existen recomendaciones para el uso de agentes eritropoyéticos en los pacien-tes con anemia relacionada con el cáncer o con su tratamiento de forma global.Se puede realizar la profilaxis de la anemia con fármacos que aumentan la eritro-poyesis, pero no hay datos que avalen la utilización de estos fármacos en la pro-filaxis de la misma (evidencia de grado A).

Por otra parte, no es recomendable superar las cifras de Hb de 13 g/dL (eviden-cia de grado B), pero podría considerarse su utilización precoz en los pacientescon una hemoglobina menor de 12 g/dL en los que se utilicen esquemas conuna alta capacidad anemizante (puede asimilarse al tratamiento precoz) (eviden-cia de grado A). De cualquier modo, sería conveniente el estudio de las caracte-rísticas individuales de los pacientes a la hora de definir los criterios diana.

Respecto a la utilización de fármacos que aumentan la eritropoyesis en los pa-cientes con anemia crónica que no reciben quimioterapia, se debe especificarque no se deben utilizar estos agentes en el tratamiento de dichos pacientes (evi-dencia de grado A).

Por otra parte, la utilización de los agentes eritropoyéticos en los pacientes entratamiento con radioterapia demuestra que hay evidencia de que aumenta lascifras de Hb (evidencia de grado B), pero podría haber un impacto negativo so-bre la supervivencia, especialmente cuando se utilizan como profilaxis (eviden-cia de grado D).

Conclusiones Finales

1. La anemia es un problema infravalorado, frecuente (el 75% de los pa-cientes en tratamiento oncológico la padecen) e infratratado (el 40% re-cibe tratamiento específico para la anemia, sólo el 20% con AEE).

2. Es recomendable que los fármacos para el tratamiento específico de la ane-mia se denominen agentes eritropoyéticos (AEE).

3. Los AEE disponibles en la práctica clínica se muestran muy eficaces, ya queconsiguen entre un 50%-70% de respuestas satisfactorias.

4.Los AEE disminuyen la necesidad de transfusiones en el 20%-50% de loscasos. Su impacto es importante.

5. Se sabe de forma comprobada que existe una clara asociación entre la ane-mia, la astenia y la calidad de vida, por lo que los AEE, al incidir en la enfer-medad actuando sobre la astenia, producen una mejoría consecuente sobrela calidad de vida (evidencia tipo II).

6.Dado lo anterior, es deseable y aconsejable medir la calidad de vida,para valorar dicha calidad se recomienda el empleo de herramientassencillas de medición (LASA, FACT-An, PERFORM y otras).

7. De inicio, en todo paciente que padece anemia es preciso descartar y tratarotras causas de anemia.

8.Para el inicio del tratamiento con AEE es recomendable una hemoglo-bina menor de 11 g/dL (si es menor de 9 g/dL se debe valorar la nece-sidad de una transfusión).

9.Antes del inicio de un tratamiento con AEE debe considerarse la sintomato-logía y la comorbilidad.

10. Objetivos:• Mejorar los síntomas.• Mantener niveles de hemoglobina de 12 g/dL o incrementar 1-2 g/dL

(no pasar de 13 g/dL).

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11. Primera evaluación entre la tercera y la sexta semana (seguimiento similar).

12. El tratamiento debe finalizarse si no hay respuesta o aparece algún aconte-cimiento adverso.

13. No existe evidencia suficiente para el uso rutinario de hierro, pero se reco-mienda si la ferritina es <100 ng/mL y la saturación es <20%.

14. Esquemas: semanales o cada tres semanas, dependiendo del AEE utili-zado. Son varios los esquemas de AEE recomendados y se sugiere em-plear esquemas semanales o cada tres semanas, en pautas establecidas:• Darbepoetin alfa 150 µg/semana.• Darbepoetin alfa 500 µg cada tres semanas.• Epoetin alfa 40.000 UI/semana.• Epoetin beta 30.000 UI/semana.

15. No se han identificado factores predictivos de respuesta.

16. No existe evidencia de que los AEE impacten sobre la supervivencia,pero su uso es recomendable dentro de las indicaciones establecidas.• Los niveles de seguridad diana de la hemoglobina se encuentran en 12-13 g/dL,

no se deben superar los 13 g/dL de hemoglobina. • Las dosis de AEE, por otra parte, no se deben elevar, ya que no se sabe si

pueden aumentar las complicaciones, por lo que la falta de evidencia no acon-seja su incremento.

17. Se precisa una mayor evidencia científica con estudios prospectivos sobreseguridad.

18. El uso profiláctico de los AEE no se aconseja de manera general, peropodría ser utilizado en regímenes altamente anemizantes si la hemo-globina es menor de 12 g/dL.

19. Los AEE no se recomiendan como tratamiento de la anemia crónica delcáncer.

20.Se recomienda la utilización de guías en la práctica clínica (equidad, bene-ficio).

Participantes en la Conferencia del Consenso

Abad Esteve, AlbertoHospital Trías y Pujol “Can Ruti”, Badalona

Alba Conejo, EmilioHospital Virgen de la Victoria, Málaga

Albanell Mestre, JuanHospital Clinic i Provincial, Barcelona

Alberola Candel, VicenteHospital Arnau de Vilanova, Valencia

Arranz Arija, José ÁngelHospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid

Artal Cortés, ÁngelHospital Miguel Servet, Zaragoza

Ballesteros García, Ana IsabelHospital de la Princesa, Madrid

Barnadas i Molins, AgustíHospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona

Batista López, José NorbertoHospital de la Laguna, Tenerife

Benavides Orgaz, Manuel MªHospital Carlos Haya, Málaga

Camps Herrero, CarlosConsorcio Hospital General Universitario de Valencia

Carrato Mena, AlfredoHospital General Universitario de Elche, Alicante

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Carulla Torrent, JoanHospital Mateu Orfila de Mahón, Illes Balears

Casas Fernández de Tejerina, Ana MaríaHospital Virgen del Rocío, Sevilla

Cassinello Espinosa, JavierHospital General Universitario de Guadalajara

Colomer Bosch, RamónMD Anderson, Madrid

Constenla Figueiras, ManuelComplejo Hospitalario de Pontevedra

Cortés Castán, JavierHospital General Universitario Vall d’ Hebron, Barcelona

Cruz Hernández, Juan JesúsHospital Clínico Universitario de Salamanca

De Castro Carpeño, JavierHospital Universitario de la Paz, Madrid

Del Barco Morillo, ElviraHospital Clínico Universitario de Salamanca

Díaz-Rubio García, EduardoHospital Clínico Universitario San Carlos, Madrid

Esteban González, EmilioHospital General de Asturias

García Girón, CarlosHospital General Yagüe, Burgos

García Mata, JesúsComplejo Universitario de Orense. Hospital Santa María Nai, Orense

123

Participantes en la Conferencia del Consenso

Garrido López, Mª PilarHospital Ramón y Cajal, Madrid

Gascón Vilaplana, PereHospital Clinic i Provincial, Barcelona

González Barón, ManuelHospital Universitario La Paz, Madrid

González Billalabeitia, EnriqueHospital Universitario Morales Meseguer, Murcia

Gravalos Castro, CristinaHospital Universitario 12 de Octubre, Madrid

Isla Casado, Mª DoloresHospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza

López López, RafaelHospital Conxo, Santiago de Compostela, A Coruña

López Vega, José ManuelHospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander

Maroto Rey, José PabloHospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona

Martín Jiménez, MiguelHospital Clínico Universitario San Carlos, Madrid

Massutí Sureda, BartomeuHospital General Universitario de Alicante

Mel Lorenzo, José RamónHospital Xeral, Lugo

Montalar Salcedo, JoaquínHospital de la Fe, Valencia

124

Muñoz Langa, JoséHospital Doctor Peset, Valencia

Piera Pibernat, Josep ManuelHospital de Donostia

Provencio Pulla, MarianoHospital Universitario Puerta Hierro, Madrid

Rifá Ferrer, JulioHospital Son Dureta, Palma de Mallorca

Rodríguez Sánchez, César-AugustoHospital Clínico Universitario de Salamanca

Saigi Grau, EugenioHospital de Sabadell. Consorcio Sanitario Parc Taulí, Sabadell

Sánchez Rovira, PedroComplejo Hospitalario de Jaén

Sanz-Ortiz, JaimeHospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander

Valentín Maganto, VicenteHospital Universitario 12 de Octubre, Madrid

Virizuela Echaburu, J. AntonioHospital Virgen de la Macarena, Sevilla

ARA/OH/2007/0498

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