Основан в 2004 г. 2019rusalljournal.ru/sc/pdf/2-2019.pdf · 2 1 «оосиойсик2...

1Российский Аллергологический Журнал • 2019 • Том 16 • № 2

Издательство ООО «Фармарус ПрИнт медИа»

учредителироссийская ассоциация аллергологов и Клинических Иммунологов

ФГБу «ГнЦ Институт иммунологии» ФмБа россии

«Российский Аллергологический Журнал» зарегистрирован в Министерстве российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций

регистрационный номер ПИ № ФС77-42773 от 26.11.2010

Статьи для публикации в журнале направлять по адресу: [email protected]

Все материалы издания подлежат обязательному рецензированию ведущими российскими специалистами

редакция не несет ответственности за содержание рекламных материаловВсе права защищены. Использование материалов без письменного согласия редакции запрещено

Генеральный директор екатерина родникова

руководитель редакционного отдела александр Феденко

Литературный редактор мария Козлова

Худож.технич. редактор Лидия Вязьмина

Веб-дизайнООО «МБК»руководитель отделаданиил алексеенко Эл. почта: [email protected]

Отдел реализации и подписки Ольга ПентюховаТел. +7 (977) 4692440 Эл. почта: [email protected]

Отдел рекламы: Тел. +7 (977) 4692440 Эл. почта: [email protected]

Адрес редакции: 117246, Москва, Научный проезд, д. 8, стр. 7, 3-й этаж, помещ. 6 Эл. почта: [email protected]

Сайт: www.rusalljournal.ru Эл. почта: [email protected]

Сдано в набор 09.04.2019 Подписано в печать 27.06.2019 Формат 60×901/

8.

Печать офсетная. Печ. л. 12,5

Тираж 5000 экз. Цена свободная

Подписка на 2019 г.Подписной индекс 13156Объединенный каталог «Пресса россии»

Отпечатано в типографии ООО «КОНТрАСТ» 108817, г. Москва, ул. Омская, д. 19, пом. 260, ком. 8

А.Д. Адо 1909–1997

Российский Аллергологический Журнал

научнОПраКтИчесКИй журнаЛ рОссИйсКОй ассОЦИаЦИИ аЛЛерГОЛОГОВ И КЛИнИчесКИх

ИммунОЛОГОВ (рааКИ)

реКОмендОВан мИнИcтерстВОм ВысшеГО ОБразОВанИя И науКИ рОссИйсКОй ФедераЦИИ

дЛя ПуБЛИКаЦИй ОснОВных научных резуЛьтатОВ дИссертаЦИй на сОИсКанИе ученОй стеПенИ дОКтОра И КандИдата науК

О с н о в а н в 2 0 0 4 г.

•2019 том 16 № 2 Периодичность 4 номера в год

Председатель редакционного совета академик рАН р.м. хаитовГлавный редактор профессор н.И. Ильина

Заместитель главного редактора профессор е.с. ФеденкоНаучные редакторы профессор, член-корреспондент рАН И.с. Гущин,

профессор О.м. Курбачёва

Ответственный секретарь к.м.н. е.И. Гребенченко

р е д а к ц и о н н ы й с о в е т

Журнал участвует в рейтингах ведущих поисковых систем в разделах «Здравоохранение», «Медицина», «Наука», включен в реферативный журнал, базы данных ВИНИТИ, Центральной научной медицинской библиотеки,

других электронных библиотек и перечень научных и научно-технических изданий, рекомендованых для публикации результатов диссертационных исследований

р е д к о л л е г и я

А.В. Аверьянов, д.м.н., проф., Москва, РоссияН.Г. Астафьева, д.м.н., проф., Саратов, РоссияТ.Э. Боровик, д.м.н., проф., Москва, Россия Г.О. Гудима, д.б.н., Москва, РоссияИ.С. Гущин, д.м.н., проф., член-корреспондент РАН,

Москва, РоссияА.В. Емельянов, д.м.н., проф., СПб., РоссияА.В. Жестков, д.м.н., проф., Самара, РоссияН.И. Ильина, д.м.н., проф., Москва, РоссияО.М. Курбачёва, д.м.н., проф., Москва, РоссияТ.В. Латышева, д.м.н., проф., Москва, РоссияА.С. Лопатин, д.м.н., проф., Москва, РоссияЛ.В. Лусс, д.м.н., проф., Москва, РоссияН.М. Ненашева, д.м.н., проф., Москва, РоссияА.Н. Пампура, д.м.н., Москва, РоссияБ.В. Пинегин, д.м.н., проф., Москва, Россия

Е.В. Просекова, д.м.н., проф., Владивосток, РоссияО.Ю. реброва, д.м.н., Москва, РоссияВ.А. ревякина, д.м.н., проф., Москва, РоссияВ.М. Свистушкин, д.м.н., проф., Москва, РоссияО.В. Скороходкина, д.м.н., проф., Казань, РоссияГ.И. Смирнова, д.м.н., проф., Москва, Россияр.М. Файзуллина, д.м.н., проф., Уфа, РоссияЕ.С. Феденко, д.м.н., проф., Москва, РоссияТ.Г. Федоскова, д.м.н., проф., Москва, РоссияМ.р. Хаитов, д.м.н., проф., член-корреспондент РАН,

Москва, РоссияI. Agache, проф., Брашов, РумынияA. Muraro, проф., Падуя, ИталияR. Valenta, проф., Вена, Австрия

Е.К. Бельтюков, д.м.н., проф., Екатеринбург, РоссияИ.В. Данилычева, к.м.н., Москва, РоссияО.Г. Елисютина, к.м.н., Москва, РоссияИ.Н. Захарова, д.м.н., проф., Москва, РоссияО.В. Калюжин, д.м.н., проф., Москва, РоссияИ.А. Кофиади, д.м.н., проф. РАН, Москва, РоссияА.В. Кудрявцева, д.м.н., проф., Москва, РоссияЕ.А. Латышева, к.м.н., Москва, Россияр.Я. Мешкова, д.м.н., проф., Смоленск, Россия

К.С. Павлова, к.м.н., Москва, РоссияС.А. Польнер, д.м.н., Москва, РоссияА.В. Соболев, д.м.н., проф., СПб., РоссияЛ.П. Сизякина, д.м.н., проф., Ростов-на-Дону,

Россияр.С. Фассахов, д.м.н., проф., Казань, РоссияС.В. Царев, д.м.н., Москва, РоссияН.В. Шартанова, д.м.н., Москва, Россия

Веб-дизайнООО «МБК»руководитель отделаданиил алексеенко [email protected]

2 Российский Аллергологический Журнал • 2019 • Том 16 • № 2

Russian JouRnal of alleRgy

Russian association of alleRgologists and clinical immunologists (Raaci) scientific-pRactical jouRnal

Recommended by HigHeR attestation comission of ministRy of education and science of Russian fedeRation foR publication

of scientific Results of pH.d and doctoRal tHesises

Fo u n d e d i n 2 0 0 4

•2019 volume 16 № 2Periodicity – 4 times per year

Chairman of editorial boardAcademician of Russian Academy of Sciences R.m. Khaitov

Editor-in-chief Professor n.i. ilina

Vice-editor-in-chief Professor e.s. fedenko

Scientific editors

Professor, corresponding member of Russian Academy of Sciences i.s. gushchin,Professor О.m. Kurbacheva

Managing secretary e.i. grebenchenko

Founded in 2004.

Russian journal of allergyjournal founders

Russian association of allergologists and clinical immunologists

national Research center – institute of immunology federal medical-biological agency of Russia

publishing House Limited Liability Company «pHaRmaRus pRint media»

«Russian Journal of Allergy» was registered in Federal Service for Supervision in the Sphere of Telecom, Information Technologies and Mass Communications,registration number

ПИ № ФС77 42773 from 26.11.2010«Russian journal of allergy» is a quarterly peer-reviewed medical journalSince 2004 the «Russian Journal of Allergy» publishes clinical and experimental research original articles, reviews, lectures, case reports, clinical recommendations, guidelines, news of pharmaceutical market on problems of allergology and clinical immunology, chronicles of major Russian and international congresses on allergy and clinical immunology.

The Journal is aimed to the most topical issues of allergology and clinical immunology: pathogenesis, diagnostics, clinical features, modern methods of treatment of the allergic and immune-mediated diseases, such as bronchial asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis, urticaria, angioedema, drug allergy, primary immunodeficiency syndromes etc.

The Journal is intended for scientists, allergologists, immunologists, ETN specialists, pulmonologists, general practitioners, family physicians, pediatricians and pharmacologists.

The Journal is indexed in RSCI (Russian Science Citation Index) http://elibrary.ru/title_about.asp?id=10425

editorial ethics of the journal

Editorial policy is based on the traditional ethical principles of the Russian scientific periodicals and is adapted to the ethical standards of editors and publishers, enshrined in the Code of Conduct and Best Practice Guidelines for Journal Editors of the Magazine and the Code of Conduct for Journal Publishers, developed by the Committee on Publication Ethics (COPE). In the process of publishing editorial Board of the journal is guided by international rules of copyright protection, norms of the current legislation of the Russian Federation, international standards of publishing. The editorial Board recommends the authors to follow the following rules.

Format A4

Volume 100 pages

editorial office address:

8, building 7, office 6, Nauchniy proezd Moscow, Russia

www.rusalljournal.rue-mail: [email protected]

editoria l counci l

E.K. Beltiukov, Ekaterinburg, Russian Federation I.V. Danilicheva, Moscow, Russian Federation O.G. Elisiutina, Moscow, Russian Federation I.N. Zakharova, Moscow, Russian Federation O.V. Kalyuzhin, Moscow, Russian FederationI.А. Коfiadi, Moscow, Russian FederationА.V. Кudryavtseva, Moscow, Russian FederationE.A. Latisheva, Moscow, Russian Federation

R.Ja. Meshkova, Smolensk, Russian FederationK.S. Pavlova, Moscow, Russian Federation S.A. Polner, Moscow, Russian Federation A.V. Sobolev, St.-Petersburg, Russian Federation L.P. Siziakina, Rostov-on-Don, Russian FederationR.S. Fassakhov, Kazan, Russian Federation S.V. Tzariev, Moscow, Russian Federation N.V. Shartanova, Moscow, Russian Federation

editoria l board

professor A.V. Averianov, Moscow, Russian Federation

professor N.G. Astafieva, Saratov, Russian Federation

professor T.Ae. Borovick, Moscow, Russian Federation

Ph.D G.O. Goudima, Moscow, Russian Federation

professor, corresponding member of the RAS I.S. Gushchin, Moscow, Russian Federation

professor A.V. Emelianov, St.-Petersburg, Russian Federation

professor, A.V. Jestkov, Samara, Russian Federationprofessor N.I. Ilina, Moscow, Russian Federation

professor O.M. Kurbacheva, Moscow, Russian Federation

professor T.V. Latisheva, Moscow, Russian Federation professor A.S. Lopatin, Moscow, Russian Federation

professor L.V. Luss, Moscow, Russian Federation

professor N.M. Nenasheva, Moscow, Russian Federation

Ph.D A.N. Pampura, Moscow, Russian Federationprofessor B.V. Pinegin, Moscow, Russian Federationprofessor E.V. Prosekova, Vladivostok, Russian FederationPh.D O.Yu. Rebrova, Moscow, Russian Federationprofessor V.A. Reviakina, Moscow, Russian Federationprofessor V.М. Svistushkin, Moscow, Russian Federationprofessor O.V. Skorokhodkina, Kazan, Russian Federationprofessor G.I. Smirnova, Moscow, Russian Federationprofessor R.М. Faizullina, Ufa, Russian Federationprofessor E.S. Fedenko, Moscow, Russian FederationPhD T.G. Fedoskova, Moscow, Russian Federationprofessor, corresponding member of the RAS M.R. Khaitov,

Moscow, Russian Federation I. Agache, professor, Brasov, RomaniaA. Muraro, professor, Padova, ItalyR. Valenta, professor, Vienna, Austria


Содержание

• ОбзорыБорзова Е. Диагностика хронических индуцированных крапивниц ..................................................

• Оригинальные статьиЛаврова О.В., Петрова М.А., Федосеев Г.Б. Особенности лечения бронхиальной астмы в период беременности .......................................................................................................................................

Павлова К.С., Мдинарадзе Д.С., Курбачёва О.М. Вариабельность ответа на стандартную фармакоте-рапию у пациентов с бронхиальной астмой ........................................................................................

• Случаи из практикиПрилуцкий А.С., Лыгина Ю.А. Аллергия к лимону: описание случая орального аллергического синдрома в сочетании с аллергическим средним отитом и лабиринтитом у больной с полисен-сибилизацией и множественными проявлениями аллергии ........................................................

• Детская аллергологияОригинальные работыСемерник О.Е., Лебеденко А.А., Шкурат Т.П., Машкина Е.В., Дрейзина Т.К. Полиморфные варианты генов матриксных металлопротеиназ у детей с атопическим дерматитом ........................................

Петрова С.Ю., Хлгатян С.В., Бержец В.М., Пищулина Л.А., Васильева А.В. Значение белков коро-вьего молока в развитии IgE-опосредованной пищевой аллергии у детей .......................................

Шахова Н.В., Камалтынова Е.М., Колесникова О.И., Кашинская Т.С. Уровень сывороточного пери-остина у детей дошкольного возраста с рецидивирующим бронхообструктивным синдромом и здоровых сверстников: одномоментное исследование ...........................................................

Савлевич Е.Л., Дынева М.Е., Гаганов Л.Е., Егоров В.И., Герасимов А.Н., Курбачёва О.М. Лечебно-диа-гностический алгоритм при разных фенотипах полипозного риносинусита ...................................

• Обмен опытомПавлова К.С., Мдинарадзе Д.С. Сохранение приверженности к терапии как гарантия эффективности СЛИТ ....................................................................................................................................................

• Новости рынка фармацевтических препаратов и медицинской техникиБельтюков Е.К., Наумова В.В., Абдуллаев В.Х., Стяжкина Ю.А., Веденская С.С. распространенность фенотипов тяжелой бронхиальной астмы на Среднем Урале ............................................................

Денисова А.Р., Пампура А.Н. Современные подходы к диагностике и лечению ангиоотеков в педи-атрии .....................................................................................................................................................

Лусс Л.В., Ильина Н.И., Шульженко А.Е., Назарова Е.В., Шартанова Н.В. Основные причины и фак-торы формирования иммунных дисфункций у человека и современные подходы к их коррекции ......

• Хроника научной жизниЛевкович М.А., Ермолова Н.В., Крукиер И.И., Аванесова Т.Г., Никашина А.А. Показатели активина А у пациенток с наружным генитальным эндометриозом. Материалы 15-го Международного междисциплинарного конгресса по аллергологии и иммунологии (22–24 мая, 2019, Москва) ......

Конгрессы ............................................................................................................................................

Памяти профессора, члена-корреспондента рАН Глеба Борисовича Федосеева .............................

• Для авторовтребования к оформлению рукописей см. на сайте журнала www.rusalljournal.ru

Вниманию подписчиков! Оформить подписку на «российский аллергологический журнал» Вы можете на сайте журнала

и на почте в объединенном каталоге «Пресса рОссИИ», индекс 13156, а также через Интернет-маГазИн https://www.akc.ru. Подписка на 2019 г. открыта.

Издательство деньги за подписку не возвращает!

33

50

5

82

67

38

25

75

61

14

20

45

939698


Contents

• ReviewsBorzova E.Yu.

The diagnosis of chronic inducible urticarias ...........................................................................................

• Original Articles

Lavrova O.V., Petrova M.A., Fedoseev G.B.

Features of asthma treatment during pregnancy .......................................................................................

Pavlova K.S., Mdinaradze D.S., Kurbacheva O.M.

The response variability of the asthma patients to the standard pharmacotherapy .....................................

• Clinical Case ReportsPrilutskiy O.S., Lyhina Yu.A.

Allergy to lemon: case of oral allergic syndrome associated with allergic otitis media and labyrinthitis in a patient with polysensibilization and multiple manifestations of allergy .....................................................

• Pediatric AllergologyOriginal ArticlesSemernik O.E., Lebedenko A.A., Shkurat T.P., Mashkina E.V., Dreyzina T.K.

Polymorphic variants of matrix metalloproteinases genes in children with atopic dermatitis .....................

Petrovа S.Yu., Khlgatian S.V., Berzhets V.M., Pishchulina L.A., Vasilyeva A.V.

The significance of cow’s milk proteins in the development of IgE-mediated food allergy among children....

Shakhova N.V., Kamaltynova E.M., Kolesnikova O.I., Kashinskaya T.S.

Serum periostin level in children of preschool age with recurrent wheezing episodes and in healthy children: a cross -sectional study ............................................................................................................................

Savlevich E.L., Dyneva M.E., Gaganov L.E., Egorov V.I., Gerasimov A.N., Kurbacheva O.M.

Diagnostic and treatment algorithm for different phenotypes of chronic rhinosinusitis with nasal polyps ..

• Medical ExperiencePavlova K.S., Mdinaradze D.S.

Retention adherence to therapy as a guarantee of the SLIT efficacy .........................................................

• News of Pharmaceutical Market and Medical TechnologiesBeltyukov E.K., Naumova V.V., Abdullaev V.Ch., Styazhkina Y.A., Vedenskaya S.S.

Prevalence of severe bronchial asthma phenotypes in the Middle urals ....................................................

Denisova A.R., Pampura A.N.

Current approaches to diagnostics and treatment of angioedema in pediatric patients ..............................

Luss L.V., Ilina N.I., Shuljenko А.Е., Nazarova Е.V., Shartanova N.V., Sidorovich O.I.

The main causes and factors of immune dysfunctions in humans and modern approaches to their correction ...............................................................................................................................................

• ChroniclesLevkovich M.A., Ermolova N.V., Krukier I.I., Avanesova T.G., Nikashina A.A.

Indicators of activin A in patients with external genital endometriosis. Materials of 15th International Interdisciplinary Congress on Allergology and Immunology (May 22–24, 2019, Moscow) .......................

Сongresses, conferences .........................................................................................................................

Fedoseev Gleb Borisovich (04.09.1930 – 11.05.2019) ......................................................................................

20

38

67

5

14

50

45

25

33

75

82

61

939698

Адрес для корреспонденции

Борзова Елена Юрьевна E-mail: [email protected]

• Обзоры •

Таблица 1. Классификация хронической крапивницы, согласно Федеральным клиническим рекомендациям РААКИ (2015 г.)

Хроническая спонтанная (идиопатическая)

крапивницаИндуцируемая крапивница

Появление волдырей и/или ангиоотеков в период от 6 нед и более вследствие известных и неизвестных причин

Физическая крапивницаСимптоматический дермографизм*Индуцируемая холодом**Крапивница от давления***Солнечная крапивницаИндуцируемая теплом****Вибрационный ангиоотек

Холинергическая крапив-ница

Контактная крапивница

Аквагенная крапивница

Примечание. * Известная как дермографическая крапив-ница. ** Известная как холодовая крапивница. *** Известная как замедленная крапивница от давления. **** Известная как тепловая крапивница.

Крапивница (от лат. Urtica – крапива) представ-ляет собой гетерогенную группу заболеваний,

характеризующуюся возникновением на коже зу-дящих волдырей и/или ангиоотеков [1]. Согласно современной классификации (табл. 1), крапивница считается острой при длительности заболевания менее 6 нед и хронической при длительности за-болевания от 6 нед и более [1]. В зависимости от наличия или отсутствия специфических триггеров высыпаний, в группе хронической крапивницы выделяют хроническую спонтанную крапивницу (ХСК) и хронические индуцированные крапивни-цы. Для ХСК характерно возникновение волдырей при отсутствии воздействия внешних специфиче-ских триггеров, тогда как воздействие специфиче-ских триггеров является обязательным условием для возникновения хронических индуцированных крапивниц. Среди хронических индуцированных крапивниц выделяют физические крапивницы, обусловленные действием физических факторов (воздействие различных температур, механическое раздражение, давление, вибрации, различные виды

излучения) и другие индуцированные крапивни-цы. К физическим крапивницам относят симпто-матический дермографизм (дермографическая

УДК 616.514

ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКИХ ИНДУЦИРОВАННЫХ КРАПИВНИЦБорзова E.Ю.1, 2

1 Кафедра аллергологии и иммунологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; Россия, 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1 2 Отдел клинической генетики, ОСП НИКИ педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; Россия, 125412, г. Москва, ул. Талдомская, д. 2

Ключевые слова: хронические индуцированные крапивницы, физические крапивницы, провокационные тесты, холодовая крапивница, замедленная крапивница от давления, холинергическая крапивница

Хронические индуцированные крапивницы имеют важное социально-экономическое значение вследствие риска развития системных реакций и значительного снижения качества жизни пациентов. Диагности-ка хронических индуцированных крапивниц основывается на анамнестических данных и проведении провокационных тестов. Современный протокол ведения больных хронической крапивницей включает применение неседативных антигистаминных препаратов. Международные согласительные документы по лечению крапивницы рекомендуют 4-кратное увеличение суточной дозы неседативных антигистаминных препаратов при их неэффективности в стандартных дозах. Данные мета-анализа указывают на эффектив-ность омализумаба при хронических индуцированных крапивницах. В перспективе ожидается расширение арсенала генно-инженерной биологической терапии хронических индуцированных крапивниц.


Обзоры

крапивница), холодовую и тепловую крапивницы, замедленную крапивницу от давления, солнеч-ную крапивницу и вибрационный ангиоотек (см. табл. 1). Другие индуцированные крапивницы представлены холинергической, контактной и ак-вагенной крапивницами.

Хронические индуцированные крапивницы представляет собой важную медико-социальную проблему в связи с выраженным снижением ка-чества жизни пациентов и их работоспособности как под действием симптомов заболевания, так и в результате ограничительных мер по исключению контакта с релевантными триггерами [2]. Учитывая возможность возникновения системных симптомов, включая и фатальные случаи анафилаксии, своевре-менная диагностика хронических индуцированных крапивниц является высокоактуальной проблемой в практике врачей аллергологов-иммунологов. Важным достижением в вопросах стандартизации диагностических подходов при хронических инду-цированных крапивницах в клинической практике является разработка отечественных и междуна-родных согласительных документов. В 2016 г. во время Глобального форума по крапивнице проведен очередной пересмотр консенсуса по диагностике хронических индуцированных крапивниц [3].

Эпидемиология хронических индуцированных крапивниц

Cчитается, что хронические индуцированные крапивницы встречаются примерно у 0,5% на-селения [3]. Масштабные эпидемиологические исследования распространенности хронических

индуцированных крапивниц в настоящее время отсутствуют, а данные относительно распростра-ненности отдельных хронических индуцированных крапивниц варьируют в различных исследованиях. Среди физических крапивниц наиболее часто встре-чаются симптоматический дермографизм, холинер-гическая и холодовая крапивницы. Установлено, что распространенность холодовой крапивницы составляет 0,05% популяции [4]. Среди хронических индуцированных крапивниц редко встречаются вибрационный ангиоотек, тепловая и аквагенная крапивницы. В литературе описано менее 100 слу-чаев тепловой крапивницы. Хронические индуци-рованные крапивницы могут возникать в сочетании с ХСК. По данным мета-анализа, хронические индуцированные крапивницы диагностируются у 13,1–14,9% пациентов с ХСК [5].

Патогенез хронических индуцированных крапивниц

Патогенез хронических индуцированных кра-пивниц в настоящее время недостаточно изучен. Ключевым патофизиологическим механизмом хронических индуцированных крапивниц является активация тучных клеток кожи [6]. К предпола-гаемым факторам активации тучных клеток кожи при хронических индуцированных крапивницах относится образование аутоантигенов под дей-ствием физических факторов (рис. 1). Косвенные доказательства свидетельствуют о возможности образования аутоантигенов у пациентов в результате физических воздействий, например, при солнечной крапивнице [7]. У пациентов с солнечной крапив-

Рис. 1. Патогенез физических крапивниц (адаптировано из: Greaves, 2011; Maurer, 2018)

Механическое раздражение Холод Тепло УФ

Роговой слой эпидермиса

Молекула-предшественница

Неоаллерген Фотоаллерген

Mrxgprx2

IgG

IgE

Гистамин и другие медиаторы

Гистамин Брадикинин

Триптаза

ФАТ


ницей уртикарные высыпания провоцировались инъекцией аутологичной сыворотки, подвергшейся иррадиации ex vivo, что указывало на возможность образования аутоаллергенов под действием УФ-из-лучения. Вместе с тем потенциальные аутоаллерге-ны при хронических индуцированных крапивницах в настоящее время не идентифицированы.

Проведенные исследования свидетельствуют о сложных механизмах взаимодействия сывороточ-ных факторов и клеток-мишеней при хронических индуцированных крапивницах. Значение серологи-ческих факторов остается недостаточно изученным. Описаны случаи пассивного переноса холодовой, солнечной и холинергической крапивниц, что кос-венно указывает на роль серологических факторов в патогенезе данных крапивниц. Патогенетическое значение аутоантител в патогенезе хронических ин-дуцированных крапивниц требует уточнения. Функ-циональные анти-IgE антитела обнаруживаются как при ХСК, так и при хронических индуцированных крапивницах [8]. Возможна их роль в снижении порога активации тучных клеток для физических триггеров.

Функциональное состояние клеток-мишеней при хронических индуцированных крапивницах представляет значительный интерес. Являются ли тучные клетки функционально аберрантными, требует уточнения [9]. Воздействие на сигнальные механизмы активации тучных клеток при холодовой крапивнице в настоящее время является перспек-тивным направлением и изучается в клинических исследованиях.

Вместе с тем важно понимать, что наряду с ак-тивацией тучных клеток в патогенезе хронических индуцированных крапивниц участвуют дополни-тельные механизмы. Гистологические исследования при хронических индуцированных крапивницах указывают на участие нейтрофилов и эозинофилов. У пациентов с замедленной крапивницей от дав-ления наблюдается инфильтрация эозинофилами, что, по-видимому, свидетельствует о более сложных клеточных кооперациях в патогенезе данной физи-ческой крапивницы [10].

Особый интерес представляет патофизиология отдельных индуцированных крапивниц. В послед-ние годы отмечены важные достижения в понима-нии механизмов холинергической крапивницы. Получены новые сведения, указывающие на роль гиперчувствительности к антигенам аутологичного пота в патогенезе хронической холинергической крапивницы [11, 12].

Опубликованы новые сведения о генетических механизмах некоторых физических крапивниц. В трех семьях с семейной атипичной холодовой кра-пивницей в сочетании с различными проявлениями, включая атопию, гранулематозные высыпания, ау-тоиммунный тиреоидит, наличие антинуклеарных

аутоантител, предрасположенность к инфекциям и общий вариабельный иммунодефицит, при геном-ном секвенировании выявлены рамочные делеции в гене PLCG2, кодирующем фосфолипазу Сγ2, что сопровождалось нарушением сигнальных механиз-мов в различных субпопуляциях лейкоцитов [13]. Также установлены генетические механизмы, ассо-циированные с миссенс-вариантом в гене ADGRE2, в трех семьях пациентов с аутосомно-доминантной вибрационной крапивницей [14].

Сложность патофизиологических механизмов хронических индуцированных крапивниц объяс-няет клиническую гетерогенность этих состояний. Более глубокое понимание механизмов необхо-димо для поиска новых терапевтических мише-ней. Хронические индуцированные крапивницы рассматриваются как модель изучения активации тучных клеток [15]. C помощью дермального ми-кродиализа изучались особенности высвобождения провоспалительных медиаторов в коже пациентов с некоторыми хроническими индуцированными кра-пивницами под действием физических факторов. Например, при холодовой крапивнице показано локальное высвобождение гистамина вследствие стимуляции холодом [16]. В перспективе примене-ние геномных и постгеномных технологий поможет расшифровать сложные механизмы, лежащие в основе уртикарных высыпаний при хронических индуцированных крапивницах.

Клинические особенности хронических индуцированных крапивниц

Клинической особенностью хронических инду-цированных крапивниц является быстрое развитие уртикарных высыпаний и их кратковременное су-ществование (от нескольких минут до нескольких часов) после воздействия физического триггера. У пациентов с хроническими индуцированными крапивницами нередко отмечается выраженное снижение качества жизни. Для большинства хро-нических индуцированных крапивниц характерна корреляция между интенсивностью воздействия триггера и тяжестью клинических проявлений [2]. При хронических индуцированных крапивницах возможно возникновение системных симптомов. До 70% пациентов с холодовой или холинергической крапивницами могут иметь системные реакции, включая анафилаксию в тяжелых случаях [2]. По-сле активных уртикарных высыпаний, вызванных действием физических триггеров, у некоторых пациентов с хроническими индуцированными крапивницами возможен кратковременный рефрак-терный период. У остальных пациентов симптомы возникают при каждом контакте с релевантными физическими триггерами в повседневной жизни и в профессиональной деятельности (табл. 2). Про-

7

Диагностика хронических индуцированных крапивниц

Российский Аллергологический Журнал • 2019 • Том 16 • № 2

Обзоры

должительность хронических индуцированных крапивниц может быть дольше, чем ХСК. Сочетание хронических индуцированных крапивниц и ХСК у одного пациента рассматривается как фактор риска более длительного течения заболевания. У одного пациента возможны сочетания двух и более хрони-ческих индуцированных крапивниц [17]. При хро-нических индуцированных крапивницах возможна спонтанная ремиссия заболевания.

Клинические особенности физических крапивниц

Симптоматический дермографизм

При симптоматическом дермографизме (дермо-графическая крапивница) уртикарные высыпания возникают при механическом раздражении кожи, в местах давления одежды или расчесов. Высыпа-ния могут иметь разную форму в зависимости от виновного триггера, но наиболее характерны ли-нейные уртикарные элементы. Симптоматический дермографизм может возникать после инфекций, аллерген-специфической иммунотерапии, чесотки. Также симптоматический дермографизм может быть первым симптомом мастоцитоза [18].

Холодовая крапивница

Холодовая крапивница характеризуется воз-никновением волдырей и ангиоотеков после воз-действия холода. По данным ретроспективного анализа, средний температурный порог у пациентов с холодовой крапивницей составляет 13,7±6,0 °C (4–26 °C) [19]. Возможно развитие анафилаксии при купании в водоемах. К атипичным холодовым крапивницам относят атипичную приобретенную холодовую крапивницу, замедленную холодовую крапивницу, холодовый дермографизм, холодовую холинергическую крапивницу и системную атипич-ную холодовую крапивницу [4].

Выделяют первичную и вторичную холодовую крапивницу [4]. Возможными причинами вторич-ной холодовой крапивницы являются системные заболевания, моноклональная (IgG) или смешанная (IgG/IgM, IgG/IgA) криоглобулинемия, вирусные, бактериальные инфекции, паразитарные инвазии, васкулиты.

Тепловая крапивница

Тепловая крапивница обычно представлена мел-коточечными уртикарными элементами, возникаю-

Tаблица 2. Триггеры уртикарных высыпаний и/или ангиоотеков при хронических индуцированных крапивницах

Хроническая индуцированная

крапивницаТриггер

Контакт с триггером

Бытовой Профессиональный


Интенсивные расчесы, царапины

Душ, обтирание полотенцем, массаж

Водители (трение одежды и водительского сиденья)

Холодовая крапивница Воздействие низких температур

Отделы супермаркетов.Водные виды спорта (дайвинг и др.).Косметологические процедуры

Сотрудники холодных отделов производств, контакт с холодильными установками

Тепловая крапивница Воздействие высоких температур

Горячий душ, сауна Горячие цехаМеталлургия

Солнечная крапивница Ультрафиолетовое излучение

Инсоляция во время отдыха Работа на открытом воздухе

Замедленная от давления Статическое давление Ношение тяжестей, рюкзака, тесной обуви, длительное сидение на жестких стульях или стояние.Работа с отвертками и другими инструментами.Садоводство.Бег, длительное хождение, подъем по лестнице

Работа, связанная с длительным стоянием или сидением: менеджеры, продавцы, хирурги и др.Работа, связанная со статическим давлением предметов: водители, повара и др.

Вибрационный ангиоотек Вибрация Езда на велосипеде.Бег трусцой.Храп.Стоматологические процедуры

Профессиональные вибрации: работа с отбойными молотками.Лабораторные работники и др.

Холинергическая крапивница

Физическая нагрузка, стресс, острая и горячая пища

Спорт, занятия фитнесом, стрессовые ситуации

Оперативная служба. Фитнес-тренеры и др.

Аквагенная Контакт с водой вне зависимости от температуры

Принятие ванны, душа Частое мытье рук (медсестры и др.)


Рис. 2. Уртикарные высыпания при холинергической крапив-нице (по материалам кафедры аллергологии и иммунологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России)

щими при воздействии температур, превышающих температуру тела человека.

Замедленная крапивница от давления

Замедленная крапивница от давления представ-ляет собой физическую крапивницу, при которой наблюдается болезненный отсроченный отек мяг-ких тканей, возникающий через 6–8 ч после продол-жительного статического давления на кожу. Сим-птомы могут персистировать в течение нескольких часов, иногда более 24 ч. По данным Barlow и соавт., замедленная крапивница от давления встречается у 37% пациентов с ХСК [20]. Может сопровождаться лихорадкой и недомоганием.

Солнечная крапивница

Солнечная крапивница отличается возникнове-нием уртикарных высыпаний на открытых участках тела обычно через несколько минут после инсоля-ции. Среди пациентов с солнечной крапивницей могут быть отличия по специфическому спектру солнечного излучения (УФ-А, УФ-В, излучение видимого света), вызывающего симптомы. Харак-терно четкое ограничение высыпаний областью тела, подвергшейся инсоляции. В летние месяцы УФ-лучи большей длины волны могут проникать сквозь тонкую одежду и вызывать солнечную кра-пивницу даже на закрытых участках кожи. Возмож-ны системные симптомы, включая головную боль, тошноту, бронхоспазм, головокружение и потерю сознания при инсоляции большой площади кожных покровов. Солнечная крапивница может возникать при приеме некоторых лекарственных средств, включая нейролептики (хлорпромазин), антибио-тики (тетрациклин) и производные прогестерона.

Вибрационный ангиоотек

Вибрационный ангиоотек характеризуется ангиоотеком мягких тканей, развивающимся под действием вибраций. Описаны семейные случаи вибрационной крапивницы с аутосомно-доми-нантным типом наследования [14]. Вибрационный ангиоотек может развиваться у представителей некоторых профессий. Описаны случаи возник-новения вибрационного ангиоотека при храпе или после стоматологических манипуляций [21].

Клинические особенности других индуцированных крапивниц


Для холинергической крапивницы характерны мелкоточечные уртикарные высыпания 2–3 мм в диаметре, окруженные областью гиперемии (рис. 2). Высыпания при холинергической крапивнице могут возникать при физической нагрузке, повышении температуры тела (пассивное согревание тела), ли-хорадке и стрессе. Употребление горячей и острой

пищи также может провоцировать возникновение уртикарных высыпаний при холинергической кра-пивнице. В редких случаях может развиться анги-оотек. Возможны системные симптомы, такие как головокружение, абдоминальные боли, тошнота, диарея, затрудненное дыхание, гипотензия и потеря сознания. Описаны клинические случаи холинерги-ческой крапивницы при проведении гемодиализа.

Аквагенная крапивница

Аквагенная крапивница характеризуется мелко-точечными волдырями, возникающими в результате контакта с водой вне зависимости от ее температу-ры. Принятие ванны или душа может спровоциро-вать высыпания.


Контактная крапивница развивается в резуль-тате контакта кожи с различными веществами. Причинами контактной крапивницы могут быть соединения растительного и животного проис-хождения, пищевые продукты и лекарственные препараты. Контактная крапивница возникает в месте непосредственного контакта кожи с вино-вным соединением и в некоторых случаях может сопровождаться системными симптомами, в том числе анафилаксией.

9



Обзоры


Диагностика физических крапивниц основыва-ется на анамнестических данных и результатах соот-ветствующих провокационных тестов (см. табл. 2). Проведение провокационных тестов является обя-зательным для установления диагноза хронических индуцированных крапивниц. Пациентам показано проведение серий провокационных тестов, так как нередко происходит несовпадение анамнестических данных и результатов провокационных тестов [22]. По данным Komarow и соавт., результаты не совпа-дали у трети пациентов [22]. Возможным объясне-нием являются сложности интерпретации виновных триггеров пациентами из-за частого контакта с различными физическими триггерами в повсед-невной жизни и в профессиональной деятельности (см. табл. 2).

При проведении провокационных тестов необ-ходимо соблюдать протоколы, рекомендованные отечественными и международными согласитель-ными документами, для обеспечения безопасности тестирования [1, 3]. В редких случаях при проведе-нии провокационных тестов возможно возникно-вение системных реакций. Важной международной

GA2LEN инициативой является стандартизация подходов к диагностике и терапии крапивниц в UCARE референтных центрах по крапивнице [23]. В России в настоящее время зарегистрированы четыре GA2LEN UCARE референтных центра по крапивнице, в которых проводится диагностика хронических индуцированных крапивниц.

Важной концепцией при диагностике хро-нических индуцированных крапивниц является определение порога чувствительности [2]. Наибо-лее подробно порог чувствительности изучен при холодовой крапивнице тестированием аппаратом TempTest, позволяющим установить критическую температуру при холодовой и тепловой крапив-ницах [24]. Изменение порога чувствительности у пациентов с хроническими индуцированными кра-пивницами может свидетельствовать об изменении тяжести заболевания и может использоваться для мониторинга эффективности терапии. Важно отме-тить, что аппарат TempTest в Российской Федерации не зарегистрирован.

Согласно Федеральным клиническим рекомен-дациям, дополнительные исследования показаны пациентам с симптоматическим дермографизмом, холодовой и солнечной крапивницами (табл. 3).

Таблица 3. Рекомендуемые диагностические тесты у пациентов с хроническими индуцированными крапивницами, согласно Федеральным клиническим рекомендациям (2015 г.)

Тип ПодтипОбязательное

диагностическое обследование

Расширенное диагностическое обследование в зависимости

от анамнеза и проведения дифференциальной диагностики

Физическая крапивница

Холодовая крапивница

Холодовой провокационный тест и определение порога чувствительности (кубик льда, холод, холодный ветер)

Клинический анализ крови и СОЭ/СРБ, криопротеины для исключения других заболеваний, особенно инфекционных

Замедленная крапивница от давления

Тест с давлением и определение порога чувствительности (теплая вода)

Нет

Тепловая крапивница Тепловой провокационный тест и определение порога чувствительности (теплая вода)

Нет

Солнечная крапивница

УФ и видимый свет разной длины волны и определение порога чувствительности

Исключить другие фотодерматозы


Тест на дермографизм и определение порога чувствительности

Клинический анализ крови, СОЭ/СРБ

Вибрационная крапивница

Провокационный тест, например, с лабораторным вибратором

Нет

Другие типы Аквагенная крапивница

Влажная одежда температуры тела на 20 мин

Нет


Физическая нагрузка и горячая ванна Нет


Прик-тесты, аппликационные тесты Нет


Для остальных хронических индуцированных кра-пивниц дополнительное обследование не показано. Атипичные формы холодовой крапивницы могут представлять диагностические сложности, так как сопровождаются отрицательными результатами провокационных тестов [4]. В некоторых случаях при отрицательных результатах провокационных тестов при убедительном анамнезе, свидетельству-ющем о хронической индуцированной крапивнице, возможно воспроизведение условий, вызывающих высыпания у данного пациента [2].

При обследовании пациентов с хроническими индуцированными крапивницами особо актуально проведение дифференциальной диагностики с дру-гими заболеваниями. Дифференциальный диагноз пациентам с холодовой крапивницей проводится с семейным холодовым аутовоспалительным синдро-мом [25], у пациентов с солнечной крапивницей – с фотодерматозами [26], а пациентам с холинергиче-ской крапивницей – с анафилаксией физического усилия [27]. Актуальность проблемы дифференци-альной диагностики обусловлена необходимостью верификации диагноза перед применением ген-но-инженерной терапии пациентам с хроническими индуцированными крапивницами.

Терапия хронических индуцированных крапивниц

Пациентам с хроническими индуцированными крапивницами рекомендованы изменения образа жизни для минимизации и, если возможно, ис-ключения контакта с виновными физическими триггерами уртикарных высыпаний и/или ангиоот-еков в повседневной жизни и в профессиональной деятельности.

Согласно современным международным и оте-чественным согласительным документам, терапия хронических индуцированных крапивниц вклю-чает применение неседативных антигистаминных препаратов в стандартных и при их неэффектив-ности – в высоких дозах (4-кратное увеличение суточной дозы) [1]. В клинических исследованиях изучены эффективность и безопасность 4-крат-ного повышения суточной дозы неседативных антигистаминных препаратов при некоторых хро-нических индуцированных крапивницах [28, 29]. При систематическом обзоре 30 исследований с участием пациентов с хроническими индуцирован-ными крапивницами подтверждена более высокая эффективность неседативных антигистаминных препаратов по сравнению с плацебо [30]. При ле-чении хронических индуцированных крапивниц неседативные антигистаминные препараты в стан-дартных дозах эффективны у 20,9% пациентов [31]. Повышение суточной дозы неседативных антиги-стаминных препаратов привело к увеличению доли пациентов с клиническим ответом на антигиста-минную терапию с 20,9 до 59,7% пациентов [31].

В исследовании Kocaturk и соавт. хронические индуцированные крапивницы оказались рези-стентны к антигистаминным препаратам у 31,8% пациентов [31].

При неэффективности неседативных анти-гистаминных препаратов пациентам возможно применение генно-инженерной биологической терапии омализумабом, представляющим собой ре-комбинантные гуманизированные моноклональные анти-IgE антитела. Недавно проведен мета-анализ 43 клинических исследований, клинических серий и случаев применения омализумаба при хрониче-ских индуцированных крапивницах [32]. Высокий уровень доказательств клинической эффективности омализумаба получен при симптоматическом дермо-графизме, холодовой и солнечной крапивницах [32]. Важно отметить, что существующая инструкция по применению омализумаба в Российской Федерации не включает хронические индуцированные крапив-ницы в официальные показания для использования препарата. Согласно Федеральным клиническим рекомендациям по лечению крапивницы, при на-значении препаратов вне официальных показаний необходимо проведение консилиума или врачебной комиссии [1].

В некоторых случаях возможно применение десенситизации к физическим триггерам [33]. Про-токолы десенситизации разработаны для холодовой, тепловой и солнечной крапивниц. В клинической практике данный метод лечения применяется редко.

К перспективам терапии относят расширение арсенала терапевтических средств для пациентов с тяжелым течением хронических индуцирован-ных крапивниц [34]. В клинических испытаниях изучается Syk ингибитор для лечения холодовой крапивницы (идентификационный номер исследо-вания NCT02424799). Описан клинический случай применения бендрализумаба для терапии симпто-матического дермографизма [35].

Информация об источниках финансирования

Статья подготовлена без привлечения источников фи-нансирования.

Конфликт интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Федеральные клинические рекомендации по лечению крапивницы Российской Ассоциации Аллергологов и Иммунологов. M., 2015 [Federalnye klinicheskie rekomen-datsii po lecheniiu krapivnitsy Rossiiskoi Assotsiatsii Aller-gologov i Immunologov. M., 2015 (In Russ.)].

2. Maurer M, Hawro T, Krause K, Magerl M, Metz M, Sieben-haar F et al. Diagnosis and treatment of chronic inducible urticaria. Allergy. 2019. DOI: 10.1111/all.13878.

3. Magerl M, Altrichter S, Borzova E, Gimenez-Arnau A, Grat-tan CE, Lawlor F et al. The definition, diagnostic testing, and

11



Обзоры

management of chronic inducible urticarias – the EAACI/GA2LEN/EDF/UNEV consensus recommendations 2016 up-date and revision. Allergy. 2016;71(6):780-802. DOI: 10.1111/all.12884.

4. Siebenhaar F, Weller K, Mlynek A, Magerl M, Altrichter S, Viera Dos Santos R et al. Acquired cold urticaria: clinical picture and update on diagnosis and treatment. Clin Exp Dermatol. 2007;32(3):241-245. DOI: 10.1111/j.1365-2230.2007.02376.

5. Trevisonno J, Balram B, Netchiporouk E, Ben-Shoshan M. Physical urticaria: review on classification, triggers and management with special focus on prevalence including a meta-analysis. Postgrad Med. 2015; 127(6):565-570. DOI: 10.1080/00325481.

6. Grabbe J. Pathomechanisms in physical urticaria. J Investing Dermatol Symp Proc. 2001;6(2):135-13. DOI: 10.1046/j.0022-202x.2001.00025.x.

7. Kojima M, Horiko T, Nakamura Y, Aoki T. Solar urticaria. The relationship of photoallergen and action spectrum. Arch Dermatol. 1986;122(5):550-555.

8. Gruber BL, Baeza ML, Marchese MJ, Agnello V, Kaplan AP. Prevalence and functional role of anti-IgE auto-antibodies in urticarial syndromes. J Invest Dermatol. 1988;90(2):213-217.

9. Zuberbier T, Schwarz S, Hartmann K, Pfrommer C, Czarnetz-ki BM. Histamine releasability of basophils and skin mast cells in chronic urticaria. Allergy. 1996;51(1):24-28.

10. Morioke S, Takahagi S, Iwamoto K, Shindo H, Mihara S, Kameyoshi Y, Hide M. Pressure challenge test and histo-pathological inspections for 17 Japanese cases with clinically diagnosed delayed pressure urticaria. Arch Dermatol Res. 2010;302(8):613-617. DOI: 10.1007/s00403-010-1053-4.

11. Bito T, Sawada Yu, Tokura Y. Pathogenesis of cholinergic urticaria in relation to sweating. Allergology International. 2012;61:539-544. DOI: 10.2332/allergolint.12-RAI-0485.

12. Takahagi S, Tanaka A, Hide M. Sweat allergy. Allergol Int. 2018;67(4):435-441. DOI: 10.1016/j.alit.2018.07.002.

13. Ombrello MJ, Remmers EF, Sun G, Freeman AF, Datta S, Torabi-Parizi P et al. Cold urticaria, immunodeficiency and autoimmunity related to PLCG2 deletions. N Engl J Med. 2012;366(4):330-8. DOI: 10.1056/NEJMoa1102140.

14. Boyden SE, Desai A, Cruse G, Young ML, Bolan HC, Scott LM et al. Vibratory urticaria associated with a missense vari-ant in ADGRE2. N Engl J Med. 2016;374(7):656-663. DOI: 10.1056/NEJMoa1500611.

15. Soter NA, Wasserman SI. Physical urticaria/angioedema: an experimental model of mast cell activation in humans. J Allergy Clin Immunol. 1980;66(5): 358-365.

16. Andersson T, Wardell K, Anderson C. Human in vivo cuta-neous microdialysis: estimation of histamine release in cold urticaria. Acta Derm Venereol. 1995;75(5):343-347. DOI: 10.234/0001555575343347.

17. Sanchez J, Amaya E, Acevedo A, Celis A, Caraballo D, Cardona R. Prevalence of inducible urticaria in patients with chronic spontaneous urticaria: associated risk factors. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(2):464-470. DOI: 10.1016/j.jaip.2016.09.029.

18. Grimm V, Mempel M, Ring J, Abeck D. Congenital symp-tomatic dermographism as the first symptom of mastocytosis. Br J Dermatol. 2000;143(5):1109.

19. Martinez-Escala M, Curto-Barredo L, Carnero L, Pujol RM, Gimenez-Arnau AM. Temperature thresholds in assessment

of the clinical course of acquired cold contact urticaria: a prospective observational one-year study. Acta Derm Venereol. 2015;95(3):278-282. DOI: 10.2340/00015555-1918.

20. Barlow RJ, Warburton F, Watson K, Black AK, Greaves MW. Diagnosis and incidence of delayed pressure urticaria in patients with chronic urticaria. J Am Acad Derm. 1993;29:954-958.

21. Radonjic-Hoesli S, Hofmeier KS, Micaletto S, Schmid-Gren-delmeier P, Bircher A, Simon D. Urticaria and angioedema: an update on classification and pathogenesis. Clinical Reviews Allergy Immunol. 2018;54(1):88-101. DOI: 10.1007/s12016-017-8628-1.

22. Komarow HD, Arceo S, Young M, Nelson C, Metcalfe DD. Dissociation between history and challenge in patients with physical urticaria. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;2(6):786-790. DOI: 10.1016/j.jaip.2014.07.008.

23. Maurer M, Metz M, Bindslev-Jensen C, Bousquet J, Canonica GW, Church MK et al. Definition, aims and implementation of GA2LEN Urticaria Centers of Reference and Excellence. Allergy. 2016;71:1210-1218. DOI: 10.1111/all.12901.

24. Magerl MT, Abajian M, Krause K, Altrichter S et al. An im-proved Peltier effect-based instrument for critical temperature threshold measurement in cold- and heat-induced urticaria. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014;29(10):2043-2045. DOI: 10.1111/jdv.12739.

25. Krause K, Grattan CE, Bindslev-Jensen C, Gattorno M, Kallinich T, de Koning HD et al. How not to miss auto-inflammatory diseases masquerading as urticaria. Allergy. 2012;67(12):1465-1474. DOI: 10.1111/all.12030.

26. Goetze S, Elsner P. Solar urticaria. J Dtsch Dermatol Ges. 2015;13(12):1250-1253. DOI: 10.1111/ddg.12809.

27. Montgomery SL. Cholinergic urticaria and exercise-induced anaphylaxis. Curr Sports Med Rep. 2015;14(1):61-63. DOI: 10.1249/JSR.0000000000000111.

28. Siebenhaar F, Degener F, Zuberbier T, Martus P, Maurer M. High-dose desloratadine decreases wheal volume and improves cold provocation thresholds compared with stan-dard-dose treatment in patients with acquired cold urticaria: a randomized, placebo-controlled, crossover study. J Allergy Clin Immunol. 2009;123(3):672-679. DOI: 10.1016/j.jaa-ci.2008.12.008.

29. Abajian M, Curto-Barredo L, Krause K, Santamaria E, Izquierdo I, Church MK et al. Rupatadine 20 mg and 40 mg are effective in reducing the symptoms of chronic cold urticaria. Acta Derm Venereol. 2016;96(1):56-59. DOI: 10.2340/00015555-2150.

30. Dressler C, Werner RN, Eisert L, Zuberbier T, Nast A, Maurer M. Chronic inducible urticaria: a systematic review of treat-ment options. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(5):1726-1734. DOI: 10.1016/j.jaci.2018.01.031.

31. Kocaturk E, Can PK, Akbas PE, Copur M, Depirmentepe EN, Kizitac K, Singer R. Management of chronic inducible urticaria according to the guidelines: a prospective controlled study. J Dermatol Sci. 2017;87(1):60-69. DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.02.283.

32. Maurer M, Metz M, Brehler R, Hillen U, Jakob T, Mahler V et al. Omalizumab treatment in patients with chronic in-ducible urticaria: a systematic review of published evidence. J


Статья поступила 13.05.2019 г., принята к печати 20.05.2019 г.Рекомендована к публикации Е.С. Феденко

Allergy Clin Immunol. 2018;141(2):638-649. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.06.032.

33. Sanchez Borges M, Gonzalez-Aveledo L, Caballero-Fonseca F, Capriles-Hulett A. Review of physical urticarias and testing methods. Curr Allergy Asthma Rep. 2017;17(8):51. DOI: 10.1007/s11882-017-0722-1.

34. Maurer M, Fluhr JW, Khan DA. How to approach chron-ic inducible urticaria. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(4):1119-1130. DOI: 10.1016/j.jaip.2018.03.007.

35. Bergmann KC, Altrichter S, Maurer M. Benefit of bendral-izumab treatment in a patient with chronic symptomatic dermographism. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019. DOI: 10.1111/jdv.15720.

Информационная страница

Борзова Елена Юрьевна, профессор, кафедра аллерголо-гии и иммунологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; отдел клинической генетики, ОСП НИКИ педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, главный научный сотрудник, г. Москва.

Дополнительные утверждения

Автор согласна на публикацию представленной работы.

Автор подтверждает, что данная рукопись в настоящее время не представлена для публикации в другие издания и не была принята для публикации в других изданиях.

ThE diagnosis of chronic induciblE urTicariasborzova E.Yu.1, 2

1 department of allergology and immunology, federal state budgetary Educational institution of further Professional Education russian Medical academy of continuous Professional Education of the Ministry of healthcare of the russian federation; 2/1, building 1, barrikadnaya str., 125993, Moscow, russia 2 department of clinical genetics, research and clinical institute of Pediatrics n. a. Y.E. Veltischev of the Pirogov russian national research Medical university of the russian Ministry of health; 2, Taldomskaya str., Moscow, 125412, russia

Key words: chronic induced urticarias, physical urticaria, challenge tests, cold urticaria, delayed pressure urticaria, cholinergic urticaria

chronic inducible urticarias are characterized by the risks of systemic reactions and a significant impairment of patient’s quality of life. The diagnosis of chronic inducible urticarias relies on the patient’s history and the challenge tests. a treatment algorithm for the management of chronic inducible urticarias includes nonsedating antihistamines as a first-line treatment. The international guidelines for the management of chronic inducible urticarias recommend updosing of nonsedating antihistamines up to four fold if standard doses are not effective. The meta-analysis suggests the efficacy of omalizumab in chronic inducible urticarias. in the prospect, the novel options of biological therapy for chronic inducible urticarias are expected.

13





Лаврова Ольга ВольдемаровнаE-mail: [email protected]

• Оригинальные статьи •

Введение

Бронхиальная астма является наиболее часто встречающимся хроническим заболеванием дыха-тельной системы у беременных. В Санкт-Петер-бурге на симптомы этого заболевания указывают 14,9% женщин в период гестации [1]. В последние десятилетия проведено большое число исследова-ний, результаты которых позволяют сделать вывод о возможности вынашивания здорового ребенка женщиной, страдающей бронхиальной астмой. Залогом успешного развития беременности и родов является контролируемое течение бронхиальной астмы, которое может быть достигнуто при назна-чении адекватной тяжести заболевания базисной терапии [2, 3]. В последние 15 лет появилось много

высокоэффективных препаратов для лечения боль-ных бронхиальной астмой, однако вопросы лечения пациенток, страдающих данным заболеванием в период беременности, не могут считаться полно-стью решенными. Так, в ряде исследований [4] было показано отсутствие негативного влияния на мать и плод ингаляционного глюкокортикостероида (ИГКС) пульмикорт-турбухалер (будесонид), что послужило причиной частой отмены при насту-плении беременности других групп препаратов, которые позволяли достичь контроля бронхиальной астмы в период, предшествовавший беременности, хотя никаких данных о негативном их влиянии на мать и плод не имеется. Вместе с тем результаты исследования, проведенного Cossette и соавт. [5], показывают, что различий в эффективности и без-опасности будесонида и другого, наиболее часто ис-пользующегося препарата для лечения бронхиаль-ной астмы у беременных, флутиказона, не имеется. Также нет и указаний на возможность негативного

УДК 616.248

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИЛаврова О.В., Петрова М.А., Федосеев Г.Б.ФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова; Россия, 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8

Ключевые слова: астма, терапия, осложнения беременности

Цель. Анализ характера терапии бронхиальной астмы, а также течения беременности у пациенток с бронхиальной астмой в период с 2002 по 2017 г.Материалы и методы. С 2002 по 2017 г. обследованы и проходили наблюдение в период беременности 3890 пациенток, страдающих бронхиальной астмой. Проводилось комплексное клинико-функциональное обследование. Пациентки находились под наблюдением акушера-гинеколога весь срок беременности, проходили стандартное обследование, оценивалась частота осложнений беременности. Было проведено сравнение характера базисной терапии бронхиальной астмы в группах пациенток с персистирующим течением заболевания, наблюдавшихся с 2002 по 2009 г. (1-я группа) и с 2010 по 2017 г. (2-я группа) в со-поставлении с частотой встречаемости осложнений беременности в данных группах.Результаты. При сравнении частоты встречаемости угрозы прерывания беременности, гипертензивных расстройств, преэклампсии выявлена достоверно более низкая частота встречаемости этих осложнений беременности во 2-й группе (2010–2017 гг.). При этом частота назначения ингаляционных глюкокорти-костероидов (ИГКС) в составе комбинированных препаратов возросла с 21,79 до 63,87%, что практически в три раза превышает данный показатель в 1-й группе (2002–2009 гг.).Заключение. При сопоставлении изменений в характере базисной терапии, произошедших с 2002 по 2017 г., с достоверным снижением частоты встречаемости осложнений беременности в группе, наблюдавшейся с 2010 по 2017 г., можно предположить, что именно терапия комбинированными препаратами ИГКС/агонистов β2-адренорецпторов длительного действия позволяет наиболее полноценно обеспечивать кон-троль бронхиальной астмы, приводя к снижению частоты осложнений беременности.

14


влияния агонистов β2-адренорецепторов длитель-

ного действия (ДДБА), а именно формотерола, сальметерола, на течение беременности и родов [5]. Единственно возможным негативным эффектом этой группы препаратов при беременности является наличие у них токолитического действия (рассла-бления мускулатуры матки), которое теоретически может приводить к запаздыванию сроков родов.

Целью исследования был анализ характера те-рапии бронхиальной астмы, а также течения бе-ременности у пациенток с бронхиальной астмой в период с 2002 по 2017 г. Исследование носило наблюдательный характер.

Материалы и методы

В Центре ранней диагностики аллергических заболеваний ПСПбГМУ им. И.П. Павлова с 2002 по 2017 г. обследованы и проходили наблюдение и лечение в период беременности 3890 пациенток, страдающих бронхиальной астмой. В базу данных включены 2200 пациенток. Пульмонологом про-водилось комплексное клинико-функциональное обследование, включавшее в себя тщательный сбор анамнеза, объективное исследование, функцио-нальное исследование системы внешнего дыхания (спирография и общая плетизмография до и после ингаляции агониста β

2-адренорецепторов). Все па-

циентки находились под наблюдением акушера-ги-неколога весь срок беременности с момента поста-новки на учет в женской консультации, проходили стандартное обследование, оценивалась частота осложнений беременности, сроки родоразрешения, состояние новорожденных. Среди осложнений беременности нами выделены наиболее серьезные из них: угроза прерывания беременности; гипертен-зивные осложнения в III триместре беременности, и в частности – преэклампсия. Исследование носило контролируемый нерандомизированный характер. Рандомизированные исследования у беременных женщин запрещены по этическим соображениям. Группы формировались последовательно.

Так как показанием для проведения базисной терапии ИГКС или ИГКС+ДДБА является перси-стирующее течение бронхиальной астмы, нами были проанализированы группы пациенток с легким – 747 человека (33,95%), среднетяжелым – 486 человек (22,09%) и тяжелым – 63 (2,86%) персистирующим течением заболевания. Проведено сравнение ха-рактера базисной терапии бронхиальной астмы в группах пациенток, наблюдавшихся с 2002 по 2009 г. (1-я группа) и с 2010 по 2017 г. (2-я группа) в сопо-ставлении с частотой встречаемости осложнений беременности в данных группах.

Статистический анализ проводился на персо-нальном компьютере «Pentium III» с использовани-ем пакета программ «SPSS 12.0 for Windows» (русская версия). Оценка достоверности различий средних

величин в несвязанных группах проводилась с при-менением критерия Стьюдента (двухвыборочного t-критерия для независимых выборок). Нормаль-ность распределения доказывалась на основании соответствия выборки правилу трех сигм. Критиче-ской величиной уровня значимости р считали 0,001.

Результаты

Согласно полученным результатам, большинство пациенток страдали бронхиальной астмой легкого течения (1632 человека –74,18%) интермиттирую-щего или персистирующего.

Абсолютное большинство (2046 человек – 93%) пациенток имели аллергическую природу заболева-ния. Наиболее часто (в 76% случаев – 1672 человека) отмечались признаки сенсибилизации к группе бытовых аллергенов. Анализ основных причин обострения бронхиальной астмы в период беремен-ности показал, что ведущими среди них являются острые респираторные вирусные инфекции; контакт с аллергенами; снижение дозы или отмена ИГКС; замена комбинированного препарата ИГКС/ДДБА на изолированный прием ИГКС.

Анализ частоты встречаемости осложнений бере-менности показал, что как в 1-й, так и во 2-й группе наиболее часто угроза прерывания беременности была отмечена в I триместре (табл. 1). Ко II триместру в обеих группах происходило достоверное (р=0,028) снижение частоты встречаемости этого осложнения. При сравнении частоты встречаемости угрозы преры-вания беременности в III триместре выявлена досто-верно (р<0,001) более низкая частота встречаемости этого осложнения во 2-й группе (2010–2017 гг.).

При анализе осложнений третьего триместра беременности отмечено достоверное (р<0,001) сни-жение всех видов гипертензивных расстройств во 2-й группе пациенток (2010–2017 гг.). Особо необходимо отметить снижение частоты встречаемости тяжелой преэклампсии почти в семь раз во 2-й группе па-циенток. В подгруппе больных со среднетяжелым течением бронхиальной астмы не отмечено ни одного случая тяжелой преэклампсии (табл. 2).

Анализ характера терапии, проводившейся в обследованных группах пациенток, показал, что в I триместре получали препараты, содержащие ИГКС, 42,89% пациенток 1-й группы (166 чело-век) и 46,43% пациенток 2-й группы (413 человек). Однако во 2-й группе отмечено увеличение практи-чески в 3 раза числа пациенток, получавших ком-бинированные препараты ИГКС/ДДБА (табл. 3). Полноценность получаемой пациентками терапии во II триместре беременности была существенно выше, чем в первом. Более 70% в 1-й группе и бо-лее 80% во 2-й получали ИГКС, причем частота назначения ИГКС в составе комбинированных препаратов во 2-й группе возросла до 63,87% (465 человек), что практически в три раза превышает

15

Лечение бронхиальной астмы в период беременности

Оригинальные статьи


данный показатель в 1-й группе (2002–2009 гг.). В III триместре беременности ИГКС получали 86,36% пациенток, причем частота назначения комбинированных препаратов ИГКС/ДДБА со-ставляла почти 70% от всех назначенных ИГКС. Во 2-й группе больных практически в 3 раза выросла

Таблица 1. Различия в частоте встречаемости угрозы прерывания беременности в 1-й и 2-й группе пациенток

I триместр II триместр III триместр

1-я группа n % n % n %

2002–2009 гг. (n=387) 144 33,43 87 21,76* 72 17,92

БАЛТ (n=244) 94 38,52 58 23,77 50 20,49

БАСТ (n=120) 45 37,50 23 19,17 17 14,17

БАТТ (n=23) 5 21,74 6 26,08 5 21,74

2-я группа n % n % n %

2010–2017 гг. (n=909) 290 31,91 158 17,38* 87 9,57**

БАЛТ (n=503) 151 30,02 85 16,91 52 10,34

БАСТ (n=366) 130 35,52 62 16,39 30 8,97

БАТТ (n=40) 14 35,00 14 35,00 4 10,00

Примечание. БАЛТ – бронхиальная астма легкого, БАСТ – бронхиальная астма среднетяжело-го, БАТТ – бронхиальная астма тяжелого персистирующего течения. Достоверность различий (P) * р=0,028; ** р<0,001.

Таблица 2. Различия в частоте встречаемости гипертензивных расстройств в 1-й и 2-й группе пациенток

Гипертензивные расстройства

Умеренная преэклампсия

Тяжелая преэклампсия

Всего

1-я группа n % n % n % n %

2002–2009 гг. (n=387) 90 23,26 46 11,89 7 1,81 143 36,95

БАЛТ (n=244) 55 22,54 34 13,93 4 1,64 93 38,11

БАСТ (n=120) 24 20,00 12 10,00 2 1,67 38 31,67

БАТТ (n=23) 4 17,39 10 42,86 3 13,04 17 73,91

2-я группа n % n % n % n %

2010–2017 (n=909) 90 9,90 77 8,47 2 0,25** 169 18,59**

БАЛТ (n=503) 60 11,93 42 8,35 2 0,40 104 20,68

БАСТ (n=366) 37 9,84 35 9,56 0 0 72 19,40

БАТТ (n=40) 2 5,0 10 25,00 2,5 2,5 14 32,50**

Примечание. Сокращения те же, что в табл. 1. Достоверность различий (P) ** р<0,001.

частота назначения пульмикорт/формотерола и в 9 раз – сальметерол/флутиказона.

Было также проведено сравнение сроков родов у пациенток с бронхиальной астмой, получавших ДДБА в период с 2002 по 2009 г., со сроками родов у пациен-ток, проходивших лечение с 2010 по 2017 г. (табл. 4).

16


Таблица 3. Различия в характере терапии по триместрам беременности в 1-й и 2-й группе пациенток

Терапия в I триместре

Все ИКГСПульмикорт/формотерол

Сальметерол/флюутиказон

Все ИГКС/ДДБА

n % n % n % n %

1-я группа

2002–2009 гг. (n=387) 166 42,89 30 18,07 6 3,61 36 21,68

БАЛТ (n=244) 70 28,69 13 18,57 1 1,4 14 20,0

БАСТ (n=120) 66 55,00 13 10,83 3 4,54 16 24,24

БАТТ (n=23) 19 82,61 4 21,05 2 10,53 6 31,58

2-я группа

2010–2017 гг. (n=909) 413 46,43 181 44,07 78 19,61 259 62,71**

БАЛТ (n=503) 156 31,01 78 50,0 17 10,90 95 60,90

БАСТ (n=366) 221 60,38 96 43,44 49 22,17 145 65,61

БАТТ (n=40) 36 90,00 7 19,44 12 33,33 19 52,78

Терапия во II триместре

1-я группа

2002–2009 гг. (n=387) 280 72,35* 53 18,93 8 2,86 61 21,79

БАЛТ (n=244) 154 63,11 25 16,23 0 0,00 25 16,23

БАСТ (n=120) 105 87,50 23 21,90 6 5,71 29 27,62

БАТТ (n=23) 21 91,30 5 23,81 2 9,52 7 33,33

2-я группа

2010-2017 гг. (n=909) 728 80,09* 330 45,32 135 18,54 465 63,87**

БАЛТ (n=503) 365 72,56 179 49,04 47 12,88 226 61,92

БАСТ (n=366) 323 88,25 144 44,58 77 23,84 221 68,42

БАТТ (n=40) 40 100,00 7 17,50 11 27,50 18 45,00

Терапия в III триместре

1-я группа

2002–2009 гг. (n=387) 287 74,16 68 17,54 9 2,33 77 26,83

БАЛТ (n=244) 159 65,16 33 13,52 0 0,00 33 13,52

БАСТ (n=120) 105 87,50 28 23,33 7 5,83 35 29,16

БАТТ (n=23) 23 1001100,00 7 30,43 2 8,70 9 39,13

2-я группа

2010–2017 гг. (n=909) 785 86,36 380 48,41 161 20,51* 541 68,92**

БАЛТ (n=503) 401 79,72 212 42,15 65 12,92 277 55,07**

БАСТ (n=366) 344 93,99 161 43,99 83 22,68 244 66,61

БАТТ (n=40) 40 100,0 7 17,50 13 32,50 20 50,00

Примечание. Сокращения те же, что в табл. 1. Достоверность различий (P) * р=0,019; ** р<0,001.

17




Полученные нами данные показывают, что в обеих группах больных более чем в 90% случаев отмечались своевременные роды. Частота запозда-лых родов была низкой в обеих группах, причем в подгруппе пациенток с легким персистирующим те-чением бронхиальной астмы, наблюдавшихся с 2010 по 2017 г., запоздалые роды встречались вдвое реже, чем у пациенток, наблюдавшихся с 2002 по 2009 г., хотя именно в этой подгруппе частота назначения препаратов ИГКС/ДДБА выросла в данные сроки более чем в четыре раза.

Обсуждение

При сопоставлении изменений в характере ба-зисной терапии, произошедших с 2002 по 2017 г. и характеризующихся достоверным снижением частоты встречаемости осложнений беременности во 2-й группе (наблюдавшейся с 2010 по 2017 г.), можно предположить, что именно терапия комби-нированными препаратами ИГКС/ДДБА позволяет наиболее полноценно обеспечивать контроль брон-хиальной астмы в период беременности, приводя к снижению частоты ее осложнений. Таким образом, предположение о возможном действии ДДБА на сроки родов (токолитический эффект) опроверга-ется полученными нами данными.

Информация об источниках финансирование

Финансирование работы проводилось за счет бюджета ПСПбГМУ им. академика И.П.Павлова.


Авторы заявляют от отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов

• Концепция и дизайн исследования – О.В. Лаврова, Г.Б. Федосеев.

• Сбор и обработка материала – О.В. Лаврова.

• Статистическая обработка материала – О.В. Лаврова.

• Написание текста – О.В. Лаврова, М.А. Петрова.

• Редактирование – Г.Б. Федосеев.


1. Лаврова ОВ, Петрова МА. Первые результаты анализа распространенности аллергических заболеваний у жен-щин детородного возраста в г. Санкт-Петербурге. Меди-цинский альянс. 2017;(4):88-92 [Lavrova OV, Petrova MA. The first results of the analysis of prevalence of allergic diseases at women of childbearing age in St. Petersburg. Medical Alli-ance. 2017;(4):88-92 (In Russ.)].

2. Charlton RA, Hutchison A, Davis KJ. Asthma Management in Pregnancy. PLoS One. 2013;8:e60247. DOI: 10.1371/journal.pone.0060247.

3. Rejnö G, Lundholm C, Gong T, Larsson K, Saltvedt S, Almqvist C. Asthma during pregnancy in a population-based study – pregnancy complications and adverse perinatal out-comes. PLoS One. 2014;9:e104755. DOI: 10.1371/journal.pone.0104755.

4. Christensson C, Thorén A, Lindberg B. Safety of inhaled budesonide: clinical manifestations of systemic corticoste-roid-related adverse effects. Drug Saf. 2008;31:965-988. DOI: 10.2165/00002018-200831110-00002.

5. Cossette B, Beauchesne MF, Forget A, Lemière C, Larivée P, Rey E, Blais L. Relative perinatal safety of salmeterol vs formo-terol and fluticasone vs budesonide use during pregnancy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014;112:459-464. DOI: 10.1016/j.anai.2014.02.010.

Таблица 4. Различия в сроках родов у пациенток 1-й и 2-й групп

Преждевременные роды Своевременные роды Запоздалые роды

2002–2009 гг., n=387

2010–2017 гг., n=909

2002–2009 гг., n=387

2010–2017 г.г, n=909

2002–2009 гг., n=387

2010–2017 гг., n=909

n/% n/% n/% n/% n/% n/%

Всего пациенток 26/6,72 64/7,04 352/91,06 828/91,11 11/2,84 14/1,54

БАЛТ1-я группа (n=244)2-я группа (n=503)

24/9,84 32/6,36 212/86,89 464/92,25 2,87 1,39*

БАСТ1-я группа (n=120)2-я группа (n=366)

5/4,17 22/6,01 114/95,0 341/93,17 0,83 0,82

БАТТ1-я группа (n=23)2-я группа (n=40)

3/13,04 9/22,5 20/86,96 31/77,5 0 0

Примечание. Сокращения те же, что в табл. 1. Достоверность различий (P) * р=0,024.

Статья поступила 12.03.2019 г., принята к печати 20.05.2019 г.Рекомендована к публикации Т.Г. Федосковой

18



Лаврова Ольга Вольдемаровна, ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, НИИ пульмонологии, ведущий научный сотрудник, доктор медицинских наук, г. Санкт-Петербург.

Петрова Мария Анатольевна, ГБОУ ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, НИИ пульмонологии, ведущий научный сотрудник, доктор медицинских наук, профессор, г. Санкт-Петербург.

Федосеев Глеб Борисович, ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, кафедра тера-пии госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии им. акад. М.В. Черноруцкого с клиникой, доктор медицинских наук, профессор, г. Санкт-Петербург.

Дополнительные утвержденияАвторы согласны на публикацию представленной работы.

Авторы подтверждают, что данная рукопись в настоящее время не представлена для публикации в другие издания и не была принята для публикации в других изданиях.

FEATURES OF ASTHMA TREATMENT DURING PREGNANCYLavrova O.V., Petrova M.A., Fedoseev G.B.Pavlov First State Medical University of St. Petersburg; 6–8, L. Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russia

Key words: asthma, treatment, pregnancy complications

Study goal. To analyse asthma therapy in pregnant women with bronchial asthma at a period since 2002 to 2017.Materials and methods. 3890 pregnant women with asthma were examined and followed up during pregnancy at a period since 2002 to 2017. Comprehensive clinical functional examination was conducted. Patients were under surveillance of the obstetrician gynecologist during the whole pregnancy, standard procedures were carried out, and the frequency of complications of pregnancy was estimated. Basic therapy of asthma was compared in groups with the persistent asthma duration, followed up since 2002 to 2009 (1 group) and since 2010 to 2017 (2 group). Also, frequency of pregnancy complications was estimated in these groups.Results. The second group (2010–2017) demonstrated reliably lower frequency of threatening abortion, hyper-tension and preeclampsia. At the same time the frequency of inhaled corticosteroids (ICS) administration as a part of the combined therapy increased from 21.79% to 63.87% (almost to three times) in comparison with the first group (2002–2009).Conclusions. Combined therapy with IСS/LABA provides most complete control of bronchial asthma, and de-creases frequency of pregnancy complications in pregnant women with BA.

19




Павлова Ксения СергеевнаE-mail: [email protected]

• Оригинальные статьи •

Введение

Бронхиальная астма (БА) – гетерогенное забо-левание, характеризующееся хроническим воспале-нием дыхательных путей, наличием респираторных

симптомов. Основным признаком БА является бронхиальная обструкция, которая проявляется приступами затрудненного дыхания, сухим при-ступообразным кашлем, одышкой. Обструкция, как правило, обратима под влиянием лечения или спонтанно.

Для определения обратимости обструкции про-водится проба с бронходилататором. Положительная проба является общепринятым критерием диагно-

УДК 616.248

ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ ОТВЕТА НА СТАНДАРТНУЮ ФАРМАКОТЕРАПИЮ У ПАЦИЕНТОВ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙПавлова К.С., Мдинарадзе Д.С., Курбачёва О.М.ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России; Россия, 115522, г. Москва, Каширское ш., д. 24

Ключевые слова: бронхиальная астма, базисная терапия, контроль астмы, бронхолитические средства, короткодействующие агонисты β2-адренорецепторов, длительно действующие агонисты β2-адренорецепторов, короткодействующие антихолинергические препараты, длительно действующие антихолинергические препараты, тиотропия бромид, фенотип БА

Актуальность. Основанием для проведения данного исследования послужило наличие группы пациентов с бронхиальной астмой (БА), которые предпочитают для купирования приступов удушья использовать короткодействующие антихолинергические препараты (КДХП). Цель. Изучение возможной низкой эффективности длительно действующих β2-агонистов (ДДБА) у паци-ентов с БА, не имеющих достаточного ответа на КДБА, а также вероятности уменьшения бронхиальной об-струкции с помощью длительно действующих антихолинергических препаратов (ДДХП) у этих пациентов. Материалы и методы. В исследовании приняли участие 12 взрослых некурящих пациентов с БА средней степени тяжести (III–IV ступень по GINA), получавшие в качестве базисной терапии ИГКС в средних или высоких дозах в сочетании с ДДБА, при этом характеризовались отсутствием или неполным контролем над симптомами БА. В первую (n=7) группу были определены пациенты с клинически и инструмен-тально подтвержденной эффективностью сальбутамола, которые в то же время имели хороший ответ на ипратропия бромид (КДБА+КДХП+). Во вторую группу (n=5) вошли пациенты с низким ответом на саль-бутамол и положительным тестом с ипратропия бромидом (КДБА–КДХП+). Пациентам проводили серию исследований функции внешнего дыхания (ФВД) до и через 5, 10, 15, 30, 60, 120 и 240 мин после ингаляции бронхолитического средства (салметерола 50 мкг, формотерола 12 мкг и тиотропия бромида 18 мкг). Результаты. Было показано, что пациенты с БА и фенотипом КДБА–КДХП+ имеют низкий ответ на ДДБА: максимальный прирост ОФВ1 после ингаляции сальметерола составил 7,64±1,67% и 156,01±16,03 мл, а после формотерола 9,43±5,84%, 166,71±103,14 мл (в сравнении с группой КДБА+КДХП+, где ответ на сальметерол составил 20,81±2,42% и 551,43±93,94 мл, а на формотерол 30,21±6,75% и 718,57±140,78 мл), и хороший ответ на ДДХП (13,73±5,78% и 250,03±61,61). Заключение. Результаты исследования дают основание к выделению отдельного фенотипа БА с низкой обратимостью бронхиальной обструкции в ответ на КДБА и достаточной обратимостью в ответ на КДХП (КДБА–КДХП+). Этой группе пациентов в качестве базисной терапии следует рассматривать сочетание ИГКС+ДДБА и ДДХП (тиотропия бромида).

20


стики БА. В качестве бронходилатирующих агентов рекомендовано использовать короткодействующие агонисты β

2-адренорецепторов (КДБА) – сальбу-

тамол 400 мкг [1]. Ранее в клинической практике предусматривалась возможность использования других бронхорасширяющих средств – коротко-действующих антихолинергических препаратов (КДХП), ипратропия бромид (50 мкг). В таком случае прирост ОФВ

1 оценивается через 30–45 мин

после ингаляции [2]. В современных рекоменда-циях отдается предпочтение тестам с КДБА и нет упоминания о возможности проведения тестов с КДХП, поэтому в случае отрицательного теста с КДБА имеется риск неадекватной оценки обра-тимости обструкции бронхов, а следовательно, гиподиагностики БА.

Бронхолитические средства являются основной группой в терапии БА как для купирования острых состояний, так и в комплексе поддерживающей терапии [преимущественно длительно действующих агонистов β

2-адренорецепторов (ДДБА) в комбина-

ции с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС)]. Именно они позволяют большинству больных БА достигать и поддерживать контроль заболевания [1, 3].

В клинической практике встречаются пациен-ты, которые в качестве препарата скорой помощи для купирования приступов удушья предпочита-ют использовать КДХП, мотивируя это большей эффективностью таких препаратов в сравнении с КДБА. Для этих пациентов, как правило, харак-терен неполный контроль над симптомами БА на стандартной терапии комбинацией ИГКС+ДДБА. При анализе причин неэффективности терапии необходимо учитывать не только возможное из-менение функциональной активности β

2-адрено-

рецептора (как результат полиморфизма генов), но и сложную кинетику β-адренорецепторов и осо-бенности их взаимодействия с агонистами, эффект десенситизации β

2-адренорецептора (как механизм

саморегуляции), особенности фармакокинетики ДДБА, когда плохой ответ на фармакотерапию может быть обусловлен иными (негенетическими) факторами [4, 5]. Учитывая вариабельность ответа на фармакотерапию, оправданно использовать индивидуальный подход к выбору контролирую-щей терапии, в состав которой входят и проти-вовоспалительные средства, и бронхолитические препараты.

Цель исследования: изучение возможной низ-кой эффективности ДДБА у пациентов с БА, не имеющих достаточного ответа на КДБА, а также вероятности уменьшения бронхиальной обструкции с помощью длительно действующих антихолинерги-ческих препаратов (ДДХП) у этих пациентов.


В исследование включены некурящие пациенты обоего пола, старше 18 лет, страдающие БА средней степени тяжести (III–IV ступень по GINA). Все пациенты в качестве базисной терапии получали ИГКС в средних или высоких дозах в сочетании с ДДБА, при этом характеризовались отсутствием или неполным контролем над симптомами БА. Пациенты были разделены на две группы. В 1-ю группу были определены пациенты с клинически и инструментально подтвержденной эффективностью сальбутамола (увеличение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ

1) более 12% и более

200 мл после ингаляции 400 мкг сальбутамола), ко-торые в то же время имели хороший ответ на 50 мкг ипратропия бромида (КДБА+КДХП+). Во 2-ю груп-пу вошли пациенты, которые имели низкий ответ на сальбутамол (прирост ОФВ

1 менее 12% и менее

200 мл после ингаляции 400 мкг сальбутамола) и положительный тест (прирост ОФВ

1 более 12% и

более 200 мл через 30 мин) после ингаляции 50 мкг ипратропия бромида (КДБА–КДХП+).

Критериями эффективности терапии было уменьшение бронхиальной обструкции, регистри-руемое при серии спирометрических измерений после ингаляции исследуемого препарата (саль-метерола, формотерола, тиотропия бромида). Па-циентам проводили серию исследований функции внешнего дыхания (ФВД) до и через 5; 10; 15; 30; 60; 120 и 240 мин после ингаляции бронхолити-ческого средства. В разные дни проводили тесты с сальметеролом (50 мкг), формотеролом (12 мкг) и тиотропия бромидом (18 мкг). Оценивали ди-намику показателей ОФВ

1 до и после ингаляции

бронхолитического средства, а также продолжи-тельность сохранения бронхолитического эффекта (в течение 4 ч).

Первичными критериями эффективности те-рапии были величина максимального прироста ОФВ

1 после ингаляции исследуемых препаратов

(сальметерола, формотерола, тиотропия бромида) и площадь под кривой (area under curve, AUC) в координатах (время, ОФВ

1) в течение 4 ч после

ингаляции. Использование спирометрии «по-ток-объем» и сравнение величины площади под кривой позволяет корректно оценить бронходи-латационную активность и продолжительность действия различных препаратов в сравнительных исследованиях.

Статистический анализ выполняли с использо-ванием пакета статистических программ Statistica 10.0. Описательная статистика количественных признаков представлена средними и стандартными отклонениями. Для сравнения групп использовали непараметрический U-критерий Манна–Уитни. Пороговым уровнем значимости считали p<0,05.

21

Фармакотерапия бронхиальной астмы




В исследование были включены 12 пациентов обоего пола (5 мужчин и 7 женщин), средний возраст больных составил 53 года (min – 47, max – 63 года); средняя продолжительность заболевания состави-ла 13 лет (min – 1, max – 32 года), страдающих БА средней степени тяжести (III–IV ступень по GINA). Все пациенты в качестве базисной терапии получали ИГКС в средних или высоких дозах в сочетании с ДДБА, при этом характеризовались отсутствием или неполным контролем над симптомами БА: 1) имели дополнительную потребность в бронхолитических препаратах короткого действия (2–6 инг/сут); 2) АСТ (Asthma Control Test) – 15–20 баллов; 3) ОФВ

1

70,6±5% от должных величин. Пациенты были раз-делены на две группы. В 1-ю группу (n=7) вклю-чены пациенты с клинически и инструментально подтвержденной эффективностью сальбутамола и ипратропия бромида (КДБА+КДХП+). Во 2-ю груп-пу (n=5) вошли пациенты, которые имели низкий ответ на сальбутамол и положительный тест после ингаляции ипратропия бромида (КДБА–КДХП+). Среди пациентов 2-й группы (КДБА–КДХП+) 3 были с неаллергической формой БА, у одного из ко-торых БА сочеталась с полипозным риносинуситом (ПРС), и 2 пациента имели смешанную форму БА (атопическая и аспириновая) в сочетании с ПРС. Пациенты с аспириновой формой БА в качестве ба-

В серии исследований функции внешнего дыхания после ингаляции исследуемого бронхо-литического препарата в 1-й группе пациентов (КДБА+КДХП+), исходно имевших хороший ответ на сальбутамол, был подтвержден хороший ответ как на сальметерол (величина максимального прироста составила 20,81±2,42% и 551,43±93,94 мл от исходных показателей), формотерол (величина максимального прироста составила 30,21±6,75% и 718,57±140,78 мл от исходных показателей), так и на тиотропия бромид (величина максимального прироста составила 15,32±1,94%, 396,67±61,23 мл от исходных показателей). Во 2-й группе (КДБА–

КДХП+) пациентов, исходно не имевших ответа на сальбутамол, но имевших ответ на ипратропия бромид, отмечался недостаточный и/или кратковре-менный эффект после ингаляции ДДБА: в среднем величина максимального прироста ОФВ

1 на саль-

метерол составила 7,64±1,67% и 156,01±16,03 мл, а на формотерол – 9,43±5,84%, 166,71±103,14 мл, разница между группами была статистически зна-чима (p=0,016 и p=0,013 соответственно). При этом после ингаляции тиотропия бромида отмечался хороший и продолжительный ответ, сопоставимый с 1-й группой пациентов (см. таблицу).

Относительно другого основного критерия эффективности [площади под кривой в координа-тах (время, ОФВ

1) за период 4 ч после ингаляции

Таблица. Величина максимального прироста ОФВ1 в течение 4 ч после ингаляции бронхолитических препаратов

в группах

Величина максимального прироста ОФВ1

от исходных величин, %Величина максимального прироста ОФВ

1

от исходных величин, мл

КДБА+КДХП+

(n=7)КДБА–КДХП+

(n=5)КДБА+КДХП+

(n=7)КДБА–КДХП+

(n=5)

Сальметерол 20,81±2,42 7,64±1,67* 551,43±93,94 156,01±16,03*

Формотерол 30,21±6,75 9,43±5,84* 718,57±140,78 166,71±103,14*

Тиотропия бромид 15,32±1,94 13,73±5,78 396,67±61,23 250,03±61,61

Примечание. КДБА+КДХП+ – пациенты с клинически и инструментально подтвержденной эффективностью сальбута-мола (прирост ОФВ

1 более 12% и более 200 мл); КДБА–КДХП+ – пациенты, которые имели низкий ответ на сальбутамол и

положительный ответ на ипратропия бромид. * Достоверная разница между группами p<0,05.

зисной терапии, кроме ИГКС в сочетании с ДДБА, получали монтелукаст. Все пациенты 2-й группы за последние 12 мес имели как минимум 1 обострение БА, потребовавшее применения системных глюко-кортикостероидов на протяжении не менее 5 дней.

сальметерола, формотерола и тиотропия бромида] получена аналогичная тенденция с большей выра-женностью отличий, поскольку данный параметр отражает не только фармакологический ответ, но и продолжительность его сохранения во времени.

22


Так, в группе КДБА+КДХП+ площадь под кривой в ответ на сальметерол составила 99,8±25,28, на формотерол – 121,36±13,57, на тиотропия бромид – 40,13±38,72 (см. рисунок). А в группе КДБА–КДХП+ площадь под кривой в ответ на сальметерол соста-вила 24,51±3,36, на формотерол – 16,33±28,71, что было существенно ниже, чем в группе КДБА+КДХП+. В то же время площадь под кривой в ответ на тиотропия бромид в группе КДБА–КДХП+ была сопоставима с AUC в 1-й группе и составила 37,51±11,64 (см. рисунок). Таким образом, показа-но, что пациенты с БА и фенотипом КДБА–КДХП+ имеют низкий ответ на ДДБА и хороший ответ на ДДХП.


Результаты исследования дают основание к выделению отдельного фенотипа БА с низкой об-ратимостью бронхиальной обструкции на КДБА и положительным ответом на КДХП (КДБА–КДХП+). Показано, что пациенты с БА и фенотипом КДБА–

КДХП+ имеют низкий ответ на ДДБА и хороший ответ на ДДХП. Это дает возможность рекомендо-вать пациентам данной группы в качестве препарата скорой помощи для купирования приступов удушья использование КДХП (ипратропия бромид), а в качестве базисной терапии – дополнительное на-значение ДДХП (тиотропия бромида).

Требуется проведение дальнейших исследований с большим количеством пациентов для выявления

статистически достоверных отличий в подтверж-дение гипотезы низкой эффективности ДДБА для пациентов группы КДБА–КДХП+.


Финансовой поддержки в настоящей статье не было.


Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.


1. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы. Российское респиратор-ное общество. 2018. Источник публикации: http://spulmo.ru [Federalnye klinicheskie rekomendacii po diagnostike i lechenii bronxialnoi astmy. Rossijskoe respiratornoe obshhestvo. 2018. Istochnik publikacii: http://spulmo.ru (In Russ.)].

2. Функциональная диагностика в пульмонологии, прак-тическое руководство. Под ред. А.Г. Чучалина. 2009;64 [Funkcionalnaya diagnostika v pulmonologii, prakticheskoe rukovodstvo. Pod red. A.G. Chuchalina. 2009;64 (In Russ.)].

3. Global Initiative for Asthma (GINA) Global strategy for asthma management and prevention (2018 update). http://ginasthma.org/.

4. Курбачёва ОМ, Павлова КС. Возможно ли улучшение контроля бронхиальной астмы без увеличения доз глю-кокортикостероидов? Практическая пульмонология. 2017;2:14-22 [Kurbacheva OM, Pavlova KS. Improving asthma control without increased dose of corticosreroid. Practical pulmonology. 2017;2:14-22 (In Russ.)].

5. Павлова КС, Мдинарадзе ДС, Кофиади ИА, Кур-бачёва ОМ. Роль генетических полиморфизмов β

2-адре-

Рисунок. Площадь под кривой в координатах (время, ОФВ1) в течение 4 ч после ин-

галяции бронхолитического средства. КДБА+КДХП+ – пациенты с клинически и ин-струментально подтвержденной эффективностью сальбутамола (прирост ОФВ

1 более

12% и более 200 мл; n=7), КДБА–КДХП+ – пациенты, которые имели низкий ответ на сальбутамол и положительный ответ на ипратропия бромид (n=5)

160

140

120

100

80

60

40

20

0

–20

Пло

щад

ь п

од

кр

иво

й в

ко

ор

ди

нат

ах (

вре

мя,

ОФ

В1)

Сальметерол Формотерол Тиотропия бромид

КДБА+КДХП+

КДБА–КДХП+

23

Фармакотерапия бронхиальной астмы



норецептора в фармакологическом ответе на терапию бронхиальной астмы. Российский Аллергологический Журнал. 2019;(1):13-22 [Pavlova KS, Mdinaradze DS, Kurbacheva OM, Kofiadi IA. The role of the polymorphisms β

2-adrenergic receptor gene in the pharmacological response

to bronchial asthma therapy. Russian journal of allergy. 2019;(1):13-22 (In Russ.)].

Мдинарадзе Дарья Семеновна, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, г. Москва, ординатор отделения бронхиальной астмы.

Курбачёва Оксана Михайловна, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, г. Москва, профессор, доктор медицинских наук, зав. отделением бронхиальной астмы.


Авторы согласны на публикацию представленной работы.


THE RESPONSE VARIABILITY OF THE ASTHMA PATIENTS TO THE STANDARD PHARMACOTHERAPYPavlova K.S., Mdinaradze D.S., Kurbacheva O.M.NRC Institute of Immunology FMBA of Russia; 24, Kashirskoe shosse, Moscow, 115522, Russia

Key words: bronchial asthma, background therapy, asthma control, bronchodilators, short-acting β2-agonists, SABA, long-acting β2-agonists, LABA, short-acting anticholinergics, SAMA, long-acting anticholinergic, LAMA, tiotropium bromide, asthma phenotype

Background. The aim of this study was to analyse the group of patients with asthma, who prefer to use short-act-ing anticholinergics (SAMA) for relief of asthma attacks. At the same time, these patients are prescribed inhaled glucocorticosteroids (ICS) in combination with long-acting β2-agonists (LABA) as a basic therapy according to the standards.Tha aim. To study the cause of low efficacy of LABA in patients with asthma who do not have a sufficient response to SABA, as well as the probability of reducing of bronchial obstruction with LAMA.Materials and methods. 12 non-smoking adults with moderate to severe asthma (III–IV stage of GINA), receiv-ing medium or high doses of ICS in combination with LABA as a basic therapy without adequate control over asthma symptoms were included in the study. First group of patients showed the efficacy of salbutamol (FEV1 reversibility was more than 12% and more than 200 ml after 400 µg of salbutamol) and ipratropium bromide (SABA+SAMA+). Second group included patients with low response to salbutamol and positive test (FEV1 revers-ibility) with ipratropium bromide (SABA–SAMA+). Spirometry was performed at baseline point and in 5, 10, 15, 30, 60, 120 and 240 min after inhalation of bronchodilator (salmeterol 50 µg, formoterol 12 µg and tiotropium bromide 18 µg in the different days).Results. It was shown that SABA–SAMA+ phenotype asthma patients demonstrated low response to LABA: FEV1 increased up to 7.64±1.67%, 156.0±16.0 ml after salmeterol inhalation and up to 9.4±5.8%, 166.7±103.1 ml after formoterol inhalation (compared with a group of SABA+SAMA+, where the response to salmeterol was 20.81±2.42%, 551.43±93.94 ml and the response to formoterol was 30.21±6.75%, 718.57±140.78 ml, p<0.05), and a good response to LAMA (13.7±5.8% and 250.0±61.6).Conclusion. The results of the study allowed to define asthma phenotype with low bronchial obstruction revers-ibility to SABA and sufficient reversibility to SAMA (SABA–SAMA+). This group of asthma patients need the basic treatment with the combination of ICS and LABA and LAMA (tiotropium bromide).

Статья поступила 13.05.2019 г., принята к печати 20.05.2019 г.Рекомендована к публикации Т.В. Латышевой


Павлова Ксения Сергеевна, ФГБУ «ГНЦ Институт им-мунологии» ФМБА России, г. Москва, кандидат меди-цинских наук, старший научный сотрудник отделения бронхиальной астмы.

24

Адрес для корреспонденцииПрилуцкий Александр СергеевичE-mail: [email protected]

• Случаи из практики •


Введение. Согласно данным зарубежных и отече-ственных исследований, у больных поллинозом

нередко отмечается развитие пищевой сенсибили-зации к продуктам растительного происхождения по механизму перекрестного реагирования [1–4]. Типичным клиническим проявлением такой сен-сибилизации является оральный аллергический синдром (ОАС). Наиболее частой причиной воз-никновения ОАС являются продукты растительного происхождения, особенно свежие фрукты [2, 5].

В настоящее время публикации, касающиеся ал-лергии на лимон, единичны. В основном описывают реакции, связанные с применением лекарственных препаратов и косметических средств на основе эфирных масел лимона [6, 7]. Имеются лишь отдель-ные работы, описывающие различные клинические

проявления (анафилаксия, ангиоотек, кожные про-явления и др.) аллергии на лимон [8–13]. Однако описаний ОАС при употреблении в пищу лимона в доступной литературе в мире мы не обнаружили.

В данной статье представлено описание случая ОАС, связанного с употреблением свежего лимо-на, у пациентки с сенсибилизацией к различным пищевым, бытовым, пыльцевым и лекарственным аллергенам, имеющей проявления аллергического отита и лабиринтита и др.


Под наблюдением находилась больная Б., 25 лет. Срок наблюдения за пациенткой, включая врачеб-ные осмотры и лабораторные исследования, соста-вил 4 мес. Лабораторные исследования включали в себя общий анализ крови и иммуно-аллергологиче-ское обследование.

Концентрацию иммуноглобулинов G (вклю-чая субклассы IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), А, М, Е, а

УДК 616.284-002:616.311-002]-022.8:643.33

АЛЛЕРГИЯ К ЛИМОНУ: ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ ОРАЛЬНОГО АЛЛЕРГИЧЕСКОГО СИНДРОМА В СОЧЕТАНИИ С АЛЛЕРГИЧЕСКИМ СРЕДНИМ ОТИТОМ И ЛАБИРИНТИТОМ У БОЛЬНОЙ С ПОЛИСЕНСИБИЛИЗАЦИЕЙ И МНОЖЕСТВЕННЫМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ АЛЛЕРГИИПрилуцкий А.С., Лыгина Ю.А.Государственная образовательная организация высшего профессионального образования «Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького»; ДНР, 283003, г. Донецк, пр. Ильича, д. 16

Ключевые слова: аллергия, пищевая, лимон, оральный аллергический синдром, аллергический средний отит, аллергический лабиринтит, астма, аллергический ринит, конъюнктивит, сенсибилизация, диагностика, аллерген-специфические IgE, прик-тесты, прик-прик-тесты, кожные аллергические пробы

Оральный аллергический синдром представляет собой IgE-опосредованную аллергическую реакцию на продукты питания растительного происхождения у лиц с сенсибилизацией к различным пыльцевым аллергенам. Впервые описан клинический случай орального аллергического синдрома при употребле-нии в пищу лимона у женщины 25 лет. Кроме того, в анамнезе у больной зарегистрированы сезонный аллергический риноконъюнктивит, бронхиальная астма, контактный аллергический дерматит, прояв-ления лекарственной аллергии в виде крапивницы, диареи и др. Установлена сенсибилизация ко мно-гим группам аллергенов и наличие явлений аллергического среднего отита и вызванного аллергенами лабиринтита. Установлена целесообразность аллерген-специфической диагностики с использованием различных методов (лабораторных и прик, прик+прик-тестов) для назначения индивидуальной диеты и гипоаллергенного режима.

Случаи из практики


также уровни аллерген-специфических IgE (асIgE) и интерлейкинов 4, 5, 17 (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-17) в сыворотке крови определяли методом иммуно-ферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем, разработанных ООО «Укрмед-Дон» с участием сотрудников кафедры клинической иммунологии, аллергологии и эндокринологии ГОО ВПО «Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького» (г. Донецк). Количе-ство секреторного IgA в слюне также выявляли с использованием разработанных нами иммунофер-ментных тест-систем. Указанные ИФА-тест-си-стемы для определения асIgE обладают высокой аналитической чувствительностью, сравнимой с импортными тест-системами ведущих мировых производителей [14, 15].

В связи с опасениями по поводу возможного ухудшения состояния, периодическими частыми обострениями больная постоянно принимала ан-тигистаминный препарат (супрастин), поэтому кожные тесты были проведены на фоне его приема.

Кожные тесты проводились по методикам прик-теста со стандартизированным аллергеном лимона и прик-плюс-прик-теста с нативными аллергенами лимона (цедра, мякоть, косточка). Прик- и прик-плюс-прик-тесты выполняли на коже внутренней поверхности предплечья соглас-но имеющимся в мировой литературе требовани-ям [16]. В качестве положительного и отрицатель-ного контроля использовались соответственно 0,01% раствор гистамина и разводящий раствор. Положительной проба считалась при наличии папулы диаметром 3 мм и более. Также нами был проведен прик-тест-50 для определения синдрома непереносимости гистамина [17].


Больная Б., 1992 г. р. (возраст при осмотре 25 лет), родилась в срок от второй беременности, протекавшей на фоне анемии. Родоразрешение осуществлялось путем кесарева сечения. Масса тела при рождении составила 3200 г, рост 52 см. Оценка по шкале Апгар 7 баллов. Находилась на грудном вскармливании до 2 лет. Прикорм введен в 6 мес, аллергических реакций на введенные продукты не отмечалось.

Пациентка курила с 2008 г. по 5–10 сигарет в день. Бросила курить 1 год назад. В настоящее время прожи-вает вместе с курящими родственниками (муж, отец). Семейный аллергологический анамнез отягощен со стороны матери и со стороны отца (бабушка). У матери отмечаются чихание и заложенность носа на бытовую пыль, а также ранее регистрировался отек носоглотки, водянистое отделяемое из носа на угольную пыль, когда она проживала в доме с печным отоплением. Во время беременности у матери возник ангиоотек на капельное введение препарата «Феррум-лек». Кроме

того, у нее неоднократно регистрировались высыпа-ния на коже, возникающие через 6–8 ча после упо-требления в пищу кефира. У бабушки со стороны отца отмечались жжение во рту, покраснение и отеки языка во время работы в трикотажном цехе (симптомы не проходили ни в выходные дни, ни в период отпуска). Полностью жалобы исчезли, только когда она вышла на пенсию (через 3 мес). Жилищно-бытовые условия удовлетворительные.

Первые проявления аллергии у пациентки воз-никли в возрасте 3 лет. В июле 1995 г. после крат-ковременной (5–10 мин) прогулки в поле в месте произрастания сорных трав на ногах в области контакта с ними возникли зудящие уртикарные вы-сыпания, которые исчезли через 2 дня без лечения. Следующее обострение аллергии зарегистрировано у нее в 7 лет. В начале августа 1999 г. после прогулки по улице у пациентки внезапно возникли зуд носа, его заложенность, чихание, обильное водяни-стое отделяемое, а также покраснение и зуд глаз. С этими жалобами обратилась к педиатру, им была предположена связь обострения (аллергический риноконъюнктивит) с цветением сорных трав. На фоне применения антигистаминных препаратов (кларитин) и мембраностабилизаторов (капли кромоген) интенсивность проявлений снизилась, но они не исчезли полностью. Пациентка продол-жала прием препаратов до конца сентября, а затем отменила их в связи с исчезновением симптомов. В указанный период пациентка отмечала также выраженную заложенность носа, чихание при кон-такте с бытовой пылью. При проведении уборки в запыленном помещении симптомы ринита воз-никали у нее в дальнейшем и вне сезона цветения сорных трав. В августе 2000 г. обострение аллерги-ческого риноконъюнктивита было отмечено снова и возникало также сезонно ежегодно по настоящее время. В сентябре 2000 г. через 2–3 ч после дождя с грозой пациентка отметила обострение симпто-мов с присоединением дистанционных свистящих хрипов, затруднением дыхания на выдохе. Ночью присоединился приступообразный сухой кашель, одышка. Утром симптомы сохранялись, пациентка была госпитализирована в городскую клиническую больницу, где при осмотре и физикальном обследо-вании в легких аускультативно были диагностиро-ваны диссеминированные сухие хрипы в легких на выдохе. Проведено исследование функции внеш-него дыхания, установлено значительное снижение вентиляционной способности легких смешанного характера. Врачом-педиатром установлен диагноз «бронхиальная астма, атопическая форма, сред-нетяжелое течение». В течение 10 дней пациентка находилась на стационарном лечении. Были на-значены ингаляции сальбутамола и пульмикорта в возрастных дозах. Далее больная была переведена

27

Оральный аллергический синдром у больных с полисенсибилизацией и множественными проявлениями аллергии


на серетид. Выписана в удовлетворительном состоя-нии. В дальнейшем обострения бронхиальной астмы повторялись ежегодно в конце августа – сентябре в течение 8 лет. Периодически возникал навязчивый приступообразный кашель с трудно отходящей мокротой, чаще по ночам, свистящие сухие хрипы (дистанционные и слышимые в легких при ау-скультации). Пациентка получала ингаляционную (серетид) и антигистаминную (эриус) терапию. Вне сезонных обострений противоастматических пре-паратов не принимала, однако в межприступный период отмечалось затруднение дыхания после занятий физкультурой. С 2008 г. обострения астмы прекратились и не беспокоили пациентку до 2016 г. В начале сентября 2016 г. снова через несколько часов после дождя были зарегистрированы жалобы на затрудненное дыхание, дистанционные свистя-щие хрипы. Была возобновлена соответствующая противоаллергическая терапия.

Следует отметить, что пациентка с 2011 го. от-мечает неоднократные проявления контактного аллергического дерматита на металлические детали одежды (заклепки, пуговицы), бижутерию (серьги, браслет). Вид металла пациентка уточнить не смог-ла. Зарегистрированы также реакции на отдельные лекарственные препараты: в октябре 2017 г. на трок-серутин (зуд на руках, одышка, чувство нехватки воздуха); в феврале 2018 г. на аугментин (диарея, метеоризм, боли в животе, уртикарная сыпь и жже-ние кожи лица).

Реакция на лимон впервые возникла в марте 2018 г. В день перед употреблением данного продукта больная заметила сильную заложенность правого уха, сухость и першение в горле. Для лечения пациентка съела ломтик лимона с сахаром. Через 3–5 мин она почувствовала жжение во рту и отек языка. Симпто-мы исчезли в течение примерно 30 мин. В это же вре-мя пациентка отметила появление афты на слизистой нижней губы. На следующее утро при повторном употреблении ломтика лимона было зарегистриро-вано увеличение размера афты (с 1–2 мм в диаметре до 5 мм в ширину и 10 мм в длину), сильное покрас-нение, боль в области нее. Пациентка сразу после второго употребления перестала принимать лимон. На фоне отмены его и лечения антигистаминными препаратами вначале ушла боль (на следующий день), затем гиперемия (через 2–3 дня). Язва полностью зарубцевалась через 2 нед.

Необходимо отметить, что с возраста 8 лет при употреблении в пищу грецких орехов через 8–12 ч у пациентки периодически возникали сильная тош-нота, позывы на рвоту и послабление стула. Кроме того, у пациентки с 12 лет в период обострения сезонной аллергии к сорным травам также перио-дически отмечался зуд слизистой полости рта после употребления в пищу свежих помидоров и арбуза,

который возникал через 10–15 мин. Однако с 2013 г. при введении в рацион питания помидоров указан-ной реакции не регистрировалось.

В начале лета 2018 г. пациентка отметила чувство жжения в полости рта через 5 мин после употребле-ния в пищу свежего зеленого гороха. В июле 2018 г. при применении лекарства «Ротокан» (в соста-ве – тысячелистник, ромашка, ноготки) у больной возникли высыпания в виде пятен красного цвета на губах и слизистой рта, жжение во рту, чувство «пульсации» в деснах (со слов самой пациентки). Перечисленные симптомы появились в течение 5–10 мин после использования препарата и исчезли через 1–1,5 ч без лечения.

В июне 2018 г. с утра у больной возникло сильное головокружение (ощущение вращения самой па-циентки). До этого в течение 1 года (с июня 2017 г.) пациентка отмечала шум в правом ухе, вначале в горизонтальном положении утром, потом и среди дня. Регистрировалась выраженная заложенность правого уха, которая уменьшалась при приеме антигистаминных препаратов (супрастин). Прием циннаризина несколько уменьшил шум в ухе. На приеме у отоларинголога 12.06.2018 г. выявлен значительный отек правой барабанной перепонки, снижение слуха на шепотную речь справа.

В связи с повторяющимися проявлениями вы-шеупомянутых аллергических реакций, ухудшением состояния здоровья пациентка 03.07.2018 г. обрати-лась на кафедру клинической иммунологии, аллер-гологии и эндокринологии Донецкого националь-ного медицинского университета им. М. Горького.

На момент осмотра пациентка предъявляла жалобы на сильную заложенность правого уха, сни-жение слуха справа, пошатывание при ходьбе. При анкетировании и подробном опросе выявлено, что с 2016 г. в периоды обострения поллиноза (август-сен-тябрь) пациентка отмечала нарушения координации движений, неустойчивость при ходьбе. Также паци-ентка отметила сильное жжение во рту, отек языка, возникшие накануне осмотра, через 5 мин после употребления в пищу небольшой дольки лимона.

Пациентка правильного телосложения, понижен-ного питания. Кожа чистая. Слизистая полости рта гиперемирована. Зуд в полости рта пациентку уже не беспокоит. Периферические лимфоузлы не уве-личены. Имеется гиперемия полости рта, слизистой носовых ходов, слизистое отделяемое. Щитовидная железа не увеличена, обычной плотности, однород-ной консистенции. Температура тела 36,6 ºС. Частота дыхания – 20 в минуту. При аускультации хрипов нет. Тоны сердца чистые, ритмичные. Пульс 76 ударов в минуту. АД 110/70 мм рт. ст. При поверхностной пальпации живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Селезенка не пальпируется. Дизури-ческих явлений нет. Стул оформленный, раз в день.



Неустойчивость в пробе Ромберга и при тандемной ходьбе. Отсутствие дизартрии, нистагма и сохра-нение глубокой чувствительности и сухожильных рефлексов свидетельствует о поражении структур внутреннего уха, а не мозжечка [18].

В общем анализе крови определено снижение ко-личества эритроцитов до 2,84×1012/л, гемоглобина и гематокрита, количества тромбоцитов до 150×109/л. Остальные показатели в пределах нормы.

В сыворотке крови (табл. 1) повышены уровни общего IgE, ИЛ-4 и ИЛ-5. Выявлено снижение концентрации субкласса IgG2 и увеличение суб-

T. putrescentiae (0,38 МЕ/мл), домашней пыли (серия 06-10 – 0,44 МЕ/мл, серия 9-7 – 0,42 МЕ/мл), гри-бам рода Aspergillium (0,52 МЕ/мл), Candida albicans (0,37 МЕ/мл), Penicillum (0,44 МЕ/мл), Alternaria alternata (0,49 МЕ/мл), Cladosporium (0,36 МЕ/мл), пыльце амброзии (1,19 МЕ/мл), лебеды (0,82 МЕ/мл), циклохены (1,06 МЕ/мл), подсолнечника (0,41 МЕ/мл), тимофеевки (0,79 МЕ/мл).

При проведении кожной пробы по методике прик-теста со стандартизированным аллергеном лимона получен отрицательный результат (табл. 2). Также проведен прик-плюс-прик-тест с различны-

Таблица 1. Уровни отдельных иммуноглобулинов и интерлейкинов у больной Б.

Обследуемый и нормы

показателей

Концентрация иммуноглобулинов (мг/мл) Интерлейкины (пг/мл)

Е* А М GCубклассы IgG

4 5 171 2 3 4

Больная Б., 25 лет

547,3 1,1 1,2 10,3 6,41 2,37 0,64 0,84 23,1 17,6 3,4

Нормы показателей

≤240 1,0–2,6 0,8–1,4 8,0–14,3 3,60–7,80 2,53–3,75 0,33–1,32 0,20–0,76 0–6,15 0–8,05 0–7

Примечание. * нг/мл.

класса IgG4. В слюне определено снижение уровня секреторного IgA (104,6 мг/л при норме ≥114,2 мг/л).

Проведено исследование аллерген-специфиче-ских IgE к лимону. В реакции ИФА не выявлено сенсибилизации к его аллергенам, однако уровень асIgE к лимону (0,33 МЕ/мл) приближался к диагно-стически значимому (≥0,35 МЕ/мл). Параллельно зарегистрировано повышение уровней асIgE к другим цитрусовым – апельсину (0,44 МЕ/мл), мандарину (0,43 МЕ/мл), грейпфруту (0,46 МЕ/мл). Следует отметить, что на них не отмечалось никаких клинических реакций. Также были выявлены повы-шенные уровни асIgE к аллергенам клещей D. farinae (0,42 МЕ/мл), D. pteronyssinus (0,45 МЕ/мл),

Таблица 2. Результаты кожного прик-теста со стандартным аллергеном и прик-плюс-прик-теста со свежим лимоном

Аллергены и контролиРазмер папулы (мм) при проведении

прик-плюс-прик-тест прик-тест

Лимон – 2*

свежая мякоть 3 –

кожура (цедра) 4 –

косточка 5 (гиперемия до 25 мм) –

Контроль (+) с гистамином 3 3

Контроль (–) с разводящим раствором 0 0

Примечание. * Тест проводился с использованием стандартизированного раствора ал-лергена лимона.

ми аллергенами свежего лимона (цедра, мякоть, косточка), который оказался положительным к мякоти, кожуре, косточке лимона (см. табл. 2; ри-сунок). Следует отметить, что наибольшее значение данного теста было зарегистрировано к аллергенам косточки лимона.

Необходимо подчеркнуть, что проведенные прик-плюс-прик-тесты показывают наличие ал-лергии к неденатурированным аллергенам лимона, причем с большей выраженностью сенсибилизации к цедре (кожуре) и аллергенам косточки лимона. Учитывая то, что лимон относится к группе цитру-совых, которые способны вызывать спонтанную либерацию гистамина [19], нами проведен диффе-

29



ренциальный диагноз с наличием синдрома непе-реносимости гистамина. Этот синдром нами был отвергнут в связи с отсутствием комплекса типич-ных симптомов, которые должны присутствовать при его развитии [20], каких-либо клинических проявлений и жалоб при употреблении продуктов, содержащих наиболее высокие уровни экзогенного гистамина (копченые рыбные и мясные продук-ты, ферментированные сыры, квашеная капуста, красное и белое вино, шампанское и др.) [2, 19, 20]. Необходимо указать, что в пользу ОАС, а не синдро-ма непереносимости гистамина при местном упо-треблении лимона свидетельствовало также то, что количество употребляемого продукта было весьма малым и не могло обеспечить такую резко выра-женную местную реакцию слизистой полости рта, отека ее и отека языка. Кроме того, интенсивность 50-минутного прик-теста с гистамином в начале тестирования и через 50 мин после проведения его (папула не пальпировалась – 0 мм) не позволила поддержать диагноз синдрома непереносимости гистамина. Следует отметить также наиболее высо-кую интенсивность прик-плюс-прик-теста именно на нативные аллергены косточки лимона. Именно они, по данным мировой литературы, и являются одними из самых аллергенных источников данного продукта [10, 11]. Необходимо подчеркнуть, что положительные результаты прик-плюс-прик-теста получены даже на фоне постоянного приема анти-гистаминного препарата.

На основании результатов опроса, осмотра и лабораторного иммуно-аллергологического об-следования больной Б. был выставлен диагноз: оральный аллергический синдром. Круглогодичный аллергический ринит с сезонными обострениями,

вызванными вышеуказанными аллергенами, сред-ней степени тяжести, осложненный экссудативным серозным средним отитом. Аллергический вну-тренний отит (лабиринтит) средней степени тяже-сти. Обострение. Полисенсибилизация (к сорным травам, злакам, бытовым, пищевым, грибковым аллергенам). Лекарственная аллергия. Ремиссия. Бронхиальная астма, атопическая форма, I ступень, интермиттирующее течение, легкая степень тяже-сти, межприступный период.

Больной назначены: индивидуальная элимина-ционно-разрешительная диета на основе имеющих-ся в анамнезе аллергических реакций и выявленной нами сенсибилизации к различным аллергенам (исследованы более 50 асIgE, проведены кожные тесты), индивидуальный гипоаллергенный режим с проведением в квартире мер по снижению аллер-генной нагрузки, антигистаминные препараты в соответствующей дозировке.


Таким образом, нами впервые описан случай ОАС при употреблении лимона. Согласно данным литературы, возникновение ОАС обусловлено термо-лабильными антигенами. Однако в настоящее время выявлены только 3 термостабильных антигена лимо-на: герминоподобный белок Cit l 1, белок – перено-счик липидов Cit l 3 и запасной белок семян цитрин, с которыми связано возникновение клинических ре-акций (анафилаксия, ангиоотек, кожные проявления и др.) [9–13]. Сведения о термолабильных антигенах лимона в мировой литературе отсутствуют.

Наличие у пациентки симптомов среднего отита и лабиринтита может объясняться IgE-зависимой реакцией на пищевые или пыльцевые аллергены. Аллергическое поражение внутреннего и среднего уха, согласно литературным данным, как правило, связывается с иммунными комплексами, однако в экспериментах японских ученых на морских свинках была подтверждена возможность разви-тия IgE-обусловленного лабиринтита и болезни Меньера [21, 22]. Исходя из этих данных, IgE-за-висимая пищевая и пыльцевая аллергия могут рас-сматриваться как причина воспаления у пациентов с хроническим экссудативным средним отитом и болезнью Меньера, устойчивыми к обычному лечению [23]. Работ, посвященных аллергической природе вышеуказанного заболевания, в мировой литературе немного. Вместе с тем в данном случае аллергическая причина среднего и внутреннего отита была доказана нами эффектом назначения индивидуальной элиминационно-разрешительной диеты, гипоаллергенного режима и результатами проведенных нами исследований в комплексе с применением антигистаминных препаратов, ликви-дировавших вышеуказанные жалобы и объективные

Рисунок. Результаты прик-плюс-прик-теста со свежим ли-моном.Гист. – положительный контроль с 0,01% раствором гиста-мина; л.ц. – цедра лимона; л.м. – мякоть лимона; л.к. – косточка лимона; к. – отрицательный контроль с разводя-щим раствором



симптомы. Следует отметить, что данной больной следует исключить препараты, содержащие сборы трав, которые широко используют пациенты, стра-дающие такими симптомами. Необходимо отметить неуклонное прогрессирование состояния больной и последовательное расширение сенсибилизации, которое привело к возникновению клинических реакций вначале к сорным травам, а затем и к бы-товым аллергенам, что обусловило наличие кругло-годичного аллергического риноконъюнктивита. Именно аллергены клещей и другие аллергены бытовой пыли и обусловливают в подавляющем большинстве случаев такие стабильные, устой-чивые проявления аллергии [24]. Необходимо также подчеркнуть наличие в анамнезе больной появления (впервые после дождя с грозой), а за-тем и возобновления через много лет (опять после грозы) симптомов бронхиальной астмы. Данные литературы свидетельствуют об увеличении ко-личества обострений данного заболевания в сезон палинации во время гроз в различных географиче-ских зонах, в том числе и возникновения первых симптомов бронхиальной астмы в это время у больных аллергическим ринитом [25, 26]. Во вре-мя грозы, вследствие сильного ветра, происходит увеличение концентрации пыльцы и спор грибов на уровне земли с разрывом их и формированием более мелкодисперсных частиц (˂5 мкм) вслед-ствие осмотического шока [27, 28]. Это приводит к дальнейшему многократному увеличению коли-чества аллергенов в воздухе и позволяет достигать им дистальных отделов дыхательных путей [25, 26].

У больной также отмечены кишечные реакции (тошнота, рвота, нарушение стула) на употребление в пищу грецкого ореха. По данным литературных источников, такие симптомы свидетельствуют об участии в механизме развития аллергии IgG-за-висимых реакций. Подобные цитрину запасные белки присутствуют не только в семенах цитрусовых (апельсина, мандарина, грейпфрута) [9], но и в пло-дах представителей семейств Fabaceae (арахис) [10], Anacardiaceae (кешью) [11, 13] и Juglandaceae (грец-кий орех) [12], что обусловливает возможность воз-никновения перекрестных реакций. Положитель-ный результат кожного теста с косточкой лимона у нашей пациентки может указывать на наличие такой перекрестной реактивности. Следует отметить также наличие полисенсибилизации к различным сорным и злаковым травам.

Описанный случай подтверждает необходимость использования у данной больной многокомпо-нентной диагностики аллергии с использованием лабораторных методов (определение асIgE, а в ряде случаев и асIgG; субклассов IgG и ряда цитокинов) и кожных прик- и прик-плюс-прик-тестов. Такие пациенты нуждаются в использовании молеку-

лярных методов диагностики [29, 30] антигенных детерминант, обусловливающих перекрестные аллергические реакции. Им необходимо продол-жать использовать индивидуально подобранную элиминационно-разрешительную диету, гипоаллер-генный режим. Несмотря на отсутствие синдрома непереносимости гистамина, данным пациентам целесообразна диета с исключением или ограни-чением продуктов, имеющих высокие уровни ги-стамина или же способных высвобождать гитамин. Исключение данных продуктов целесообразно и позволяет уменьшить проявления аллергических заболеваний [4, 31].

Во время дождей и гроз таким пациентам очень важно, во избежание случаев обострения или воз-никновения приступов бронхиальной астмы, на-ходиться дома, используя средства, изолирующие (закрытые окна и двери и др.) от воздействия образу-ющихся вне помещения биологических аэрозолей, несущих большое количество аллергенных молекул. Для данной пациентки также необходимо рассмо-треть вопрос о проведении аллерген-специфической иммунотерапии.

Информация об источниках финансированияФинансовой поддержки в настоящей статье не было.

Конфликт интересовАвторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.


1. Федотова ММ, Федорова ОС, Огородова ЛМ, Евдо-

кимова ТА. Оральный аллергический синдром у детей

с пыльцевой сенсибилизацией в Томской области.

Российский Аллергологический Журнал. 2016;(6):58-62

[Fedotova MM, Fedorova OS, Ogorodova LM, Evdokimo-

va TA. Oralnyiy allergicheskiy sindrom u detey s pyiltsevoy

sensibilizatsiey v Tomskoy oblasti. Rossiyskiy Allergologich-

eskiy Zhurnal. 2016;(6):58-62 (In Russ.)].

2. Ревякина ВА. Пищевая аллергия и бронхиальная астма

у детей. Астма и аллергия. 2017;(3):3-5 [Revyakina VA.

Pischevaya allergiya i bronhialnaya astma u detey. Astma i

allergiya. 2017;(3):3-5 (In Russ.)].

3. Лусс ЛВ. Пищевая аллергия и пищевая непереносимость.

Возможности эффективного лечения и профилактики

у детей и взрослых. Российский Аллергологический

Журнал. 2007;2(5):2-3 [Luss LV. Pischevaya allergiya i pische-

vaya neperenosimost. Vozmozhnosti effektivnogo lecheniya i

profilaktiki u detey i vzroslyih. Rossiyskiy Allergologicheskiy

Zhurnal. 2007;2(5):2-3 (In Russ.)].

4. Сидорович ОИ, Лусс ЛВ. Пищевая аллергия. Прин-

ципы диагностики и лечения. Медицинский совет.

2016;(16):141-147 [Sidorovich OI, Luss LV. Pischevaya al-

lergiya. Printsipyi diagnostiki i lecheniya. Meditsinskiy sovet.

2016;(16):141-147 (In Russ.)].

31



5. Сергеев АВ, Мокроносова МА. Синдром оральной аллергии. Медицинская иммунология. 2011;(1):17-28 [Sergeev AV, Mokronosova MA. Sindrom oralnoy allergii. Meditsinskaya immunologiya. 2011;(1):17-28 (In Russ.)].

6. Kumar A, Teuber S, Naguwa S et al. Eosinophilic Gas-troenteritis and Citrus-Induced Urticaria. Clin Rev Allergy Immunol. 2006;30(1):61-70. DOI: 10.1385/criai:30:1:061.

7. Bråred CJ, Andersen KE, Bruze M et al. Positive patch test reactions to oxidized limonene: exposure and relevance. Contact Dermatitis. 2014;71(5):264-272. DOI: 10.1111/cod.12285.

8. Deza G, García-Bravo B, Silvestre JF et al. Contact sensitiza-tion to limonene and linalool hydroperoxides in Spain: a GEI-DAC*prospective study. Contact Dermatitis. 2016;76(2):74-80. DOI: 10.1111/cod.12714.

9. Naruse A, Osako J, Tsuruta D, Yanagihara S. A Case of Anaphylaxis caused by Lemon Sorbet. Journal of Allergy & Therapy. 2012;03(01):112. DOI: 10.4172/2155-6121.1000112.

10. Glaspole IN, de Leon MP, Rolland JM, O’Hehir RE. Anaphy-laxis to lemon soap: citrus seed and peanut allergen cross-re-activity. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007;98(3):286-289. DOI: 10.1016/s1081-1206(10)60720-x.

11. Savvatianos S, Konstantinopoulos A, Borga A et al. Crossreac-tivity between Anacardiaceae (cashew/pistachio) and Rutaceae (orange/lemon) seeds. Allergy. 2014;69:553.

12. Bourrier T, Pereira C. Allergy to citrus juice. Clin Transl Allergy. 2013;3(Suppl 3):153. DOI: 10.1186/2045-7022-3-s3-p153.

13. Brandström J, Lilja G, Nilsson C et al. IgE to novel citrus seed allergens among cashew-allergic children. Pediatr Allergy Immunol. 2016;27(5):550-553. DOI: 10.1111/pai.12553.

14. Прилуцкий АС, Лесниченко ДА, Кузнецова ЛВ, Прилуц-кая ИА, Пузик АА, Назаренко АП. Оценка аналитической чувствительности, вариабельности и сравнительный ана-лиз ИФА тест-систем для определения специфического IgЕ. Иммунология и аллергология: наука и практика. 2014;(1):70-74 [Prilutskiy OS, Lesnichenko DA, Kuznetso-va LV, Prilutskaya IA, Puzik AA, Nazarenko AP. Otsenka analiticheskoy chuvstvitelnosti, variabelnosti i sravnitelnyiy analiz IFA test-sistem dlya opredeleniya spetsificheskogo IgE. Immunologiya i allergologiya: nauka i praktika. 2014;(1):70-74 (In Russ.)].

15. Прилуцкий АС, Кузнецова ЛВ, Лесниченко ДА, Наза-ренко АП, Борзенко БГ, Фролов АК. Опыт разработки ИФА тест-систем для определения специфического IgE к различным аллергенам. Лабораторная диагностика. 2013;(2)64:32-35 [Prilutskiy AS, Kuznetsova LV, Lesnichen-ko DA, Nazarenko AP, Borzenko BG, Frolov AK. Opyit razrabotki IFA test-sistem dlya opredeleniya spetsificheskogo IgE k razlichnyim allergenam. Laboratornaya diagnostika. 2013;(2)64:32-35 (In Russ.)].

16. Heinzerling L, Mari A, Bergmann KC et al. The skin prick test – European standards. Clin Transl Allergy. 2013;3(1):3. Published 2013 Feb 1. DOI: 10.1186/2045-7022-3-3.

17. Kofler L, Ulmer H, Kofler H. Histamine 50-Skin-Prick Test: A Tool to Diagnose Histamine Intolerance. Inter-

national Scholarly Research Notices. 2011;(2011):1-5.

DOI: 10.5402/2011/353045.

18. Парфенов ВА, Абдулина ОВ, Замерград МВ. Диффе-

ренциальная диагностика и лечение вестибулярного

головокружения. Неврология, нейропсихиатрия, пси-

хосоматика. 2010;(2):49-54 [Parfenov VA, Abdulina OV,

Zamergrad MV. Differential diagnosis and treatment of ves-

tibular vertigo. Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics.

2010;(2):49-54 (In Russ.)].

19. Maintz L, Novak N. Histamine and histamine intolerance. The

American journal of clinical nutrition. 2007;85(5):1185-1196.

20. Wantke F, Götz M, Jarisch R. Histamine-free diet: treat-

ment of choice for histamine-induced food intolerance and

supporting treatment for chronical headaches. Clinical &

Experimental Allergy. 1993;23(12):982-985.

21. Uno K, Fukuda H, Miyamura K et al. Type I allergy in the

inner ear of the guinea pig. Annals of Otology, Rhinology &

Laryngology. 1992;101(10 suppl):78-81. DOI: 10.1177/0003

489492101S1016.

22. Yoshihiko T, Yukihiro S Studies on experimental allergic (iso-

immune) labyrinthitis in guinea pigs. Acta oto-laryngologica.

1964;58(1-6):49-64. DOI: 10.3109/00016486409121360.

23. Ramakrishnan JB The role of food allergy in otolaryngol-

ogy disorders. Current opinion in otolaryngology & head

and neck surgery. 2010;18(3):195-199. DOI: 10.1097/

MOO.0b013e328337b2ca.

24. Федоскова ТГ, Свистушкин ВМ, Шевчик ЕА. Аллерги-

ческий ринит – сезонная беда, межсезонная проблема.

Российский Аллергологический Журнал. 2016;(2):36-43

[Fedoskova TG, Svistushkin VM, Shevchik EA. Allergicheskiy

rinit – sezonnaya beda, mezhsezonnaya problema. Rossiyskiy

Allergologicheskiy Zhurnal. 2016;(2):36-43 (In Russ.)].

25. D’Amato M, Annesi-Maesano I, Molino A et al. Thunder-

storm and asthma outbreaks during pollen season. Epidemi-

ologia e prevenzione. 2017;41(3-4):208-211. DOI: 10.19191/

EP17.3-4.P208.054.

26. Rabiee S, Mousavi H, Khafaie MA. Thunderstorm asthma

outbreak, a rare phenomenon in southwest Iran: patients’

perspectives. Environmental Science and Pollution Re-

search. 2018;25(36):36158-36162. DOI: 10.1007/s11356-

018-3478-9.

27. D’Amato G, Holgate ST, Pawankar R et al. Meteorological

conditions, climate change, new emerging factors, and asth-

ma and related allergic disorders. A statement of the World

Allergy Organization. World Allergy Organization Journal.

2015;8(1):1-52. DOI: 10.1186/s40413-015-0073-0.

28. Schuh A. Asthma attack after summer thunderstorm. How

rain storms and temperature drops affect the respiratory tract.

MMW Fortschritte der Medizin. 2003;145(35-36):33-34.

29. Прилуцкий АС, Ткаченко КЕ. Определение сенси-

билизации к отдельным молекулам и использование

результатов данных тестов в аллергологии. Иммуно-

логия и аллергология: наука и практика. 2014;(1):4-13

[Prilutskiy OS, Tkachenko KE. Opredelenie sensibilizatsii k

otdelnyim molekulam i ispolzovanie rezultatov dannyih testov




v allergologii. Immunologiya i allergologiya: nauka i praktika.

2014;(1):4-13 (In Russ.)].

30. Прилуцкий АС, Ткаченко КЕ. Принципы использования

молекулярной диагностики аллергии. Лабораторная

диагностика. 2014;(4):3-14 [Prilutskiy OS, Tkachenko KE.

Printsipyi ispolzovaniya molekulyarnoy diagnostiki allergii.

Laboratornaya diagnostika. 2014;(4):3-14 (In Russ.)].

31. Son JH, Chung BY, Kim HO, Park CW. A histamine-free diet

is helpful for treatment of adult patients with chronic sponta-

neous urticaria. Annals of dermatology. 2018;30(2):164-172.

DOI: 10.5021/ad.2018.30.2.164.

Информационная страницаПрилуцкий Александр Сергеевич, ГОО ВПО «ДОННМУ им. М. Горького», г. Донецк, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой клинической иммунологии, аллергологии и эндокринологии.

Лыгина Юлия Андреевна, ГОО ВПО «ДОННМУ им. М. Горького», г. Донецк,ы ассистент кафедры орга-низации высшего образования, управления здравоохра-нением и эпидемиологии.

Дополнительные утвержденияАвторы согласны на публикацию представленной работы.


ALLERGY TO LEMON: CASE OF ORAL ALLERGIC SYNDROME ASSOCIATED WITH ALLERGIC OTITIS MEDIA AND LABYRINTHITIS IN A PATIENT WITH POLYSENSIBILIZATION AND MULTIPLE MANIFESTATIONS OF ALLERGYPrilutskiy O.S., Lyhina Yu.A.State Educational Institution of Higher Professional Education «M. Gorky Donetsk National Medical University»; 16, Ilicha Avenue, Donetsk, 283003, DPR

Key words: allergy, food, lemon, oral allergy syndrome, allergic otitis media, allergic labyrinthitis, asthma, allergic, rhinitis, conjunctivitis, sensibilization, diagnostics, specific IgE, sIgE, skin prick test, prick tests, prick -prick tests, skin allergic tests

Oral allergic syndrome is an IgE mediated allergic reaction to foods of plant origin in persons with sensitization to various pollen allergens. A clinical case of oral allergy syndrome caused by consumption of lemon in a 25 -year- old woman with sensitization to many groups of allergens and presence of allergic otitis media and allergy -induced labyrinthitis is presented. The patient had a history of seasonal allergic rhinoconjunctivitis, bronchial asthma, contact allergic dermatitis, urticaria as a manifestation of drug allergy. In vivo (skin prick tests, prick -prick tests) and in vitro allergen specific diagnostics allowed to work out the individual diet and a hypoallergenic regime in this case.

Российский Аллергологический Журнал 2019 Том 16 № 2


Семерник Ольга Евгеньевна E-mail: [email protected]

• Детская аллергология •

Оригинальные работы

33

Атопический дерматит (АтД) является распро-страненным и нередко тяжело протекающим

заболеванием кожных покровов, которое характе-ризуется хроническим аллергическим воспалением кожи, возникающим в раннем возрасте у детей с наследственной предрасположенностью. В патоге-незе АтД главенствующую роль играет генетическая составляющая. Известно более 20 генов, ассоци-ируемых с атопической предрасположенностью (ADAM 33, SPINK-5, FLG и многие другие), а также выявлено несколько локусов, связанных непосред-

ственно с развитием АтД (3q21, lq21, 16q, 17q25, 20p и Зр26). При этом отдельно выделяют гены, кодирующие белки, участвующие в формировании эпидермального барьера; гены, предрасполагаю-щие к атопии; гены, влияющие на IgE-ответ; гены гиперреактивности кожи, независимой от атопии; гены, формирующие воспаление путем воздей-ствия провоспалительных цитокинов независимо от IgE [1, 2]. В последнее время особое внимание привлекают гены, кодирующие белки-ферменты, отвечающие за биотрансформацию межклеточ-ного матрикса [3]. Принимая во внимание тот факт, что экстрацеллюлярный матрикс не только представляет собой сложную многокомпонентную молекулярную структуру, обеспечивающую целост-ность тканей, но и способную к взаимодействию

УДК 616.5-002

ПОЛИМОРФНЫЕ ВАРИАНТЫ ГЕНОВ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ У ДЕТЕЙ С АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМСемерник О.Е.1, Лебеденко А.А.1, Шкурат Т.П.2, Машкина Е.В.2, Дрейзина Т.К.21 Ростовский государственный медицинский университет; Россия, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29 2 Южный федеральный университет; Россия, 344022, г. Ростов-на-Дону, ул. Большая Садовая, д. 105/42

Ключевые слова: атопический дерматит, дети, полиморфизм, матриксные металлопротеиназы

Обоснование. Матриксные металлопротеиназы (MMP) играют особую роль в патогенезе атопического дерматита (АтД). Поэтому исследование особенностей наследования генов, отвечающих за синтез ММП у детей, страдающих АтД, представляет большой научный и практический интерес.Цель. Изучить роль полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеиназ (ММР9 и ММР20) в патогенезе АтД у детей.Материалы и методы. Методом аллель-специфичной полимеразной цепной реакции проведено иссле-дование аллельных вариантов 320A>C гена MMP20, 837Т>C гена MMP20, -8202 A>G гена MMP9 у детей с АтД. Контрольную группу составили пациенты I и IIа групп здоровья соответствующего пола и возраста.Результаты. Результаты проведенных генетических исследований показали, что частота встречаемости аллелей и генотипов по полиморфизмам 320A>C гена MMP20, 837Т>C гена MMP20 среди больных не имела достоверных отличий от группы контроля (р>0,05). При изучении полиморфизма -8202 A>G гена MMP9 установлено, что среди детей, страдающих АтД, преобладает А/А-генотип с частотой 69,2%, тогда как в груп-пе здоровых детей частота данного генотипа в 3 раза ниже (р=0,003). В группе контроля преобладающим является A/G-генотип (55,7%), а носителей G/G-генотипа в 2 раза меньше (21,3%). Важно отметить, что у детей с генотипом А/А риск развития АтД повышен в 7,55 раза (OR=7,55 [95% Cl – 2,97–19,21; р=0,001].Заключение. Таким образом, можно предположить, что наиболее значимым полиморфизмом в патоге-незе АтД у детей является 8202A>G гена MMP9, а именно у гомозигот по А-аллели риск развития кожных проявлений аллергии повышен более чем в 7 раз.

Детская аллергология


с окружающей средой, немаловажное значение играют факторы, способствующие поддержанию равновесия в данной системе [4]. Главенствующая роль в данных процессах принадлежит группе проте-олитических ферментов – матриксным металлопро-теиназам (ММР). Физиологическая функция ММР состоит в ремоделировании тканей, преобразовании компонентов экстрацеллюлярного матрикса, изме-нении структуры коллагеновых волокон, а также активации ангиогенеза. Данные процессы имеют огромное значение в патогенезе АтД. Доказано, что у пациентов, страдающих АтД, на фоне длительного аллергического воспаления отмечается стойкая, но обратимая морфофункциональная перестройка кожных покровов, сопровождающаяся изменением в иммунной системе и клинически проявляющаяся лихенизацией, повышенной сухостью, лимфоцитар-но-макрофагической инфильтрацией и фиброзны-ми изменениями дермы [5].

Однако ММП – это неоднородное мультигенное семейство структурно и функционально сходных Zn- и Ca-зависимых эндопептидаз, способных модифицировать все известные компоненты экс-трацеллюлярного матрикса, а также многие нема-триксные молекулы [6]. В настоящее время описано более 60 видов данных ферментов. Установлено, что повышенная экспрессия ММП способствует регенерации тканей, но при этом высокая концен-трация ММП может привести к разрушению или изменению компонентов межклеточного матрикса, необходимых для реэпителизации кожных покровов при АтД. Показано, что особую роль в поддержании аллергического воспаления при АтД играет ММП-9 (желатиназа В) [7]. Данный фермент интенсивно гидролизует желатины, получаемые из различных типов коллагенов, а также ряд белков соедини-тельнотканного матрикса, в том числе и эластин, коллаген V и IV типа [8, 9]. Кроме того, ММП-9, растворяя стромальные элементы, участвует в процессах неоангиогенеза [10]. Значение ММР-20 в патогенезе АтД еще не изучена, однако имеются данные о том, что экспрессия MMP-20 зависит от концентрации трансформирующего фактора роста β

1, играющего ключевую роль в процессах ремоде-

лирования тканей в ходе аллергического воспале-ния [11]. Поэтому особого внимания заслуживает исследование особенностей наследования генов, отвечающих за синтез данных ММП у детей, стра-дающих АтД.

Цель исследования: изучить роль полиморфных вариантов генов матриксных металопротеиназ (ММР9 и ММР20) в патогенезе АтД у детей.


Для реализации поставленной цели нами были обследованы больные, страдающие АтД (n=26),

а также дети I и IIа групп здоровья, вошедшие в группу контроля (n=61). В группу пациентов с АтД включены дети в возрасте от 5 до 15 лет. Верифика-ция диагноза АтД проводилась на основании кли-нических рекомендаций «Атопический дерматит у детей» (2016).

Критерии включения: дети с диагнозом АтД, установленным не ранее чем за 6 мес до начала настоящего исследования; наличие подписанного пациентом (в возрасте старше 15 лет) или родите-лями (для детей младше 15 лет) информированного согласия на проведение исследования.

Критерии исключения: отсутствие подписан-ного информированного согласия; дети, имеющие сопутствующую патологию кожных покровов; указание в анамнезе на сопутствующие аллерги-ческие заболевания [бронхиальную астму (БА), крапивницу]; наличие близкородственных браков в семье; пациенты, имеющие подтвержденные генетические заболевания и врожденные пороки развития.

Всем детям, включенным в данное исследование, проведено комплексное клинико-лабораторное об-следование на базе педиатрического отделения кли-ники Ростовского государственного медицинского университета. У всех детей из лейкоцитов перифе-рической крови термокоагуляционным методом с использованием реагента «ДНК-экспресс-кровь» (Литех, Россия) были выделены образцы ДНК, а затем методом аллель-специфичной полимераз-ной цепной реакции с использованием наборов реагентов SNP-экспресс (Литех, Россия) проведено определение полиморфных вариантов 320A>C гена MMP20, 837Т>C гена MMP20, -8202 A>G гена MMP9.

Исследование проводилось с соблюдением всех этических норм, изложенных в WAME (The World Association of Medical Editors), и одобрено Локаль-ным этическим комитетом Ростовского государ-ственного медицинского университета.

Статистическая обработка результатов генетиче-ских исследований осуществлялась с использова-нием критерия отношения шансов OR. Достовер-ность различий в распределении частот аллелей и генотипов между группами больных и здоровых лиц оценивали в соответствии с критерием χ2. Прежде чем приступить к анализу полученных результатов, все выборки пациентов, включенных в исследова-ние, были проверены на соответствие равновесию Харди–Вайнберга [12]. Ассоциацию определенных генотипов изученных генов c развитием БА выявля-ли, сравнивая выборки больных и здоровых индиви-дов по частоте одного признака, с использованием критерия χ2. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Все расчеты проводили с ис-пользованием программ «Statistica for Windows 6.0» и «Microsoft Excel ХР».

Российский Аллергологический Журнал 2019 Том 16 № 2 35

Полиморфные варианты генов матриксных металлопротеиназ у детей с атопическим дерматитом

РезультатыИсследование частот генотипов и аллелей поли-

морфизмов генов металлопротеиназ установило, что выборки детей во всех обследованных нами груп-пах соответствуют равновесию Харди–Вайнберга, однако достоверно значимые отличия зарегистри-рованы только в отношении -8202A>G гена MMP9 (см. таблицу).

дающих АтД, достоверно чаще регистрировалась аллель С (73,1%), в то время как в группе контроля он встречался лишь у 58,2%. Также следует отметить, что среди больных детей преобладали носители C/C-генотипа (53,8%), гетерозигот (А/С) было 38,5%, а гомозиготы по А-аллелю составили всего 7,7%. При этом в группе контроля, наоборот, доминиро-вали А/С-генотипы (50,8%), а частота встречаемости

Таблица. Частота встречаемости генотипов и аллелей генов металлопротеиназ среди больных атопическим дерматитом

Генотип, аллельБольные Здоровые

χ2 РOR

n=13 n=61 Знач. 95% Cl

837Т>C гена MMP20

Аллель Т 0,500 0,5250,05 0,82

0,91 0,39–2,11

Аллель С 0,500 0,475 1,10 0,47–2,57

Генотип Т/Т 0,231 0,246

0,08 0,96

0,92 0,22–3,79

Генотип Т/С 0,538 0,557 0,93 0,28–3,08

Генотип С/С 0,231 0,197 1,23 0,28–5,15

РХB (χ2) 0,08 0,84

320A>C гена MMP20

Аллель A 0,269 0,4181,99 0,16

0,51 0,20–1,31

Аллель С 0,731 0,582 1,95 0,76–4,98

Генотип A/С 0,077 0,164

2,18 0,34

0,43 0,05–2,06

Генотип С/С 0,538 0,328 0,60 0,18–3,65

РХB (χ2) 0,01 0,12 2,39 0,71–8,06

-8202A>G гена MMP9

Аллель А 0,846 0,5089,97 0,002

5,32 1,73–16,36

Аллель G 0,154 0,492 0,19 0,06–0,58

Генотип А/А 0,692 0,230

11,46 0,003

7,55 2,02–28,29

Генотип А/G 0,308 0,537 0,35 0,10–1,27

Генотип G/G 0,000 0,213 0,13 0,01–2,39

РХВ (χ2) 0,34 0,81

Примечание. РХВ – равновесие Харди–Вайнберга.

Из данных таблицы видно, что в группах здо-ровых детей и детей, страдающих АтД, с равной частотой встречаются носители Т- и С-аллеля гена MMP20, при этом преобладают гетерозиготные носители данного полиморфизма (53,8 и 55,7% соответственно). Однако среди детей, страдающих АтД, частота мутантного генотипа С/С в 1,17 раза выше, чем в группе контроля. Частота гомозигот с генотипом Т/Т в группе здоровых детей в 1,06 раза выше, чем среди больных. Статистически значимых различий в частотах генотипов и аллелей между группой здоровых детей и группой детей, больных АтД, не выявлено.

При рассмотрении полиморфизма 320A>C гена MMP20 было установлено, что среди детей, стра-

гомозигот по А-аллелю была в 2 раза больше по сравнению с больными АтД (16,4%).

Анализ распределения аллелей и генотипов по -8202A>G полиморфизму гена MMP9 выявил до-стоверно значимые различия между группой кон-троля и пациентами, страдающими АтД (р<0,001). При этом преобладающей аллелью в обеих группах является А-аллель (среди больных АтД – 84,6%, в группе контроля – 50,8%). Установлено, что среди детей, страдающих АтД, преобладает А/А-генотип с частотой 69,2%, тогда как в группе здоровых детей частота данного генотипа в 3 раза ниже (р<0,001). Гетерозиготный A/G-вариант зарегистрирован у 30,8% больных АтД, при этом в данной группе отсутствуют гомозиготы по G-аллели. В то время



как в группе контроля преобладающим является A/G-генотип (55,7%), а носителей G/G-генотипа в 2 раза меньше (21,3%). Важно отметить, что у детей с генотипом А/А риск развития АтД повышен в 7,55 раза (OR=7,55 [95% Cl – 2,97–19,21; р<0,001].


Результаты проведенного нами исследования согласуются с данными зарубежных коллег, уста-новивших высокую значимость ММР9 в патоге-незе АтД [13]. Так, Devillers и соавт. показано, что у пациентов, страдающих АтД, уровни ММП-9 в плазме крови достоверно выше по сравнению с контролем [12]. А в ряде работ установлено влияние полиморфизма гена данного цитокина на развитие и других атопических заболеваний, в том числе и БА [14, 15]. Однако следует отметить, что работы по изучению роли данных металлопротеиназ и по-лиморфизмов их генов в патогенезе аллергических заболеваний немногочисленны, что диктует необ-ходимость продолжения исследований в данном научном направлении.

Таким образом, можно предположить, что наи-более значимым полиморфизмом в патогенезе АтД у детей является 8202A>G гена MMP9, а именно у гомозигот по А-аллели риск развития кожных про-явлений аллергии повышен более чем в 7 раз.






1. Белозоров АП, Зуева МИ. Генетические аспекты дермато-зов аллергического генеза. Дерматология и венерология. 2009;4(46):17-22 [Belozorov AP, Zuyeva MI. Geneticheskiye aspekty dermatozov allergicheskogo geneza. Dermatologiya i venerologiya. 2009;4(46):17-22 (In Russ.)].

2. Иванов ОЛ, Львов АН, Миченко АВ. Атопический дерматит: современные представления. Дерматология. 2007;5(19):1362-1366 [Ivanov OL, Lvov AN, Michenko AV. Atopicheskiy dermatit: sovremennyye predstavleniya. Derma-tologiya. 2007;5(19):1362-1366 (In Russ.)].

3. Лебеденко АА, Шкурат ТП, Машкина ЕВ и соавт. Изу-чение ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов arg25pro гена трансформирующего фактора роста β

1 и

c634g гена фактора роста эндотелия сосудов с риском развития атопического дерматита у детей. Российский Аллергологический Журнал. 2017;14(4-5):66-70 [Leb-edenko AA, Shkurat TP, Mashkina EV i soavt. Izucheniye assotsiatsii odnonukleotidnykh polimorfizmov arg25pro gena transformiruyushchego faktora rosta β

1 i c634g gena faktora

rosta endoteliya sosudov s riskom razvitiya atopicheskogo dermatita u detey. Rossiyskiy Allergologicheskiy Zhurnal. 2017;14(4-5):66-70 (In Russ.)].

4. Lebedenko AA, Semernik OE, Ivanova DN et al. Transform-ing growth factor β

1: clinical significance and peculiarities of

inheritance in children with atopic dermatitis. Online Journal of Health and Allied Sciences. 2018;17(1):5.

5. Герасимов АВ, Денисов АА, Логвинов СВ, Климов ВВ, Костюченко ВП. Морфологические маркеры ремо-делирования кожи у пациентов с атопическим дерма-титом. Современные проблемы науки и образования. 2015;(6):67 [Gerasimov AV, Denisov AA, Logvinov SV, Klimov VV, Kostyuchenko VP. Morfologicheskiye markery remod-elirovaniya kozhi u patsiyentov s atopicheskim dermatitom. Sovremennyye problemy nauki i obrazovaniya. 2015;(6):67 (In Russ.)].

6. Маркелова ЕВ, Здор ВВ, Романчук АЛ, Бирко ОН. Ма-триксные металлопротеиназы, их взаимосвязь с системой цитокинов, диагностический и прогностический потен-циал. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2016;(2):1-22 [Markelova EV, Zdor VV, Romanchuk AL, Birko ON. Matriksnyye metalloproteinazy, ikh vzaimosvyaz s sistemoy tsitokinov. diagnosticheskiy i prognosticheskiy potentsial. Immunopatologiya. allergologiya. infektologiya. 2016;(2):1-22 (In Russ.)].

7. Devillers AC, van Toorenenbergen AW, Klein Heerenbrink GJ et al. Elevated levels of plasma matrix metalloproteinase-9 in patients with atopic dermatitis: a pilot study. Oranje APClin Exp Dermatol. 2007;32(3):311-313.

8. Соловьева НИ. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции (обзорная статья). Биоорганиче-ская химия. 1998;24(4):245-255 [Solovyeva NI. Matriksnyye metalloproteinazy i ikh biologicheskiye funktsii (obzornaya statia). Bioorganicheskaya khimiya. 1998;24(4):245-255 (In Russ.)].

9. Трошин ИЮ, Громова OA. Дисплазия соединительной ткани, магний и нуклеотидные полиморфизмы. Кардио-логия. 2008;(10):14-21 [Troshin IYu, Gromova OA. Displaziya soyedinitelnoy tkani. magniy i nukleotidnyye polimorfizmy. Kardiologiya. 2008;(10):14-21 (In Russ.)].

10. Клишо ЕВ, Кондакова ИВ, Чойнзонов ЕЛ. Матриксные металлопротеиназы в онкогенезе. Сибирский онколо-гический журнал. 2003;(2):62-71 [Klisho EV, Kondakova IV, Choynzonov EL. Matriksnyye metalloproteinazy v onko-geneze. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal. 2003;(2):62-71 (In Russ.)].

11. Ярмолинская МИ, Молотков АС, Денисова ВМ. Ма-триксные металлопротеиназы и ингибиторы: класси-фикация, механизм действия. Журнал акушерства и женских болезней. 2012;LXI(1):113-125 [Yarmolinskaya MI, Molotkov AS, Denisova VM. Matriksnyye metalloprotein-azy i ingibitory: klassifikatsiya. mekhanizm deystviya. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney. 2012;LXI(1):113-125 (In Russ.)].

12. Rodriguez S, Gaunt T, Day I. Hardy-Weinberg equilibrium testing of biological ascertainment for Mendelian random-ization studies. Am J Epid Adv Acc. 2009;24(1):91-92.

13. Devillers AC, van Toorenenbergen AW, Klein Heerenbrink GJ et al. Elevated levels of plasma matrix metalloproteinase-9 in patients with atopic dermatitis: a pilot study. Clin Exp Der-matol. 2007;32(3):311-313.

14. Nakashima K, Hirota T, Obara K et al. A functional polymor-phism in MMP-9 is associated with childhood atopic asthma. Biochem Biophys Res Commun. 2006;344(1):300-307.

15. Pinto LA, Depner M, Klopp N et al. MMP-9 gene variants increase the risk for non-atopic asthma in children. Respir Res. 2010;11:23. DOI: 10.1186/1465-9921-11-23.


Российский Аллергологический Журнал 2019 Том 16 № 2 37

Полиморфные варианты генов матриксных металлопротеиназ у детей с атопическим дерматитом

POLYMORPHIC VARIANTS OF MATRIX METALLOPROTEINASES GENES IN CHILDREN WITH ATOPIC DERMATITISSemernik O.E.1, Lebedenko A.A.1, Shkurat T.P.2, Mashkina E.V.2, Dreyzina T.K.21 Rostov State Medical University; 29, The lane Nakhichevan, Rostov-on-Don, 344022, Russia 2 Southern Federal University; 105/42, Bolshaya Sadovaya str., Rostov-on-Don, 344022, Russia

Key words: atopic dermatitis, children, polymorphism, matrix metalloproteinases

Matrix metalloproteinases (MMP) play a special role in the pathogenesis of atopic dermatitis (AD). Therefore, the study of the features of genes responsible for the synthesis of MMP in children with AD is of great scientific and practical interest.Background. To study the role of polymorphic variants of matrix metalloproteinase genes (MMP 9 and MMP20) in the pathogenesis of AD in children.Materials and methods. Allelic variants of 320A>C gene MMP20, 837Т>C gene MMP20, -8202 A>G gene MMP9 in children with AD were studied using the method of allele-specific polymerase chain reaction. The control group consisted of I and IIa the health groups patients of the corresponding sex and age.Results. The results of genetic studies showed that the incidence of alleles and genotypes in the polymorphisms 320A>C of the gene MMP20, 837T>C of the gene MMP20 in patients had no significant differences from the control group (p>0.05). It was established that the A/A -genotype of polymorphism -8202 A>G of the MMP9 gene, prevailed among children suffering from AD at a frequency of 69.2%, whereas in the group of healthy children the frequency of this genotype was 3 times lower (p=0.003). At the same time A/G -genotype (55.7%) was pre-dominant in the control group, while G/G genotype was 2 times lower (21.3%). Thus the risk of AD increased by 7.55 times (OR=7.55 [95% Cl – 2.97–19.21; p<0.001] in children with genotype A/A.Conclusion. The most significant polymorphism in the pathogenesis of AD in children is 8202 A>G of the MMP9 gene, in particular the risk of developing of skin manifestations of allergy is increased by more than 7 times in A -allele homozygotes.


Лебеденко Александр Анатольевич, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой детских болезней № 2, Ростовский государственный медицинский университет.

Шкурат Татьяна Павловна, доктор биологических наук, профессор, зав. кафедрой генетики, Южный федераль-ный университет.

Машкина Елена Владимировна, доктор биологических наук, доцент, доцент кафедры генетики, Южный феде-ральный университет.

Семерник Ольга Евгеньевна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры детских болезней № ы2, Ростовский государственный медицинский университет.

Дрейзина Татьяна Константиновна, магистрант кафедры генетики, Южный федеральный университет.





Адрес для корреспонденцииБержец Валентина Михайловна E-mail: [email protected]


Введение

Грудное материнское молоко является опти-мальным питанием для детей первого года жизни. При невозможности грудного вскармливания приходится прибегать к его искусственным за-менителям. Основа большинства молочных сме-сей – коровье молоко [1]. Его состав максимально стараются приблизить к человеческому, добавляя некоторые минералы и витамины и нормализуя по возможности соотношение белковых, липидных и углеводных фракций. Кроме того, коровье молоко самый распространенный источник питания детей первых лет жизни. Незрелость ферментативных систем и нарушения слизистого барьера желудоч-но-кишечного тракта могут приводить к форми-рованию у детей пищевой аллергии к белковым компонентам молока [1, 2]. Согласно данным Ев-ропейского общества детских гастроэнтерологов,

гепатологов и нутрициологов, пик заболеваемости аллергией к белкам коровьего молока наиболее высок в младенческом и раннем детском возрас-те и существенно снижается после 6 лет жизни. В молоке идентифицировано 42 антигена. Из них наиболее распространенными аллергенами явля-ются казеин, β-лактоглобулин, α-лактальбумин и бычий сывороточный альбумин (БСА) [3–5]. Установлено, что более чем у 90% детей с аллергией к коровьему молоку развиваются перекрестные аллергические реакции к козьему и овечьему мо-локу. По данным литературы известно также, что БСА является причиной перекрестных реакций на говядину и телятину у больных аллергией к белкам коровьего молока [6].

Нам удалось найти лишь несколько современных исследований, проведенных в регионе Москвы и Московской области по изучению сенсибилизации к отдельным белковым фракциям молока [7, 8]. В то же время молекулярная аллергодиагностика, кото-рая прочно входит в современную практическую медицину, позволяет определять основной аллер-генный триггер и персонализированно назначать

УДК 616-056.7

ЗНАЧЕНИЕ БЕЛКОВ КОРОВЬЕГО МОЛОКА В РАЗВИТИИ IgE-ОПОСРЕДОВАННОЙ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ У ДЕТЕЙПетрова С.Ю., Хлгатян С.В., Бержец В.М., Пищулина Л.А., Васильева А.В.ФГБНУ НИИВС им. И.И. Мечникова; Россия, 105064, г. Москва, Малый Казенный пер., д. 5а

Ключевые слова: IgE-опосредованная пищевая аллергия, аллергены, сенсибилизация, казеины, β-лактоглобулин, α-лактальбумин, бычий сывороточный альбумин, гипоаллергенные молочные смеси

Цель. Изучить структуру сенсибилизации к пищевым аллергенам у детей в Москве и Московской области и определить в ней место сенсибилизации к белкам молока.Материалы и методы. Методом RIDA AllergyScreen регистрировали концентрацию и класс аллерген-спец-ифических IgE в сыворотках крови детей с IgE-опосредованными аллергическими заболеваниями. Иссле-довали сыворотки детей с высоким титром аллерген-специфических IgE к белкам – аллергенам молока. Выявляли уровень и соотношение аллерген-специфических IgE к отдельным аллергенам молока.Результаты. Определена структура сенсибилизации к пищевым аллергенам. Выявлено, что аллергены коровьего молока являются ведущими триггерами пищевой аллергии, особенно в раннем детском возрас-те, в Москве и Московской области. Проанализированы особенности сенсибилизации к белкам коровьего молока у детей.Заключение. По данным исследования, около половины детей с IgE-опосредованной пищевой аллергией в Москве и Московской области имеют сенсибилизацию к белкам коровьего молока. Ведущая роль по частоте встречаемости сенсибилизации принадлежит сывороточным белкам молока. Из них наиболее часто выявляли сенсибилизацию к α-лактальбумину. Обсуждены вопросы подбора гипоаллергенных молочных смесей при аллергии к белкам коровьего молока у детей.


38


лечебное питание больным с IgE-опосредованными аллергическими заболеваниями, в том числе и при аллергии к компонентам молока [9, 10].

Цель исследования состояла в изучении структу-ры сенсибилизации к пищевым аллергенам у детей в Москве и Московской области и определении в ней места сенсибилизации к белкам молока. Для достижения этой цели определяли частоту встречаемости сенсибилизации к белкам молока у детей с IgE-опосредованной пищевой аллергией, проживающих в Москве и Московской области. Исследовали сыворотки детей с высоким титром аллерген-специфических IgE к белкам – аллергенам молока (содержание аллерген-специфических IgE от 3,5 МЕ/мл и выше), выявляли уровень и соот-ношение аллерген-специфических IgE к отдельным аллергенам молока.


Методом RIDA AllergyScreen (Германия) реги-стрировали концентрацию и класс аллерген-спец-ифических IgE в сыворотках крови детей с IgE-о-посредованными аллергическими заболеваниями. 253 сыворотки детей в возрасте от 8 мес до 16 лет исследовали на диагностической панели, содер-жащий набор из пищевых аллергенов: коровье молоко, яичный белок, яичный желток, треска, краб, сельдерей, морковь, ржаная и пшеничная мука, арахис, соевые бобы, лесной орех, картофель, томаты, грецкий орех, яблоко, миндаль, кунжутное семя, апельсин.

273 сыворотки детей (возраст от 5 мес до 16 лет) с IgE-опосредованными аллергическими реакциями на пищевые и респираторные аллергены изучали на диагностической панели, включающей 20 основных респираторных и пищевых аллергенов, в том числе и белки коровьего молока: α-лактальбумин, β-лакто-глобулин, БСА, казеин.

В процессе исследования проводили распределе-ние детей по возрастным группам: 1-я группа – от 5 мес до 3 лет; 2-я группа – от 3 до 6 лет; 3-я груп-па – от 6 до 16 лет.

Результаты обрабатывали с использованием пакета прикладных статистических программ «Microsoft Excel», версия 2010, для анализа ка-чественных признаков: вычисляли выборочную процентную долю единиц, имеющих изучаемый признак, от общего числа единиц (р) [11]. Для оцен-ки статистической значимости различий в группах, поскольку в некоторых из них изучаемый признак составлял менее 25%, использовали метод углового преобразования Фишера с расчетом вспомогатель-ной переменной (j), стандартной ошибки вспомо-гательной переменной (Sj) и 95% доверительного интервала (95% ДИ) [12]. Критической величиной уровня значимости считали р=0,05.


Анализ профиля сенсибилизации детей с IgE-опосредованной пищевой аллергией, проживающих в Москве и Московской области

Исследовано 253 сыворотки детей в возрасте от 8 мес до 16 лет с IgE-опосредованной пищевой аллергией. Выявлено, что ведущим пищевым ал-лергенным триггером является коровье молоко. Сенсибилизация к нему обнаружена у 48,2% паци-ентов. Среди аллергенов животного происхождения, исследованных нами, высокая частота сенсибили-зации регистрируются на антигены яичного белка – 26,9% и на антигены трески – 13,4% (рис. 1).

Яичный желток; 6,7%

Краб; 9,5%

Треска; 13,4%

Яичный белок; 26,9%

Коровье молоко; 48,2%

0 10 20 30 40 50 60

Рис. 1. Профиль сенсибилизации к аллергенам животного про-исхождения у детей с IgE-опосредованной пищевой аллергией (n=253). По оси абсцисс – процентная доля пациентов, имеющих сенсибилизацию к определенному аллергену, от общего числа пациентов с IgE-опосредованной пищевой аллергией. По оси ординат – название аллергена

Преобладающими аллергенными триггерами растительных белков являются плоды семейства злаковых: ржаная и пшеничная мука, частота сенсибилизации к которым составляет 27,7 и 19% соответственно. По своей значимости аллергия к антигенам ржаной муки в Москве и Московской области занимает второе место после аллергии к белкам коровьего молока. Аллерген-специфические IgE к сельдерею выявлены у 24,5% обследованных. Среди семейства березовых лидирует сенсибилиза-ция к лесному ореху – 22,9%, а среди бобовых – к арахису (22,5%). Плоды пасленовых, ореховых, розовых, педалиевых и рутовых вызывают аллерги-ческие реакции реже (рис. 2).

Анализ изменения сенсибилизации к белкам молока у детей с IgE-опосредованной аллергией в возрастных группах

Исследовано 273 сыворотки детей с IgE-опосре-дованными аллергическими реакциями на пищевые и респираторные аллергены. Аллерген-специфиче-ские IgE к белкам коровьего молока обнаружены в 156 сыворотках (57,1%).

Изучали изменение частоты встречаемости сенсибилизации к отдельным протеинам молока в зависимости от возраста пациентов (рис. 3).

39

Белки коровьего молока и IgE-опосредованная пищевая аллергия у детей



Особенности сенсибилизации к белкам коровьего молока у детей

Для изучения особенностей сенсибилизации к белкам молока у детей исследовали сыворотки крови 156 детей в возрасте от 5 мес до 16 лет, у которых была обнаружена сенсибилизация к коровьему молоку.

Необходимо отметить, что большинство обследо-ванных пациентов имели полисенсибилизацию (то есть множественную аллергию к двум и более бел-кам молока). Более половины обследованных были сенсибилизированы к сывороточным белкам – 57%. Одна треть пациентов проявляли чувствительность как к сывороточным, так и к казеиновым фракци-ям белков – 34%. Лишь у 9% обнаружены аллер-ген-специфические IgE только к казеинам (рис. 4).

Анализ частоты встречаемости аллерген-спец-ифических IgE к протеинам молока выявил, что основная часть детей страдала аллергией к сыворо-точным белкам α-лактальбумину (61,5%) и β-лак-тоглобулину (44,9%) (рис. 5; табл. 2). Количество сывороток с IgE к α-лактальбумину статистически значимо превышало количество сывороток с IgE к β-лактоглобулину. Сенсибилизация к казеину была обнаружена у 43% пациентов и встречалась достоверно чаще, чем к БСА, – у 23,1% пациентов

Рис. 3. Сенсибилизация к белкам молока, по данным определения аллерген-специфических IgE, в разных возрастных группах. По оси ординат – процентная доля пациентов, имеющих сенсибилизацию к белку молока, от общего числа пациентов с IgE-опосредованной аллергией. По оси абсцисс – возраст пациентов

Рутовые

0 5 10 15 20 25 30 %

Педалиевые

Розовые

Ореховые

Пасленовые

Бобовые

Березовые

Зонтичные

Злаки

Апельсин; 6,3%

Кунжутное семя; 7,9%

Миндаль; 2,8%Яблоко; 8,7%

Грецкий орех; 10,7%

Томаты; 10,3%Картофель; 10,7%

Соя; 4,7%

Морковь; 19,8%Сельдерей; 24,5%

Пшеничная мука; 19,0%Ржаная мука; 27,7%

Арахис; 22,5%

Лесной орех; 22,9%

Рис. 2. Профиль сенсибилизации к аллергенам растительного происхождения у детей с IgE-опосредованной пищевой аллер-гией (n=253). По оси абсцисс – процентная доля пациентов, имеющих сенсибилизацию к определенному аллергену, от общего числа пациентов с IgE-опосредованной пищевой аллергией. По оси ординат – название аллергена

%

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

α-лактальбумин

Бычий сывороточный альбумин

β-лактоглобулин

Казеин

От 5 мес до 3 лет (n=143) От 3 до 6 лет (n=88) От 6 до 16 лет (n=42)

39,2%

32,2%

25,2%

19,6%

35,2%

25,0%

9,1%

21,4%

4,8%

Выявлено статистически значимое снижение частоты встречаемости сенсибилизации к β-лакто-глобулину и БСА у детей старше 6 лет по сравнению с группой детей в возрасте от 5 мес до 3 лет (р<0,05). Статистически значимого снижения частоты встре-чаемости сенсибилизации к казеинам и α-лакталь-бумину в возрастных группах не выявлено (р>0,05) (табл. 1).

(р<0,05). Достоверной разницы в частоте выявления сенсибилизации к β-лактоглобулину и казеину не выявлено (р>0,05).

Анализ частоты встречаемости высоких уровней сенсибилизации (содержание аллерген-специфиче-ских IgE от 3,5 МЕ/мл и выше) к белкам-аллергенам молока у детей (рис. 5; табл. 3) выявил следующее распределение: высокие уровни аллерген-специфи-

40


Рис. 5. Частота встречаемости аллерген-специфических IgE к протеинам молока у детей с атопическими реакциями на молоко (n=156). По оси ординат представлены: 1) частота встречаемости (процентная доля пациентов, имеющих сенсибилизацию к отдельным белкам молока, от общего числа пациентов, имеющих сенсибилизацию к коровьему молоку); 2) высокий уровень сенсибилизации (процентная доля пациентов, имеющих высокий уровень аллерген-специфических IgE к отдельным белкам молока, от общего числа пациентов, имеющих сенсибилизацию к коровьему молоку). По оси абсцисс – название аллергена

Таблица 1. Изменение частоты встречаемости сенсибилизации к белкам молока в разных возрастных группах

Возрастные группы

Количество пациентов

с сенсибилизацией (в процентах)

Вспомогательная переменная (j),

радианы

Стандартная ошибка вспомогательной переменной (Sj),

радианы

95% ДИ % при критерии z 0,05 = 1,96%

β-лактоглобулин

1-я группа 32,2 1,2 0,08 24,8 - 40,1

3-я группа 4,8 0,44 0,15 0,5 - 13,2

Бычий сывороточный альбумин

1-я группа 19,6 0,92 0,08 13,5 – 26,5

3-я группа* 0 (4,8)* 0,44* 0,15* 0,5 – 13,2*

Казеин

1-я группа 25,2 1,05 0,08 18,4-32,6

3-я группа 21,4 0,96 0,15 10,5 – 34,9

α-лактальбумин

1-я группа 39,2 1,35 0,08 31,4 – 47,3

3-я группа 21,4 0,96 0,15 10,5– 34,9

Примечание. 1-я группа – от 5 мес до 3 лет (n=143); 3-я группа – от 6 до 16 лет (n=42). * В данном случае при подсчете 95% доверительного интервала точка разделения групп была сдвинута на 2 человека в сторону повышения числа пациентов с сен-сибилизацией, что уменьшало вероятность обнаружения различий между 1-й и 3-й группами. Однако различия были найдены.

70

60

50

40

30

20

10

0

Частота встречаемости Высокий уровень сенсибилизации

α-лактальбумин β-лактоглобулин Бычий сывороточный

альбумин

Казеин

61,5%

7,7%

44,9%

10,9%

23,1%

2,6%

43,0%

4,5%

%

Рис. 4. Структура сенсибилизации к белкам молока (n=156). Представлена процентная доля пациентов, имеющих сенсибилизацию к отдельным белковым фракциям молока, от общего числа пациентов, имеющих сенсибилизацию к коровьему молоку

Сывороточные белки

Сывороточные белки и казеины

Казеины

9%

34% 58%

41




ческих IgE: к α-лактальбумину обнаружены у 7,7% обследованных, к β-лактоглобулину – у 10,9%, к казеину – у 4,5%, к бычьему сывороточному аль-бумину – у 2,6% (см. рис. 5; табл. 3). В этой группе сравниваемых величин выявлена статистически значимая разница между частотой встречаемости высоких уровней аллерген-специфических IgE к β-лактоглобулину и БСА (р<0,05). Остальные по-казатели в группах статистически не различаются (р>0,05).


Итак, по данным нашего исследования, которые полностью согласовываются с данными зарубежной и отечественной литературы, аллергены коровьего молока являются ведущими триггерами, способ-ствующими развитию пищевой аллергии, особенно в раннем детском возрасте [2, 3, 5]. Безусловно, профиль сенсибилизации к пищевым аллергенам несколько различается у пациентов с разными нозо-логическими формами IgE-опосредованных аллер-гических заболеваний. Так, по данным О.В. Аак и А.В. Соболева, у пациентов с бронхиальной астмой, атопическим дерматитом и крапивницей превалиру-ет сенсибилизация к протеинам молока, а у пациен-тов с аллергическим ринитом и ангионевротическом отеком – к протеинам лесного ореха [13].

Согласно полученным результатам, ведущая роль по частоте встречаемости сенсибилизации принад-лежит сывороточным белкам молока. По литератур-ным данным, наибольшую аллергенную активность признают за β-лактоглобулином, который является

преобладающим сывороточным белком коровьего молока [10, 14]. Однако в проведенном нами ис-следовании среди детского населения Москвы и Московской области наиболее часто выявляли сен-сибилизацию к α-лактальбумину. Все же некоторое увеличение встречаемости высоких уровней IgE к β-лактоглобулину нами было зарегистрировано. Как видно из полученных данных, в отличие от других сывороточных белков молока сенсибилизация к α-лактальбумину мало уменьшается с возрастом.

Изменение профиля сенсибилизации к белкам коровьего молока может быть связано с применени-ем новых адаптированных смесей для искусствен-ного вскармливания детей. Адаптация белкового компонента современных детских молочных смесей заключается в снижении содержания общего белка, а также в изменении его качественного состава: введении в смеси белков молочной сыворотки, а именно α-лактальбумина, Последнее оправданно наличием именно этого белка в грудном молоке и отсутствием в нем β-лактоглобулина. В результате при вскармливании искусственными молочными смесями пищевая антигенная нагрузка на организм ребенка представлена коровьим α-лактальбумином, что при наличии предрасполагающих факторов мо-жет приводить к формированию пищевой аллергии прежде всего к этому белку [15].

Безусловно, ориентируясь на данные молеку-лярной диагностики, лечащий врач может целена-правленно подобрать лечебную питательную смесь ребенку с аллергией к белку коровьего молока. По данным нашего исследования, более чем у полови-

Таблица 2. Анализ частоты встречаемости сенсибилизации к аллергенам молока у детей (n=156)

Протеины молока




радианы


радианы

95% ДИ при критерии z 0,05 = 1,96%

β-лактоглобулин 44,9 1,47 0,08 37,2–52,7

α-лактальбумин 61,5 1,8 0,08 53,8–69,0

Казеин 43,0 1,43 0,08 35,3–50,8

БСА 23,1 1,0 0,08 16,8–30,0

Таблица 3. Анализ частоты встречаемости высоких уровней сенсибилизации к аллергенам молока у детей (n=156)

Протеины молока




радианы


радианы

95% ДИ при критерии z 0,05 = 1,96%

β-лактоглобулин 10,9 0,67 0,08 6,5–16,3

α-лактальбумин 7,7 0,56 0,08 4,1–12,4

Казеин 4,5 0,42 0,08 1,8–8,3

БСА 2,6 0,32 0,08 0,7–5,7

42


ны (57%) детей выявлена сенсибилизация только к сывороточным белкам молока. Таким маленьким пациентам целесообразно назначать лечебные пи-тательные смеси на основе гидролизатов казеина. Изолированная сенсибилизация только на казеины встречается значительно реже, но в то же время практически не уменьшается с возрастом. Для такой группы пациентов существует лечебное питание на основе гидролизатов сывороточных белков. Диетические смеси на сывороточных гидролизатах разработаны не только для младенцев, но и для детей более поздних возрастов и даже для взрослых. При тяжелых проявлениях пищевой аллергии (повы-шенная чувствительность на все белки коровьего молока и многие пищевые продукты) лечебным продуктом первого выбора являются аминокислот-ные смеси [10].

Соевые смеси в настоящее время ограниченно используются у детей с аллергией к белкам коро-вьего молока. Международными сообществами и российскими аллергологами и нутрициологами категорически не рекомендуется использование в питании детей с аллергией к белкам коровьего мо-лока продуктов и смесей на основе молока других животных в связи с высокой частотой перекрестных реакций [6, 8].

Аллергия к БСА встречается довольно редко. По данным нашего исследования, ей подверже-ны менее четверти детей с IgE-опосредованными реакциями на молоко. При отсутствии у ребенка IgE-опосредованных реакций на БСА расширять рацион питания ребенка после элиминационной диеты можно начинать с говядины и телятины. На практике предикторами толерантности к БСА могут быть результаты дополнительных кожных проб. Отрицательные кожные пробы и отсутствие аллерген-специфического IgE к БСА позволяют прогнозировать толерантность к данному сыворо-точному белку [5].


Государственный источник финансирования плановой темы НИР «Разработка новых лекарственных форм ал-лергенов».




• Концепция и дизайн исследования – С.Ю. Петрова, С.В. Хлгатян.

• Сбор и обработка материала – С.В. Хлгатян.

• Статистическая обработка данных – С.Ю. Петрова, Л.А. Пищулина.

• Написание текста – С.Ю. Петрова.

•Редактирование – В.М. Бержец, А.В. Васильева.


1. Stevens EE, Patrick TE, Pickler R. A history of infant feed-ing. Journal of Perinatal Education. 2009;18:32-39. DOI: 10.1624/105812409X426314.

2. Шумилов ПВ, Дубровская МИ, Юдина ОВ, Мухина ЮГ, Тертычный АС. Эозинофильные воспалительные заболе-вания желудочно-кишечного тракта и пищевая аллергия у детей. Вопросы современной педиатрии. 2007;(4):44-53 [Shumilov PV, Dubrovskaya MI, Yudina OV, Mukhina YuG, Tertychnyi AS. Eosinophilic inflammatory diseases of the gastrointestinal tract and food allergy among children. Voprosy sovremennoj pediatrii. 2007;(4):44-53 (In Russ.)].

3. Koletzko S, Niggemann B, Arato A, Dias JA, Heuschkel R, Husby S et al. Diagnostic approach and management of cow’s-milk protein allergy in infants and children: ESPGHAN GI committee practical guidelines. JPGN. 2012;55:221-229.

4. Zhang P, Shi Y, He X, Sun W, Lv Y, Hou X. Study on screening potential allergenic proteins from infant milk powders based on human mast cell membrane chromatography and histamine release assays. J Pharm Anal. 2019;9:55-61. DOI: 10.1016/j.jpha.2018.08.004.

5. Макарова СГ, Намазова-Баранова ЛС, Новик ГА, Виш-нёва ЕА, Петровская МИ, Грибакин СГ. К вопросу о про-должительности диеты при аллергии на белки коровьего молока. Как и когда снова вводить в питание ребенка молочные продукты? Педиатрическая фармакология. 2015;(3):345-353 [Makarova SG, Namazova-Baranova LS, Novik GA, Vishneva EA, Petrovskaya MI, Gribakin SG. Concerning Diet Duration at Cow’s Milk Protein Allergy. How and When Should Dairy Products Be Introduced Again? Pediatric Pharmacology. 2015;(3):345-353 (In Russ.)]. DOI: 10.15690/pf.v12i3.1364.

6. García BE, Lizaso MT. Cross-reactivity syndromes in food allergy. Investig Allergol Clin Immunol. 2011;21:162-170.

7. Мокроносова МА, Басс ЕА, Арефьева ИА, Желтикова ТМ. Перекрестная реактивность между животными и пищевыми аллергенами у детей с атопией. Иммунология. 2015;(4):231-233 [Mokronosova MA, Bass EA, Arefyeva IA, Zheltikova TM. Cross-rectivity between food and animal al-lergens in children with atopy. Immunology. 2015;(4):231-233 (In Russ.)].

8. Варламов ЕЕ, Окунева ТС, Пампура АН. Взаимосвязь сенсибилизации к аллергенам коровьего и козьего молока у детей с атопическим дерматитом. Российский Аллерго-логический Журнал. 2013;2:61-65 [Varlamov EE, Okuneva TS, Pampura AN. The relationship between sensitization to allergens of cow’s and goat’s milk at children with atopic dermatitis. Rossiiskii Allergologicheskii Zhurnal. 2013;2:61-65 (In Russ.)].

9. Ring J, Akdis C, Lauener R, Schäppi G, Traidl-Hoffmann C, Akdis M et al. Global allergy forum and second Davos declaration 2013 allergy: barriers to cure – challenges and actions to be taken. Allergy. 2014;69:978-982. DOI: 10.1111/all.12406.

10. Ревякина ВА, Ларькова ИА, Кувшинова ЕД, Шавкина МИ, Бойцов МВ, Мухортых ВА. Принципы персона-лизированной диетотерапии при аллергии к белкам коровьего молока у детей. Российский Аллергологиче-

43




ский Журнал. 2015;(2):47-51 [Reviykina VA, Larkova IA, Kuvshinova ED, Shavkina MI, Boitcov MV, Mukhortykh VA. Principles of personalized diet therapy of cow’s milk allergy in children. Rossiiskii Allergologicheskii Zhurnal. 2015;(2):47-51 (In Russ.)].

11. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Прак-тика. 1999 [Glantz S. Primer of biostatistics. McGraw-Hill: New York, 1994].

12. Гржибовский АМ. Доверительные интервалы для частот и долей. Экология человека. 2008;(5):57-60 [Grjibovski AM. Confidence intervals for proportions. Human Ecology journal. 2008;(5):57-60 (In Russ.)].

13. Аак ОВ, Соболев АВ. Особенности сенсибилизации к распространенным аллергенам жителей Санкт-Петер-бурга и городов Ленинградской области при основных аллергических заболеваниях. Российский Аллерголо-гический Журнал. 2013;(4):74-80 [Aak OV, Sobolev AV. Features of sensitization to widespread allergens in residents of St. Petersburg and the Leningrad region with common allergic diseases. Rossiiskii Allergologicheskii Zhurnal. 2013;(4):74-80 (In Russ.)].

14. Головач ТН, Курченко ВП. Аллергенность белков молока и пути ее снижения. Труды БГУ. 2010;(1):1-55 [Halavach TN, Kurchenko VP. Allergenicity of milk proteins and ways of its decrease. Proceedings of BSTU. 2010;(1):1-55 (In Be-larus.)].

15. Лукоянова ОЛ. Грудное молоко как эталонная модель для создания детских молочных смесей. Вопросы со-

временной педиатрии. 2012;(4):111-115 [Lukoyanova OL. Breast milk as a gold standard for development of artificial milk formulas. Voprosy sovremennoj pediatrii. 2012;(4):111-115 (In Russ.)].

THE SIGNIFICANCE OF COW’S MILK PROTEINS IN THE DEVELOPMENT OF IgE-MEDIATED FOOD ALLERGY AMONG CHILDRENPetrovа S.Yu., Khlgatian S.V., Berzhets V.M., Pishchulina L.A., Vasilyeva A.V.Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera; 5a, Malу Каzennyi per., Moscow, 105064, Russia

Key words: IgE-mediated food allergy, sensitization, allergens, caseins, β-lactoglobulin, α-lactalbumin, bovine serum albumin, hypoallergenic milk formulas

Abstract. Identification of offending allergens in patients with food allergy is a very important part of an allergist’s activity.Objective. To study the structure оf sensitization to food allergens among children in Moscow and Moscow region and to determine the significance of sensitization to milk proteins .Methods. The level and class of specific IgE in blood serum of children with IgE mediated allergic diseases were examined with RIDA AllergyScreen method. Serum of children with high level of specific IgE to milk allergenic proteins was studied. The level and ratio of specific IgE to individual milk allergens were revealed.Results. The structure of sensitization to food allergens was determined. It was revealed that cow’s milk allergens are the leading triggers of food allergy, especially in early childhood in Moscow and the Moscow region. The features of sensitization to cow’s milk proteins among children were analyzed.Conclusions. According to the study, about half of children with IgE mediated food allergies in Moscow and the Moscow region have sensitization to cow’s milk proteins. The leading role in the frequency of sensitization belongs to whey proteins of milk. Among them sensitization to α-lactalbumin was detected more often. The questions about the selection of hypoallergenic milk formulas for feeding of children with allergy to cow’s milk proteins were discussed.


Информационная страницаПетрова С.Ю., ФГБНУ НИИВС им. И.И. Мечникова, Россия, г. Москва, старший научный сотрудник, кандидат медицинских наук.

Хлгатян С.В., ФГБНУ НИИВС им. И.И. Мечникова, Россия, г. Москва, ведущий научный сотрудник, доктор биологических наук.

Бержец В.М., ФГБНУ НИИВС им. И.И. Мечникова, Россия, г. Москва, зав. лабораторией по разработке ал-лергенов, доктор биологических наук, профессор.

Васильева А.В., ФГБНУ НИИВС им. И.И. Мечникова, Россия, г. Москва, научный сотрудник.

Пищулина Л.А., ФГБНУ НИИВС им. И.И. Мечникова, Россия, г. Москва, младший научный сотрудник.




44


Шахова Наталья Викторовна E-mail: [email protected]


Введение

Бронхообструктивный синдром (БОС) на фоне инфекций нижних дыхательных путей является распространенным явлением среди детей раннего возраста [1]. Около 30% детей в первые 3 года жизни имеют в анамнезе повторные эпизоды БОС, которые в большинстве случаев купируются к 6 годам [2–4]. Однако в школьном возрасте или во взрослой жиз-ни БОС может вновь появиться после длительного периода ремиссии с последующим формированием бронхиальной астмы (БА) [5]. Так, согласно литера-

турным данным, повторные эпизоды БОС у детей, перенесших бронхиолит на первом году жизни, в 34–40% случаев сопровождаются развитием брон-хиальной гиперреактивности и в 23–39% случаев – формированием БА в дошкольном и школьном воз-расте [6]. В связи с широкой распространенностью и гиподиагностикой аллергических заболеваний [7] очень важно иметь биомаркер, способный предска-зать риск развития БА у этой категории детей. В ка-честве таких биомаркеров изучались эозинофилы крови, общий и аллерген-специфические IgE, оксид азота в выдыхаемом воздухе [8]. Так, по данным систематического обзора 2017 г., предикторами длительного персистирования БОС, возникшего в раннем возрасте, являются эозинофилия, сенсиби-лизация к ингаляционным аллергенам, повышение

УДК 616.248

УРОВЕНЬ СЫВОРОТОЧНОГО ПЕРИОСТИНА У ДЕТЕЙ ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА С РЕЦИДИВИРУЮЩИМ БРОНХООБСТРУКТИВНЫМ СИНДРОМОМ И ЗДОРОВЫХ СВЕРСТНИКОВ: ОДНОМОМЕНТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕШахова Н.В.1, Камалтынова Е.М.2, Колесникова О.И.1, Кашинская Т.С.11 ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, Алтайский край, 656043, г. Барнаул, пр. Ленина, д. 40 2 ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, Томская обл., 634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2

Ключевые слова: сывороточный периостин, дети, бронхообструктивный синдром, риск, предиктор

Обновление. Рецидивирующий бронхообструктивный синдром (БОС) повышает риск развития бронхи-альной астмы (БА) у детей. Есть сведения о том, что повышение уровня периостина в крови может быть предиктором развития БА, что обосновывает необходимость исследования этого показателя у пациентов с рецидивирующим БОС. Однако до последнего времени не изучен уровень сывороточного периостина у детей дошкольного возраста с рецидивирующим БОС.Цель. Определить уровень сывороточного периостина у детей 3–4 лет с рецидивирующим БОС и здоровых сверстников.Материалы и методы. Проведено одномоментное исследование уровня сывороточного периостина у детей с рецидивирующим БОС (более 3 эпизодов за прошедший год) и здоровых детей 3–4 лет. Для оценки диагностической ценности сывороточного периостина проведен ROC-анализ с построением ROC-кривой.Результаты. В исследовании принял участие 101 ребенок 3–4 лет, 72 из которых с рецидивирующим БОС (более 3 эпизодов за прошедший год) и 29 – здоровые дети контрольной группы. Статистически значимых различий уровня сывороточного периостина между детьми с рецидивирующим БОС и здоровыми детьми не выявлено. Уровень сывороточного периостина (медиана, квартили) 3,0 (1,8; 4,0) нг/мл у детей с БОС и 2,7 (1,7; 3,6) нг/мл у здоровых детей (p=0,296). Площадь под ROC-кривой (AUC) составила 0,56 (95% ДИ 0,41–0,68).Заключение. Уровень сывороточного периостина у детей с рецидивирующим БОС не отличается от уровня у здоровых детей.




уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе [9]. Со-гласно исследованию Anderson и соавт. [10], повы-шение числа эозинофилов крови более 300 кл/мкл и сенсибилизация к ингаляционным аллергенам в 2-летнем возрасте повышают риск развития БА к 6 годам жизни (ОШ, 3,1; 95% ДИ 1,7–6,0 и ОШ 3,3; 95% ДИ 1,7–6,3). В международном согласительном документе Global Strategy for Asthma Management and Prevention (GINA, 2017) отмечено, что повы-шение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе у детей раннего возраста с повторными эпизодами бронхиальной обструкции может быть предиктором развития БА в школьном возрасте [11]. В качестве потенциального биомаркера-предиктора развития БА у детей изучается сывороточный периостин, экспрессируемый эпителиальными клетками, фибробластами и клетками гладкой мускулатуры бронхов под влиянием Th2-опосредованных цито-кинов – интерлейкина-4 и -13 [12–14]. Согласно опубликованным данным, существует связь между уровнем сывороточного периостина и риском раз-вития БА: двукратное повышение шансов развития в 6-летнем возрасте при уровне сывороточного периостина в первые 2 года жизни >140 нг/мл [10]. Исследования, посвященные изучению уровня сывороточного периостина у детей с повторными эпизодами БОС, единичны, и вопрос до настоящего времени остается неизученным.

Цель исследования состояла в определении уровня сывороточного периостина у детей 3–4 лет с рецидивирующим БОС и здоровых сверстников.


Дизайн исследования. Проведено одномоментное исследование уровня сывороточного периостина у детей с рецидивирующим БОС и здоровых детей 3–4 лет.

Условия и период проведения. Исследование про-ведено с июля по ноябрь 2018 г. на базе ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России в отделении ал-лергологии и иммунологии КГБУЗ «Клиническая городская детская больница № 7» (г. Барнаул). В исследовании принял участие 101 ребенок 3–4 лет, из которых 72 наблюдались у городского пуль-монолога КГБУЗ «Детская городская поликлиника № 1» (г. Барнаул) с рецидивирующим БОС (более 3 эпизодов за прошедший год), и 29 здоровых детей контрольной группы. Дети с рецидивирующим БОС были приглашены к исследованию по телефону. С целью формирования выборки здоровых детей на информационном стенде поликлиники ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский универ-ситет» было размещено объявление с приглашением принять участие в исследовании здоровых детей в возрасте 3–4 лет без хронических заболеваний (I или II группы здоровья) с указанием телефона контакт-ных лиц. С ответственным исследователем связа-

лись родители/законные представители 31 ребенка. Во время визита после сбора анамнеза и осмотра отобраны 29 детей, соответствующие критериям включения, 2 ребенка не включены в исследование в связи с наличием острой респираторной инфекции.

Критерии включения:• дети 3–4 лет, у которых за прошедший год

диагностировано более 3 эпизодов бронхиальной обструкции;

• наличие информированного добровольного согласия родителей/законных представителей на участие детей в исследовании.

Критерии исключения:• любое острое заболевание;• любое заболевание сердца, почек, костей;• атопический дерматит.Определение уровня сывороточного периостина.

Кровь после взятия в течение 2 ч выдерживали при комнатной температуре (18–25 ºС), затем образцы центрифугировали в течение 20 мин при 1000 об./мин. Полученную сыворотку хранили при –20 ºС в течение месяца. Определение уровня сывороточного перио-стина проводили в лаборатории поликлиники ФГ-БОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» (г. Барнаул) методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) с использо-ванием реагентов (каталог НПО «Иммунотекс», Россия; каталожный номер 9Е338А6327) и по про-токолам Cloud-Clone Corp. (США). Аналитическая чувствительность метода <0,056 нг/мл, коэффициент вариации, заявленный производителем, <10%.

Статистические методы

Статистический анализ выполняли с исполь-зованием статистических пакетов «SAS statistical software», version 9.4 (SAS Institute, Inc, Cary, North Carolina, США) и «Statistica 12» (StatSoft, США). Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез при-нималось равным 0,05. В случае превышения достигнутого уровня значимости статистического критерия этой величины принималась нулевая гипотеза. Проверка нормальности распределения количественных признаков в группах сравнения проводилась с использованием критерия Шапиро–Уилка. Дескриптивные статистические показатели в тексте представлены как медиана и квартили, за исключением возраста, который представлен как среднее и стандартное отклонение. Для сравнения центральных параметров групп с нормальным распределением признаков применяли t-критерий Стьюдента, для сравнения параметров с ненор-мальным распределением использовали непара-метрический метод – U-критерий Манна–Уитни. Для определения диагностической эффективности сывороточного периостина проведен ROC-анализ с построением ROC-кривой (ROC-анализ оцени-вает информативность диагностического метода


как классификатора при разделении наблюдаемых пациентов на больных и здоровых). Площадь под ROC-кривой (AUC), равная 0,5–0,6, свидетель-ствует о неудовлетворительной информативности теста, 0,7 – средняя информативность теста, 0,8 – хорошая информативность теста, 0,9–1 – отличная информативность теста.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено локальным независи-мым комитетом по этике при ФГБОУ ВО «Алтай-ский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол № 11 от 17.10.2017 г.).


В исследовании принял участие 101 ребенок 3–4 лет, 72 из которых с рецидивирующим БОС и 29 здо-ровых детей контрольной группы. Из 101 ребенка 57 (56,4%) – мальчики и 44 (43,6%) – девочки. Статисти-чески значимых различий по полу и возрасту между детьми с рецидивирующим БОС и контрольной груп-

пой здоровых детей не выявлено. Средний возраст в группе детей с повторными эпизодами бронхиальной обструкции 3,6±0,3 года, в контрольной группе – 3,8±0,4 года (p>0,05), мальчиков в группе детей с обструкцией – 40 (56,3%), в контрольной группе здоровых детей – 17 (56,6%) (р>0,05).

Статистически значимых различий уровня сы-вороточного периостина между детьми с рециди-вирующим БОС и здоровыми детьми не выявлено (рис. 1). Уровень сывороточного периостина соста-вил 3,0 (1,8; 4,0) нг/мл у детей с БОС и 2,7 (1,7; 3,6) нг/мл у здоровых детей (p=0,029).

Для оценки диагностической эффективности сывороточного периостина проведен ROC-анализ (рис. 2). Площадь под ROC-кривой (AUC) составила 0,56 (95% ДИ 0,41–0,68).


Нами выдвинута гипотеза о возможном повы-шении уровня сывороточного периостина у детей дошкольного возраста с рецидивирующим БОС,

Рис. 1. Уровень сывороточного периостина у детей с рецидиви-рующим БОС и здоровых детей (медиана, 1-й и 3-й квартили).БОС – бронхообструктивный синдром

Сы

вор

ото

чны

й п

ер

ио

сти

н, н

г/м

л

8

7

6

5

4

3

2

1

0БОС Здоровые

Чув

стви

тель

но

сть

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

1 – Специфичность0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

Рис. 2. ROC-анализ для сывороточного периостина

47

Сывороточный периостин у детей с рецидивирующим бронхообструктивным синдромом



Статья поступила 15.04.2019 г., принята к печати 20.05.2019 г.Рекомендована к публикации А.Н. Пампурой

однако она не подтвердилась. Статистически зна-чимых различий уровня сывороточного периостина в сравниваемых группах не выявлено, а площадь под ROC-кривой для сывороточного периостина составила 0,56 (95% ДИ 0,41–0,68).

При анализе базы данных PubMed нами была найдена лишь одна публикация, посвященная из-учению уровня сывороточного периостина у детей дошкольного возраста с повторными эпизодами БОС. Castro-Radriguez и соавт. [15] сравнивали уровень периостина у детей с рецидивирующим БОС с положительным и отрицательным индексом API (The Asthma Predictive Indices). Индекс API, основанный на клинических параметрах (наличие БА у родителей, наличие у ребенка атопического дерматита, аллергического ринита, эпизодов брон-хиальной обструкции вне острой респираторной инфекции и эозинофилии >4%), разработан для определения риска развития БА у детей дошкольно-го возраста с повторными эпизодами БОС [16]. По данным Castro-Radriguez и соавт., более чем у поло-вины детей с повторной бронхиальной обструкцией и положительным индексом API к 6-летнему возра-сту формируется БА. В цитируемом исследовании приняли участие 48 детей с повторными эпизодами бронхиальной обструкции и положительным индек-сом API и 34 ребенка с отрицательным индексом API. Здоровые дети в качестве контрольной группы участия не принимали. Статистически значимых различий уровня сывороточного периостина в двух сравниваемых группах обнаружено не было (p=0,9). При проведении ROC-анализа для сывороточного периостина площадь под ROC-кривой (AUC) со-ставила 0,50.

Таким образом, принимая во внимание эти сведения и данные настоящей работы, можно за-ключить, что уровень сывороточного периостина у детей с рецидивирующим БОС не отличается от уровня у здоровых детей.

Источник финансированияИсследование проведено на средства гранта ректора ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» (Приказ № 88-ПК от 12.02.2018 г.).



1. Uphoff EP, Bird PK, Antó JM et al. Variations in the prevalence of childhood asthma and wheeze in MeDALL cohorts in Europe. ERJ Open Res. 2017;3(3). DOI: 10.1183/23120541.00150-2016.

2. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Med-ical Associates. N Engl J Med. 1995;332(3):133-138. DOI: 10.1056/NEJM199501193320301.

3. Henderson J, Granell R, Heron J et al. Associations of wheeze phenotypes in the first six years of life with atopy, lung func-tion and airway responsiveness in mid childhood. Thorax. 2008;63:974-980. DOI: 10.1136/thx.2007.093187.

4. Arshad SH, Holloway JW, Karmaus W et al. Cohort profile: the Isle Of Wight Whole Population Birth Cohort (IOWBC). Int J Epidemiol. 2018;47:1043-1044. DOI: 10.1093/ije/dyy023.

5. Pike K, Rose-Zerilli MJ, Caffrey Osvald BM et al. The rela-tionship between infant lung function and the risk of wheeze in the preschool years. Pediatr Pulmonol. 2011;46:75-82. DOI: org/10.1002/ppul.21327.

6. Sigurs N, Aljassim F, Kjellman B, Robinson PD, Sigurbergsson F, Bjarnson R et al. Asthma and allergy patterns over 18 years after severe RSV-bronchiolitis in the first year of life. Thorax. 2010;65(12):1045-1052.

7. Пампура АН. Проблемы и перспективы развития детской аллергологии. Российский вестник перинатологии и пе-диатрии. 2015;1:7-15 [Pampura AN. Problemy i perspektivy razvitiya detskoj allergologii. Rossijskij vestnik perinatologii i pediatrii. 2015;1:7-15 (In Russ.)].

8. Sánchez-García S, Habernau Mena A, Quirce S. Biomarkers in inflammometry pediatric asthma: utility in daily clini-cal practice. Eur Clin Respir J. 2017;4(1):1356160. DOI: 10.1080/20018525.2017.1356160.

9. Rodriguez JA. Factors predicting persistence of early wheezing through childhood and adolescence: a systematic review of the literature. J Asthma Allergy. 2017;10:83-98.

10. Anderson HM, Lemanske RF Jr, Arron JR et al. Relation-ships among aeroallergen sensitization, peripheral blood eosinophils, and periostin in pediatric asthma development. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(3):790-796. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.05.033.

11. Asthma guidelines. The Global Initiative for Asthma. 2017. [cited 2017 Mar 3]. Available from: http://ginasthma.org/2017-gina-report-global-strategy-forasthma-manage-ment-and-prevention/p. 20.

12. Sidhu SS, Yuan S, Innes AL et al. Roles of epithelial cell-de-rived periostin in TGF-β activation, collagenproduction, and collagengel elasticityinasthma. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:14170-14175. DOI: 10.1073/pnas.1009426107.

13. Makita K, Mikami Y, Matsuzaki H et al. Mechanism of periostin production in human bronchial smooth muscle cells. Int Arch Allergy Immunol. 2018;175(1-2):26-35. DOI: 10.1159/000485892.

14. Takayama G, Arima K, Kanaji T et al. Periostin: a novel component of subepithelial fibrosis of bronchial asthma down-stream of IL-4 and IL-13 signals. J Allergy Clin Immunol. 2006;118:98-104. DOI: 10.1016/j.jaci.2006.02.046.

15. Castro-Rodríguez JA, Atton I, Villarroel G, Serrano CA et al. Serum periostin is not related to asthma predictive index. Allergol Immunopathol. 2018;46(3):235-240. DOI: 10.1016/j.aller.2017.05.012.

16. Castro-Rodríguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young chil-dren with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162(1):1403-1406. DOI: 10.1164/ajrccm.162.4.9912111.


SERUM PERIOSTIN LEVEL IN CHILDREN OF PRESCHOOL AGE WITH RECURRENT WHEEZING EPISODES AND IN HEALTHY CHILDREN: A CROSS- SECTIONAL STUDYShakhova N.V.1, Kamaltynova E.M.2, Kolesnikova O.I.1, Kashinskaya T.S.11 Altai State Medical University, Barnaul, Russian Federation; 40, Lenin Avenue, Barnaul, 656043, Altai region, Russia 2 Siberian State Medical University, Tomsk, Russian Federation; 2, Moskovskaya str., 634050, Tomsk region, Russia

Key words: serum periostin, children, recurrent wheezing episodes, risk, predictor

Background. The level of serum periostin in preschool children with recurrent wheezing episodes has been studied.Objective. To determine the serum periostin level in preschool children with recurrent wheezing episodes, com-pared tо healthy children.Results. 101 children of 3–4 years old took part in the study, 72 of them had recurrent wheezing episodes (more than 3 episodes over the past year) and 29 – healthy individuals. Statistically significant differences in serum periostin level between children with recurrent wheezing episodes and healthy children were not found. The level of serum periostin (median, quartile) is 3.0 (1.8; 4.0) ng/ml in children with recurrent wheezing episodes and 2.7 (1.7; 3.6) ng/ml in healthy children (p=0.296). The area under the ROC curve (AUC) was 0.56 (95% CI 0.41–0.68).Conclusion. The level of serum periostin in children with recurrent wheezing episodes does not differ from the level in healthy children.

Информационная страницаШахова Наталья Викторовна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики детских болезней ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, врач аллерголог-имму-нолог, г. Барнаул.

Колесникова Ольга Ивановна, доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии с курсом ДПО ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Барнаул.

Кашинская Татьяна Сергеевна, ассистент кафедры про-педевтики детских болезней ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Барнаул.

Камалтынова Елена Михайловна, доктор медицинских наук, доцент кафедры факультетской педиатрии с кур-сом детских болезней лечебного факультета ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Томск.


Авторы согласны на публикацию предоставленной статьи.

Авторы подтверждают, что данная рукопись в настоящее время не представлена к публикации в другие издания и не была представлена для публикации в других изданиях.

49

Сывороточный периостин у детей с рецидивирующим бронхообструктивным синдромом




Савлевич Е.Л.E-mail: [email protected]


50

Введение

Хронический полипозный риносинусит (ПРС) отличается широкой вариабельностью клинических проявлений и негативно влияет на качество жизни пациентов. Наиболее частыми жалобами при этом

заболевании являются заложенность носа (40%), передняя или задняя ринорея (30%). Примерно 25% больных жалуются на ощущение общего диском-форта, при этом жалоба коррелирует с продолжи-тельностью заболевания ПРС. Около 10% пациентов дополнительно сообщают об ощущении тяжести в области лица. Кроме того, пациенты с ПРС имеют высокий риск развития нарушений сна различной выраженности, что отрицательно сказывается на их психоэмоциональном состоянии и вызывает

УДК 616.211-006.5

ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ ПРИ РАЗНЫХ ФЕНОТИПАХ ПОЛИПОЗНОГО РИНОСИНУСИТАСавлевич Е.Л.1, Дынева М.Е.2, Гаганов Л.Е.3, Егоров В.И.3, Герасимов А.Н.4, Курбачёва О.М.21 ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ, кафедра оториноларингологии; 121359, г. Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 19, стр. 1А, Россия 2 ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России; 115522, г. Москва, Каширское ш., 24, Россия 3 ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского»; 129110, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, Россия 4 Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119435, г. Москва, Большая Пироговская ул., д. 2, стр. 4, Россия

Ключевые слова: полипозный риносинусит, эозинофилы, алгоритмы диагностики и лечения, фенотипы, бронхиальная астма, аллергический ринит

Обоснование. Хронический полипозный риносинусит (ПРС) отличается широкой вариабельностью клини-ческих проявлений. Для практического врача важно прогнозировать развитие заболевания, оценить риск рецидива и подобрать наиболее эффективный способ лечения в каждом конкретном случае. В настоящий момент отсутствуют стандартизированные, валидизированные диагностические биомаркеры, которые можно использовать в качестве предикторов клинического течения ПРС.Цель. Разработать алгоритм диагностики и лечения разных фенотипов ПРС на основе клинических и лабораторных показателей.Материалы и методы. Пациенты с ПРС были разделены на 3 группы: 1-я группа – ПРС без аллергии и бронхиальной астмы (БА), 2-я группа – ПРС в сочетании с аллергическим ринитом (АР) и/или аллерги-ческой БА (аБА), 3-я группа – ПРС в сочетании с неаллергической БА (нБА). Всем пациентам проводилась эндоскопия полости носа и взятие биопсии ткани носовых полипов, аллергологическое обследование, гистологическое исследование стромы полипов с определением степени выраженности лейкоцитарной инфильтрации и эозинофильно-нейтрофильного индекса.Результаты. Фенотипы ПРС достоверно различаются между собой по выраженности клинических проявлений риносинусита (р≤0,005), уровню эозинофилов крови (р≤0,001) и степени лейкоцитарной инфильтрации стромы полипов (р≤0,004). При этом при сочетании ПРС с АР, аБА и нБА отмечался более выраженный воспалительный ответ, что подтверждает факт взаимного влияния этих патологических процессов друг на друга. Также установлено, что абсолютное содержание эозинофилов в перифериче-ской крови не коррелирует с выраженностью эозинофильно-клеточной инфильтрации стромы носовых полипов, а следовательно, не несет клинически значимой информации об интенсивности локального воспалительного процесса в отличие от доказанной ранее взаимосвязи уровня эозинофилов в крови и в мокроте у больных БА.Заключение. Показана целесообразность фенотипирования ПРС в зависимости от сопутствующей па-тологии, что является необходимым инструментом при подборе терапии в каждом конкретном случае. Поэтому для улучшения контроля и предупреждения рецидива ПРС предложен лечебно-диагностический алгоритм ведения пациентов в зависимости от фенотипа заболевания.


Российский Аллергологический Журнал • 2019 • Том 16 • № 2 51

Лечебно-диагностический алгоритм при разных фенотипах полипозного риносинусита

риск развития артериальной гипертензии [1]. На-рушение обоняния, по одним данным, встречается примерно в 25% и носит перемежающийся характер в зависимости от состояния слизистой носовой полости [2]. В другом исследовании при более де-тальном изучении выявили гипосмию или аносмию смешанного типа в 73% случаев ПРС. Учитывая, что обонятельная дисфункция связана с уменьшением поступления сенсорных стимулов из обонятельной луковицы в лимбическую систему [3], в совокуп-ности с другими клиническими проявлениями при ПРС она влияет на эмоциональный фон и память и приводит к значительному снижению качества жизни, появлению тревожности, различных фобий и депрессивных состояний [4]. При этом выражен-ность жалоб является субъективным критерием и не всегда коррелирует с объективными данными распространенности патологического процесса по результатам эндоскопического осмотра полости носа и компьютерной томографии (КТ) околоно-совых пазух (ОНП) [5].

Для практического врача важно прогнозировать развитие заболевания, оценить риск рецидива и подобрать наиболее эффективный способ лече-ния в каждом конкретном случае в соответствии с принципами персонализированной медицины. Наиболее часто рецидив при ПРС наступает при сопутствующей бронхиальной астме (БА), респира-торной аллергии и непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) [6]. Сочетание ПРС и БА встречается в 20–60% случа-ев [7]. По наблюдению коллег из Чикаго, при ПРС БА отмечалась в 62,9%, а при хроническом риноси-нусите (ХРС) без полипов – в 30,2% [8]. Аллергия скорее всего может играть роль отягощающего, а не прямого этиологического фактора. Есть мнение, что врожденный или приобретенный дефект эпители-ального барьера при ПРС позволяет проникнуть в подслизистое пространство большему количеству ингаляционных аллергенов, что в дальнейшем приводит к сенсибилизации организма и присое-динению аллергического воспаления на фоне уже имеющегося ХРС [9].

ПРС характеризуется дисрегуляцией иммунных реакций слизистой оболочки в ответ на внешние триггеры, которые индуцируют высвобождение различных медиаторов воспаления, в первую оче-редь из эпителиоцитов, врожденных лимфоидных клеток (ILCs) и разных субпопуляций Т-лимфоци-тов [10]. Ключевым вопросом при ПРС является определение валидизированных и качественных биомаркеров в реальных условиях практической медицины. Наиболее часто для получения био-маркеров при ПРС используются периферическая кровь, выделения из носа и непосредственно ткань носовых полипов. При этом только эозинофилы, являющиеся во многих случаях одними из ведущих

участников клеточного воспалительного ответа при ПРС, экспрессируют более 30 цитокинов и хемоки-нов. Разными авторами предложено определение большого количества различных молекул [11], ко-торые имеют разную диагностическую ценность, и в большинстве случаев их определение требует высоких затрат и наличия специализированных лабораторий, которые в нашей стране чаще всего располагаются только в отдельных научно-исследо-вательских учреждениях федерального уровня. Кро-ме того, несмотря на то, что большинство полипов полости носа и ОНП состоит из множества разных воспалительных клеток, основную клиническую значимость при их гистологическом исследовании имеет определение эозинофилов и нейтрофилов. Преобладание эозинофилов в полипозной ткани является наиболее значимым прогностическим фактором агрессивного эндотипа ПРС, характе-ризующегося высоким уровнем рецидивов после хирургического лечения, и часто сопровождается респираторной аллергией и БА [12].

При определении фенотипов БА доказана высокодостоверная связь между уровнем эозино-филов крови и мокроты [13]. Увеличение числа эозинофилов в периферической крови является прогностическим фактором обострения заболева-ния, коррелирует со степенью тяжести БА и обратно пропорционально объему форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ

1), что в практической работе

послужило поводом использовать этот факт в ка-честве фактора риска формирования обострения БА [14]. При этом не было обнаружено достоверной связи между количеством нейтрофилов в крови и мокроте [13]. Учитывая инвазивность метода взя-тия биопсии ткани полипов полости носа, необ-ходимость проводить эту процедуру оперирующим оториноларингологом в условиях дневного или круглосуточного стационара, было бы удобнее ори-ентироваться на количество эозинофилов перифе-рической крови для составления прогностических схем лечения.

Цель работы состояла в разработке алгоритма диагностики и лечения разных фенотипов ПРС на основе клинических и лабораторных показателей.


За период 2016–2018 гг. в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ) и отделе-нии бронхиальной астмы ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России всего обследованы 282 человека с ПРС (114 мужчин и 168 женщин), постоянно проживающих в Москве или Московской области, средний возраст 52,12±13,04 года (M±σ). Наличие двустороннего полипозного риносинусита было подтверждено эндоскопическим исследо-ванием полости носа и данными компьютерной



томографии ОНП. При эндоскопическом осмотре полости носа устанавливалась степень распростра-ненности полипозных вегетаций по рекомендациям EPOS (European position paper on rhinosinusitis and nasal polyposis) 2012 г. [1]:

I стадия – полипы находятся в пределах среднего носового хода;

II стадия – полипы выходят за пределы среднего носового хода, занимают общий носовой ход до 2/3 его объема, но не обтурируют полость носа;

III стадия – полипы выходят за пределы средне-го носового хода и полностью обтурируют общий носовой ход.

Всем пациентам проводилось аллергологиче-ское обследование, включающее сбор аллерго-логического анамнеза, постановку прик-тестов с диагностическими водно-солевыми аллергенами («НПО Микроген») для определения типа сен-сибилизации. В ходе обследования применялись следующие аллергены: смесь домашней пыли, эпидермальных аллергенов, пыльцы деревьев, злаковых и сложноцветных трав. Пациентам, име-ющим в анамнезе подтвержденный диагноз БА, проводилась спирометрия для определения пока-зателей функций внешнего дыхания. В случае же отсутствия данного диагноза, но при наличии жалоб и нормальных показателей функций внешнего дыхания для подтверждения БА проводили пробу с бронхолитиком (сальбутамол в дозе 100 мкг до 4 вдохов однократно). Оценка состояния контроля БА основывалась на опроснике контроля астмы (Asthma Control Questionnaire, ACQ-7), в соответ-ствии с которым пациенты были отнесены к одной из трех групп: контролируемая БА с оценкой по ACQ-7 меньше 1,5 балла, частично контролируемая БА при количестве баллов 1,5–2 и неконтролируе-мая БА при числе баллов более 2 [15].

Пациенты с ПРС были разделены на 3 фенотипи-ческие группы: в 1-ю группу вошли пациенты c ПРС без аллергии и БА (97 человек, возраст 51,58±1,49 года), во 2-ю группу – пациенты с ПРС в сочетании с аллергическим ринитом (АР) и/или аллергиче-ской БА (аБА) (92 человека, возраст 50,39±2,42 года), в 3-ю группу – пациенты с ПРС в сочетании с неаллергической БА (нБА) (94 человека, возраст 54,71±2,49 года). Всем пациентам проведена эндо-видеоскопическая полипотомия носа. Операци-онный материал фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине при pH 7,2–7,4 на протя-жении 12–24 ч. Проводку материала, заключение в парафин, приготовление гистологических препара-тов и окраску гематоксилином и эозином проводили по общепринятой методике [16]. Для микротомии срезов использовали ротационный микротом с ручным приводом Leica RM2235. Исследование проводили на микроскопе Zeiss Axio Scope A1 при

увеличении ×100, ×400. Оценивали эпителиальную выстилку полипа или его фрагментов, состояние желез, выраженность отека и фиброзирования стромы, а также плотность и состав воспалительной инфильтрации, которые определяли не менее чем в 10 репрезентативных полях зрения при увеличении ×400 раз. Для установления плотности инфильтрата проводили подсчет клеток (эозинофилов, нейтро-филов, лимфоцитов, гистиоцитов, макрофагов, тучных клеток) с последующим вычислением сред-него арифметического значения, в зависимости от величины которого условно выделяли 3 степени выраженности лейкоцитарной воспалительной инфильтрации: слабую (I степень), умеренную (II степень) и значительную (III степень). К I степени относили случаи, в которых рассчитанное на 10 полей зрения среднее арифметическое значение не превышало 200 клеток, при II степени среднее арифметическое варьировало от 201 до 400 клеток, при III степени среднее арифметическое было >400 клеток (рис. 1).

По количественным показателям числа эозино-филов и нейтрофилов в воспалительном инфиль-трате определяли эозинофильно-нейтрофильный индекс (ЭНИ), равный отношению среднего ариф-метического числа эозинофилов к среднему ариф-метическому числа нейтрофилов в 10 учтенных по-лях зрения. Ниже приведена формула вычисления.

Среднее арифметическое число эозинофилов в 10 полях зрения

Среднее арифметическое число нейтрофилов в 10 полях зренияЭРИ =

а б в

Рис. 1. Степень выраженности лейкоцитарной воспалительной инфильтрации стромы полипов полости носа: а) I степень; б) II степень; в) III степень. Окраска гематоксилином и эози-ном, ув. ×400

Статистический анализ фактических данных проводили с использованием пакета статисти-ческих программ IBM SPSS Statistics 21.0. Дове-рительные границы к частотам определяли на основании биномиального распределения, досто-верность различия частот рассчитывали по крите-рию «хи-квадрат» (для расчетов 2 на 2 – в точном решении Фишера). Ввиду выраженной некомпакт-ности распределения ряда числовых показателей использовались методы как параметрической, так и непараметрической статистики. Данные приводили в виде «среднее арифметическое» ± «среднеквадратичное отклонение» или «медиана»


Таблица. Клинико-лабораторные показатели при разных фенотипах ПРС

Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа Всего

Возраст, лет 51,58±1,49 50,39±2,42 54,71±2,49 52,12±13,04

Продолжительность ПРС, лет 7 [5; 17,5] 7 [4; 15] 11 [4; 24] 7 [4; 16,5]

Продолжительность БА, лет Нет 12 [4; 19] 8 [5; 17] 10 [4,5; 18]

Мужчины/женщины, % 56,25% 22,58%* 20,59* 38,76%

Наследственный фактор, % 23,8% 45,16%*& 23,53% 28,91%

Непереносимость НПВС, % 7,94% 35,48%*& 47,06%* 25%

Консервативное лечение в течение последних 12 мес, %

67% 90,32%* 82,35% 76,74%

Лечение иГКС, % 61,9% 90,32%* 81,82%* 74,02%

Лечение монтелукастом, % 12,7% 38,71%*& 20,59%* 21,09%

SNOT-22, баллы 46,5 [32,5; 61] 58 [52; 64]*& 51 [35; 68] 52 [25; 63,5]

Степень распространенности полипов полости носа, баллы

4 [3; 6] 4 [3; 4] 5 [4; 6] 4 [3; 6]

Эозинофилы крови, абс, ×109 0,35 [0,15; 0,48] 0,43 [0,24; 0,5] *& 0,65 [0,32; 1,05] 0,4 [0,24; 0,58]

Эозинофилы крови, отн, % 4,8 [3; 7] 6 [3; 8]*& 8 [5; 12] 5,4 [4; 8,65]

ЭНИ 16,5 [5; 28,5] 15 [10; 24] 12 [4,5; 23] 15 [5; 26]

Степень клеточной инфильтрации 1 [1; 2] 1,8 [1; 2]*& 2,03 [2; 2] 2 [1; 2]

Примечание. * Достоверная разница между группой 1 и группами 2 или 3; & достоверная разница между 2-й и 3-й груп-пой. Выборки достоверно отличаются (p<0,05).

53


(Ме) [«первый квартиль»; «третий квартиль»]. Достоверность различий числовых показателей в группах при попарном сравнении определяли на основании непараметрических критериев Колмо-горова–Смирнова и Манна–Уитни, сравнение в трех группах проводили, используя непараметри-ческий критерий Краскела–Уоллиса. Для анализа связи двух числовых показателей использовали ранговую корреляцию Спирмена. Различия счи-тали достоверными при p<0,05.


Согласно полученным данным, представленным в таблице, средняя продолжительность ПРС была 7 [4; 16,5] лет, в 1-й группе – 7 [5; 17,5] лет, во 2-й группе – 7 [4; 15] лет, в 3-й группе – 11 [4; 24] лет, при этом статистической разницы между группа-ми не наблюдалось. Продолжительность БА в 2 группах была 10 [4,5; 18] лет, во 2-й группе – 12 [4; 19] лет, в 3-й группе – 8 [5; 17] лет без достоверной разницы между ними. В 1-й группе преобладали мужчины (56,25%), чем эта группа достоверно отличалась (p<0,001) от 2-й и 3-й группы, где доля мужчин составляла 22,58 и 20,59% соответственно. Наследственный фактор прослеживался в 28,91%, этот показатель достоверно отличался во 2-й груп-пе (доля пациентов составила 45,16%), в 1-й и 3-й группах он был 23,8 и 23,53% соответственно. При

проведении корреляционного анализа с расчетом ранговой корреляции Спирмена с целью изучения взаимосвязи продолжительности заболевания ПРС и БА, количества проведенных операций у каждого больного, ЭНИ, количества эозинофилов в крови и данными заполнения опросников SNOT-22 и ACQ-7 у пациентов с гиперчувствительностью к только сезонным, к только круглогодичным аллергенам и с одновременной гиперчувствительностью к сезон-ным и круглогодичным аллергенам достоверных связей при наличии гиперчувствительности к раз-ному набору аллергенов не выявлено.

Общеизвестно, что у больных ПРС одним из сопутствующих заболеваний является непереноси-мость НПВС, которая может встречаться как при аллергической, так и неаллергической БА. В когорте больных, вошедших в наше исследование, неперено-симость НПВС в 1-й группе присутствовала в 7,94%, во 2-й группе – в 35,48%, в 3-й группе – в 47,06% слу-чаев при достоверной разнице между всеми группами (p=0,001). Поэтому непереносимость НПВС можно рассматривать как один из признаков выраженности эозинофильного воспаления при ПРС.

Консервативное лечение в течение последних 12 мес перед обращением получали 90,32% пациен-тов при сочетании ПРС с АР и/или аБА, 82,35% – при сочетании ПРС с нБА и в 67% – при ПРС без аллергии и БА. В целом доля всех пациентов, получавших консервативную терапию, составила



76,74%, достоверная разница выявлена между 1-й и 2-й группой (p=0,01). Основу консервативного лечения составили интраназальные глюкокорти-костероиды (иГКС), в 1-й группе – 61,9%, во 2-й группе – 90,32%, в 3-й группе – 81,82%, в целом – 74,02%. По этому показателю 1-я группа достоверно отличалась от 2-й и 3-й групп (p≤0,03). Блокатор лейкотриеновых рецепторов, монтелукаст, прини-мали 21,09% всех пациентов с ПРС, в 12,7% – в 1-й группе, в 38,71% – во 2-й группе, в 20,59% – в 3-й группе, достоверная разница выявлена между всеми группами (p<0,05).

При оценке выраженности симптомов риноси-нусита по опроснику SNOT-22 (sino-nasal outcome test), где тяжесть состояния прямо пропорциональна количеству набранных баллов, в целом у всех об-следованных пациентов медиана была равна 52 [25; 63,5]. Максимальные значения этого показателя получены при ПРС в сочетании с АР и/или аБА – 58 [52; 64], в 3-й группе этот показатель был равен 51 [35; 68], а минимальные цифры были при ПРС без аллергии и БА Ме=46,5 [32,5; 61] (все группы достоверно различались; р≤0,005). По показателям степени распространенности полипозного процесса достоверных различий между группами получено не было (р=0,643). Таким образом, при идентич-ных размерах полипов полости носа и одинаковых клинических проявлениях полипозного риноси-нусита пациенты 2-й группы оценивают тяжесть своего состояния здоровья как более тяжелое, чем пациенты других групп. На основании полученных данных можно сделать вывод, что сочетание двух патологических процессов на слизистой оболочке верхних дыхательных путей (ПРС и аллергический ринит) приводит к усугублению жалоб пациента.

В периферической крови при подсчете эозино-филов у всех пациентов с ПРС их абсолютное коли-чество составило 0,4 [0,24; 0,58] ×109, относительное 5,4 [4; 8,65]%. По этому показателю все группы достоверно отличались друг от друга (р=0,001). При присоединении АР и/или БА наблюдалось повышение абсолютного и относительного числа эозинофилов выше нормы при сохранении этого показателя в пределах нормы в 1-й группе. Макси-мальные показатели были в 3-й группе: 0,655 [0,32; 1,05] ×109 абсолютное и 8 [5; 12]% относительное количество, во 2-й группе – 0,43 [0,24; 0,5] ×109 и 6 [3; 8]% соответственно, и в 1-й группе – 0,35 [0,15; 0,48] ×109 и 4,8 [3; 7]% соответственно.

При выполнении патоморфологического исследования ткани полипов в зависимости от преобладания клеток все полипы были разделены на эозинофильные, нейтрофильные и, в случае равного количества соотношения эозинофилов и нейтрофилов, смешанные. В 1-й группе диагно-стировано 8% нейтрофильных и 5% смешанных полипов, во 2-й группе – 3% смешанных полипов,

а полипов с преобладанием нейтрофилов не об-наружено. В 3-й группе выявлено 6% смешанных и 6% нейтрофильных полипов. Медиана эозино-фильно-нейтрофильного индекса у всех пациентов с ПРС составила 15 [5; 26], достоверность различий между группами по этому показателю не выявлена: в 1-й группе – 16,5 [5; 28,5], во 2-й группе – 15 [10; 24], в 3-й группе – 12 [4,5; 23]. Степень клеточной инфильтрации, характеризующая интенсивность местной воспалительной реакции, у всех больных ПРС соответствовала 2 [1; 2]. Максимально выра-женная степень клеточной инфильтрации была при сочетании ПРС с нБА – 2,03 [2; 2], минимальные значения были в 1-й группе при ПРС без аллергии и БА – 1 [1; 2], при ПРС в сочетании с АР и/или аБА наблюдалось среднее значение степени кле-точной инфильтрации – 1,8 [1; 2]. Различия между всеми группами достоверны (р=0,004). Процентное содержание больных с разной выраженностью кле-точной инфильтрации внутри групп представлено на рис. 2. Корреляционный анализ с расчетом ранговой

100908070605040302010

0

%

15,63

21,88

62,50

16,13

45,16

38,71

25,81

51,61

22,58

18,25

34,92

46,83

1-я группа 2-я группа 3-я группа Всего

I cтепень II cтепень III cтепень

корреляции Спирмена не выявил достоверных кор-реляций между абсолютными или относительными значениями эозинофилов периферической крови и эозинофильной инфильтрацией ткани полипов (p=0,43).


Полученные результаты свидетельствовали о том, что при разделении пациентов на 3 фенотипа, со-гласно данным клинического, аллергологического обследования и диагностики БА, группы не разли-чались между собой по возрасту, продолжительности заболевания ПРС и степени распространенности полипов полости носа. При сочетании ПРС с АР и/или БА в группах преобладали женщины, что соответствует данным литературы [17].

Согласно концепции «единые дыхательные пути – одно заболевание», БА может рассматривать-ся в качестве фактора риска ПРС. На сегодняшний

Рис. 2. Степень выраженности лейкоцитарной инфильтрации в строме полипов пациентов разных фенотипических групп



день проведены многочисленные исследования, доказывающие взаимосвязь между ПРС и БА, но при этом отвергается предположение, что аллергия влияет на течение ПРС. Необходимо понимать, что сопутствующими заболеваниями ПРС может являться как аллергическая, так и неаллергическая БА. В 2017 г. Mortuaire и соавт. [18] представили дан-ные о том, что аллергия не влияет на клиническое течение и воспалительный профиль ПРС. Однако стоит отметить, что данное исследование вклю-чало меньшую выборку пациентов (57 человек), которые уже имели резистентность к проводимой терапии. В нашем исследовании представленные результаты показали, что аБА и АР осложняют течение ПРС, что подтверждается статистически значимым повышением SNOT-22. При этом у па-циентов, имеющих ПРС в сочетании с АР и аБА, отмечалось более тяжелое течение ПРС. Эти данные также подтверждаются статистически значимым повышением эозинофилов в периферической кро-ви и клеточной инфильтрации в строме полипа по сравнению с группой пациентов с ПРС без аллер-гии и БА, что служит следующим доказательством влияния аБА и АР на воспалительный процесс при ПРС. На данный момент ни одно исследование не выявило эндотипических особенностей в зависимо-сти от аллергического статуса, поэтому так важны дальнейшие исследования для выявления наиболее эффективных биомаркеров диагностики пациентов с ПРС в сочетании с аБА и АР. При рассмотрении группы пациентов с ПРС в сочетании с нБА были отмечены существенные изменения по сравнению с другими группами, что выражалось в наиболее выраженном отклонении от нормы относительного и абсолютного числа эозинофилов крови, что объ-ясняется активацией воспаления, развивающегося с участием ILC 2-го типа, которые в свою очередь при посредничестве ИЛ-5 привлекают эозинофилы в зону локальной реакции, способствуют их выжива-емости и повышенной активности. В данном случае полученные результаты подтверждают, что ПРС в сочетании с нБА характеризуется более агрессив-ным течением ПРС и БА. В связи с приведенными результатами следует напомнить, что, по данным многих авторов, преобладание эозинофильного типа воспаления имеет прогностически более тяжелое течение и резистентность к проводимой терапии. Одновременно у больных ПРС в сочетании с нБА была максимальная степень выраженности лейкоцитарной инфильтрации ткани полипов, что свидетельствует об интенсивности клеточного вос-паления. Согласно литературным данным, степень тяжести течения БА имеет прямые корреляционные связи с тяжестью течения ПРС [7]. Для оценки вли-яния на выраженность симптомов риносинусита тяжести течения БА внутри 3-й группы нами про-

веден сравнительный анализ изменения величины SNOT-22 в зависимости от степени контроля БА. В результате были выявлены достоверные различия по величине SNOT-22 у пациентов с разной степе-нью контроля БА, указывающие на усугубление кли-нических проявлений хронического риносинусита при утяжелении течения БА. При контролируемой БА Ме=47,5 [40; 51], при частично контролируемой БА Ме=51 [25,5; 54,5], при неконтролируемой БА Ме=74 [35; 75] (р=0,001).

Таким образом, по данным изучения клиниче-ского течения, результатов лабораторных и патомор-фологических исследований, показано, что ПРС в сочетании с АР, аБА и ПРС в сочетании с нБА имели достоверные различия; наглядно продемонстриро-вано усугубление напряженности воспалительного ответа, что в соответствии с моделью единой кон-цепции дыхательных путей еще раз подтверждает факт взаимного влияния этих патологических процессов друг на друга. Также полученные нами данные подтвердили целесообразность фенотипи-рования больных ПРС в зависимости от сопутству-ющей патологии, что позволит решить проблемы с подбором терапии в каждом конкретном случае. Выделены следующие фенотипы ПРС:

I фенотип – полипозный риносинусит без ал-лергии и БА;

II фенотип – сочетание полипозного риносину-сита с IgE-зависимыми заболеваниями (АР, аБА);

III фенотип – сочетание полипозного риноси-нусита c нБА.

Сравнительно недавно Tomassen и соавт. [19] показали существование корреляцияи между кли-никой и воспалительными эндотипами ХРС, что доказывает, насколько важно знать фенотипы ПРС и уметь успешно применять их в практике лечения пациентов. Поэтому умение вовремя отличить один фенотип от другого и подобрать адекватное лечение в первую очередь зависит от совместной работы аллерголога и оториноларинголога.

Необходимо также подчеркнуть, что в отличие от доказанной ранее взаимосвязи уровня эози-нофилов в крови и в мокроте при БА [13, 14] при проведении корреляционного анализа у пациентов с ПРС не обнаружено достоверных данных, свиде-тельствующих о взаимозависимости содержания эозинофилов в строме полипов и в периферической крови. Для оценки интенсивности воспаления в полипах при ПРС мы не можем использовать по-казатель содержания эозинофилов в системном кровотоке, поэтому мы должны основываться преимущественно на характеристиках локаль-ного воспалительного процесса. Таким образом, результаты наших предыдущих исследований со-стояния системного клеточного иммунитета при ПРС [20, 21] подтверждаются данными настоящей работы о необходимости изучения показателей



именно местного воспалительного ответа на уровне слизистой оболочки верхних дыхательных путей, состояние которых является наиболее значимым диагностическим критерием при ПРС.

Фенотипирование пациентов с ПРС в зависи-мости от сопутствующей патологии поможет при-менить все принципы персонализированной меди-цины, так как будут учтены не только клинические, лабораторные и патоморфологические особенности, но и основные сигнальные пути патогенеза ПРС как в сочетании с АР и аБА, так и в сочетании с нБА. В патогенезе аллергических заболеваний лежит IgE-зависимый механизм, поэтому целесообразно в первую очередь обратить внимание на аллер-ген-специфическую терапию (АСИТ). АСИТ при постепенном введении возрастающих доз аллергена приводит к изменению в представительстве Т-лим-фоцитов, которые ответственны за переключение иммунного ответа с патологического IgE-ответа на «нормальный» IgG-ответ и развитие Т-лимфоцитар-ной толерантности, которая характеризуется пода-влением пролиферативного и цитокинового ответа в отношении «виновных» аллергенов [22]. В данном случае АСИТ будет методом выбора, так как пер-систирующее аллергическое воспаление, как было показано, приводит к утяжелению течения ПРС. Вторым этапом необходимо рассмотреть биологи-ческую терапию, которая будет направлена против IgE, – омализумаб. При сочетании ПРС с нБА точ-кой приложения действия должны быть цитокины, поэтому антицитокиновая терапия – самый пер-спективный метод терапии такой группы пациентов. Учитывая спектр цитокинов, необходимо обратить внимание на ИЛ-5, так как данный цитокин уча-ствует как в патогенезе ПРС, так и в патогенезе БА. Rivero и соавт. в 2017 г. опубликовали данные [23] исследования, в котором показан положительный эффект анти-IgE терапии при сочетании ПРС с аБА и анти-ИЛ-5 (меполизумаб, реслизумаб) при ПРС, что характеризовалось уменьшением выраженности симптомов, улучшением качества жизни пациентов, а также данными лабораторных и инструментальных методов исследования. Стимулом же для разработки нового эффективного лечения все так же является теория единства дыхательных путей, обосновы-вающая клиническую эффективность биологиче-ской терапии у пациентов с трудно поддающимся лечению ПРС и БА, а фенотипирование поможет подобрать соответствующее лечение.

Принимая во внимание клинические реко-мендации по полипозному риносинуситу РФ [24], согласительный документ Европейского рино-логического общества и Европейской Академии Аллергологии и Клинической Иммунологии EPOS (European position paper on rhinosinusitis and nasal polyposis) 2012 г. [1], Международный консенсус по

риносинуситу 2016 г. [25] и собственные результа-ты исследований [20, 21, 26, 27], для определения фенотипа заболевания мы составили собственный алгоритм диагностики ПРС (рис. 3).

Рис. 3. Алгоритм диагностики при ПРС

Порядок диагностических процедур1. Сбор жалоб пациента.2. Анамнез, куда входят следующие данные: год,

когда установили диагноз ПРС, количество опера-ций, дата последней операции, семейный анамнез, аллергоанамнез, проводившееся ранее консерватив-ное лечение и его эффективность [28].

3. Эндоскопический осмотр полости носа с опре-делением степени распространенности полипов в полости носа [1].

4. томография околоносовых пазух с оценкой выраженности патологического процесса по шкале Lund-Mackay [26].

5. Прижизненное патологоанатомическое ис-следование операционного материала удаленных полипов для верификации клинического диагноза и исключения других патологических процессов с определением соотношения эозинофилов и нейтро-филов и степени выраженности воспаления.



6. Аллергологическое обследование, включа-ющее сбор аллергологического анамнеза, опре-деление типа сенсибилизации с использованием прик-тестов с диагностическими водно-солевыми аллергенами («НПО Микроген»). Для проведения прик-тестов применяются следующие аллергены: смесь домашней пыли, эпидермальных аллергенов, пыльцы деревьев, злаковых и сложноцветных трав. По показаниям вторым этапом определяют аллер-ген-специфические IgE в сыворотке крови методом иммунофлуоресцентного анализа (ImmunoCap).

7. Функциоанальная диагностика бронхиальной астмы с исследованием функции внешнего дыхания методом спирометрии и проведением бронходила-тационного теста (сальбутамол в дозе 100 мкг до 4 вдохов однократно).

8. Определение гиперчувствительности к аспири-ну и другим НПВС при наличии анамнестических указаний на непереносимость этих препаратов (про-вокационный тест с последующим мониторирова-нием показателей бронхиальной проходимости).

Алгоритмы лечения полипозного риносинусита (рис. 4). Основной целью терапии ПРС является уменьшение выраженности клинических прояв-

и пациенты отмечают значительное уменьшение выраженности жалоб, связанных с ПРС, переходят на ступень ниже, снижая объем терапии или дозы используемых препаратов.

При любом фенотипе ПРС лечение I ступени назначается в стадии ремиссии при отсутствии клинических проявлений ПРС и когда полипозные вегетации или отсутствуют в полости носа, или нахо-дятся в пределах среднего носового хода. Для лече-ния ПРС назначается ирригационная терапия, при этом спреи с объемом более 200 мл, обеспечиваю-щие достаточно сильную струю, предпочтительнее, чем спреи с меньшим объемом флакона [25]. Оценка эффективности проводимого лечения в среднем проводится 1 раз в 3 мес. В случае неэффективно-сти терапии, если пациент полностью выполняет назначения врача, решается вопрос о его переводе на более высокую ступень. Начиная со II ступени в качестве базовой терапии назначаются иГКС, имеющие в инструкции показания к лечению ПРС. На III ступени рекомендовано увеличение суточной дозы иГКС в 2 раза [1, 24, 25]. На IV ступени при всех фенотипах проводится короткий курс систем-ных кортикостероидов или оперативное лечение в

I фенотип:ПРС

II фенотип:ПРС + АР/аБА

III фенотип:ПРС + нБА

1-я ступень 2-я ступень 3-я ступень

Ирригационная терапия

Ирригационная терапия + лечение АР + АСИТ

Ирригационная терапия + лечение БА

+ Интраназальная ГКС

+ Интраназальные ГКС

+ Интраназальные ГКС

+ Увеличение дозы интраназальных ГКС

до максимально разрешенных

+ Монтелукаст (10 мг 1 раз в день)

+ пероральный антигистаминный

препарат 2-го поколения

+ Короткий курс системными ГКС и/или оперативное лечение

в объеме FESS

+ Монтелукаст (10 мг 1 раз в день)

+Биологическая терапия и/или короткий курс

системными ГКС и/или оперативное лечение


+Биологическая терапия и/или короткий курс

системными ГКС и/или оперативное лечениие


4-я ступень

Рис. 4. Ступенчатая терапия разных фенотипов ПРС

лений заболевания, замедление роста полипов и увеличение интервала между операциями. По ана-логии с АР и БА для лечения ПРС мы применили принципы ступенчатой терапии, когда лечение начинается с базовых препаратов, и только при отсутствии контроля над симптомами произво-дится переход к следующей ступени терапии или оперативному лечению. При достижении ремис-сии, когда при осмотре наблюдается уменьшение степени распространенности полипов полости носа

объеме функциональной эндоскопической сину-сохирургии (FESS). При развитии внутричерепных или орбитальных риногенных осложнений пациент госпитализируется в оториноларингологическое отделение в срочном порядке для проведения оперативного вмешательства и выполнения всех необходимых лечебных мероприятий для больных с риногенными осложнениями.

При фенотипе II типа очень важно проведение АСИТ. В многочисленных двойных слепых плаце-



бо-контролируемых исследованиях подтверждена высокая эффективность АСИТ, которая реализуется за счет угнетения активности клеток – участников аллергической реакции (ограничение миграции эо-зинофилов в слизистую оболочку верхних и нижних дыхательных путей, торможение дегрануляции ба-зофилов и цитотоксических тромбоцитов). В насто-ящее время доказано, что после проведения АСИТ происходит перестройка и в звене Т-лимфоцитов. Изменение ответа Т-клеток на аллерген наблюдает-ся при достижении клинического положительного эффекта от АСИТ и включает уменьшение проли-феративного ответа Т-клеток и образования ИЛ-4 и одновременно увеличение образования ИЛ-10 и TGF-β [22]. Поэтому за счет того, что идет переклю-чение иммунного ответа с Th2 на Th1, при сочетании ПРС с АР и/или аБА АСИТ будет способствовать замедлению прогрессирования и аллергических заболеваний и ПРС.

Биологическая терапия при II и III фенотипах. На сегодняшний день биологическая терапия сделала возможным лечение пациентов с прогессирующим течением ПРС и БА. Основной сложностью при подборе биологических препаратов является опре-деление у конкретного пациента ключевого биомар-кера на молекулярном уровне, блокировка которого приведет к регрессу патологических изменений [29]. Благодаря знанию фенотипов появится возможность дополнительно изучить нужный биомаркер и создать на его основе биологический препарат. Существу-ют многочисленные доказательства преимущества данного лечения при ПРС и БА, Bachert и соавт. [30] показали регрессию полипов полости носа, улучше-ние обоняния и качества жизни у пациентов с ПРС, устойчивым к проводимой терапии, что послужило дополнительным стимулом развития биологической терапии как «будущего» для пациентов с ПРС.

В настоящее время в практике необходимо учи-тывать, что лечение моноклональными антителами анти-IgE (омализумаб) и анти-ИЛ-5 (реслизумаб, меполизумаб) возможно только при сочетании ПРС с БА. Анти-IgE (омализумаб), является препаратом выбора при сочетании ПРС с АР и/или аБА, так как в данном случае участвуют IgE-зависмые ме-ханизмы. Подавление этого механизма приводит к регрессии аллергического воспаления, которое поддерживает воспалительный процесс при ПРС. Фенотип III типа предусматривает биологическую терапию на основе анти-ИЛ-5 (меполизумаб, рес-лизумаб). Моноклональные антитела против ИЛ-5 зарекомендовали себя с лучшей стороны и показали многим врачам, какие возможности они открыва-ют для такой категории пациентов. В особенности это касается тех больных, которые не отвечают на лечение системными ГКС, а ПРС принимает зло-качественное течение с частыми хирургическими вмешательствами.

Таким образом, в первую очередь нужно подчер-кнуть, что, создавая данный алгоритм лечения ПРС, мы учитывали не только особенности патогенеза ПРС, но и сопутствующих заболеваний, которые в свою очередь вносят существенный вклад в воспа-лительный профиль ПРС. Соответственно отдельно необходимо выделить пациентов со II и III фено-типом, так как лечение у них должно проводиться совместно с оториноларингологом и аллергологом. Данные фенотипы являются также кандидатными для проведения биологической терапии, которая в настоящее время признается врачами во всем мире приорететным методом лечения ПРС в сочетании с БА. Эпоха биологической терапии приоткрыла завесу в понимании механизмов воспаления ПРС и БА, позволив изменить их направление в нужное нам русло.


Источники финансирования отсутствуют.




• Концепция и дизайн исследования – Е.Л. Савлевич, О.М. Курбачёва, В.И. Егоров.• Сбор и обработка материала – Е.Л. Савлевич, М.Е. Ды-нева.• Статистическая обработка данных – Л.Е. Гаганов, А.Н. Герасимов.• Написание текста – Е.Л. Савлевич, М.Е. Дынева, О.М. Курбачева.• Редактирование – О.М. Курбачёва, В.И. Егоров.


1. Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, Bachert C, Alobid I et al. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinol Suppl. 2012;50(23):1-298. DOI: 10.2500/ajra.2013.27.3925.

2. Serrano E, Neukirch F, Pribil C, Jankowski R, Klossek JM et al. Nasal polyposis in France: impact on sleep and quality of life. J Laryngol Otol. 2005;119(7):543-549. DOI: 10.1258/0022215054352108.

3. Chung JH, Lee YJ, Kang TW, Kim KR, Jang DP et al. Al-tered Quality of Life and Psychological Health (SCL-90-R) in Patients With Chronic Rhinosinusitis With Nasal Polyps. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2015;124(8):663-670. DOI: 0.1177/0003489415576181.

4. Nordin S, Blomqvist EH, Olsson P, Stjarne P, Ehnhage A. Effects of smell loss on daily life and adopted coping strategies in patients with nasal polyposis with asthma. Acta Otolaryngol. 2011;131(8):826-832. DOI: 10.3109/00016489.2010.539625.

5. Kim H, Han K, Kim SW. Effect of chronic rhinosinusitis with or without nasal polyp on quality of life in South Korea: 5th

Korea National Health and Nutrition Examination Survey Korean. Clin Exp Otorhinolaryngol. 2016;9(2):150-156. DOI: 10.21053/ceo.2015.01053.



6. Добрынин КБ. Эфферентные методы противорецидив-ного лечения при полипозном риносинусите. Российская оториноларингология. 2012; 61(6):50-55 [Dobrynin KB. Efferent methods of antirelaps therapy at the polypous rhi-nosinusitis. Russian otorhinolaryngology. 2012;61(6):50-55 (In Russ.)]. УДК 616.211/.216.1-002.193-006.5:615.844.6.

7. Lin DC, Chandra RK, Tan BK, Zirkle W, Conley DB et al. Association between severity of asthma and degree of chronic rhinosinusitis. Am J Rhinol Allergy. 2011;25:205-208. DOI: 10.2500/ajra.2011.25.3613.

8. Asero R, Bottazzi G. Nasal polyposis: a study of its associ-ation with airborne allergen hypersensitivity. Ann Allergy Asthma Immunol. 2001;86:283-285. DOI: 10.1016/S1081-1206(10)63299-1.

9. De Corso E, Lucidi D, Battista M, Romanello M, De Vita C et al. Prognostic value of nasal cytology and clinical factors in nasal polyps development in patients at risk: can the beginning predict the end? Int Forum Allergy Rhinol. 2017;7(9):861-867. DOI: 10.1002/alr.21979.

10. Kim DW, Cho SH. Emerging endotypes of chronic rhinosi-nusitis and its application to precision medicine. Allergy Asthma Immunol Res. 2017;9(4):299-306. DOI: 10.4168/aair.2017.9.4.299.

11. Tokunaga T, Sakashita M, Haruna T, Asaka D, Takeno S et al. Novel scoring system and algorithm for classifying chronic rhinosinusitis: the JESREC Study. Allergy. 2015;70(8):995-1003. DOI: 10.1111/all.12644.

12. Tosun F, Arslan HH, Karslioglu Y, Deveci MS, Durmaz A. Relationship between postoperative recurrence rate and eo-sinophil density of nasal polyps. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2010;119:455-459. DOI: 10.1177/000348941011900705.

13. Schleich FN1, Manise M, Sele J, Henket M, Seidel L, Lou-is R. Distribution of sputum cellular phenotype in a large asthma cohort: predicting factors for eosinophilic vs neu-trophilic inflammation. BMC Pulm Med. 2013;13:11. DOI: 10.1186/1471-2466-13-11.

14. Ненашева Н.М. Значение биомаркеров в диагностике и терапии бронхиальной астмы. Практическая пульмоно-логия. 2017;4:3-9 [Nenasheva NM. The Role of Biomarkers in Diagnosis and Treatment of Asthma. Practical Pulmonology. 2017;4:3-9 (In Russ.)].

15. Schuler M, Faller H, Wittmann M, Schultz K. Asthma Control Test and Asthma Control Questionnaire: factorial validity, reliability and correspondence in assessing status and change in asthma control. J Asthma. 2016;53(4):438-445. DOI: 10.3109/02770903.2015.1101134.

16. Меркулов ГА. Курс патогистологической техники. Л.: Медгиз. 1961:341 [Merkulov GA. M.: Medgiz. 1961:341 (In Russ.)].

17. Stevens WW, Peters AT, Hirsch AG, Nordberg CM, Schwartz BS et al. Clinical Characteristics of Patients with Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps, Asthma, and Aspirin-Ex-acerbated Respiratory Disease. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(4):1061-1070. DOI: 10.1016/j.jaip.2016.12.027.

18. Mortuaire G, Gengler I, Balden M, Capron M, Lefèvre G. Impact of allergy on phenotypic and endotypic profiles of nasal polyposis. European Annals of Otorhinolaryngology, Head and Neck Diseases. 2017;135:159-162. DOI: 10.1016/j.anorl.2017.11.005.

19. Tomassen P, Vandeplas G, Zele TV, Cardell LO, Arebro J. Inflammatory endotypes of chronic rhinosinusitis based on cluster analysis of biomarkers. J Allergy Clin Immunol. 2016.137(5):1-8. DOI: 10.1016/j.jaci.2015.12.1324.

20. Савлевич ЕЛ, Курбачёва ОМ, Шачнев КН. Целесообраз-ность применения иммунотропных препаратов в лечении хронического полипозного риносинусита. Российская ринология. 2018;26(3):41-46 [Savlevich EL, Kurbacheva OM, Shachnev KN. The expediency of the application of the immunomodulatory medications for the treatment of chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Russian rhinology. 2018;26(3): 41-46 (In Russ.)]. DOI: 10.17116/rosrino20182603141.

21. Савлевич ЕЛ, Хайдуков СВ, Курбачёва ОМ, Бондарева ГП, Шачнев КН, Симбирцев АС. Показатели клеточного иммунитета пациентов с хроническим полипозным рино-синуситом. Медицинская иммунология. 2017;19(6):731-738 [Savlevich EL, Khaidukov SV, Kurbacheva OМ, Bondare-va GP, Shachnev KN, Simbirtsev AS. Characteristics of cellu-lar immune status in the patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Medical Immunology. 2017;19(6):731-738 (In Russ.)]. DOI: 10.15789/1563-0625-2017-6-731-738.

22. Курбачёва ОМ, Павлова КС. Аллерген-специфическая иммунотерапия: современные возможности. Астма и аллергия. 2015;(3):16-20 [Kurbacheva OM, Pavlova KS. Allergen-specificheskaja immunoterapija: sovremennye voz-mozhnosti. Astma i allergija. 2015;(3):16-20 (In Russ.)].

23. Rivero A, Jonathan L. Anti-IgE and Anti-IL5 Biologic Ther-apy in the Treatment of Nasal Polyposis: A Systematic Review and Meta-analysis. Annals of Otology, Rhinology & Laryngol-ogy. 2017;126(11)739-747. DOI: 10.1177/0003489417731782.

24. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению полипозного риносинусита Национальной ассоциации оториноларингологов. 2016. Доступно по: http://glav-otolar.ru/assets/images/docs/clinical-recomenda-tions/%D0%9A%D0%A0316%20%20Polipoznyj%20rinosi-nusit1.pdf [Federal’nye klinicheskie rekomendacii diagnostike i lecheniyu polipoznogo rinosinusita nacional’noj associaciya otorinolaringologov. 2016.].

25. Orlandi RR, Kingdom TT, Hwang PH, Smith TL, Alt JA et al. International Consensus Statement on Allergy and Rhinology: Rhinosinusitis. Int Forum Allergy Rhinol. 2016;6(1):22-209. DOI: 10.1002/alr.21695

26. Савлевич ЕЛ, Егоров ВИ, Шачнев КН, Татаренко НГ. Анализ схем лечения полипозного риносинусита в Рос-сийской Федерации. Российская оториноларингология. 2019;1(98):124-134 [Savlevich EL, Egorov VI, Shachnev KN, Tatarenko NG. The analysis of polypous rhinosinus-itis treatment regimens in the Russian Federation. Russian otorhinolaryngology. 2019;1(98):124-134 (In Russ.)]. DOI: 10.18692/1810-4800-2019-1-124-134.

27. Савлевич ЕЛ, Гаганов ЛЕ, Егоров ВИ, Курбачёва ОМ, Герасимов АН, Шачнев КН. Сравнительное пилотное исследование эндотипов хронического полипозного риносинусита у пациентов, проживающих в разных географических регионах Российской Федерации. Иммунология. 2018;39(4):208-213 [Savlevich EL, Gaganov EL, Egorov IV, Kurbacheva OM, Gerasimov AN, Shachnev KN. A comparative pilot study of endotypes of CRSwNP patients living in different geographical regions of the Russian federation. Immunologiya. 2018;39(4):208-213 (In Russ.)]. DOI: 10.18821/0206-4952-2018-39-4-208-213.

28. Lund VJ, MacKay V. Staging in rhinosinusitis. Rhinology. 1993;31(4):183-184.

29. Савлевич ЕЛ, Козлов ВС, Курбачёва ОМ. Современ-ные тенденции диагностического поиска и терапии полипозного риносинусита. Российская ринология. 2018;26(2):41-47 [Savlevich EL, Kozlov VS, Kurbacheva




Гаганов Л.Е., доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник патологоанатомического отделения ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», г. Москва.

Егоров Виктор Иванович, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой оториноларингологии ГБУЗ МО «МОНИКИ им М.Ф. Владимирского», г. Москва.

Герасимов А.Н., доктор физико-математических наук, зав. кафедрой медицинской информатики и статисти-ки Института цифровой медицины Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), г. Москва.

Курбачёва Оксана Михайловна, доктор медицинских наук, профессор, зав.я отделением бронхиальной астмы ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, г. Москва.





Савлевич Елена Леонидовна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры оториноларингологии ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ, г. Москва.

Дынева Мирамгуль Есенгельдыевна, аспирант, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, г. Москва.

60

DIAGNOSTIC AND TREATMENT ALGORITHM FOR DIFFERENT PHENOTYPES OF CHRONIC RHINOSINuSITIS wITH NASAL POLYPSSavlevich E.L.1, Dyneva M.E.2, Gaganov L.E.3, Egorov V.I.3, Gerasimov A.N.4, Kurbacheva O.M.21 Central State Medical Academy of Department for Presidential Affairs of the Russian Federation; 19/1А, Marshala Timoshenko str., Moscow, 121359, Russia 2 NRC Institute of Immunology FMBA of Russia; 24, Kashirskoye shosse, Moscow, 115522, Russia 3 Moscow regional research clinical Institute M.F. Vladimirsky; 61/2, Shchepkina str., Moscow, 129110, Russia 4 First Moscow State Medical university (Sechenov university); 2/4, Bolshaya Pirogovskaya str., Moscow, 119435, RussiaKey words: chronic rhinosinusitis with nasal polyps, eosinophils, diagnostic and treatment algorithms, phenotypes, asthma, allergic rhinitis

Chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP) may vary in clinical manifestations and can often be as-sociated with a number of comorbid diseases. For a practitioner it is important to forecast the development of the disease, evaluate the risk of relapse and select the most efficient method of treatment in each clinical case. At present, there are no standardized and validated diagnostic biomarkers that could be used as predictors of CRSwNP clinical course. Purpose of the study: to develop diagnostic and treatment algorithm for varies CRSwNP phenotypes based on clinical and laboratory parameters.Materials and methods. CRSwNP patients were split into 3 groups: group 1 – CRSwNP without allergy and asthma; group 2 – CRSwNP with allergic rhinitis and/or allergic asthma; group 3 – CRSwNP with non-allergic asthma. All patients were subjected to nasal cavity endoscopy and nasal polyps biopsy, allergological examination, his-tological analysis of polyp stroma to detect the leukocytes infiltration and eosinophil-neutrophil index (ENI).Results. CRSwNP phenotypes show significant difference in clinical manifestations of rhinosinusitis (p≤0.005), eosinophil blood count (p≤0.001), and polyps stroma leukocytes infiltration (p≤0.004). At the same time, the combination of CRSwNP with allergic rhinitis, allergic and non-allergic asthma showed a more pronounced inflammatory response, which once again confirms the fact of the mutual influence of these pathological pro-cesses on each other. It was also found that the absolute eosinophil blood in peripheral blood does not correlate with the severity of eosinophilic cell infiltration degree in nasal polyps stroma, and, consequently, does not have correlate clinically relevant information on intensity of the local inflammatory response, contrary to previously proven relation between eosinophil count in blood and sputum in patients with asthma.Conclusion. Our study showed the feasibility of phenotyping CRSwNP depending on the comorbidity, which is a necessary tool in the selection of therapy in each case. Therefore, to improve the control and prevention of relapse of CRSwNP, a diagnostic and treatment algorithm for the management of patients depending on the phenotype of the disease is proposed.

OM. The modern trends in the diagnostic search for and the treatment of chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Russian Rhinology. 2018;26(2):41-47 (In Russ.)]. DOI: 10.17116/rosrino201826241.

30. Bachert C, Mannent L, Naclerio RM et al. Effect of sub-cutaneous dupilumab on nasal polyp burden in patients with chronic sinusitis and nasal polyposis: a randomized clinical trial. JAMA. 2016;315(5):469-479. DOI: 10.1001 / jama.2015.19330.

Адрес для корреспонденцииПавлова Ксения Сергеевна E-mail: [email protected]

• Обмен опытом •

АСИТ сегодня: проблемы недостаточной частоты использования

Атопические респираторные заболевания, такие как аллергический ринит (АР) и бронхиальная астма (БА), являются хронической патологией и имеют тенденцию к прогрессирующему утяжелению харак-тера со временем. Позднее обращение пациентов к аллергологу и позднее начало адекватной терапии приводят к расширению спектра сенсибилизации, вовлечению в системный аллергический процесс других органов-мишеней и, в конечном счете, к увеличению затрат на терапию [1]. Очевидно, что современные противовоспалительные и симпто-матические фармакологические средства имеют высокую эффективность в лечении аллергических заболеваний (АЗ), позволяют контролировать сте-пень тяжести и способствуют повышению качества жизни больных. Однако прекращение фармако-терапии приводит к возобновлению симптомов

болезни и необходимости повторного назначения медикаментов [1].

Ретроспективный анализ историй болезни па-циентов с атопическими респираторными заболе-ваниями показывает, что за редким исключением заболевания, начинающиеся с легких проявлений ринита и/или конъюнктивита, имеют тенденцию к утяжелению проявлений. Около 70% больных с те-чением времени отмечают усиление выраженности симптомов заболевания и повышение потребности в медикаментах [1]. Часть пациентов (25–30%) отме-чают присоединение таких симптомов, как кашель или удушье, около 40% – увеличение продолжи-тельности периода обострения заболевания, у 15% пациентов выявляется сенсибилизация к новым причинно-значимым аллергенам, что приводит к расширению сезона обострения или к круглогодич-ному характеру течения АЗ [1].

Нередко бывает позднее обращение пациента к специалисту и соответственно позднее начало АСИТ. При этом в многочисленных исследованиях показано, что раннее начало АСИТ может приводить к лучшим результатам в отношении эффективности и возможности предотвращения развития БА [2–5].

УДК 615.218.3

СОХРАНЕНИЕ ПРИВЕРЖЕННОСТИ К ТЕРАПИИ КАК ГАРАНТИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ СЛИТПавлова К.С., Мдинарадзе Д.С.ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России; Россия, 115522, г. Москва, Каширское ш., д. 24

Ключевые слова: аллерген-специфическая иммунотерапия, сублингвальная иммунотерапия, аллергический ринит, бронхиальная астма, комплаенс, приверженность к терапии, терапевтическое сотрудничество, эффективность аллерген-специфической иммунотерапии

По данным ВОЗ, рекомендации врача выполняют не более 50% пациентов. В конечном итоге это приводит к снижению или отсутствию эффекта от назначаемого лечения. В связи с этим во всех последних между-народных и национальных руководствах говорится о необходимости учета предпочтений пациента при выборе терапии. Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) является одним из основных мето-дов лечения аллергических заболеваний, таких как аллергический ринит, конъюнктивит и атопическая бронхиальная астма, обладает болезнь-модифицирующими свойствами и долгосрочным эффектом после окончания лечения. АСИТ относится к профилактическому и продолжительному методу (рекомендова-но на протяжении не менее 3 лет), что часто является причиной снижения приверженности к терапии. В различных исследованиях подтвержден зависимый от дозы аллергена эффект АСИТ, а следовательно, изменение режимов или сокращение сроков терапии могут влиять на конечный результат. При недоста-точной эффективности АСИТ необходимо в первую очередь рассматривать вероятность низкого ком-плаенса. Сублингвальная АСИТ (СЛИТ) требует от пациента высокой вовлеченности в процесс лечения. Задачей врача в данном случае становится повышение терапевтического сотрудничества как одного из важнейших факторов обеспечения эффективности СЛИТ. Основными способами в данном случае явля-ются улучшение понимания пациентом цели терапии и регулярный контроль со стороны врача.


Обмен опытом

При проведении анкетирования 2003 человек из общей популяции (TNS survey 2009, France) выяв-лены 623 больных АР, из них:

– 46% никогда не консультировались у врача;– 28% консультировались давно (в детстве);– лишь 26% консультированы врачом (преи-

мущественно общей практики), всем назначено фармакологическое лечение.

В группе пациентов, получающих назначенное врачом фармакологическое лечение, у 73% не удалось достигнуть контроля над симптомами АР; 48% отметили плохое качество жизни (несмотря на лечение). Причин для этого несколько, к самым главным можно отнести следующие:

– низкая приверженность к терапии у пациентов с хроническими заболеваниями;

– склонность АЗ к прогрессированию и утяжеле-нию выраженности симптомов с течением времени;

– недостаточная эффективность фармакотера-пии при тяжелом течении АР.

АСИТ – один из основных методов патогене-тического лечения АЗ, связанных с IgE-опосре-дованным механизмом аллергии, приводящий к снижению чувствительности организма к причин-но-значимому аллергену путем введения возраста-ющих доз аллергена, ответственного за клинические проявления заболевания у данного больного. Эф-фективность АСИТ имеет самый высокий уровень доказательности – Ia (мета-анализы рандомизиро-ванных контролируемых исследований) и самую высокую степень рекомендаций – А. Проведение АСИТ позволяет уменьшить потребность пациента в противоаллергических препаратах; предупредить трансформацию АР в БА; предупредить расшире-ние спектра аллергенов, к которым формируется повышенная чувствительность пациента [1–5]. В недавних исследованиях BREATH по расшире-нию доказательной базы была продемонстрирована возможность трансляции результатов клинических исследований в реальную клиническую практику и необходимость лучшего информирования пациен-тов о возможностях метода и доступности АСИТ на уровне национальных программ [6–8].

Несмотря на более чем 100-летнюю историю успеха АСИТ, по-прежнему существует дефицит па-циентов, получающих это лечение. Также существует проблема приверженности лечению, которую необ-ходимо решать путем оптимизации процессов обу-чения и подробного консультирования пациентов.

Терапевтическое сотрудничество: проблемы низкой приверженности к терапии и возможные пути их решения

При оценке эффективности любой терапии нельзя не принимать во внимание такую важную составляющую лечебного процесса, как комплаенс. Ранее считалось, что каждый пациент неукоснитель-

но выполняет назначения врача, что в большинстве случаев соответствовало действительности, когда врачи пользовались большим авторитетом [9]. Од-нако постепенно ситуация изменилась, и внимание медицинского сообщества все чаще стали привле-кать случаи несоблюдения больными полученных рекомендаций. В связи с этим в 1976–1979 гг. Sackett и Haynes [10] дали определение понятию «комплаенс», после чего оно стало неотъемлемой частью оценки эффективности лечебного процесса в повседневной клинической практике и при про-ведении научных исследований.

Ввиду отсутствия единого понимания термино-логии значение англицизма «комплаенс» и сходных с ним понятий нуждается в пояснении. Термин «комплаенс» (от англ. compliance – уступчивость, податливость) – это мера, характеризующая пра-вильность выполнения больным рекомендаций врача: лекарственного лечения, нелекарственных процедур, изменения образа жизни и т. д. Иногда используются термины «приверженность лечению» (от англ. adherence to medication) или «согласие с лечением» (concordance with medication). Пере-численные термины (комплаенс, приверженность лечению, согласие с лечением) неравнозначны. Понятие «комплаенс» предполагает влиятельное отношение врача к ведению пациента, так как оце-нивается правильность соблюдения медицинских рекомендаций без учета собственного отношения пациента к лечению [9]. Принцип партнерства, на основании которого рекомендуется выстраивать взаимоотношения врача и больного в настоящее время [11], определяет предпочтительность ис-пользования термина «согласие с лечением». Это понятие учитывает точку зрения пациента по отно-шению к проводимой терапии. Иногда используют понятия, трактовка которых еще более широка: «терапевтическое сотрудничество» и «терапевтиче-ский альянс» [9]. Эти термины описывают не только правильность соблюдения больными назначений врача и их согласие придерживаться медицинских рекомендаций, но и качество взаимоотношения па-циентов с системой медицинской помощи (напри-мер, желание посещать медицинское учреждение, степень доверия к врачу и т. д.).

По оценке ВОЗ, примерно половина всех боль-ных не соблюдают рекомендаций врача [12]. Модели некомплаентного поведения различны. Больной может полностью отказаться от лечения, проводить его нерегулярно, менять дозу лекарственного сред-ства и режим терапии. Национальные особенности менталитета пациентов в России лежат в основе различных вариантов самолечения, когда пациенты не обращаются за помощью к специалистам или принимают те лекарства, от которых, по их мнению, можно получить больше пользы или меньше вреда, чем от препаратов, назначенных врачом.


Качество терапевтического сотрудничества зави-сит от комплекса различных факторов. Среди них можно выделить следующие группы: психологиче-ские особенности больного, клинические особен-ности заболевания, особенности терапевтической программы, социальные факторы и факторы, свя-занные с организацией медицинской помощи. В ка-ждой из этих групп есть факторы, способствующие формированию комплаенса и разрушающие его [9].

Идеальным лекарственным средством с точки зрения пациента является некая таблетка, прини-маемая однократно, которая быстро и на продолжи-тельное время (предпочтительно навсегда) приводит к улучшению состояния, которая не обладает побоч-ными эффектами и имеет низкую стоимость (еще лучше – бесплатно, в рамках обеспечения социаль-ных гарантий). Однако возможности современной медицины ограниченны. В ряде случаев субъектив-но тягостные симптомы заболевания сохраняются долгое время, и для их ослабления необходимо продолжительное лечение. Несоответствие резуль-татов лечения ожиданиям больного правомерно может привести к возникновению разочарования и появлению сомнения в квалификации врача и правильности проводимой терапии [9]. Больные перестают соблюдать медицинские рекомендации («зачем принимать эти лекарства, если они не помо-гают»), отказываются от помощи, консультируются у новых специалистов. Продолжительность лечения является важным фактором, влияющим на качество терапевтического сотрудничества, при длительной терапии оно значительно хуже, чем при краткосроч-ном приеме лекарств [9].

Как раз АСИТ относится к долгосрочному про-филактическому лечению, ранний эффект от кото-рого пациент сможет увидеть лишь через 6–12 мес. В данном случае нельзя не учитывать общее прави-ло, что чем длительнее терапия, тем хуже качество комплаенса.

Одним из основных препятствий на пути к формированию терапевтического сотрудничества является развитие побочных эффектов лекарствен-ной терапии. В первую очередь это относится к не-ожиданным, субъективно тягостным и длительным нежелательным явлениям [9]. Учитывая то, что при проведении АСИТ возможно развитие системных реакций, самой тяжелой из которых является ана-филактический шок, отсутствие/недостаточное информирование пациента о возможности таких побочных реакций, частоте их встречаемости и мерах предотвращения, могут возникнуть нежела-тельные последствия, влияющие на приверженность данному лечению.

Комплаенс при АСИТ и способы его улучшения

В исследовании Vita и соавт. изучали соблюдение режима сублингвальной АСИТ (СЛИТ) у детей [13].

Для этого были отобраны 300 детей в возрасте от 6 до 16 лет, которые страдали АР и/или атопической БА не менее года и им проводилась СЛИТ одним аллергеном. Пациенты были разделены на три груп-пы по 100 человек в каждой группе в зависимости от частоты визитов в клинику: в группе А пациенты приходили на контрольные осмотры 4 раза в год, в группе В – 2 раза в год, в группе С – 1 раз в год. При оценке эффективности СЛИТ лучшие результаты были достигнуты в группе А, что также соответство-вало наиболее адекватной приверженности к лече-нию. Две другие группы (В и С) характеризовались более низким комплаенсом и отказом от проведения СЛИТ в 32,3% случаев в группе В и в 70,4% случа-ев в группе С. В этом исследовании показано, что основной мерой для улучшения приверженности к СЛИТ является частый контроль со стороны врача, а рекомендованный график визитов – каждые 3 мес (4 раза в год) [13].

В другом исследовании сравнили влияние обра-зовательных программ и степени информированно-сти пациента на приверженность СЛИТ [14]. В ис-следовании приняли участие 52 взрослых пациента с АР. В первой группе пациенты прослушали 3-ча-совую лекцию, включающую в себя информацию о заболевании, эффективности СЛИТ, оптимальной продолжительности лечения, побочных эффектах и возможности коррекции дозы аллергена при наличии выраженных оральных симптомов, так-же пациентам была предоставлена напечатанная инструкция. Пациентам другой группы были даны стандартные устные инструкции по правилам ле-чения СЛИТ. Далее пациентам проводили лечение сублингвальными аллергенами по стандартной схеме. Все пациенты заполняли дневники и были приглашены на осмотр к врачу через 3 и 6 мес от начала лечения. В первой группе только один па-циент прекратил лечение ввиду невозможности ежедневного приема аллергена. Во второй группе 6 человек прекратили СЛИТ из-за побочных реакций, а также несколько пациентов, отметив уменьшение симптомов АР в сезон, отказались от продолжения лечения, посчитав, что необходимости в даль-нейшем проведении терапии нет. Таким образом, информированность пациентов обо всех аспектах лечения играет важную роль в сохранении привер-женности к СЛИТ [14].

Аналогичные результаты продемонстрированы в исследовании Savi и соавт., которые оценивали причины прекращения СЛИТ, а также разработали план обучения и наблюдения пациентов для улучше-ния приверженности лечению [15]. Были отобраны 352 пациента, получавших СЛИТ, из них через 4 мес 30% прекратили терапию или не явились на прием к врачу, в основном в связи с развитием побочных реакций. На втором этапе из оставшихся 149 паци-ентов прошли специальное обучение, а 90 пациентов

63

Сохранение приверженности к терапии как гарантия эффективности СЛИТ



продолжили СЛИТ самостоятельно. Контрольный прием через 4 мес показал, что в первой группе прекращение лечения составило 5% против 18% из второй группы. Через год 12% пациентов из пер-вой группы и 35% из второй группы отказались от лечения. Авторы данного исследования пришли к выводу, что адекватное разъяснение особенностей данной терапии и строгое наблюдение за пациен-тами могут повысить приверженность к СЛИТ [15].

Выбор метода АСИТ в зависимости от индивидуальных особенностей пациента

Выбор лечебного метода [подкожная АСИТ (ПКИТ) или СЛИТ)] основывается на:

• наличии/отсутствии дополнительных противо-показаний к проведению сублингвального метода;

• индивидуальных характерологических особен-ностях пациента с учетом комплаенса к терапии;

• возможности соблюдения протокола;• наличии/отсутствии и выраженности побоч-

ных реакций в ходе проведения АСИТ.Портрет пациента, которому подходит СЛИТ

(в том случае, когда пациентом является ребенок, данные индивидуальные особенности должны характеризовать родителя или лицо, которое непо-средственно будет выдавать лечебный аллергенный препарат этому ребенку): дисциплинированный, ответственный, уравновешенный, способный принимать решения, пунктуальный, способный к выполнению ежедневных манипуляций на протя-жении длительного временного промежутка, откры-тый, эмоционально стабильный. Необходимо также учитывать приверженность пациента к СЛИТ или ПКИТ как в плане соблюдения протокола, так и в плане установки пациента на эффективность того или иного метода. Большая занятость пациента, удаленность пациента от клиники могут стать при-чинами редких визитов к врачу, что недопустимо при ПКИТ. Кандидатом на СЛИТ будет являться и пациент, испытывающий боязнь уколов. Выражен-ные побочные местные реакции в ходе проведения СЛИТ (отеки гортани, обострение БА) являются поводом для пересмотра выбора метода АСИТ и возможного использования ПКИТ. В свою очередь тяжелые системные реакции в анамнезе при про-ведении ПКИТ указывают на целесообразность проведения СЛИТ.

Таким образом, при выборе метода АСИТ необ-ходимо учитывать индивидуальные характерологи-ческие особенности пациента. Оптимизация тера-пии подразумевает подбор удобного режима приема лекарств и его включение в жизненный стиль боль-ного. Удаленность пациента от клиники, сложный график работы/учебы и другие виды занятости пациента создают предпосылки к редким визитам в клинику, что не подходит для ПКИТ. Пациент, который боится инъекций, является кандидатом на

СЛИТ. Тяжелые системные реакции в анамнезе при проведении ПКИТ указывают на целесообразность проведения СЛИТ.

Важно активное участие пациента (его родите-лей) в данном вопросе, учет его мнения при выборе метода АСИТ. При соблюдении этого условия у больного появляется чувство ответственности за успех терапии, и он будет лучше следовать тактике лечения, выработанной совместно с врачом. При недостаточной эффективности АСИТ в каждом конкретном случае необходимо в первую очередь рассматривать вероятность низкого комплаенса. Необходимо также учитывать приверженность па-циента к СЛИТ или ПКИТ как в плане соблюдения протокола, так и в плане установки пациента на эффективность того или иного метода.

Основными мерами, улучшающими привер-женность к СЛИТ, являются контроль со стороны врача (составление графиков визитов не реже 1 раза в 3 мес) и информирование пациента о самом заболевании, эффективности СЛИТ, оптимальной продолжительности лечения, побочных эффектах и возможности коррекции дозы аллергена при на-личии выраженных оральных симптомов, а также предоставление напечатанных рекомендаций.






1. Аллергия и аллерген-специфическая иммунотерапия. Под ред. Гущина И.С., Курбачёвой О.М. М.: Издатель-ство «Фармарус Принт Медиа». 2010:228 [Allergiya i aller-gen-spetsificheskaya immunoterapiya. Pod red. Gushchina I.S., Kurbachevoy O.M. M.: Izdatelstvo «Farmarus Print Media». 2010:228].

2. Eifan AO, Calderon MA, Durham SR. Allergen immu-notherapy for house dust mite: clinical efficacy and im-munological mechanisms in allergic rhinitis and asthma. Expert Opin Biol Ther. 2013;13(11):1543-1556. DOI: 10.1517/14712598.2013.844226.

3. Jutel M, Agache I, Bonini S, Burks AW, Calderon M, Canonica W. International Consensus On (ICON) Allergy Immuno-therapy (AIT). J Allergy Clin Immunol. 2015;136(3):556-568. DOI: 10.1016/j.jaci.2015.04.047.

4. Jutel M, Agache I, Bonini S, Burks AW, Calderon M, Ca-nonica W. International Consensus On (ICON) Allergy Immunotherapy (AIT) II: mechanisms, standardization and pharmacoeconomics. J Allergy Clin Immunol. 2016;137:358-368. DOI: 10.1016/j.jaci.2015.12.1300.

5. Novembre E, Galli E, Landi F, Caffarelli C, Pifferi M, De Marco E. Coseasonal sublingual immunotherapy reduces the development of asthma in children with allergic rhinocon-junctivitis. J Allergy Clin Immunol. 2004;114:851-857. DOI: 10.1016/j.jaci.2004.07.012.

6. Wahn U, Bachert C, Heinrich J, Richter H, Zielen S. Re-al-world benefits of allergen immunotherapy for birch pollen




associated allergic rhinitis and asthma. Allergy. 2018;00:1-11. DOI: 10.1111/all.13598.

7. Kiel MA, Roder E, van Gerth WR et al. Real-life com-pliance and persistence among users of subcutaneous and sublingual allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(2):353-360.

8. Zielen S, Devillier P, Heinrich J, Richter H, Wahn U. Sublin-gual immunotherapy provides long-term relief in allergic rhi-nitis and reduces the risk of asthma: a retrospective, real-world database analysis. Allergy. 2018;73(1):165-177. DOI: 10.1111 / all.13213.

9. Adherence to long-term therapies: Evidence for action. Ge-neva: World Health Organization. 2003:212.

10. Sackett DL, Haynes RB. Introduction and the magnitude of compliance and noncompliance. In: Compliance with thera-peutic regimens. Baltimore: Johns Hopkins University Press. 1976:1-25.

11. Данилов ДС. Терапевтическое сотрудничество (компла-енс): содержание понятия, механизмы формирования и методы оптимизации. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2014;2:4-12 [Danilov DS. Terapevticheskoe sotrudnichestvo (komplaens): soderzhanie poniatiia, me-khanizmy formirovaniia i metody optimizatsii. Nevrologiia, neiropsikhiatriia, psikhosomatika. 2014;2:4-12 (In Russ.)].

12. Ястребов ВС. Проблемы патернализма и партнерства в психиатрии. Психиатрия. 2012;4(56):7-13 [Iastrebov VS. Problemy paternalizma i partnerstva v psikhiatrii. Psikhiatriia. 2012;4(56):7-13 (In Russ.)].

13. Vita D, Caminiti L, Ruggeri P et al. Sublingual immunother-apy: adherence based on timing and monitoring control visits. Allergy. 2010;65(5):668-669.

14. Incorvaia C, Rapetti A, Scurati S, Puccinelli P, Capecce M, Frati F. Importance of patient’s education in favouring compli-ance with sublingual immunotherapy. Allergy. 2010:65:1341-1342. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2010.02347.x.

15. Savi E, Peveri S, Senna G, Passalacqua G. Causes of SLIT discontinuation and strategies to improve the adherence: a pragmatic approach. Allergy. 2013;68:1193-1195.

RETENTION ADHERENCE TO THERAPY AS A GUARANTEE OF THE SLIT EFFICACYPavlova K.S., Mdinaradze D.S.NRC Institute of Immunology FMBA of Russia; 24, Kashirskoe shosse, Moscow, 115522, Russia

Key words: allergen immunotherapy, AIT, sublingual AIT, SLIT, allergic rhinitis, AR, bronchial asthma, compliance, adherence to therapy, therapeutic cooperation, AIT efficacy

According to WHO at last 50% of the patient don`t follow doctor’s recommendations. Ultimately, this leads to a decrease or absence of the treatment effect. In this regard, all the latest international and national guidelines mention the need to take into account the patient’s preferences in the choice of therapy. Allergen-specific immunotherapy (AIT) is one of the main methods of treatment of allergic diseases such as allergic rhinitis, allergic conjunctivitis and atopic asthma, and has disease modifying properties and the long-term efficacy after stop treatment. AIT refers to a preventive and long-term method (recommended for at least 3 years), that is often the cause of reduced adherence to therapy. Various studies have confirmed the dose-dependent effect of AIT, and, consequently, changes in regimens or shortening of therapy may affect the end result. In case of insufficient effectiveness of AIT, the probability of low compliance should be considered first of all. Sublingual AIT (SLIT) requires the patient to be highly involved in the treatment process. The task of the doctor in this case is increasing therapeutic cooperation, as one of the most important factors to ensure the effectiveness of SLIT. The main methods in this case are to improve the patient’s understanding of the purpose of the therapy and regular monitoring by the doctor.


Павлова Ксения Сергеевна, ФГБУ «ГНЦ Институт им-мунологии» ФМБА России, г. Москва, кандидат меди-цинских наук, старший научный сотрудник отделения бронхиальной астмы.

Мдинарадзе Дарья Семеновна, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, г. Москва, ординатор отделения бронхиальной астмы.







Наумова Вероника Викторовна E-mail: [email protected]

• Новости рынка фармацевтических препаратов и медицинской техники •

67

Введение

Бронхиальная астма (БА) является распростра-ненным хроническим неинфекционным заболева-нием, которым страдает до 339 миллионов человек во всем мире. Около 1000 человек умирают каждый день от астмы; снижено качество жизни людей всех возрастов. БА входит в 20 главных причин инва-лидности, с которой люди живут годами. Астма продолжает оставаться основным источником гло-бального экономического бремени с точки зрения как прямых, так и косвенных затрат [1], что требует изучения распространенности данного заболевания. Эпидемиологические исследования показывают,

что распространенность БА в несколько раз превы-шает показатели заболеваемости по обращаемости. Согласно данным статистических материалов МЗ РФ за 2014 г., в России официально зарегистрирова-но 1 406 493 больных БА. По оценкам специалистов, численность больных астмой как минимум в 5–6 раз превышает данные официальной статистики и составляет приблизительно 9,915 млн [2]. Различа-ется и структура БА. По данным популяционных исследований, 70% больных астмой имеют легкое течение болезни, 20–25% – среднетяжелое и 5–8% – тяжелое. Эти результаты существенно отличаются от данных заболеваемости по обращаемости, согласно которым число пациентов с легким течением БА не превышает 20%; астма средней тяжести регистри-руется в 65–70% случаев и тяжелая – в 10–15% [3].

Актуальной проблемой здравоохранения явля-ется БА тяжелого течения в связи с большим объе-

УДК 616.248

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ФЕНОТИПОВ ТЯЖЕЛОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ НА СРЕДНЕМ УРАЛЕБельтюков Е.К.1, Наумова В.В.1, Абдуллаев В.Х.2, Стяжкина Ю.А.2, Веденская С.С.11 ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России; Россия, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3 2 МБУ ЦГКБ № 1; Россия, 620026, г. Екатеринбург, ул. Декабристов, д. 15Б

Ключевые слова: бронхиальная астма, распространенность бронхиальной астмы, тяжелая бронхиальная астма, фенотипы, эозинофильная бронхиальная астма, атопическая бронхиальная астма, таргетная терапия

Обоснование. Тяжелая БА является гетерогенным и экономически затратным заболеванием, что требует персонифицированного подхода к лечению с включением таргетной терапии, предполагающей фено-типирование астмы.Цель. Определение динамики распространенности бронхиальной астмы (БА) на Среднем Урале, в том числе тяжелой БА, и проведение фенотипирования пациентов с тяжелой БА для определения потребности в таргетной терапии.Материалы и методы. Популяционные исследования распространенности БА проводились на Среднем Урале с 2000 по 2012 г. с использованием стандартного вопросника ECRHS; создавались регистры больных БА. В 2018 г. в г. Екатеринбурге проведен анализ амбулаторных карт пациентов с БА (n=216). Фенотипи-рование БА проводилось врачом аллергологом-иммунологом.Результаты. На Среднем Урале за 17 лет число больных БА увеличилось в 2,7 раза. В популяции прева-лируют больные с легким течением астмы; в 70,8–81% случаев преобладает атопический фенотип вне зависимости от категории населения. В структуре зарегистрированных по обращаемости больных астмой тяжелая неконтролируемая БА составляет 10,2%. Каждый второй пациент с тяжелой неконтролируемой астмой имеет атопический фенотип, что составляет 5% от числа всех случаев БА; каждый четвертый боль-ной из данной группы имеет эозинофильной фенотип, что составляет 2,3% от числа всех случаев (n=216).Заключение. Фенотипирование БА имеет важное прикладное значение для планирования эффективной таргетной терапии в популяции больных тяжелой неконтролируемой астмой.

Новости рынка фармацевтических препаратов и медицинской техники


мом затрат на ведение таких пациентов. Согласно концепции Global Initiative for Asthma (GINA), к тяжелой БА относится астма, требующая для контроля симптомов и обострений 4-ю или 5-ю ступени терапии. Предполагается, что формирова-ние фенотипов астмы связано с гетерогенностью патофизиологических процессов, лежащих в основе клинических проявлений. Это объясняет то, что пациенты с разными фенотипами могут по-разному отвечать на стандартную терапию. Фенотипирова-ние пациентов с тяжелой астмой может стать пер-спективным подходом при ведении данной группы пациентов, поскольку позволит индивидуализиро-вать терапию [4].

Цель исследования: определить динамику рас-пространенности БА на Среднем Урале, в том числе тяжелой БА, и провести фенотипирование пациен-тов с тяжелой БА для определения потребности в таргетной терапии.


В 2000–2012 гг. исследования распространенно-сти БА на Среднем Урале проводились с использо-ванием стандартного вопросника астмаподобных симптомов European Community Respiratory Health Survey (ECRHS). Вопросники распространялись случайным методом. Респонденты, ответившие по-ложительно на один и более вопросов стандартного вопросника, проходили дальнейшее обследование у врача аллерголога-иммунолога с целью верифика-ции диагноза БА и определения фенотипа (анамнез и кожные тесты с аллергенами). Помимо исследова-ний распространенности БА проводилась работа по созданию регистров больных астмой на основании данных общей заболеваемости по обращаемости. Кроме этого, в 2018 г. в одном из районов г. Ека-теринбурга (общая численность населения района 147 965 человек) врачом аллергологом-иммунологом проводился анализ амбулаторных карт больных БА старше 18 лет. Всего в районе зарегистрировано 332 больных БА. Проведен анализ 216 амбулаторных карт пациентов, находящихся под регулярным ди-намическим наблюдением. Определялся половой и возрастной состав пациентов. Степень тяжести определялась по объему терапии. Уровень контроля и атопический фенотип определялись по данным установленных диагнозов в амбулаторных картах. Эозинофильный фенотип БА определялся при количестве эозинофилов более 300 клеток/мкл (в общем анализе крови за последние 12 мес). Анализ полученных данных проводился с использованием программного обеспечения Microsoft Excel.

Результаты и обсуждение

Первое исследование распространенности БА на Среднем Урале проведено сотрудниками ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России в 1995 г. в

г. Лесном. Тогда была зарегистрирована распростра-ненность БА 3,3% [5].

В дальнейшем (с 2000 г.) в Свердловской области группой врачей аллергологов-иммунологов в соответ-ствии с канонами клинической эпидемиологии, на случайных выборках, проводились популяционные исследования по БА, которые охватывали различ-ные слои населения: города и сельскую местность, гражданское население и военнослужащих, жителей обычных муниципалитетов и закрытых администра-тивно-территориальных образований (ЗАТО).

В результате были обследованы 3806 респон-дентов и выявлена общая тенденция к увеличению распространенности БА в городах Свердловской области: 5,7% в 2000 г. (г. Лесной) [6], 5,9% в 2006 г. (г. Екатеринбург) [7], 6,5% в 2007 г. (г. Новоу-ральск) [8], 8,9% в 2012 г. (г. Лесной) [9]. В сельской местности (поселок Ачит) и среди военнослужащих распространенность БА оказалась ниже – 3,6 и 2,7% соответственно [6, 10]. Легкое течение БА выявлено в 68% случаев в г. Лесном (2000 г.), в 71% – в г. Екате-ринбурге (2006 г.), в 78,6% – среди военнослужащих (2006 г.), в 80% – в г. Новоуральске (2007 г.), в 87,5% – в г. Лесном (2012 г.). Соответственно среднетяжелая и тяжелая БА была зарегистрирована в 32% случаев в г. Лесном (2000 г.), в 29% – в г. Екатеринбурге (2006 г.), в 21,4% – среди военнослужащих (2006 г.), в 20% – в г. Новоуральске (2007 г.), в 12,5% – в г. Лесном (2012 г.). Таким образом, в структуре БА по степени тяжести преобладали больные с легким течением над среднетяжелым и тяжелым (рис. 1).

120

100

80

60

40

20

0

%

32

68 71

29 21

78,6

20

80

12,5

87,5

Лесной, 2000

Екатеринбург, 2006

Военнослужа- щие, 2008

Новоуральск, 2007

Лесной, 2012

Легкие фомы БА Среднетяжелые и тяжелые фомы БА

Рис. 1. Структура БА по степени тяжести в исследованиях распространенности в Свердловской области

Постепенное уменьшение доли среднетяжелой и тяжелой БА в структуре астмы за 12 лет с 32% до 12,5% (по данным популяционных исследований) сопровождалось снижением смертности от БА, на-пример, в г. Лесном с 4,4 в 2002 г. до 0 в 2012 г., что, вероятно, связано с широким внедрением рекомен-даций GINA по ведению больных астмой.

Параллельно с проведением популяционных исследований в городах и районах Свердловской

Таблица. Структура бронхиальной астмы по фенотипу (по данным популяционных исследований распространенности БА в Свердловской области [6–8, 11]

Популяция / Фенотип БА Атопическая Аспириновая

г. Екатеринбург 70,8% 8,3%

Екатеринбургский военный гарнизон 78,6% 7,1%

г. Лесной 75% 5%

г. Новоуральск 81% 2,7%

Ачитский район 76% 3%

69

Распространенность фенотипов тяжелой бронхиальной астмы на Среднем Урале


области составлялись регистры больных БА на ос-новании данных заболеваемости по обращаемости, то есть с учетом пациентов, которые уже были заре-гистрированы медицинской статистикой. Эти реги-стры создавались с целью оценки клинико-эконо-мического эффекта внедрения программы GINA [9]. Структура астмы по тяжести, уровню контроля и фенотипу изучалась как по данным регистров, так и по данным популяционных исследований.

Всего в регистры были включены 1152 пациента с БА. По степени тяжести в регистрах в основном пре-обладали пациенты со среднетяжелым и тяжелым течением. В г. Лесном пациенты со среднетяжелой и тяжелой БА составили 63,4% (2000 г.), в г. Екате-ринбурге – 65% (2006 г.), среди военнослужащих – 57,8% (2006 г.), в г. Новоуральске – 73% (2007 г.), в г. Лесном – 43,2% (2012 г.) (рис. 2). Таким образом,

(аллергический) фенотип астмы. При этом от 2,7% (Новоуральск) до 8,3% (Екатеринбург) больных БА имеют аспириновую гиперчувствительность [7, 8].

С 2006 г. в клиническую практику стали активно внедряться понятие и критерии контроля над БА, разработанные экспертами GINA. Как показали исследования отечественных авторов, доля пациен-тов с неконтролируемой БА может достигать 72% и преобладать в когорте больных с тяжелой БА [12]. Также достижение контроля зависит от длитель-ности заболевания – при стаже БА менее 10 лет контролируемое течение отмечалось в 41% случаев, а при продолжительности заболевания 41–45 лет по-казатель составил лишь 18% (р<0,05) [13]. В целом в России, по данным многоцентрового наблюдатель-ного исследования НИКА (2011 г.), контролируемая БА отмечалась у 23% больных, частичный контроль и неконтролируемое течение заболевания – у 35 и 42% соответственно [14]. Для больных тяжелой БА шансы хорошего контроля оказались в 6,1 раза ниже по сравнению с БА легкого течения (ОШ – 6,1 [3,75–10,02]; р<0,001) [14].

В двух уральских городах (ЗАТО) был проведен анализ структуры БА по степени контроля над за-болеванием по данным регистров. В г. Новоураль-ске работа по составлению регистра и внедрению программы ведения больных БА (GINA) началась в 2004 г. на фоне роста общей заболеваемости БА, увеличения числа вызовов СМП и госпитализаций по поводу обострений БА, инвалидизации и смерт-ности. У больных в регистре (n=330) преобладало неконтролируемое течение БА (в 66,4% случаев); у 21,8% больных астма частично контролировалась, и лишь у 11,8% больных астма была под контролем [8]. В г. Лесном анализ регистра проводился по итогам работы врача аллерголога-иммунолога в течение 10 лет. По уровню контроля больные регистра (n=340) распределились следующим образом: БА контро-лируемая – 56,8%, БА частично контролируемая – 30,0%, БА неконтролируемая – 13,2% [10]. После внедрения специалистом клинических рекоменда-ций GINA в практику в г. Новоуральске структура БА по степени контроля приблизилась к обще-

100908070605040302010

0

%

63,4

36,6 35

65 57,8

42,4

73

27

43,2

56,8

Лесной, 2000

Екатеринбург, 2006

Военнослужа- щие, 2006

Новоуральск, 2007

Лесной, 2012

Легкие фомы БА Среднетяжелые и тяжелые фомы БА

Рис. 2. Структура БА по степени тяжести в регистрах Сверд-ловской области

оказалось, что доля больных среднетяжелой и тяжелой астмой в регистрах значительно больше, чем по данным популяционных исследований (в 2–2,2–2,8–3,6–3,5 раза соответственно).

При проведении популяционных исследова-ний у выявленных больных астмой определялся фенотип заболевания (см. таблицу). Оказалось, что от 70,8% (Екатеринбург) до 81% (Новоуральск) больных БА имеют преобладающий атопический



российским показателям: количество больных с неконтролируемым течением БА сократилось в 1,95 раза (до 33,9%; р<0,001), с частично контролируе-мым – увеличилось в 1,93 раза (до 43,5%; р<0,001), с контролируемым течением астмы увеличилось в 2 раза (до 22,6%; р=0,007).

По данным исследования в г. Новоуральске, после активного внедрения клинических реко-мендаций в практику и улучшения всех основных показателей болезненности в регистре осталось около трети пациентов с тяжелой неконтролируе-мой БА (26,8%). Такие пациенты требуют уточне-ния фенотипа и персонифицированного подхода в подборе патогенетической терапии, в том числе биологической.

В Свердловской области с 2016 г. врачами аллер-гологами-иммунологами эффективно проводится биологическая (таргетная) терапия омализумабом больных тяжелой атопической БА (16 пациентов) в условиях дневного стационара, по клинико-ста-тистическим группам, за счет средств территори-ального фонда обязательного медицинского стра-хования. Разработана маршрутизация, определен алгоритм отбора пациентов на таргетную терапию с обязательным участием врачей аллергологов-им-мунологов, которые владеют методами аллер-гологической диагностики и могут эффективно проводить фенотипирование астмы. Установление правильного фенотипа астмы с последующим опре-делением показаний к таргетной терапии тем или иным биологическим препаратом является очень ответственным действием не только в плане дости-жения клинического эффекта, но и с финансовой точки зрения, так как лечение моноклональными антителами – дорогостоящее мероприятие.

В 2018 г. в России зарегистрированы моно-клональные антитела к ИЛ-5: меполизумаб и реслизумаб; в 2019 г. зарегистрирован дупилумаб (моноклональные антитела к ИЛ-4 и ИЛ-13). Дан-ные генно-инженерные препараты применяются у больных тяжелой эозинофильной и атопической БА. У каждого иммунобиологического препарата есть фармакокинетические особенности и свои терапевтические возможности. Для проведения рациональной таргетной терапии необходимо про-водить фенотипирование БА, дифференцировку по степени тяжести и производить подбор биоло-гической терапии с учетом уровня биомаркеров. Меполизумаб стал первым в мире анти-ИЛ-5 пре-паратом, зарегистрированным для терапии тяжелой эозинофильной астмы [15].

Терапия меполизумабом рекомендуется взрослым пациентам с тяжелой эозинофильной БА (число эо-зинофилов в периферической крови ≥150 клеток/мкл на момент начала терапии или ≥300 клеток/мкл, наблюдавшееся в течение предыдущих 12 мес) и обострениями в анамнезе [16].

Меполизумаб значимо влияет на клинически важные исходы у пациентов с рефрактерной эози-нофильной БА, уменьшая частоту развития обо-стрений и улучшая контроль над заболеванием, функцию внешнего дыхания (ОФВ

1) и качество

жизни пациентов [17, 18]. Меполизумаб позволяет значительно уменьшить поддерживающую дозу системных глюкокортикостероидов (ГКС) при сохранении уровня контроля астмы [19]. Кроме того, меполизумаб может применяться у пациен-тов с тяжелой атопической БА и эозинофилией при неэффективности стартовой анти-IgE тера-пии [20, 21].

С целью выяснения реальной ситуации с рас-пространенностью фенотипов БА, подлежащих биологической терапии, в 2018 г. в одном из районов г. Екатеринбурга (общая численность населения района 147 965 человек) врачом аллергологом-им-мунологом проводился анализ 216 амбулаторных карт больных БА старше 18 лет. Основная часть больных – женщины (n=163), что в 3 раза превысило количество мужчин (n=53). Средний возраст боль-ных 56±18,5 года. Степень тяжести определялась по объему терапии. У трех пациентов степень тяжести по записям в амбулаторных картах установить не удалось. Выявлено преобладание тяжелого течения БА в 58,3% случаев (n=126) (рис. 3).

УмереннаяЛегкая персистирующая

Интермиттирую- щая

Тяжелая Неизвестна

58,3% 26,9%

6,0%7,4%

1,4%

Рис. 3. Структура БА по степеням тяжести, г. Екатерин-бург, 2018 г.

По фенотипу заболевания среди всех пациен-тов преобладала атопическая БА – 57,9% (n=125). В 31,5% случаев (n=68) выявлена неаллергическая БА, у 6,9% пациентов (n=15) – эозинофильная, у 3,2% (n=7) – аспириновая, у 1 пациента (0,5%) – синдром БА при Churg-Strauss синдроме. Известно, что Churg-Strauss синдром – это системный эози-нофильный гранулематозный васкулит, который проявляется, в частности, бронхиальной астмой. В данном случае астма является синдромом, а ва-скулит – основным заболеванием.

По результатам исследования в г. Санкт-Пе-тербурге в 2015 г., среди пациентов с тяжелой БА преобладала аллергическая (атопическая) форма

71



заболевания (77%), аспириновая астма отмечалась в 9,2% случаев, ГКС-зависимая астма – в 13% [22].

В г. Екатеринбурге группа пациентов с тяжелой БА (n=126) представлена в 78,6% (n=99) случаев женщинами и в 21,4% (n=27) случаев мужчинами. Средний возраст составил 59,3±16,6 года. Среди па-циентов с тяжелой БА чаще выявлялась атопическая БА – в 48,4% случаев (n=61). В 35,7% случаев (n=45) выявлена неаллергическая БА; у 11,1% пациентов (n=14) – эозинофильная; у 4% (n=5) – аспири-новая; ГКС-зависимая – в 1,6% (n=2). Пациент с Churg-Strauss синдромом соответствовал тяжелой БА (0,8%). Стоит также отметить, что 14 пациентов из 15 с эозинофильной (93,3%) и 5 пациентов из 7 с аспириновой БА (71,4%) имели тяжелое течение заболевания.

Уровень контроля БА по записям в амбулаторных картах оценить оказалось сложно: из 216 пациен-тов у 82 больных астмой уровень контроля не был указан врачом, а описание приема пациента не давало информации об уровне контроля заболева-ния. В 134 амбулаторных картах в диагнозах указан уровень контроля БА: у 87 пациентов (65%) указано контролируемое течение, у 18 (13%) – частично контролируемое, у 29 (22%) – неконтролируемое течение БА. Среди пациентов с тяжелой БА (n=126) выявлены 22 пациента (17,6%) с неконтролируемым течением астмы. 20 пациентов получали терапию 4-й ступени и 2 пациента – терапию 5-й ступени (системные ГКС).

Для анализа фенотипов БА было выделено 3 группы пациентов: общая группа (n=216), группа тяжелой БА (n=126) и группа тяжелой неконтроли-руемой БА (n=22) – 10,2% от числа обследованных пациентов (n=216).

У части пациентов (n=98) удалось оценить эозинофильное воспаление в дыхательных путях

по уровню эозинофилов периферической крови. В общей группе из 216 случаев уровень эозинофилов был определен у 98 пациентов (45,5%) и составил 252±294 клеток/мкл (от 0 до 1620). В группе тяжелой БА эозинофилы периферической крови определены у 56 пациентов (44,4%) – 324,8±346,7 клетки/мкл. В группе тяжелой неконтролируемой БА эози-нофилы периферической крови определены у 16 пациентов и составили 345,1±458,6 клетки/мкл, что было выше, чем в общей группе и в группе с тяжелой БА (р=0,3). У 5 пациентов с тяжелой не-контролируемой астмой (неатопической и неаспи-риновой), содержание эозинофилов в крови было больше 300 клеток/мкл (843,2±485,9 клетки/мкл). Один пациент с тяжелой неконтролируемой ато-пической астмой имел содержание эозинофилов в крови больше 300 клеток/мкл (700 клеток/мкл). Пациентов с тяжелой неконтролируемой аспи-риновой астмой, имеющих в крови эозинофилов больше 300 клеток/мкл, не оказалось, возможно, по той причине, что исследование ретроспективное, в котором оценивались результаты анализов крови, выполненных в те периоды жизни пациентов, когда количество эозинофилов в периферической крови было невысоким. Эозинофилия периферической крови и мокроты при БА так же вариабельна, как и течение самой астмы.


Таким образом, во всех группах пациентов пре-обладал аллергический фенотип БА. Каждый вто-рой пациент с тяжелой неконтролируемой астмой имел атопический фенотип, что составляет 5% от числа всех анализированных больных БА (n=216). В группе тяжелой неконтролируемой БА (n=22) доля случаев эозинофильной БА (n=5) в 3,3 раза превы-шала долю таковых в общей группе (рис. 4). Важно

70

60

50

40

30

20

10

0

%

57,9

Все больные, n=216

Тяжелая БА, n=126

Аллергическая

БА у больных с синдромом Churg-Strauss

Неконтролируемая тяжелая БА, n=22

31,5

6,93,2

48,4

35,7

11,1

4

50

18,322,7

по 4,5

Эозинофильная

Неаллергическая

Аспириновая

Рис. 4. Фенотипы БА в зависимости от степени тяжести и уровня контроля





отметить, что количество пациентов с тяжелой неконтролируемой эозинофильной астмой (n=5) составляет 2,3% от всех анализированных больных БА (n=216). Если экстраполировать эти данные на 332 больных БА, зарегистрированных в районе, то пациентов с тяжелой неконтролируемой эозино-фильной (неатопической и неаспириновой) астмой может быть 8 человек. При экстраполировании этих данных на все взрослое население Свердловской области получается, что в среднеуральском регионе может быть 178 больных с тяжелой неконтролиру-емой эозинофильной (неатопической и неаспири-новой) астмой.

На Среднем Урале за 17 лет число больных БА увеличилось в 2,7 раза. В 70,8–81% случаев преоб-ладает атопический фенотип вне зависимости от категории населения (мегаполис, небольшой город, ЗАТО, военнослужащие или сельские жители).

Уменьшение доли больных со среднетяжелой и тяжелой астмой в структуре БА в городах и районах региона с 2000 по 2012 г. связано с широким и актив-ным внедрением рекомендаций GINA в клиниче-скую практику. По сравнению с общей популяцией в реальной клинической практике доля больных с тяжелым и среднетяжелым течением астмы суще-ственно выше, чем с легким течением. При этом в структуре БА тяжелое неконтролируемое течение астмы встречается у 10,2% зарегистрированных по обращаемости пациентов. Каждый второй пациент с тяжелой неконтролируемой астмой имеет атопи-ческий фенотип, что составляет 5% от числа всех анализированных случаев БА; каждый четвертый больной из группы тяжелой неконтролируемой БА имеет эозинофильной фенотип, что составляет 2,3% от числа всех анализированных случаев астмы (n=216). При экстраполировании результатов иссле-дования на все взрослое население Свердловской области можно предположить наличие 178 больных с тяжелой неконтролируемой эозинофильной (не-атопической и неаспириновой) астмой в среднеу-ральском регионе.

Таким образом, в реальной клинической практи-ке фенотипирование БА с обязательным участием врачей аллергологов-иммунологов имеет важное прикладное значение для планирования эффек-тивной таргетной терапии в популяции больных тяжелой неконтролируемой астмой.

• Сбор и обработка материала – В.Х. Абдуллаев, Ю.А. Стяжкина.• Статистическая обработка данных – В.В. Наумова, Ю.А. Стяжкина, В.Х. Абдуллаев.• Написание текста – В.В. Наумова, Е.К. Бельтюков, С.С. Веденская.• Редактирование – В.В. Наумова, Е.К. Бельтюков.


1. The Global Asthma Report 2018. Auckland, New Zealand: Global Asthma Network, 2018:92.

2. Авдеев СН, Айсанов ЗР, Архипов ВВ, Белевский АС, Игнатова ГЛ, Ильина НИ и соавт. Согласованные реко-мендации по применению режима единого ингалятора фиксированной комбинации будесонид/формотерол (SMART) в терапии пациентов с бронхиальной астмой. Практическая пульмонология. 2016;(1):2-15 [Avdeyev SN, Aysanov ZR, Arkhipov VV, Belevskiy AS, Ignatova GL, Ilina NI i soavt. Soglasovannyye rekomendatsii po prime-neniyu rezhima yedinogo ingalyatora fiksirovannoy kombi-natsii budesonid/formoterol (SMART) v terapii patsiyentov s bronkhial’noy astmoy. Prakticheskaya pul’monologiya. 2016;(1):2-15 (In Russ.)].

3. Камалтынова ЕМ, Деев ИА, Белоногова ЕГ. Сравнитель-ная эпидемиологическая характеристика бронхиальной астмы по данным программы «Международное иссле-дование астмы и аллергии у детей» (International Study of Asthma and Allergy in Childhood). Бюллетень Сибирской медицины. 2009;8(4):92-97 [Kamaltynova YeM, Deyev IA, Belonogova YeG. Sravnitel’naya epidemiologicheskaya kharakteristika bronkhial’noy astmy po dannym programmy «Mezhdunarodnoye issledovaniye astmy i allergii u detey» (International Study of Asthma and Allergy in Childhood). Byulleten’ Sibirskoy meditsiny. 2009;8(4):92-97 (In Russ.)].

4. Харевич ОН, Лаптева ИМ, Лаптева ЕА, Королева ЕГ. Клинические фенотипы тяжелой астмы (по результатам кластерного анализа). Вестник СПбГУ. 2015;(2):28-39 Kharevich ON., Lapteva IM., Lapteva EA., Korole-va EG. Clinical phenotypes of severe asthma (based on cluster analysis). Vestnik SPbGU. 2015;(2):28-39]. DOI: 10.1183/13993003.congress-2015.pa5021.

5. Бельтюков ЕК, Наумова ВВ, Василенко ЛВ, Петухова АЮ, Каракина МЛ, Воронцова ОА, Архипов МВ. Эпиде-миология бронхиальной астмы в Свердловской области на рубеже веков. Доктор.Ру. 2009;(2):13-29 [Beltyukov EC, Naumova VV, Vasilenko LV, Petukhova AY, Karakina ML, Vorontsova OA, Arkhipov MV. Epidemiology of asthma in the Sverdlovsk region at the turn of the century. Doctor.Ru. 2009;(2):13-29 (In Russ.)].

6. Бельтюков ЕК. Медико-экономическая эффектив-ность современных технологий диагностики и лечения бронхиальной астмы на региональном и локальном уровнях: Дисс. д-ра мед. наук. М., 2004 [Bel’tyukov YeK. Mediko-ekonomicheskaya effektivnost’ sovremennykh tekhnologiy diagnostiki i lecheniya bronkhial’noy astmy na regional’nom i lokal’nom urovnyakh: Diss. d-ra. med. nauk. M., 2004 (In Russ.)].


• Концепция и дизайн исследования – Е.К. Бельтюков, В.Х. Абдуллаев.

Статья поступила 04.05.2018 г., принята к печати 20.05.2019 г.Рекомендована к публикации Л.А. Лусс

73



7. Петухова АЮ. Оптимизация диагностики, лечения и про-филактики бронхиальной астмы у лиц с сопутствующими заболеваниями внутренних органов. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Екатеринбург, 2007 [Petukhova AYu. Op-timizatsiya diagnostiki, lecheniya i profilaktiki bronkhial’noy astmy u lits s soputstvuyushchimi zabolevaniyami vnutrennikh organov. Avtoref. diss. kand. med. nauk. Yekaterinburg, 2007 (In Russ.)].

8. Наумова ВВ. Эпидемиология и эффективность совре-менных методов диагностики и лечения бронхиальной астмы в закрытом административно-территориальном образовании Свердловской области. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Самара, 2009 [Naumova VV. Epidemiologiya i effektivnost’ sovremennykh metodov diagnostiki i lecheniya bronkhial’noy astmy v zakrytom administrativno-territori-al’nom obrazovanii Sverdlovskoy oblasti. Avtoref. diss. kand. med. nauk. Samara, 2009 (In Russ.)].

9. Ягудина РИ, Литвиненко ММ, Сороковиков ИВ. Ре-гистры пациентов: структура, функции, возможности использования. Фармакоэкономика. 2011;(4):3-7 [Yagu-dina RI, Litvinenko MM, Skorovikov IV. Patients registry: structure, functions, opportunities of appliance. Pharmakoe-konomika. 2011;(4):3-7 (In Russ.)].

10. Братухин КП. Эпидемиология аллергических заболе-ваний дыхательных путей и клинико-экономическая эффективность применения антагонистов лейкотрие-новых рецепторов в комбинированной фармакотерапии персистирующей бронхиальной астмы, сочетающейся с аллергическим ринитом. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Екатеринбург, 2013 [Bratukhin KP. Epidemiologiya allergicheskikh zabolevaniy dykhatel’nykh putey i kliniko-eko-nomicheskaya effektivnost’ primeneniya antagonistov leyko-triyenovykh retseptorov v kombinirovannoy farmakoterapii persistiruyushchey bronkhial’noy astmy, sochetayushcheysya s allergicheskim rinitom. Avtoref. diss. kand. med. nauk. Yekaterinburg, 2013 (In Russ.)].

11. Каракина МЛ. Медицинские и фармакоэкономические аспекты совершенствования профилактики и лечения бронхиальной астмы у военнослужащих (на примере екатеринбургского гарнизона): Автореф. дисс. канд. мед. наук. Екатеринбург, 2008 [Karakina ML. Meditsinskiye i farmakoekonomicheskiye aspekty sovershenstvovaniya pro-filaktiki i lecheniya bronkhial’noy astmy u voyennosluzhash-chikh (na primere yekaterinburgskogo garnizona). Avtoref. diss. kand. med. nauk. Yekaterinburg, 2008 (In Russ.)].

12. Демко ИВ. Оптимизация диагностических и лечебных программ для больных бронхиальной астмой на модели крупного промышленного города. Автореф. дисс. д-ра мед. наук. М., 2007 [Demko IV. Optimizatsiya diagnostich-eskikh i lechebnykh programm dlya bol’nykh bronkhial’noy astmoy na modeli krupnogo promyshlennogo goroda: Avtoref. diss. d-ra med. nauk. M., 2007 (In Russ.)].

13. Прибылова НН, Прибылов СА, Самосудова ЛВ, Махова ОЮ. Распространенность, особенности клинического течения и лечения, фенотипы бронхиальной астмы в Курской области по данным регистра. Современные про-блемы науки и образования. 2016;(5):120 [Pribylova NN,

Pribylov SA, Samosudova LV, Makhova OYU. Prevalence, features of the clinical current and treatment, phenotypes of bronchial asthma in Kursk region according to the register. Sovremennyye problemy nauki i obrazovaniya. 2016;(5):120].

14. Архипов ВВ, Григорьева ЕВ, Гавришина ЕВ. Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты мно-гоцентрового наблюдательного исследования НИКА. Пульмонология. 2011;(6):81-87 [Arkhipov VV, Grigor’yeva YeV, Gavrishina YeV. Control of bronchial asthma in Russia: results of NIKA multi_center observational study. Pulmon-ology. 2011;(6):81-87]. DOI: 10.18093/0869-0189-2011-0-6-87-93.

15. European Medicines Agency [webpage on the Internet]. European Medicines Agency – Nucala; 2015 [cited February 6, 2017]. Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/ human/medicines/003860/human_med_001933.jsp&mid=WC0 b01ac058001d124. Ac-cessed May 12, 2017.

16. Ortega HG, Yancey SW, Mayer B, Gunsoy NB, Keene ON, Bleecker ER et al. Severe eosinophilic asthma treated with mepolizumab stratified by baseline eosinophil thresholds: a secondary analysis of the DREAM and MENSA studies. Lancet Respir Med. 2016;4:549-556. DOI: 10.1016/s2213-2600(16)30031-5.

17. Ortega HG et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371:1198-1207. DOI: 10.1056/nejmoa1403290.

18. Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME et al. Reslizumab for in-adequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomized, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med. 2015;3:355-366. DOI: 10.1016/s2213-2600(15)00042-9.

19. Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ et al. Oral glucocorti-coid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371:1189-1197. DOI: 10.1056/NEJ-Moa1403291.

20. Albers FC, Liu ML, Chipps BE et al. Efficacy and Safety of Mepolizumab in Uncontrolled Patients with Severe Eosino-philic Asthma Following a Switch from Omalizumab (OSMO Study): Asthma Control, Quality of Life and Lung Function Outcomes. J Allergy Clin Immunol February. 2018. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.12.964.

21. Galkin D et al. L30 Efficacy and Safety of Mepolizumab in Un-controlled Patients with Severe Eosinophilic Asthma Following a Switch from Omalizumab (OSMO Study): Exacerbation and Safety Outcomes. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(2):ab-stracts AB409. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.12.965.

22. Сергеева ГР, Емельянов АВ, Коровина ОВ, Знахуренко АА, Лешенкова ЕВ, Козырева ЛВ, Асатиани Н. Клиническая характеристика пациентов с тяжелой бронхиальной аст-мой. Медицинский совет. 2015;(16):46-49 [Sergeyeva GR, Yemel’yanov AV, Korovina OV, Znakhurenko AA, Leshenkova YeV, Kozyreva LV, Asatiani N. Clinical profile of patients with severe asthma. Meditsinskiy sovet. 2015;(16):46-49].



Бельтюков Евгений Кронидович, доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии, эндо-кринологии, аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России, г. Екатеринбург.

Наумова Вероника Викторовна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской терапии, эндо-кринологии, аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России, г. Екатеринбург.

Абдуллаев Вугар Ханларович, врач-пульмонолог тера-певтического отделения МБУ «ЦГКБ № 1 Октябрьского района», г. Екатеринбург.

Стяжкина Юлия Александровна, врач участковый тера-певт МБУ «ЦГКБ № 1 Октябрьского района», г. Екате-ринбург.

Веденская Светлана Сергеевна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской терапии, эндо-кринологии, аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России, г. Екатеринбург.





PREVALENCE OF SEVERE BRONCHIAL ASTHMA PHENOTYPES IN THE MIDDLE URALSBeltyukov E.K.1, Naumova V.V.1, Abdullaev V.Ch.2, Styazhkina Y.A.2, Vedenskaya S.S.11 Federal State budget educational institution of higher education «Ural State medical university» of the Ministry of health of the Russian Federation; 3, Repina str., Ekaterinburg, 620028, Russia 2 MBU CGKB #1; 15B, Dekabristov str., Ekaterinburg, 620026, Russia

Key words: bronchial asthma, prevalence of bronchial asthma, severe bronchial asthma, phenotypes, eosinophilic bronchial asthma, atopic bronchial asthma, target therapy

Topicality. Severe asthma is a heterogeneous and cost-effective disease that requires a personalized treatment approach with inclusion of targeted therapy involving the phenotyping of asthma.Objective. Determine the dynamics of asthma prevalence in the Middle Ural, including severe asthma, and phe-notype patients with severe asthma for the selection of targeted therapy.Materials and methods. Population studies of bronchial asthma prevalence were conducted in the Middle Ural from 2000 to 2012 using the standard ECRHS questionnaire. Also registers of patients with asthma were created. An analysis of outpatient records of patients with asthma was conducted in Ekaterinburg in 2018. The pheno-typing of bronchial asthma was carried out by an allergist-immunologist.Results. The number of patients with bronchial asthma increased by 2.7 times over 17 years in the Middle Ural. Patients with mild asthma prevail in the population. The atopic asthma phenotype predominates in 70.8–81% of cases regardless of the population category. Severe uncontrolled bronchial asthma occurs in 10.2% of cases among all patients seeking medical care. Every second patient with severe uncontrolled asthma has an atopic phenotype, which is 5% of the total number of analyzed patients with bronchial asthma. Every fourth patient with severe uncontrolled bronchial asthma has an eosinophilic phenotype, which is 2.3% of all analyzed patients with bronchial asthma (n=216).Conclusion. Phenotyping of asthma has important practical significance for planning effective targeted therapy in a population of patients with severe uncontrolled asthma.



Денисова Анита Робертовна E-mail: [email protected]


Ангиоотеки (АО) довольно широко распростра-нены в педиатрической популяции, и практи-

чески любой специалист с той или иной частотой сталкивается с данной патологией. В отечественной и мировой литературе крайне мало информации об ангиоотеках у детей, поэтому в настоящей статье мы попытались восполнить данный пробел. Ак-туальность проблемы ведения детей с АО связана со сложностью диагностики и дифференциальной диагностики, отсутствием четких алгоритмов дей-ствий для врачей в той или иной ситуации. АО с локализацией в области верхних дыхательных пу-тей могут привести и к фатальным последствиям. Рецидивирующее, неконтролируемое течение АО является тяжелым бременем для пациента и членов его семьи и серьезно влияет на качество жизни.

Под АО понимают внезапно возникающее ло-кальное повышение проницаемости подслизистых и подкожных капилляров и венул, в результате чего возникает транзиторный отек кожи и слизистых оболочек различной локализации [1]. Довольно часто АО дифференцируют от других нозологий, ассоциированных с отеками различного проис-хождения. К сожалению, отсутствует абсолютный признак, позволяющий отличить АО от отеков,

связанных с принципиально другими причинами. Поэтому обычно используется совокупность при-знаков, характерных для ангиоотека. Последний обычно не изъязвляется; часто несимметричный; нет отчетливого действия гравитации; цвет кожных покровов неизмененный или имеет место умеренная гиперемия; обычно пациенты ощущают уплотнение, легкое онемение, зуд не типичен. Как правило, АО исчезает спонтанно, без возникновения вторичных элементов.

Достоверная информация об эпидемиологии ненаследственных АО крайне ограниченна. По ре-зультатам общенационального исследования, про-веденного в Дании, ненаследственный АО в течение жизни отмечается у 4,9% в общей популяции [2]; в аналогичном исследовании, проведенном в Японии, распространенность АО составляет 7,4% [3]. Дан-ные о распространенности ненаследственных АО в детской популяции отсутствуют. К сожалению, это относится и к информации о распространенности данной патологии в РФ. Вероятно, это связано с трудностями статистического подсчета различных видов АО и отсутствием четких критериев шифро-вания по существующей классификации МКБ-10. Распространенность наследственного ангиоотека (НАО) составляет 1:50 000 –1:100 000 населения и не зависит ни от гендерной принадлежности, ни от расы [4]. Необходимо отметить, что АО, индуциру-емые блокаторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), встречаются у детей крайне редко.

УДК 615.218.3

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ АНГИООТЕКОВ В ПЕДИАТРИИДенисова А.Р.1, Пампура А.Н.21 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); Россия, 119992, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2 2 ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; Россия, 125412, г. Москва, ул. Талдомская, д. 2

Ключевые слова: ангиоотек, наследственный ангиоотек, дети

Ангиоотеки довольно часто встречаются в детском возрасте. Эффективность ведения детей с ангиооте-ками определяется пониманием патогенеза заболевания и подбором персонифицированной терапии.В статье представлены сведения о классификации, клинических проявлениях, диагностике и терапии как брадикинин-, так и гистаминергических ангиоотеков.

75


Классификация ангиоотеков

В настоящее время большинство специалистов рассматривают изолированные АО как отдельную нозологию. Механизм возникновения АО связан с вазодилатацией, повышенной проницаемостью сосудов дермы, возникающей вследствие воздей-ствия различных медиаторов. Медиаторы АО по-являются в результате высвобождения из тучных клеток или клеток крови, например, базофилов и/или эозинофилов. Кроме того, вазоактивные меди-аторы могут быть сгенерированы за счет активации брадикинина, каскада системы комплемента – С3 и С4. В настоящее время наиболее изученными меди-аторами АО считаются гистамин и брадикинин [5]. Выделение основного медиатора, индуцирующего возникновение АО, является определяющим в классификации и выборе соответствующей эффек-тивной терапии (см. таблицу).

попадании аллергенов в желудочно-кишечный тракт). Основными триггерами возникновения этого типа АО у детей являются пищевые, медика-ментозные и инсектные аллергены, реже пыльцевые и грибковые [7]. Наличие АО, связанных с пищевой аллергией, ассоциировано с возрастом – чем младше возраст, тем выше вероятность АО, индуцированных IgE-опосредованными реакциями на пищевые ал-лергены. Симптомы обычно дебютируют в течение 30–60 мин после воздействия аллергена. Описаны отсроченные аллергические реакции, которые появ-ляются через 2–6 ч после экспозиции определенного мяса (говядина, свинина и т. д.) или субпродуктов (например, почки), если больные имеют сенсиби-лизацию к галактоза-альфа-1, 3-галактозе [8].

Аллергический АО продолжается от минут до 24–36 ч. Симптомы могут усиливаться при повтор-ной экспозиции значимого аллергена. Более того, может развиться системная реакция – анафилаксия. Появление АО, связанных с пищевой аллергией, может быть одним из симптомов анафилаксии, что требует применения соответствующих терапевти-ческих подходов [6].

Неаллергический гистаминергический острый АО

Считается, что его триггерами наиболее часто являются лекарственные препараты и инфекцион-ные агенты.

АО формируется в течение минут – часа после воздействия лекарственного препарата (НПВП, рентгеноконтрастное средство, антибиотики и т. д.). В педиатрии чаще встречается приобретенный АО, вызванный приемом НПВП на фоне вирусной ин-фекции. Так, среди детей с изолированным АО в 6% случаев причиной возникновения симптоматики явился прием НПВП [7]. В другом ретроспективном исследовании показана связь возникновения АО, индуцированного приемом НПВП, с возрастом пациентов: чаще встречается у детей более старшего возраста (от 16 до 21 года) по сравнению с детьми до 5 лет [9]. По данным 10-летнего ретроспектив-ного анализа 1007 карт детей с атопией, страдаю-щих бронхиальной астмой (БА) и аллергическим ринитом (АР), ангиоотек в ответ на прием НПВП возникал у 41 больного (4,07%) [10].

Часто у детей АО возникает на фоне вирусных инфекций [ОРВИ или кишечной инфекции неясной этиологии (КИНЭ)] и использования лекарствен-ных препаратов [11, 12].

Ряд бактериальных, паразитарных, вирусных, грибковых патогенов (Helicobacter pylori, Streptococci, Staphylococci, Giardia lamblia, Mycoplasma pneumoni-ae, hepatitis virus, Norovirus, Parvovirus B19, Anisakis simplex, Entamoeba ssp.) могут являться провоциру-ющими факторами возникновения АО. Надо под-черкнуть, что рутинный скрининг этих инфекций

Таблица. Классификация ангиоотеков [6]

АО, опосредованный туч-ными клетками (основной медиатор – гистамин)

– аллергические АО– неаллергические АО

Брадикининовые АО (основ-ной медиатор – брадикинин)

АО с врожденной недостаточностью С1-INH:– НАО 1-го и 2-го типа– НАО с нормальным уровнем С1-INH

Приобретенный АО:– АО с приобретенной недостаточностью C1-INH– АО, вызванный прие-мом препаратов из группы ингибиторов АПФ

Среди АО, преимущественно индуцированных гистамином, выделяют аллергические и неаллер-гические. Среди гистаминергических АО можно выделить острые и хронические. В свою очередь и те, и другие могут быть изолированными или сопро-вождаться возникновением уртикарий. Острый АО, сопровождающийся возникновением уртикарий, подразделяется на IgE- и не-IgE-опосредованный; хронический АО с возникновением уртикарий подразделяется на индуцированный и спонтанный.

Аллергический гистаминергический АО

В случае аллергического гистаминергического АО подразумевается выявление у больного IgE-о-посредованной сенсибилизации и ее клинической значимости. В сыворотке крови таких пациентов определяется повышенное количество гистамина, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов и других биологически активных веществ, ин-дуцирующих эритему, уртикарии, бронхоспазм, гастроинтестинальные боли и рвоту (обычно при


у детей с АО не проводится. Однако при наличии соответствующих симптомов, свидетельствующих о бактериальных инфекциях верхних дыхатель-ных путей и мочевыводящего тракта, у детей с АО целенаправленный поиск инфекционных агентов выполняется [13].

Механизм неаллергического гистаминергическо-го острого ангиоотека связывают с прямой деграну-ляцией тучных клеток под действием анафилаток-синов C3a и C5a, β-дефензина, субстанции P [14].

Кроме того, показано, что у мышей IgG2a, IgG2b, IgG1, специфичные к гриппу A, индуцируют дегра-нуляцию тучных клеток [15].

Хронический гистаминергический АО с крапивницей

Хронический гистаминергический АО у детей может иметь место при наличии хронической спон-танной крапивницы. У части больных индукция АО связана с воздействием физических факторов (наиболее распространенные – индуцированные холодом АО) [16].

Идиопатический гистаминергический приобретенный АО без крапивницы

Ключевыми признаками идиопатического ги-стаминергического приобретенного АО являются рецидивирующий АО без крапивницы, лечебная эффективность антигистаминных препаратов и отсутствие связи симптомов с сенсибилизацией и воздействием физических факторов.

Распространенность этих АО у детей состав-ляет приблизительно 50% от всех изолированных АО [17].

Как правило, в АО вовлекается голова, но мо-жет быть локализация отека в слизистой ЖКТ и на конечностях. Отек развивается довольно быстро и достигает максимума через несколько часов, через 24 ч исчезает бесследно. Для детей характерен бла-гоприятный прогноз. Рецидивы обычно прекраща-ются в течение 3–6 мес.

Среди брадикининовых АО выделяют две ос-новные формы: приобретенные АО (ПАО) и на-следственные АО (НАО). В свою очередь описаны 3 типа НАО и 4 типа ПАО как отдельные виды [18].

ПАО, связанный с приемом ингибиторов АПФ

ПАО, вызванный приемом ингибиторов АПФ, крайне редко возникает у детей. Отеки локализу-ются преимущественно на лице, в том числе отме-чаются отеки гортани, что приводит к летальному исходу. Симптомы могут возникнуть как сразу после начала терапии этими препаратами, так и спустя несколько лет их постоянного приема. Проявления могут сохраняться длительно даже после отмены терапии ингибиторами АПФ [19].

Приобретенный дефицит C1-ингибитора

Этот тип АО является очень редким в педиа-трической практике [20]. АО 1-го типа, связанный с приобретенным дефицитом C1-ингибитора, ассоциирован с В-клеточными лимфопролифера-тивными заболеваниями. АО 2-го типа встречается при аутоиммунных заболеваниях (СКВ, дерма-томиозиты) и наличии аутоантител к ингибитору С1. Исследование плазмы пациентов с данными состояниями показало повышенный катаболизм С1-ингибитора и повышенное содержание бради-кинина, что приводит к АО.

НАО

НАО – это генетическое заболевание, которое представлено в Федеральном регистре орфанных заболеваний как дефект системы комплемента (код МКБ D 84.1). Для НАО в большинстве случаев характерен аутосомно-доминантный тип наследо-вания. На сегодняшний день выделено более 450 мутаций гена SERPING1 в 11-й хромосоме, кото-рый кодирует С1-ING. Примерно у 25% пациентов заболевание вызвано мутацией de novo. С этими мутациями связано возникновение НАО 1-го и 2-го типов [21, 22]. Что касается НАО с нормальным уровнем С1-ингибитора, то он вызван мутациями гена фактора свертывания XII (медиатором является брадикинин) [22] или в мутациях генов ангиопоэти-на-1 и плазминогена [23, 24]. Медиаторы последних подтипов НАО пока неизвестны. В 2017 г. рабочей группой WAO (Всемирной аллергологической ор-ганизации) по диагностике и лечению НАО пред-ложена классификация, основанная на наличии дефицита/дефекта С1-ингибитора (I и II тип) и НАО с нормальным уровнем С1-ингибитора.

Классификация НАО:

НАО с дефицитом С1-ингибитора (I тип);НАО с нормальным уровнем С1-ингибитора,

но снижением его функциональной активности (II тип);

НАО с нормальным уровнем С1-ингибитора и нормальной его функциональной активностью (НАО c мутацией гена F-XII; НАО – ANGPTI; НАО – PLG; НАО – UNK) [22].

Ингибитор С1-эстеразы является блокатором сериновой протеазы и протеаз контактной системы (плазменный калликреин и фактор свертывания XII), а также слабым ингибитором фибринолити-ческой протеазы плазмина. Механизм развития отеков при НАО обусловлен избыточной активацией комплемента и фактора Хагемана (XII фактора) с образованием брадикинина и С2-кинина, повыша-ющих сосудистую проницаемость. Таким образом, первичным медиатором отека при НАО I и II типов является брадикинин. Повышенная проницаемость

77

Диагностика и лечение ангиоотеков в педиатрии



сосудов, вызванная высвобождением брадикинина, при АО запускается опосредованно через β

2-рецеп-

тор брадикинина.Несмотря на то что дефект гена SERPING1

имеется уже при рождении, симптомы НАО I и II типов могут дебютировать в любом возрасте. В большинстве случаев симптомы дебютируют в течение первых двух десятилетий жизни. Наиболее ранним и самым распространенным проявлением НАО у детей является подкожный отек и абдоми-нальные симптомы. У детей раннего возраста в силу анатомо-физиологических особенностей строения гортани может быстро возникнуть асфиксия. Са-мое раннее развитие эпизода НАО было описано у 4-недельного мальчика [25]. Некоторые исследо-вания подтверждают корреляцию между временем возникновения первой атаки и тяжестью течения НАО. Считается, что у пациентов с ранним дебютом заболевание протекает тяжелее [6, 22, 26].

Диагностика АО

При диагностическом поиске следует обращать внимание на следующие ключевые моменты: рецидивирующие ангионевротические отеки, отсутствие/наличие проявлений крапивницы, отсутствие/наличие эффекта от применения ан-тигистаминных препаратов и глюкокортикостеро-идов. Кроме того, необходимо уточнить наличие отягощенного семейного анамнеза, эпизоды реци-дивирующих абдоминальных атак, возникновение незудящих отеков различной локализации, наличие

продромальных признаков перед возникновением атак (при подозрении на НАО). У детей в качестве продромального признака НАО в 42–58% случаев встречается маргинальная эритема, которая часто принимается за крапивницу [22]. Иногда некоторые новорожденные с НАО могут иметь проявления маргинальной эритемы на первой неделе жизни, что может быть связано с активностью брадики-нина [27].

В настоящее время при подозрении на НАО используется диагностический алгоритм (см. ри-сунок).

Диагностика АО при подозрении на НАО

Согласно последним рекомендациям для диа-гностики НАО I и II типов, необходимо определе-ние уровня С4- и С1-ингибитора (количественного и функционального). В соответствии с общепри-нятыми стандартами диагноз НАО базируется на 2 последовательно установленных снижениях концентрации C4, концентрации и/или функци-ональной активности ингибитора С1-эстеразы. Длительность периода между исследованиями должна составлять не менее 1–3 мес. В связи с относительно сниженным уровнем С1-ингибитора и С4 у здоровых детей первого года жизни [22, 28] определение уровня этих показателей до 12 мес недостаточно информативно [22]. Наиболее до-стоверным методом подтверждения диагноза НАО у детей 1-го года жизни является генетическое исследование [22, 28, 29].

Рисунок. Диагностический алгоритм у пациентов с подозрением на наследственный ангиоотек (Maurer и соавт., 2018)


Лечение АО

Основные принципы терапии определены в согласительных документах по лечению данной патологии [6, 22, 30]. Если АО индуцирован ги-стамином, то препаратами первой линии явля-ются блокаторы H

1-рецепторов 2-го поколения.

У больных с наличием хронической спонтанной крапивницы, сочетающейся с ангиоотеком, в случае неэффективности блокаторов Н

1-рецепторов 2-го

поколения рекомендовано назначение омализумаба (у детей старше 12 лет) и циклоспорина. Системные глюкокортикоиды (пероральные или парентераль-ные) не рекомендуются, особенно для длительного применения [29–31].

Пациенты с НАО не отвечают на вышеуказанные препараты. Терапия НАО у детей, как и у взрослых, включает в себя терапию обострений, предпроце-дурную и долгосрочную профилактику. В настоящее время одобренными препаратами для терапии тяже-лых и жизнеугрожающих обострений НАО у детей на территории РФ являются икатибант и концентрат ингибитора С1-эстеразы [22, 29]. Раннее назначение икатибанта при тяжелых и жизнеугрожающих атаках ведет к более быстрому разрешению симптомов и более короткой продолжительности приступа [32]. В настоящее время на территории РФ разрешено применение икатибанта у детей с 2-летнего возраста, что позволяет применять его в домашних условиях (предварительно обученными пациентами). При жизнеугрожающих АО (голова шея, абдоминальная атака) в случае отсутствия икатибанта и ингибитора С1-эстеразы препаратом второй линии является свежезамороженная плазма, однако данный выбор сопряжен с рядом потенциально опасных побочных явлений. Антифибринолитики (транексамовая кислота и эпсилон-аминокапроновая кислота) по-казали свою минимальную эффективность при ис-пользовании в случае жизнеугрожающих атак [33], вместе с тем у части детей (30–50%) использование этой группы препаратов при периферических отеках весьма эффективно.

Учитывая то, что триггерами возникновения атаки могут быть хирургические и стоматологиче-ские вмешательства, рекомендовано проведение краткосрочной профилактики. Отеки, вызванные этими процедурами, как правило, возникают в те-чение первых 48 ч. Краткосрочную профилактику у детей и у взрослых рекомендовано проводить ингибитором С1-эстеразы [22, 34, 35]. В качестве альтернативных препаратов для краткосрочной профилактики также может быть использована свежезамороженная плазма. Аттенуированные ан-дрогены (например, даназол) в детской практике практически не используются [22]. Рекомендуемая ранее для запланированной краткосрочной про-филактики транексамовая кислота в настоящее

время не вошла в перечень (согласно последнему пересмотру WAO) [22].

Долгосрочная профилактика назначается пер-сонифицированно пациентам с НАО I и II типов с учетом бремени заболевания. У всех пациентов, которым проводят долгосрочную профилактику, необходимо регулярно оценивать эффективность и безопасность терапии. Интервал и доза препара-тов должны постоянно коррелироваться с учетом активности заболевания и его влияния на качество жизни пациентов.

Вопрос о длительной профилактике у детей в подавляющем большинстве случаев связан с под-бором дозы транексамовой кислоты. Использова-ние аттенуированных андрогенов для длительной профилактики у детей крайне ограничено из-за возможных побочных эффектов. Так, андрогены приводят к нарушениям менструального цикла у девочек и маскулинизации и гипогонадизму у маль-чиков. Кроме того, их применение может привести к преждевременному закрытию эпифизарных зон роста, что может стать причиной снижения конеч-ного роста [29, 36–38]. Опыт использования для долгосрочной профилактики у детей ингибитора С1-эстеразы крайне ограничен.

Таким образом, понимание патогенетических механизмов и пусковых причин возникновения различных видов АО позволяет оптимизировать диагностический поиск, назначить рациональную терапию и улучшить качество жизни ребенка и его семьи.

Информация об источниках финансированияИсточник финансирования для подготовки обзора – Шайер (теперь часть биофармацевтической компании Такеда).



1. Zuraw BL. Urticaria and angioedema. In: Leung DYM, Sze-fler SJ, Bonilla FA, Akdis CA, Sampson HA, ed. Pediatric allergy: principles and practice. Oxford: Elsevier. 2016.

2. Madsen F, Attermann J, Linneberg A. Epidemiology of nonhe-reditary angioedema. Acta Derm Venereol. 2012;92:475-479. DOI: 10.2340/00015555-1389.

3. Furue M, Yamazaki S, Jimbow K, Tsuchida T, Amagai M, Tanaka T et al. Prevalence of dermatological disorders in Japan: a nationwide, cross-sectional, seasonal, multi-center, hospital-based study. J Dermatol. 2011;38:310-320. DOI: 10.1111/j.1346-8138.2011.01209.x.

4. Lumry WR. Overview of epidemiology, pathophysiology, and disease progression in hereditary angioedema. Am J Manag Care. 2013;19(7 Suppl):s103-110.

5. Maria Bova. Hereditary and Acquired Angioedema: Hetero-geneity of Pathogenesis and Clinical Phenotypes, Giulia De Feo, Roberta Parente, Tiziana De Pasquale, Carmela Gra-vantea, Stefano Pucci, Eustachio Nettis, Massimo Triggiani,

79




International Archives of Allergy and Immunology, Accepted after revision: December 13, 2017 Published online: January 26; 2018. DOI: 10.1159/000486312.

6. Федеральные клинические рекомендации по диагности-ке и лечению больных с наследственным ангиоотеком (НАО). М., 2014 [Federalnye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniiu bolnykh s nasledstvennym angiootekom (NAO). M., 2014 (In Russ.)].

7. Karagol HI, Yilmaz O, Bakirtas A, Topal E, Demirsoy MS, Turktas I. Angioedema without urticaria in childhood. Pediatr Allergy Immunol. 2013;24:685-690. DOI: 10.1111/pai.12118.

8. Commins SP, Satinover SM, Hosen J et al. Delayed anaphylax-is, angioedema, or urticaria after consumption of red meat in patients with IgE antibodies specific for galactose-alpha-1,3-ga-lactose. J Allergy Clin Immunol. 2009;123(2):426-433.

9. Liu F, Hu W, Liu H, Zhang M, Sang H. Episodic an-gioedema associated with eosinophilia. Anais Brasileiros de Dermatologia. 2017;92(4):534-536. DOI: 10.1590/abd1806-4841.20174351.

10. Capriles-Behrens E, Caplin J, Sanchez-Borges M. NSAID facial angioedema in a selected pediatric atopic population. J Investig Allergol Clin Immunol. 2000;10:277-279.

11. Ricci G, Giannetti A, Belotti T et al. Allergy is not the main trigger of urticaria in children referred to the emergency room. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 2010;24(11):1347-1348. DOI: 10.1111/j.1468-3083.2010.03634.x.

12. Sakurai M, Oba M, Matsumoto K et al. Acute infectious ur-ticaria: clinical and laboratory analysis in nineteen patients. J Dermatol. 2000;27(2):87-93.

13. Feldman MF, Khan DA, Brown ES, Bernstein JA. Facti-tious angioedema: a mimic of refractory «angioedema». The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 2014;2(6):795-797. DOI: 10.1016/j.jaip.2014.08.010.

14. Chen X, Niyonsaba F, Ushio H et al. Antimicrobial peptides human β-defensin (hBD)-3 and hBD-4 activate mast cells and increase skin vascular permeability. European Journal of Im-munology. 2007;37(2):434-444. DOI: 10.1002/eji.200636379.

15. Grunewald SM, Hahn C, Wohlleben G et al. Infection with influenza a virus leads to flu antigen-induced cutaneous ana-phylaxis in mice. J Invest Dermatol. 2002;118(4):645-651.

16. Khakoo G, Sofianou-Katsoulis A, Perkin MR et al. Clinical features and natural history of physical urticaria in children. Pediatric Allergy and Immunology. 2008;19(4):363-366. DOI: 10.1111/j.1399-3038.2007.00667.

17. Ertoy Karagol HI, Yilmaz O, Bakirtas A et al. Angioedema without urticaria in childhood. Pediatric Allergy and Immu-nology. 2013;24(7):685-690. DOI: 10.1111/pai.12118.

18. Cicardi M, Aberer W, Banerji A, Bas M, Bernstein JA, Bork K et al. Classification, diagnosis and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioede-ma International Working Group. Allergy. 2014;69:602-616. DOI: 10.1111/all.12380.

19. Борисова ТВ, Сокуренко СИ. Ангиоотеки: классифи-кация, диагностика, подходы к терапии. Клиническая практика. 2014;(3):71-83 [Borisova TV, Sokurenko SI. Angiooteki: klassifikatsiia, diagnostika, podkhody k terapii. Klinicheskaia praktika. 2014;(3):71-83 (In Russ.)].

20. Wahn V, Aberer W, Eberel W, Faßhauer M, Kühne T, Kurnik K et al. Hereditary angioedema (HAE) in children and ado-lescents – a consensus on therapeutic strategies. European Journal of Pediatrics. 2012;171:1339-1348. DOI: 10.1007/s00431-012-1726-4.

21. Zanichelli A et al. A nationwide survey of hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency in Italy. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2015;(10):11. DOI: 10.1186/s13023-015-0233-x.

22. Maurer M, Magerl M, Ansotegui I et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema – the 2017 revision and update. World Allergy Organization Journal. 2018. DOI: 10.1186/s40413-017-0180-1.

23. Bafunno V et al. Mutation of the angiopoietin-1 gene (ANGPT1) associates with a new type of hereditary an-gioedema. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2018. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.05.020.

24. Bork K et al. Hereditary angioedema with a mutation in the plasminogen gene. Allergy. 2017. DOI: 10.1111/all.13270.

25. Bonnekoh H et al. Hereditary Angioedema due to C1-INH Deficiency: Age of Onset and Delay in Diagnosis in Germany. 2016, Dpt. of Dermatology and Allergy, Aller-gie-Centrum-Charité, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Charitéplatz 1, 10117 Berlin: Global Forum on Hereditary Angioedema, Warsaw, Poland.

26. Bork K et al. Asphyxiation by laryngeal edema in patients with hereditary angioedema. Mayo Clin Proc. 2000;75(4):349-354.

27. Martinez-Saguer I, Farkas H. Erythema marginatum as an early symptom of hereditary angioedema: case report of 2 newborns. Pediatrics. 2016;137:2015-411. DOI: 10.1542/peds.2015-2411.

28. Karim Y, Griffiths H, Deacock S. Normal complement C4 values do not exclude hereditary angioedema. Journal of Clinical Pathology. 2004;57(2): 213-214. DOI: 10.1136/jcp.2003.12021.

29. Farkas H et al. International consensus on the diagnosis and management of pediatric patients with hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency. Allergy. 2016;72(2):300-313. DOI: 10.1111/all.13001.

30. Maurer M, Rosen K, Hsieh HJ, Saini S, Grattan C, Gime-nez-Arnau A et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. New England Journal of Medicine. 2013;368:924-935. DOI: 10.1056/nejmoa1215372.

31. Kaplan A, Ledford D, Ashby M, Canvin J, Zazzali JL, Con-ner E et al. Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite standard combina-tion therapy. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2013;132:101-109. DOI: 10.1016/j.jaci.2013.05.013.

32. Farkas H, Reshef A, Aberer W, Caballero T, McCarthy L, Hao J, Nothaft W, Schranz J, Bernstein J, Li H. Treatment Effect and Safety of Icatibant in Pediatric Patients with He-reditary Angioedema. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 2017;2-17;5(6):1671-1678.e2. DOI: 10.1016/j.jaip.2017.04.010.

33. Cicardi M et al. Review of recent guidelines and consensus statements on hereditary angioedema therapy with focus on self-administration. International Archives of Allergy and Im-munology. 2013;161(Suppl 1):3-9. DOI: 10.1159/000351232.

34. Tedeschi A, Asero R, Lorini M, Marzano AV, Cugno M. Differ-ent rates of autoreactivity in patients with recurrent idiopathic angioedema associated or not with wheals. J Investig Allergol Clin Immunol. 2012;22:87-91.

35. Bernstein JA, Lang DM, Khan DA, Craig T, Dreyfus D, Hsieh F et al. The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update. Journal of Allergy and Clin-ical Immunology. 2014;133:1270-1277. DOI: 10.1016/j.jaci.2014.02.036.

36. Lumry W et al. Safety and efficacy of C1 esterase inhibitor for acute attacks in children with hereditary angioedema. Pediatric Allergy and Immunology. 2015;26(7):674-680. DOI: 10.1111/pai.12444.

37. Bowen T. Hereditary angioedema consensus 2010. Al-lergy, Asthma & Clinical Immunology. 2010;6(1):13. DOI: 10.1186/1710-1492-6-13.



38. Cicardi M et al. Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to he-reditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working Group. Allergy. 2011;67(2):147-157. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2011.02751.x.

ный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минз-драва России (Сеченовский Университет), г. Москва.

Пампура Александр Николаевич, доктор медицинских наук, главный внештатный специалист детский аллерго-лог-иммунолог ДЗ г. Москвы, ОСП «Научно-исследова-тельский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пиро-гова Минздрава России, г. Москва.



Авторы подтверждают, что данная рукопись в насто-ящее время не представлена к публикации в других изданиях и не была принята для публикации в других изданиях.

CURRENT APPROACHES TO DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF ANGIOEDEMA IN PEDIATRIC PATIENTSDenisova A.R.1, Pampura A.N.21 The State Education Institution of Higher Professional Training The First Sechenov Moscow State Medical University under Ministry of Health of the Russian Federation; 8-2, Trubetskaya str., Moscow, 119992, Russia 2 Research and Clinical Institute for Pediatrics named after Academician Yuri Veltischev of the Pirogov Russian National Research Medical University of the Russian Ministry of Health; 2, Taldomskaya, Moscow, 125412, Russia

Key words: angioedema, hereditary angioedema, children

Angioedema often occurs in childhood. The effectiveness of the management of children with angioedema is determined by understanding the pathogenesis of the disease and the selection of personalized therapy.This article provides information on the classification, clinical manifestations, diagnostics and therapy of both bradykinin and histaminergic angioedema.


Денисова Анита Робертовна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры детских болезней, зам. глав-ного внештатного специалиста детского пульмонолога ДЗ г. Москвы, главный внештатный специалист детский аллерголог-иммунолог ЦАО г. Москвы, Федеральное го-сударственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государствен-

81





Лусс Людмила Васильевна E-mail: [email protected]


Природа щедро наградила человека способ-ностью сопротивляться развитию болезней

и справляться с трудностями, обусловленными воздействием факторов окружающей среды (ОС). С древних времен известно, что одни люди боле-ют тяжело, с осложнениями, летальным исходом, другие легко переносят заболевания, быстро выздо-равливают, остаются трудоспособными и во время болезни не прерывают свою трудовую деятельность.

Безусловно, это зависит от гармоничного взаи-модействия нервной, эндокринной и иммунной си-стем, исходного уровня здоровья человека, обуслов-ленного наследственными и средовыми факторами (экология, климат, образ жизни, уровень культуры и санитарно-гигиенических навыков, уровень меди-цинского обслуживания, влияния вредных факторов техногенного и антропогенного происхождения и т. п.). Огромное значение в сохранении здоровья человека имеет и его наследственно закрепленная способность адаптироваться и приспосабливаться к изменяющимся условиям среды и сохранять актив-ную жизнедеятельность [1–5].

Иммунная система (ИС), непосредственно уча-ствующая в сохранении биологической индивиду-альности организма, является одной из важнейших составляющих для всех живых организмов, создан-ных на планете в процессе эволюции [1–4].

В ХХI веке глобальные изменения климата, ОС (вода, воздух, земля и т. п.), техногенные и антропо-генные воздействия все чаще становятся предметом обсуждения их негативного влияния на защитные функции ИС.

Врожденный, или «естественный иммунитет» – наследственно закрепленная универсальная систе-ма защиты организма от патогенного воздействия любых микроорганизмов и эндогенных продуктов тканевой деструкции. Являясь самой древней фор-мой иммунной защиты организма, врожденный иммунитет в течение жизни не подвергается гене-тической модификации, осуществляет и обеспечи-вает распознавание и элиминацию патогенов уже с первых минут или часов после их проникновения в организм, когда механизмы адаптивного иммуните-та еще не активированы. Реализуется врожденный иммунитет без идентификации антигена (АГ), еще до появления способности к перегруппировке ге-нов иммуноглобулинов и антигенраспознающего рецептора Т-клеток (TCR). Эффекты узнавания «своего» осуществляются через различные кле-

УДК 615.375

ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ И ФАКТОРЫ ФОРМИРОВАНИЯ ИММУННЫХ ДИСФУНКЦИЙ У ЧЕЛОВЕКА И СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ИХ КОРРЕКЦИИЛусс Л.В.1, 2, Ильина Н.И.1, 2, Шульженко А.Е.1, Назарова Е.В.1, Шартанова Н.В.1, Сидорович О.И.11 ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России; Россия, 115522, г. Москва, Каширское ш., д. 24 2 ФГБУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова»; Россия, 127473, г. Москва, Делегатская ул., д. 20/1

Ключевые слова: иммунная система, классификация иммуномодуляторов, экзогенные иммуномодуляторы

В обзоре представлены взгляды на причины роста нарушений функционирования иммунной системы, снижения ее защитных функций, неполноценность реакций адаптации и приспособления организма человека к негативному влиянию повреждающих факторов экзогенного и эндогенного происхождения. Рассмотрены данные о механизмах формирования иммунной недостаточности и современных методах ее коррекции. Представлены механизмы действия экзогенных иммуномодуляторов и их основные пре-имущества на примере глюкозаминилмурамилдипептида.

82

точные элементы [макрофаги, дендритные клетки (ДК), нейтрофилы, тучные клетки, эозинофилы, базофилы, натуральные киллеры (NK), некоторые негемопоэтические клетки] и гуморальные факторы (естественные антитела, цитокины, комплемент, лизоцим и др.). Приобретенный, или адаптивный (антиген-специфический) иммунитет, напротив, проявляет свою активность после пролиферациии и дифференцировки лимфоцитов в эффекторные (исполнительные) клетки. При этом к АГ вы-рабатываются антитела (АТ) и созревают клоны клеток памяти для ускорения элиминации АГ при повторной инвазии. С понятием «иммунитет» и связывают именно его антиген-специфическую составляющую.

Для адаптивного иммунитета характерно на-личие специфичности (способность распознавать определенные молекулы среди многих других и реагировать только на них, избегая случайного недифференцированного ответа), адаптивности (способности узнавать и реагировать на чужеродные молекулы), способность сохранять память (запоми-нать предыдущий контакт с чужеродной молекулой и реагировать на нее уже известным образом, но с большей силой и скоростью).

При нормальном функционировании ИС здоро-вый человек способен самостоятельно справляться с внедрением различных инфекций (кроме особо опасных), болезнями и воздействиями повреждаю-щих факторов ОС. Сегодня еще остается в памяти мнение некоторых ученых (в 50–60-х годах прошло-го столетия), что в конце ХХ века исчезнут многие инфекционные заболевания. Однако эти прогнозы, к сожалению, не оправдались.

Более того, отмечается рост инфекционной па-тологии среди населения планеты, независимо от социально-экономического уровня развития стран. Возрастает опасность бурного роста так называе-мых «возвращающихся», «классических» и «вновь возникающих инфекций» [туберкулез, сифилис, дифтерия, полиомиелит, болезнь легионеров, ге-моррагические лихорадки, синдром приобретен-ного иммунодефицита (СПИД), вирусные гепатиты и др.]. Среди вирусных инфекций к числу наиболее распространенных и социально значимых относят грипп, группу острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), вирусные гепатиты, герпети-ческую инфекцию и др. Увеличивается тяжесть течения многих инфекционно-воспалительных заболеваний (ИВЗ) и ухудшается их прогноз, что обусловлено снижением функциональной активно-сти ИС. Серьезной проблемой сегодня становится формирование множественной резистентности к лекарственным средствам (ЛС) антимикробной направленности. Но если здоровый человек может справляться с внедрением различных инфекций и адаптироваться к неблагоприятным воздействиям

повреждающих факторов ОС, то пациенту требуется включение всех адаптивных механизмов, необходи-мых для борьбы с различными болезнями и прочими трудностями, обусловленными неблагоприятным влиянием факторов ОС.

Среда обитания, в которой проживает человек, может не только способствовать комфортной жиз-недеятельности, но и создавать проблемы для его здоровья. Воздействие негативных факторов на ИС даже здорового человека может приводить к разви-тию дисфункций.

Дисфункции ИС могут быть врожденными [первичные иммунодефицитные состояния (ИДС)] и приобретенными [вторичные ИДС или вторич-ные иммунные недостаточности (ВИН)]. ВИН характеризуются снижением функционирования ИС, развивающимся в постнатальном периоде и проявляющимся нарушениями процессов диффе-ренцировки, пролиферации и адаптации клеток ИС, не связанными с генетическими дефектами. В настоящее время проблемы ВИН относятся к са-мым дискутабельным, противоречивым и спорным: от полного отрицания до гипердиагностики таких состояний.

Тем не менее с каждым годом становится оче-виднее, что в клинической практике врача ВИН встречаются значительно чаще, чем диагностиру-ются. В будущем актуальность проблемы ВИН будет возрастать, и уйти от решения многих проблем, связанных с ВИН, в том числе места и показаний к применению иммуномодулирующей терапии (ИМТ), не удастся.

Развитию ВИН способствует постоянный рост негативных факторов экзогенного и эндогенного происхождения, способствующих ослаблению функций иммунитета на фоне исходно нормально функционирующей ИС, и уменьшение числа при-чин и факторов, повышающих функциональную активность иммунитета.

К факторам, способствующим ослаблению функций иммунитета у человека, относятся: эколо-гические, в том числе профессиональные факторы (химические, физические, биологические и др.); стресс острый и хронический; тяжелые физические или психические перегрузки; нерациональное пита-ние; гиповитаминоз; вредные привычки (алкоголь, курение); малоподвижный образ жизни; поли-прагмазия и бесконтрольный прием медикаментов (антибактериальных, противовирусных, гормональ-ных, иммуностимуляторов и других препаратов); возрастные изменения (незрелость и старение ИС); хронические рецидивирующие ИВЗ (вирусные, бактериальные, грибковые) и др.

Механизм формирования ВИН при рецидиви-рующих вирусных инфекциях обусловлен особен-ностями строения и свойств вирусов: тропность к иммунокомпетентным клеткам (лимфоцитам и

83

Иммунные дисфункции у человека и их коррекция



макрофагам), способность к подавлению функци-ональной активности лимфоцитов и макрофагов, подавление способности к синтезу цитокинов, АТ, подавление способности макрофагов к поглощению и перевариванию чужеродных АГ и др. [5–7].

При рецидивирующих бактериальных инфекци-ях формирование ВИН обусловлено способностью бактерий угнетать поглотительную активность фагоцитов при бактериальных процессах (преи-мущественно при генерализованных инфекциях, сепсисе, перитоните), бактерицидную активность фагоцитов крови (при длительных бактериальных инфекциях). Эти отрицательные эффекты приводят к вторичному инфицированию слизистых и кожи (стафилококком, кишечной палочкой, грибами Aspergillus, Candida и др.), снижают активность си-стемы комплемента, уровня пропердина. Угнетение поглотительной активности фагоцитов и незавер-шенный фагоцитоз могут приводить к способности ряда бактерий размножаться внутри фагоцитирую-щих клеток. Это характерно для стафилококковой и стрептококковой инфекции, сальмонеллеза, иерсиниоза, менингококковой и другим и является одной из основных причин возникновения затяж-ных и хронических форм бактериальных инфекций, длительного бактерионосительства [5–7]. Все это может влиять на особенности клинического тече-ния различных заболеваний, приводя к развитию осложнений, ухудшению прогноза, торпидности к проводимой терапии, то есть к формированию ВИН.

В современном мире на формирование и функциональную активность ИС большое влия-ние оказывает ОС, в которой проживает человек. В настоящее время ОС резко отличается от тех условий, в которых человек формировался как биологический вид.

Неблагоприятные воздействия ОС на иммунную и другие системы организма обусловлены негативным влиянием экологических, климатических факторов, широким внедрением в быт человека и производство химических факторов, радиационных воздействий, нарушением питания, внедрением генно-модифи-цированных организмов (ГМО), пищевых добавок (ПД), биоактивных добавок (БАД) и других техно-генных и антропогенных воздействий, угнетающих функциональную активность ИС [8–12].

ВИН наблюдаются у 29–30% больных, страда-ющих различными заболеваниями, характеризу-ющимися частыми обострениями, недостаточной эффективностью проводимой стандартной терапии, развитием осложнений и требующими включения иммунотропной терапии (ИМТ).

Основные усилия врача при лечении заболеваний должны быть направлены наряду с оптимизацией этиотропной терапии на нормализацию сниженных функций иммунитета (то есть использование ИМТ) и профилактику осложнений.

ИМТ назначается с целью лечения и/или профи-лактики заболеваний, обусловленных нарушениями в системе иммунитета, и включает препараты хими-ческой или биологической природы, обладающие способностью восстанавливать нарушенный им-мунный ответ [13, 14].

ИМТ включает специфические и неспецифиче-ские методы регуляции иммунного ответа.

Специфические методы направлены на акти-вацию иммунного ответа в отношении определен-ного АГ или конкретных групп АГ [вакцинация, введение специфических иммуноглобулинов (Ig) и сывороток, специфическая адаптивная клеточная иммунотерапия и т. п.].

Среди неспецифических методов особое место занимает неспецифическая коррекция дисфункций иммунной системы путем включения иммуномо-дуляторов (ИМ). К иммуномодуляторам относятся ЛС, способные в терапевтических дозах восстанав-ливать нарушенный иммунный ответ.

ИМТ и назначение ИМ по-прежнему является самой уязвимой и дискутабельной проблемой. Это связано с тем, что до настоящего времени нет твер-до установленных критериев для назначения ИМ в общей клинической практике и противопоказа-ний для их назначения. В связи с этим ИМ легко назначают в тех случаях, когда показаний для их использования нет, отсюда закономерным является отсутствие клинического эффекта и дискредитация иммуномодулирующей терапии.

И наоборот, при наличии типичных проявлений ВИН пациенту увеличивают дозу или количество антибактериальных и противовирусных средств, которые без нормализации иммунного ответа с помощью ИМ не только не могут оказать достаточ-ный клинический эффект, но и являются причиной развития осложнений и дисфункций ИС.

Основным объективным показанием к назначе-нию ИМ при ВИН является наличие клинических признаков ВИН, к которым относятся: повышен-ная инфекционная заболеваемость (у детей ОРВИ более 10 раз в год, у взрослых – более 6 раз в год); рецидивирующие ИВЗ различной локализации [кожа, верхние дыхательные пути (ВДП) и нижние дыхательные пути (НДП), урогенитальный тракт и др.], торпидные к стандартной терапии; профи-лактика инфекций и восстановление иммунного ответа на фоне и после радио- и химиотерапии у онкологических больных; профилактика инфекций и восстановление функций иммунитета у часто дли-тельно болеющих (ЧДБ); у лиц, подвергающихся постоянному воздействию малых доз радиации или химических факторов (работники химических предприятий, атомных электростанций и т. п.); перед аллерген-специфической иммунотерапией (АСИТ) у ЧДБ, затрудняющих проведение АСИТ, и др. [15–21].


В настоящее время интерес к иммунотропным препаратам и к методам ИМТ постоянно возрас-тает, а фармацевтический рынок перенасыщен ЛС, иммуностимуляторами или ИМ с низким уровнем доказательности.

Разработка и создание препаратов с иммуно-модулирующим эффектом проводились еще в 40-х годах прошлого столетия. В частности, в 1949 г. в США Шервуд Лоуренс и его коллеги в течение ряда лет проводили исследование Трансфер фактора, доказавшее его эффективность. Эти и аналогичные работы открыли новые реальные возможности в клинической иммунологии. В настоящее время та-кие исследования продолжаются в разных странах, в том числе в России.

Разработкой и оценкой целесообразности и эффективности создания и внедрения ИМТ зани-маются многие иммунологические школы Москвы, Санкт-Петербурга, Новосибирска, Екатеринбурга и других городов. Проблема иммунотерапии пред-ставляет интерес для врачей всех специальностей в связи с неуклонным ростом ИВЗ на фоне снижения иммунного ответа, склонных к хроническому и рецидивирующему течению, и из-за низкой эффек-тивности проводимой стандартной терапии.

ИМ имеют ряд преимуществ перед антибио-тиками, противовирусными и другими ЛС [18]. К преимуществам ИМ относятся:

– способность значительно повышать эффектив-ность терапии при комбинации их с этиотропными (антибактериальными, противовирусными и др.) средствами;

– их применение позволяет обойти проблему развития резистентности к антибиотикам, проти-вовирусным препаратам и другим ЛС;

– ИМ могут повысить эффективность этио-тропного лечения у пациентов с ослабленным иммунитетом, например, персонала производств, подвергающихся воздействию радиационного, хи-мического факторов, и лиц, проживающих вблизи этих производств, у которых традиционные препа-раты зачастую неэффективны [18–24];

– некоторые ИМ наряду с иммуномодулирую-щим эффектом обладают потенциалом широкого спектра действия: противовирусной, противогриб-ковой, антибактериальной активностью.

В настоящее время к числу ИМ причисляют сотни препаратов из различных химических групп, различного происхождения и с различными меха-низмами действия, что создает большие трудности в работе практического врача первичного звена при выборе патогенетически обоснованного средства коррекции иммунной системы.

Сложность проблемы заключается и в том, что клинические проявления ВИН часто не корре-лируют с лабораторными признаками ВИН. До

настоящего времени отсутствуют критерии интер-претации полученных иммунологических показате-лей, для коррекции которых в конкретный момент действительно необходимо назначать те или иные иммунотропные препараты.

Выделяют три основные группы ИМ, различаю-щиеся происхождением и механизмами действия: препараты экзогенного, эндогенного происхож-дения и синтетические химически чистые ИМ, которые скорее относятся к экзогенным ИМ, что широко освещалось в периодической медицинской печати [21, 25, 26].

Одним из направлений в разработке ИМ являлся поиск, выделение и изучение тех веществ и молекул, которые синтезируются в организме при развитии иммунного ответа и осуществляют его регуляцию, то есть ИМ эндогенного происхождения. ИМ эндо-генного происхождения можно условно разделить на иммунорегуляторные пептиды и цитокины. Для выделения иммунорегуляторных пептидов с целью создания эндогенных ИМ, восстанавливаю-щих клеточный и гуморальный иммунитет, группа российских ученых под руководством академика Р.В. Петрова использовала центральные органы им-мунитета – тимус и костный мозг. Первым предста-вителем тимических препаратов первого поколения в России является Т-активин [27], представляющий комплекс пептидов, экстрагированных из тимуса крупного рогатого скота. К препаратам, содержа-щим комплекс тимических пептидов, относятся также тималин, тимоптин и др.

Среди эндогенных ИМ из группы цитокинов выделяют препараты естественного происхождения (Лейкинферон, Суперлимф) и рекомбинантные (Ронколейкин, Беталейкин, Лейкомакс, Нейпоген).

К эндогенным ИМ группы цитокинов относятся: интерфероны (ИФН) (α, β, γ), индукторы ИФН, ин-терлейкины (ИЛ), факторы некроза опухоли (ФНО) α и β, колониестимулирующий фактор (КСФ), ти-мические гормоны [27], миелопептиды [28] и т. д. Раньше цитокины выделяли из культуральной жидкости после инкубации иммунокомпетентных клеток in vitro. В настоящее время для многих цитокинов уже известны их гены, что открывает возможность применения новых методов генной инженерии для создания цитокинов с иммуномо-дулирующим эффектом.

В России зарегистрированы лекарственные формы ИФН с иммуномодулирующим эффектом для применения per os, местного, наружного и ректального использования: ИФН альфа-2b (Ви-ферон), Реаферон – ЕС-Липинт, Кипферон, Ин-фагель, Гриппферон, Герпферон, Офтальмоферон и др. В частности, в клинической практике врачей первичного звена, в том числе в педиатрии (вклю-чая недоношенных детей), у беременных женщин, широко применяется α2b ИФН рекомбинантный

85




человеческий с комплексом антиоксидантов (Ви-ферон) в ректальной форме [29, 30]. Фармакоки-нетика α2b ИФН при ректальном введении близка по профилю к парентеральному введению. При ректальном введении даже высоких доз α2b ИФН не синтезируются антиинтерфероновые АТ (в от-личие от парентеральных методов введения ИФН). Научно обоснован подход к включению комплекса витамина Е и аскорбиновой кислоты в состав Ви-ферона, особенно необходимый в комплексной терапии вирусных инфекций и заболеваний респи-раторного тракта (грипп, ОРВИ, ЛОР-патология и др.) [31–34].

Синтетические химически чистые иммуномо-дуляторы можно отнести к экзогенным, поскольку получают их путем направленного синтеза. Они имеют ряд преимуществ: при химическом синтезе в молекулу закладывают те свойства, которые хотят получить, химически синтезированные препараты отличает чистота. Биологический препарат хотя и обладает присущими ему иммуномодулирующими свойствами, но содержит балластные примеси, ко-торые могут стать причиной возможных побочных эффектов (например, аллергические реакции). Хи-мически чистые ИМ более безопасны. Это можно продемонстрировать на примере высокомолеку-лярного синтетического ИМ Азоксимера броми-да, являющегося химически чистым препаратом. Азоксимера бромид (Полиоксидоний) не обладает побочными эффектами, хорошо переносится, сочетается с любыми ЛС, не несет чужеродной антигенной нагрузки, не содержит растительных компонентов, поэтому может применяться даже у пациентов, страдающих различными формами ал-лергопатологии, аутоиммунной и онкопатологией. Иммуномодулирующая активность Азоксимера бромида опосредуется через стимуляцию Т-кле-точного ответа, фагоцитоза и антителообразования. В клинической практике были доказаны как тера-певтический (в комплексной и монотерапии), так и профилактический эффект применения Полиок-сидония у ЧБД. В недавнем исследовании (2016 г., Словения, многоцентровое двойное слепое плаце-бо-контролируемое сравнительное рандомизиро-ванное клиническое исследование) были получены и подтверждены данные о высокой безопасности и клинической эффективности Полиоксидония (таблетки, 12 мг) при лечении ОРВИ у детей от 3 до 14 лет [35–38].

ИМ экзогенного происхождения, которые одни-ми из первых стали использоваться в клинической практике, заслуживают особого внимания. С них и начались поиски, изучение и создание иммунотроп-ных препаратов, которые составили группу ИМ экзогенного происхождения.

Это обусловлено тем, что главными естествен-ными активаторами врожденного и индукторами

приобретенного иммунитета в организме человека являются АГ бактерий.

Среди экзогенных ИМ выделяют бактериальные или микробные препараты, нуклеиновые кислоты (нуклеинат натрия) и препараты растительного происхождения (имунал, эхинацея).

Среди экзогенных ИМ микробного происхож-дения условно можно выделить три поколения. Первым препаратом, разрешенным в начале 50-х годов в США и странах Европы для медицинского применения в качестве иммуностимулятора, была вакцина БЦЖ, обладающая выраженной способ-ностью активировать факторы врожденного и при-обретенного иммунитета. И.Г. Козлов (2009), обоб-щив научно-клинические данные по механизмам действия и терапевтическому эффекту препаратов группы экзогенных ИМ, предложил выделять четы-ре поколения: 0 поколение – живые бактерии: БЦЖ (при раке мочевого пузыря); I поколение –лизаты микроорганизмов: полипатогенные (бронхомунал, имудон, ИРС-19, паспат и др.), монопатогенные (рузам, постеризан); II поколение – частично очи-щенные компоненты: липополисахариды (проди-гиозан, пирогенал, лентинан), пептидогликаны (рибомунил, иммуномакс), рибосомы (рибомунил), нуклеиновые кислоты (нуклеинат натрия, ридо-стин); III поколение – минимальные биологически активные фрагменты: глюкозаминмурамилди-пептид – ГМДП (Ликопид).

В клинической практике среди экзогенных ИМ в настоящее время чаще применяются препараты II и III поколений.

К микробным экзогенным ИМ II поколения относятся лизаты (бронхо-мунал, бронхо-ваксом, ИРС-19, имудон и др.) и рибосомы (рибомунил) бактерий, относящиеся в основном к возбудителям наиболее распространенных респираторных ин-фекций: Kl. pneumoniae, Str. pneumoniae, Str. pyogenes, H. influezae и др.

Давно установлено, что для усиления иммуно-стимулирующего эффекта одним из компонентов рибомунила служит пептидогликан клеточной стенки Klebsiella pneumoniae. Применение экстрак-тов бактерий и грибов в качестве иммуностиму-ляторов разрешено в ряде стран Западной Евро-пы и в Японии, например пицибанил (экстракт Streptococcus pyogenes), биостим (экстракт из Klebsiella pneumoniae), крестин и лентинан (полисахариды грибов). Эти препараты имеют двойное назначение: специфическое (вакцинирующее) и неспецифиче-ское (иммуностимулирующее).

При изучении различных клеточных компонен-тов БЦЖ было выявлено, что наибольшим имму-ностимулирующим эффектом обладает мурамилди-пептид – минимальный компонент пептидогликана клеточной стенки бактерий. Из-за высокой пиро-генности мурамил дипептид не нашел применения



в клинике. Однако в России и за рубежом были синтезированы его аналоги, сохраняющие имму-ностимулирующие свойства, но при отсутствии пирогенной активности. Таким препаратом стал Ликопид, который можно отнести к современным микробным ИМ III поколения.

Несмотря на то что ИМ исходно могут обладать избирательным действием на определенное звено иммунитета, они оказывают влияние и на функци-ональную активность всей ИС, и конечный эффект их влияния всегда будет многогранным.

Основной мишенью большинства экзогенных ИМ в организме являются клетки моноцитарно/макрофагального звена. Экзогенные ИМ активиру-ют практически все функции клеток моноцитарно/макрофагального звена: усиливают поглощение и киллинг микроорганизмов за счет активации лизосомальных ферментов и образования актив-ных форм кислорода; киллинг чужеродных клеток (опухолевых и вирусинфицированных); экспрессию HLA-DR антигенов, следствием чего является уси-ление презентации АГ клеткам ИС; синтез цитоки-нов (ИЛ-1, ФНО, КСФ).

Под влиянием экзогенных ИМ микробного происхождения происходит активация фагоцитов:

повышается фагоцитоз и внутриклеточный киллинг поглощенных бактерий, продукция провоспали-тельных цитокинов, необходимых для инициации гуморального и клеточного иммунного ответа, что приводит к усилению продукции АТ, активации образования АГ-специфических Т-хелперов и Т-киллеров.

В 1995 г. был зарегистрирован синтетический глюкозаминилмурамилдипептид (ГМДП) – аналог минимального биологически активного фрагмента пептидогликана клеточной стенки грамположи-тельных и грамотрицательных бактерий. Этим препаратом явился Ликопид, обладающий высокой иммуномодулирующей активностью, но при этом низкой пирогенностью.

Доклинические и 35 клинических исследований ГМДП (Ликопида) по стандартам GLP и GCP про-водились не только в России, но и в Великобрита-нии, Австралии, Латвии.

Препараты мурамилпептидного ряда разраба-тываются и в ряде зарубежных стран (см. таблицу).

В Японии разрешен к медицинскому примене-нию ромуртид, представляющий собой мурамил дипептид, к которому через аминокислоту лизин присоединена стеариновая кислота. Основное на-

Таблица 1. Лекарственные препараты – аналоги мурамилдипептида, зарегистрированные в мире или проходящие клинические испытания в разных странах

Химическое название/ МНН/ Торговое название/Компания

Показания к применению

Страна/Стадия разработки/Год

Зарегистрированное ЛС

MDP-Lys(L18)/Romurtide/Nopia®/Daiichi Pharmaceutic

Онкология Япония/Зарегистрирован/1991

GMDP/GMDP Licopid®/Peptek, Russia ИДС, инфекции Россия/Зарегистрирован/1995

GMPP/liastenum Liasten®/Technolog, Ukraine Онкология, инфекции

Украина/Зарегистрирован/2000

L-MTP-PE/Mifamurtide/Mepact®/Takeda Pharmaceutical

Остеосаркома Страны ЕС – 27 стран, включая Исландию, Лихтенштейн и Норвегию/Зарегистрирован/ 2009 март.Присвоен статус орфанного препарата FDA в 2001 г., EMEA – в 2004 г.

L-MTP-PE /Mifamurtide /Mepact®/Takeda Pharmaceutical

Остесаркома Мексика/Зарегистрирован/2010 декабрь

ЛС, находящиеся на клинических испытаниях (II–III фазы)

L-MTP-PE/Mifamurtide /Mepact®/Millennium Pharmaceuticals, Inc.

Остеосаркома Австрия/III фаза/2010 октябрь – 2018 июль

L-MTP-PE/Mifamurtide/–/Millennium Pharmaceuticals, Inc.

Остеосаркома US (FDA)/II фаза/2008 март – 2012 февраль

DTP-GDP /ImmTher/–/Endorex corp.

Саркома Юинга US – NCI (National Cancer Institute)/II фаза/1998 сентябрь – 2009 февраль

DTP-GDP Liposomal/ImmTher/–/Endorex corp.

Саркома Юинга US (FDA)/II фаза/2002 май

Примечание. МНН – международное непатентованное наименование; EMEA – European Medicines Agency; FDA – Food and Drug Administration; DTP-GDP – disaccharide tripeptide glycerol dipalmitoyl; GMDP – glucoseminyl muramil dipeptide; GMPP – glucoseminyl muramil pentapeptide; L-MTP-PE – liposomal muramyl tripeptide phosphatidyl ethanolamine; MDP-Lys (L18) – lipophilic derivative of muramyl dipeptide.


значение ромуртида – восстановление лейкопоэза и иммунитета после радио- и химиотерапии у онко-логических больных.

ГМДП (Ликопид) оказывает иммуномодули-рующее действие, прежде всего за счет активации клеток фагоцитарной системы иммунитета – ней-трофилов и макрофагов, которые путем фагоци-тоза уничтожают патогенные микроорганизмы и в то же время секретируют медиаторы естествен-ного иммунитета – цитокины (ИЛ-1, ФНО, КСФ, ИФН-гамма), которые, воздействуя на широкий спектр клеток-мишеней, обеспечивают развитие защитных реакций организма. ГМДП (Ликопид) воздействует на все основные звенья иммунитета: фагоцитоз, клеточный и гуморальный иммуни-тет, стимулирует лейкопоэз и регенераторные процессы.

ГМДП обладает выраженной иммуностимули-рующей активностью in vivo и in vitro, его основной молекулярной мишенью (рецептор) в ИС является NOD2 рецептор. Главной мишенью ГМДП являются клетки врожденного иммунитета: фагоциты, ден-дритные, эндотелиальные и эпителиальные клетки. Попадая внутрь клеток, Ликопид связывается с рецептором NOD2 и активирует нуклеарный фак-тор транскрипции (NF-kB), который индуцирует продукцию цитокинов воспаления (ИЛ-1, ФНО-α, ИФН-γ, КСФ, ИЛ-12).

Основными показаниями к назначению ГМДП (Ликопида) являются:

– хронические, торпидные к традиционной те-рапии неспецифические заболевания легких как в стадии обострения, так и ремиссии;

– острые и хронические гнойно-воспалительные процессы (послеоперационные, посттравматиче-ские, раневые), трофические язвы; туберкулез;

– острые и хронические вирусные инфекции, особенно генитальный и лабиальный герпес, герпе-тические кератиты и кератоувеиты, опоясывающий лишай, цитомегаловирусная инфекция; поражения шейки матки, вызванные вирусом папилломы человека;

– бактериальные и кандидозные вагиниты; уро-генитальные инфекции.

Достоинством ГМДП (Ликопида) является воз-можность его использования в широком возрастном диапазоне, в том числе в педиатрии и неонатоло-гии. ГМДП (Ликопид) используется при лечении бактериальных пневмоний у доношенных и недо-ношенных детей. Имеется положительный опыт применения ГМДП (Ликопида) в комплексном лечении хронических вирусных гепатитов у детей. Поскольку ГМДП (Ликопид) способен стимулиро-вать созревание глюкуронилтрансферазы печени новорожденных детей, испытывается его эффектив-

ность при конъюгационных гипербилирубинемиях в неонатальном периоде [39–41].

Удобной для практических врачей первичного звена является возможность гибкого дозирования препарата и применения различных схем лечения.

В многочисленных исследованиях по оцен-ке клинико-иммунологической эффективности иммуномодулятора Ликопида установлено, что наряду с клинической эффективностью (снижение заболеваемости) отмечается выраженная положи-тельная динамика иммунологических показателей, характеризующаяся нормализацией сниженных до исследования показателей CD3+, CD4+, повышени-ем уровня IgA, снижением уровня IgE у пациентов с аллергическими заболеваниями, у которых изна-чально он был повышенным.

В современном мире отмечается значительное ухудшение состояния ОС, обусловленное тех-ногенными и антропогенными воздействиями. Загрязнения ОС и глобальное изменение климата приводит к нарушению функционирования ИС, снижению ее защитных функций, реакций адап-тации и приспособления организма человека к негативному влиянию повреждающих факторов. Появилась настоятельная необходимость пересмо-треть устаревшие «стандарты» терапии заболеваний с учетом быстро изменяющихся состояний ОС и климата, оказывающих существенное влияние на особенности клинического течения всей патологии человека, ответ на проводимую «стандартную» терапию и прогноз.

Злоупотребление антибиотиками, противови-русными, иммуностимуляторами, БАД и другими ЛС на фоне ухудшения качества пищевых про-дуктов (ПД, БАД, ГМО и др.), промышленных выбросов, загрязняющих атмосферный воздух и приводящих к снижению функций иммунитета и др., способствует развитию дисфункций ИС и ставит вопрос о необходимости решения вопроса о включении ИМТ.

В настоящее время существует настоятельная необходимость во внедрении образовательных программ для врачей первичного звена, посвя-щенных особенностям формирования и клини-ческого течения заболеваний, протекающих в сочетании с проявлениями ИН, обоснованности назначения ИМ и ответственности врача за це-лесообразность использования ИМТ в общей клинической практике.





89





1. Хаитов РМ. Физиология иммунной системы. ВИНИТИ РАН. 2005 [Khaitov RM. Fiziologiia immunnoi sistemy. VINITI RAN. 2005 (In Russ.)].

2. Хаитов РМ. Иммунология: учебник 2-е изд., перераб. и доп. М.: Гэотар-Медиа. 2013 [Khaitov RM. Immunologiia: uchebnik 2-e izd., pererab. i dop. M.: Geotar-Media. 2013 (In Russ.)].

3. Ильина НИ, Богова АВ, Лусс ЛВ. Тенденции в изучении эпидемиологии аллергических заболеваний в России за последние 10 лет. Российский Аллергологический Жур-нал. 2008;(6):3-14 [Ilina NI, Bogova AV, Luss LV. Tendentsii v izuchenii epidemiologii allergicheskikh zabolevanii v Rossii za poslednie 10 let. Rossiiskii Allergologicheskii Zhurnal. 2008;(6):3-14 (In Russ.)].

4. Ярилин АА. Иммунология. Учебник. М.: Гэотар-Медиа. 2010 [Yarilin AA. Immunologiia. Uchebnik. M.: Geotar-Me-dia. 2010 (In Russ.)].

5. Degne M. Interaction between viral and bacterial infection in the respiratory tract. Scand J Infect dis suppl. 1986;(49):140-145.

6. Основы медицинской иммунологии. Под ред. Рабсон А., Ройтт А., Делвз П. М.: Мир. 2006 [Osnovy meditsinskoi immunologii. Pod red. Rabson A., Roitt A., Delvz P. M.: Mir. 2006 (In Russ.)].

7. Очерки о нейтрофиле и макрофаге, издание 2-е. Под ред. Маянского А.Н., Маянского Д.Н. Новосибирск: Наука, Сибирское отделение. 1989 [Ocherki o neitrofile i makrofage, izdanie 2-e. Pod red. Maianskogo A.N., Maianskogo D.N. Novosibirsk: Nauka, Sibirskoe otdelenie. 1989 (In Russ.)].

8. Особенности иммунологических и генетических нару-шений человека в условиях дестабилизации среды оби-тания. Под ред. Зайцева Н.В., Долгих О.В., Дианова Д.Г. Издательство Пермского национального исследователь-ского политехнического университета. 2016 [Osobennosti immunologicheskikh i geneticheskikh narushenii cheloveka v usloviiakh destabilizatsii sredy obitaniia. Pod red. Zaitse-va N.V., Dolgikh O.V., Dianova D.G. Izdatel’stvo Permskogo nacional’nogo issledovatel’skogo politekhnicheskogo univer-siteta. 2016 (In Russ.)].

9. Здоровье населения России: влияние окружающей среды в условиях изменяющегося климата. Под ред. академика РАН-М Григорьева А.И. М.: Издательство «Наука». 2014 [Zdorove naseleniia Rossii: vliianie okruzhaiushchei sredy v usloviiakh izmeniaiushchegosia klimata. Pod red. akademika RAN-M Grigoreva A.I. M.: Izdatel’stvo «Nauka». 2014 (In Russ.)].

10. Основы оценки риска для здоровья населения при воз-действии химических факторов, загрязняющих окружа-ющую среду. Под ред. Рахманина Ю.А. М.: НИИИЭЧ и ГОС. 2002 [Osnovy otsenki riska dlia zdorovia naseleniia pri vozdeistvii khimicheskikh faktorov, zagriazniaiushchikh okruzhaiushchuiu sredu. Pod red. Rakhmanina Iu.A. M.: NIIIECh i GOS. 2002 (In Russ.)].

11. Иммунная и нейроэндокринная регуляция в условиях воздействия химических факторов различного генеза. Под ред. Зайцева Н.В., Ланина Д.В., Черешнева В.А. Издательство Пермского национального исследователь-ского политехнического университета. 2016 [Immunnaia i neiroendokrinnaia reguliatsiia v usloviiakh vozdeistviia khimi-cheskikh faktorov razlichnogo geneza. Pod red. Zaitseva N.V., Lanina D.V., Chereshneva V.A. Izdatel’stvo Permskogo nacio-nal’nogo issledovatel’skogo politekhnicheskogo universiteta. 2016 (In Russ.)].

12. Орадовская ИВ, Лейко ДВ, Феоктистов ВВ, Оприщен-ко МА, Лусс ЛВ, Никонова МФ и соавт. Иммунный статус лиц, занятых на производстве с техногенно-агрессивной средой, и населения, проживающего на территории его влияния (по данным двухкратного обследования). Российский Аллергологический Журнал. 2009;(5):18-28 [Oradovskaya IV, Lejko DV, Feoktistov VV, Oprishhenko MA, Luss LV, Nikonova MF i soavt. Immunnyj status lic, zanyatyh na proizvodstve s tekhnogenno-agressivnoj sredoj, i naseleniya, prozhivayushchego na territorii ego vliyaniya (po dannym dvuhkratnogo obsledovaniya). Rossijskij Allergologicheskij Zhurnal. 2009;(5):18-28 (In Russ.)].

13. Иммунотерапия. Руководство для врачей. 2-е издание, переработанное и дополненное. Под ред. Хаитова Р.М., Атауллаханова Р.И., Шульженко А.Е. ГЭОТАР-Медиа. 2018 [Immunoterapiia. Rukovodstvo dlia vrachei. 2-e izdanie, pererabotannoe i dopolnennoe. Pod red. Khaitova R.M., Ataullakhanova R.I., Shulzhenko A.E. GEOTAR-Media. 2018 (In Russ.)].

14. Нестерова ИВ. Иммуномодулирующая терапия направ-ленного таргетного действия: сегодняшняя реальность и перспективы. Аллергология и иммунология. 2016;17(1): 18-20 [Nesterova IV. Immunomoduliruiushchaia terapiia napravlennogo targetnogo deistviia: segodniashniaia realnost i perspektivy. Aller-gologiia i immunologiia. 2016;17(1):18-20 (In Russ.)].

15. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов ды-хания. Руководство для практикующих врачей. Том XVI. Под ред. Хаитова Р.М., Ильиной Н.И., Латышевой Т.В., Лусс Л.В. М.: Литтера. 2007 [Ratsionalnaia farmakoterapiia zabolevanii organov dykhaniia. Rukovodstvo dlia praktikuiush-chikh vrachei. Tom XVI. Pod red. Khaitova R.M., Ilinoi N.I., Latyshevoi T.V., Luss L.V. M.: Littera. 2007 (In Russ.)].

16. Хаитов РМ, Пинегин БВ. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение. Иммунология. 1999;(1): 46-51 [Khaitov RM, Pinegin BV. Vtorichnye immunodeficity: klinika, diagnostika, lechenie. Immunologiya. 1999;(1):46-51 (In Russ.)].

17. Иммунопатология и аллергология. Алгоритмы диагно-стики и лечения. Под. ред. Хаитова Р.М., Ильиной Н.И., Гущина И.С., Лусс Л.В., Латышевой Т.В. и др. Гэотар-Ме-диа. 2003 [Immunopatologiia i allergologiia. Algoritmy diagnostiki i lecheniia. Pod. red. Khaitova R.M., Ilinoi N.I., Gushchina I.S., Luss L.V., Latyshevoi T.V. i dr. Geotar-Media. 2003 (In Russ.)].

18. National Research Council. 2006. Treating Infectious Diseases in a Microbial World: Report of Two Workshops on Novel Antimicrobial Therapeutics. Washington, DC: The National Academies Press. https://doi.org/10.17226/11471.

19. Ярцев МН, Яковлева КП, Плахтиенко МВ. Клини-ко-лабораторная оценка иммунитета у детей и подходы к иммуномодулирующей терапии. Consilium Medicum. Педиатрия. 2006;(1):9-15 [Iartsev MN, Iakovleva KP, Plakh-tienko MV. Kliniko-laboratornaia otsenka immuniteta u detei i podkhody k immunomoduliruiushchei terapii. Consilium Medicum. Pediatriia. 2006;(1):9-15 (In Russ.)].

20. Лусс ЛВ. Место иммуномодуляторов в педиатрической практике. Consilium Medicum. Педиатрия. 2010;(3):72-76 [Luss LV. Mesto immunomodulyatorov v pediatricheskoj praktike. Consilium Medicum. Pediatriya. 2010;(3):72-76 (In Russ.)].

21. Хаитов РМ, Пинегин БВ. Иммуномодуляторы и некото-рые аспекты их клинического применения. Клиническая медицина. 1996;(8):7-12 [Khaitov RM, Pinegin BV. Immu-nomoduliatory i nekotorye aspekty ikh klinicheskogo prime-neniia. Klinicheskaia meditsina. 1996;(8):7-12 (In Russ.)].


22. Мартынов АИ, Ильина НИ, Лусс ЛВ, Ярилин АА, Пи-негин БВ, Мартынов АА, Федоскова ТГ, Никонова МФ. Особенности клинико-иммунологической характери-стики работников, подвергающихся воздействию хими-ческого фактора, по результатам 3-летнего мониторинга. Иммунология. 2012;33;(3):148-152 [Martynov AI, Ilina NI, Luss LV, Iarilin AA, Pinegin BV, Martynov AA, Fedoskova TG, Nikonova MF. Specific clinical and immunological features of the employees undergoing the influence of a chemical factor: the results of three-year monitoring. 2012;33;(3):148-152 (In Russ.)].

23. Ильина НИ, Лусс ЛВ, Мартынов-Радушинский АА, Фе-доскова ТГ, Цывкина АА, Сидорович ОИ. Особенности клинико-аллергологической характеристики работни-ков, подвергающихся воздействию химического фактора. Доктор.Ру. 2012;(4):29-33 [Ilina NI, Luss LV, Martynov-Ra-dushinskii AA, Fedoskova TG, Tsyvkina AA, Sidorovich OI. Osobennosti kliniko-allergologicheskoi kharakteristiki rabotnikov, podvergaiushchikhsia vozdeistviiu khimicheskogo faktora. Doktor.Ru. 2012;(4):29-33 (In Russ.)].

24. Орадовская ИВ. Иммунологический мониторинг ката-строфы в Чернобыле. Отдаленный период (2001–2006 гг.) Итоги многолетних наблюдений. МЗ и СР. ФМБА «ГНЦ Институт иммунологии». 2007 [Oradovskaia IV. Immuno-logicheskii monitoring katastrofy v Chernobyle. Otdalennyi period (2001–2006 gg.) Itogi mnogoletnikh nabliudenii. MZ i SR. FMBA «GNTs Institut immunologii». 2007 (In Russ.)].

25. Хаитов РМ, Пинегин БВ. Механизм действия и клиниче-ское применение иммуномодуляторов. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2003;(8):43-49 [Khaitov RM, Pinegin BV. Mekhanizm deistviia i klinicheskoe primenenie immunomoduliatorov. Allergiia, astma i klinicheskaia immu-nologiia. 2003;(8):43-49 (In Russ.)].

26. Лусс ЛВ, Мартынов-Радушинский АА. Роль и место иммуномодулирующей терапии в лечении инфекцион-но-воспалительных заболеваний, протекающих на фоне вторичной иммунной недостаточности. Медицинский совет. 2013;(11):78-81 [Luss LV, Martynov-Radushinskii AA. Role and place of immunomodulation therapy in the treatment of infectious inflammatory diseases in combination with sec-ondary immune deficiency. Medical Council. 2013;(11):78-81 (In Russ.)].

27. Арион ВЯ. Выделение, физико-химические свойства и биологическая активность Т-активина. Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Сер. Иммунология. 1982;(10):45-53 [Arion VIa. Vydelenie, fiziko-khimicheskie svoistva i biolog-icheskaia aktivnost T-aktivina. Itogi nauki i tekhniki. VINITI. Ser. Immunologiia. 1982;(10):45-53 (In Russ.)].

28. Михайлова АА. Индивидуальные миелопептиды – ле-карства «нового поколения», используемые для им-мунореабилитации. Int J Immunoreabil. 1996;(2):27-31 [Mikhailova AA. Individualnye mielopeptidy – lekarstva «novogo pokoleniia», ispolzuemye dlia immunoreabilitatsii. Int J Immunoreabil. 1996;(2):27-31 (In Russ.)].

29. Частые респираторные заболевания у детей с ослаблен-ным иммунитетом. Иммунотерапия. Руководство для врачей. Под ред. Хаитова Р.М., Атауллаханова Р.И. М.: Геотар-Медиа. 2011 [Chastye respiratornye zabolevaniia u detei s oslablennym immunitetom. Immunoterapiia. Rukovod-stvo dlia vrachei. Pod red. Khaitova R.M., Ataullakhanova R.I. M.: Geotar-Media. 2011 (In Russ.)].

30. Хаитов РМ, Пинегин БВ. Современные иммуномодуля-торы: основные принципы их применения. Иммуноло-гия. 2000;(5):4-7 [Khaitov RM, Pinegin BV. Sovremennye

immunomoduliatory: osnovnye printsipy ikh primeneniia. Immunologiia. 2000;(5):4-7 (In Russ.)].

31. Сетдикова НХ. Иммуномодуляторы в комплексной те-рапии иммунокомпрометированных больных: Дисс. д-ра мед. наук. М., 2002 [Setdikova NKh. Immunomoduliatory v kompleksnoi terapii immunokomprometirovannykh bolnykh: Diss. d-ra med. nauk. M., 2002 (In Russ.)].

32. Бабаянц АА, Малиновская ВВ, Мешкова ЕН. Фарма-кокинетика интерферона при ректальном введении. Вопросы вирусологии. 1986;(1):83-84 [Babaiants AA, Malinovskaia VV, Meshkova EN. Farmakokinetika interferona pri rektalnom vvedenii. Voprosy virusologii. 1986;(1):83-84 (In Russ.)].

33. Лусс ЛВ. Интерфероны в комплексной терапии вто-ричной иммунной недостаточности и респираторных инфекций у детей и взрослых. За и против. Российский Аллергологический Журнал. 2012;(4):64-71 [Luss LV. The interferon preparations in complex therapy of secondary immune insufficiency and respiratory infections at children and adults. Pros and cons. Russian Allergology Journal. 2012;(4):64-71 (In Russ.)].

34. Урбан ЕО. Эффективность иммуномодулирующей те-рапии у детей с бронхиальной астмой с сопутствующим синдромом вторичной иммунной недостаточности. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2004 [Urban EO. Effektivnost immunomoduliruiushchei terapii u detei s bronkhialnoi astmoi s soputstvuiushchim sindromom vtorichnoi immunnoi nedostatochnosti: Avtoref. diss. kand. med. nauk. Rostov-na-Donu, 2004 (In Russ.)].

35. Петров РВ, Хаитов РМ, Некрасов АВ и соавт. Полиокси-доний – иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999;(3):3-6 [Petrov RV, Khaitov RM, Nekrasov AV i soavt. Polioksidonii – immu-nomoduliator poslednego pokoleniia: itogi trekhletnego klinicheskogo primeneniia. Allergiia, astma i klinicheskaia immunologiia. 1999;(3):3-6 (In Russ.)].

36. Полиоксидоний в клинической практике. Под. ред. Караулова А.В. М.: Гэотар-Медиа. 2008 [Polioksidonii v klinicheskoi praktike. Pod. red. Karaulova A.V. M.: Geo-tar-Media. 2008 (In Russ.)].

37. Шульженко АЕ. Клинические аспекты применения им-муномодулятора Полиоксидония. Методическое пособие для врачей. М., 2002 [Shulzhenko AE. Klinicheskie aspekty primeneniia immunomoduliatora Polioksidoniia. Metodich-eskoe posobie dlia vrachei. M., 2002 (In Russ.)].

38. Пинегин БВ, Некрасов АВ, Хаитов РМ. Полиоксидоний: механизм действия и клиническое применение. Фарма-тека. 2004;(7):16-21 [Pinegin BV, Nekrasov AV, Khaitov RM. Polioksidonii: mekhanizm deistviia i klinicheskoe primenenie. Farmateka. 2004;(7):16-21 (In Russ.)].

39. Ликопид. Современный подход к профилактике и лече-нию иммунодефицитных состояний. Под. ред. Пинеги-на Б.В., Андронова Т.М., Швецова М.Ю. М.: Издатель-ство «Тактик-Студио». 2004 [Likopid. Sovremennyi podk-hod k profilaktike i lecheniiu immunodefitsitnykh sostoianii. Pod. red. Pinegina B.V., Andronova T.M., Shvetsova M.Iu. M.: Izdatel’stvo «Taktik-Studio». 2004 (In Russ.)].

40. Резайкина СЮ. Ликопид (глюкозаминилмурамилди-пептид) в комплексной терапии больных атопическим дерматитом на основе исследования опсонофагоцитар-ных реакций нейтрофилов. Автореф. канд. дисс. М., 1999 [Rezaikina SIu. Likopid (gliukozaminilmuramildipeptid) v kompleksnoi terapii bolnykh atopicheskim dermatitom na

91





osnove issledovaniia opsonofagotsitarnykh reaktsii neitrofilov. Avtoref. kand. diss. M., 1999 (In Russ.)].

41. Серков ИЛ, Серкова АВ. Профилактика сезонной за-болеваемости у взрослых Ликопидом. Иммунология. 2000;(3):62 [Serkov IL, Serkova AV. Profilaktika sezonnoi zabolevaemosti u vzroslykh Likopidom. Immunologiia. 2000;(3):62 (In Russ.)].

цинских наук, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, г. Москва.

Назарова Евгения Валерьевна, зав. отделением госпи-тализации, кандидат медицинских наук, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, г. Москва.

Шартанова Наталья Валерьевна, зав. поликлиническим отделением, доктор медицинских наук, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, г. Москва.

Сидорович Ольга Игоревна, старший научный сотруд-ник, кандидат медицинских наук, ФГБУ «ГНЦ Инсти-тут иммунологии» ФМБА России, г. Москва.



Авторы подтверждают, что данная рукопись в насто-ящее время не представлена к публикации в других изданиях и не была принята для публикации в других изданиях.

THE MAIN CAUSES AND FACTORS OF IMMUNE DYSFUNCTIONS IN HUMANS AND MODERN APPROACHES TO THEIR CORRECTIONLuss L.V.1, 2, Ilina N.I.2, Shuljenko А.Е.1, Nazarova Е.V.1, Shartanova N.V.1, Sidorovich O.I.11 NRC Institute of Immunology FMBA of Russia; 24, Kashirskoye shosse, Moscow, 115522, Russia 2 Moscow State University of Medicine and Dentistry; 20/1, Delegatskaya str., Moscow, 127473, Russia

Key words: immune system, classification of immunomodulators, exogenous immunomodulators

The review presents modern view on the immune system dysfunction growth, reduction of protective functions, inferiority of adaptation reactions and the adaptation of the humans to the negative effects of exogenous and endogenous damaging factors. The mechanisms of immune deficiency formation and modern methods of its cor-rection are considered. The mechanisms of action of exogenous immunomodulators and their main advantages are presented by glucosaminylmuramyl dipeptide example.


Лусс Людмила Васильевна, зав. научно-консультатив-ным отделением, доктор медицинских наук, профес-сор, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, г. Москва.

Ильина Наталья Ивановна, заместитель директора по клинической работе – главный врач, доктор медицин-ских наук, профессор, ФГБУ «ГНЦ Институт иммуно-логии» ФМБА России, г. Москва.

Шульженко Андрей Евгеньевич, зав. отделением аллер-гологии и иммунотерапии, профессор, доктор меди-




Левкович Марина Аркадьевна E-mail: [email protected]

• Хроника научной жизни •

93

ВведениеНаружный генитальный эндометриоз (НГЭ)

представляет собой одну из наиболее актуальных проблем современной гинекологии. В структуре ги-некологической патологии НГЭ занимает 3-е место и поражает до 50% женщин с сохраненной менстру-альной функцией [1, 2]. Согласно современным дан-ным, эндометриозом во всем мире страдает каждая 10-я женщина репродуктивного возраста [3, 4]. НГЭ в большинстве случаев – рецидивирующее про-грессирующее заболевание, ухудшающее качество жизни из-за болевого синдрома, эмоциональной нестабильности в связи с бесплодием, боязнью рецидива и повторного оперативного вмешатель-ства [5]. Однако механизмы, определяющие наруше-ние репродуктивной функции у пациенток с НГЭ, до конца не установлены [6, 7].

Этиология эндометриоза носит мультифактор-ный характер, включая генетические, эндокринные факторы, с большей вероятностью проявляющиеся в неблагоприятных экологических условиях. В по-следние годы выдвинуто предположение о возмож-ной роли нарушения иммунного гомеостаза в пато-генезе НГЭ. Воспаление брюшины и дисрегуляция работы иммунной системы являются ключевыми компонентами в формировании этого заболевания.

Активин A является членом семейства TGF-β, продуцируется как здоровым эндометрием, так и эктопическим эндометрием при НГЭ. В этой связи целью исследования явилось определение содержа-ния активина А на локальном и системном уровне у пациенток с НГЭ.

Материалы и методыПод наблюдением находилась 71 пациентка с

НГЭ, которые были распределены на две группы: 1-я группа – пациентки с I–II стадиями НГЭ (n=31); 2-я группа – пациентки с III–IV стадиями НГЭ (n=40). В контрольную группу вошли 24 пациентки без НГЭ.

УДК 612.017.11

ПОКАЗАТЕЛИ АКТИВИНА А У ПАЦИЕНТОК С НАРУЖНЫМ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОММатериалы 15-го Международного междисциплинарного конгресса по аллергологии и иммунологии (22–24 мая, 2019, Москва)Левкович М.А., Ермолова Н.В., Крукиер И.И., Аванесова Т.Г., Никашина А.А.ФГБОУ ВО Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России, Научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии; Россия, 344012, г. Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43

Ключевые слова: наружный генитальный эндометриоз, активин А, сыворотка крови, перитонеальная жидкость

Обоснование. В структуре гинекологической патологии наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) за-нимает 3-е место, приводя к функциональным и структурным изменениям в репродуктивной системе и бесплодию.Цель. Определение содержания активина А на локальном и системном уровне у пациенток с наружным генитальным эндометриозом.Материалы и методы. Под наблюдением находилась 71 пациентка с НГЭ, которые были распределены на две группы: 1-я группа – пациентки с I–II стадиями (n=31); 2-я – пациентки с III–IV стадиями (n=40). В контрольную группу вошли 24 пациентки без НГЭ. Определение содержания активина А в сыворотке крови и перитонеальной жидкости проводили методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем DSL (США).Результаты. У пациенток в обеих исследуемых группах содержание активина А в сыворотке крови пре-высило показатели контрольной группы. Наиболее выраженные изменения отмечены у пациенток с III–IV стадией НГЭ. При исследовании перитонеальной жидкости обнаружено повышение активина А только у пациенток во 2-й группе.Заключение. Повышение содержания активина А в сыворотке крови и перитонеальной жидкости ассо-циировано с риском развития НГЭ у пациенток репродуктивного возраста.

Хроника научной жизни


Критерии включения пациенток в исследование: репродуктивный возраст 18–49 лет, наличие жалоб на бесплодие и/или болевой синдром, индекс массы тела 18,5–25 кг/м2, нормальная температура тела, лапаро- и гистероскопия с морфологической вери-фикацией диагноза.

Критерии исключения из исследования: пубер-татный и перименопаузальный возраст пациенток, злокачественные новообразования, тяжелая экс-трагенитальная патология в стадии декомпенсации, острые инфекционные заболевания или обострение их хронических форм.

Определение содержания активина А в сыворот-ке крови и перитонеальной жидкости проводили методом иммуноферментного анализа с использо-ванием тест-систем DSL (США).

Для формирования базы данных и при проведении статистического исследования эмпирических данных использовались возможности табличного процессора Excel 2003 и пакетов прикладных программ («Мега-стат» и Statistica 6.0). При определении статистической обоснованности различия исследуемых групп при-менялся критерий Манна–Уитни для независимых групп и критерий Вилкоксона для зависимых групп при максимально допустимом уровне ошибки пер-вого рода р=0,05. Для анализа различия частот в двух независимых группах применялся точный критерий Фишера–Ирвина. Данные в исследуемых группах представлены в формате: Me (Kv 75%, Kv 25%).

Анализ клинических данных у наблюдаемых жен-щин с НГЭ показал наличие высокого процента пер-вичного бесплодия 69%. У пациенток с I–II стадиями заболевания – в 67,7% случаев, у больных с III–IV стадиями – в 70%случаев. Вторичное бесплодие имеет место у 31% пациенток с НГЭ, при этом при минимальных формах заболевания – у 32,3%, а при выраженных формах эндометриоза – у 30%. Дисме-норея отмечалась у 43,7% больных с НГЭ, у большей половины пациенток с тяжелыми формами НГЭ (III–IV стадии) – 50%. Длительные менструации обнару-жены у 39,4% пациенток с НГЭ. Следует отметить тот факт, что у пациенток с I–II стадией заболевания было наименьшее количество родов (9,7%), тогда как меньшее количество медицинских абортов имело место у пациенток с III–IV стадией (7,5%). По экстра-генитальным заболеваниям отличия выявлены нами только по эндокринопатиям, которые в 2 раза чаще встречались у пациенток с минимальными формами НГЭ. У женщин с НГЭ хронические воспалительные процессы обнаружены в одинаковом проценте случаев (67,7%), а инфекции, передаваемые половым путем, у пациенток с I–II стадией НГЭ были выявлены у 32,2% женщин, тогда как у пациенток с III–IV стадией НГЭ в 2 раза реже. У пациенток с минимальными формами эндометриоза преобладала простая железисто-кистоз-ная гиперплазия секреторного типа (35,5%), тогда как при тяжелых формах заболевания имела место простая железистая гиперплазия смешанного типа (22,5%).

Известно, что активин А играет значительную роль в клеточной пролиферации, воспалении, им-мунитете и фиброзе, в физиологических условиях способствует процессу децидуализации эндометрия в процессе подготовки для имплантации эмбрио-нов [8]. Аберрантное количество активина А может наблюдаться как в перитонеальной жидкости, так и в сыворотке женщин с глубокими инфильтративны-ми формами эндометриоза [9, 10].

В нашей работе у пациенток в обеих исследуемых группах содержание активина А в сыворотке крови статистически значимо превысило показатели кон-трольной группы [4,49 (2,05; 6,57) и 5,22 (4,1; 8,76) пг/мл против 2,04 (1,57; 6,24) пг/мл соответственно; р=0,031], наиболее выраженные изменения отмече-ны у пациенток с III–IV стадией НГЭ, показатели были выше контрольных в 2,6 раза. При сравнении данных между группами не было выявлено досто-верных различий. При исследовании перитонеаль-ной жидкости было обнаружено, что только во 2-й группе уровень активина А превышал контроль-ные показатели в 1,3 раза [1,29 (0,84; 2,82) против 1,01 (0,63; 2,07); р=0,041].


Полученные результаты подтверждают мне-ние [11] о том, что повышение уровня активина А может стимулировать пролиферацию стромальных клеток, следствием чего может явиться увеличение активности матриксной металлопротеиназы и уси-ление инвазии клеток эндометрия в брюшину, что может иметь значение в патогенезе НГЭ.

Таким образом, повышение содержания активи-на А в сыворотке крови и перитонеальной жидкости ассоциировано с риском развития НГЭ у пациенток репродуктивного возраста, а оценка его содержа-ния на системном и локальном уровне может быть использована для ранней диагностики различных стадий заболевания.




1. Баранов ВС. Эндометриоз как проблема системной генетики. Журнал акушерства и женских болезней. 2013;LXII(1):71-78 [Baranov VS. Endometriosis as systemic genetic problem. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney. 2013;LXII(1):71-78 (In Russ.)].

2. Левкович МА, Ермолова НВ, Аванесова ТГ. Иммуно-патогенез генитального эндометриоза. Российский Ал-лергологический Журнал. 2017;(1):76-78 [Levkovich MA, Ermolova NV, Avanesova TG. The immunopathogenesis of genital endometriosis. Rossijskij Allergologicheskij Zhurnal. 2017;(1):76-78 (In Russ.)].

3. Adamyan LV, Zaratianc OV, Maksimova YuV, Arslanian KN, Sonova MM, Loginova ON et al. Proliferative activity of ektopic and eutopic of the endometrium at various locations


Активин А у пациенток с наружным генитальным эндометриозом

of endometriosis: what’s new? New technologies in diagnosis and treatment of gynecological diseases. 2010:150-151.

4. Marcer ML, Taylor HS. Endometriosis and infertility: a review of the pathogenesis and treatment of endometriosis-associated infertility. Obstet Gynecol Clin North Am. 2012;39(4):535-549.

5. Pydra AR. Prevention of adhesions after surgical treatment of external genital endometriosis using selective immunotherapy: dissertation of the Ph.D. 2013:22.

6. Oparin IS. Reproductive health of women after surgical treat-ment of common forms of outdoor genital endometriosis. Mymensingh Med J. 2013;22(1):218-221.

7. Левкович МА, Ермолова НВ, Аванесова ТГ, Маркарьян ИВ. Современные взгляды на патогенез генитального эндометриоза: роль гормональных, иммунологических, генетических факторов. Таврический медико-биологиче-ский вестник. 2017;20(2):185-189 [Levkovich MA, Yermolo-va NV, Avanesova TG, Markar’yan IV. Sovremennyye vzglyady na patogenez genital’nogo endometrioza: rol’ gormonal’nykh, immunologicheskikh, geneticheskikh faktorov. Tavricheskiy mediko-biologicheskiy vestnik. 2017; 0(2):185-189 (In Russ.)].

8. Zheng J, Qu J, Lu P, Hou Z, Cui Y, Mao Y. Activin A stimu-lates aromatase via the ALK4-smad pathway in endometriosis. Biomed Res Int. 2016;2016:5791510.

9. Luisi S, Pinzauti S, Regini C, Petraglia F, Pinzauti S. Serum markers for the noninvasive diagnosis of endometriosis. J Endomet. 2012;4(3):131.

10. Rutherford EJ, Hill ADK, Hopkins AM. Adhesion in Physio-logical, Benign and Malignant Proliferative States of the En-dometrium: Microenvironment and the Clinical Big Picture. Cells. 2018;7(5): pii E43.

11. Rocha AL, Carrarelli P, Pascalis F. Activin A stimulates interleukin 8 and vascular endothelial growth factor release from cultured human endometrial stromal cells possible im-plications for the pathogenesis of endometriosis. Reprod Sci. 2012;19(8):832-838.


Левкович Марина Аркадьевна, доктор медицинских наук, доцент, ведущий научный сотрудник отдела медико-био-логических проблем в акушерстве, гинекологии и педиа-трии Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Ро-стов-на-Дону.Ермолова Наталья Викторовна, доктор медицинских наук, доцент, начальник акушерско-гинекологического отдела Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Ро-стов-на-Дону.Крукиер Ирина Ивановна, доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник отдела медико-биологиче-ских проблем в акушерстве, гинекологии и педиатрии Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Ро-стов-на-Дону.Аванесова Татевик Григорьевна, аспирант акушерско-ги-некологического отдела научно-исследовательского ин-ститута акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону.Никашина Анастасия Александровна, кандидат биологи-ческих наук, научный сотрудник отдела медико-биологи-ческих проблем в акушерстве, гинекологии и педиатрии Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Ро-стов-на-Дону.

INDICATORS OF ACTIVIN A IN PATIENTS WITH EXTERNAL GENITAL ENDOMETRIOSIS Materials of 15th International Interdisciplinary Congress on Allergology and Immunology (May 22–24, 2019, Moscow) Levkovich M.A., Ermolova N.V., Krukier I.I., Avanesova T.G., Nikashina A.A.Rostov State Medical University of the Ministry of Health of Russia, Research Institute of Obstetrics and Pediatrics; 43, Mecnikov str., 344012, Rostov- on -Don, Russia

Key words: external genital endometriosis, activin A, blood serum, peritoneal fluid

Actuality. External genital endometriosis (EGE), leading to functional and structural changes in the reproductive system and infertility, takes the 3rd place in the structure of gynecological pathology.Objective. To determine the local and systemic level of activin A in patients with external genital endometriosis.Materials and methods. The study included 71 patients with EGE, whо were divided into two groups: 1 group – patients with I–II stages (n=31); 2 – patients with III–IV stages (n=40). The control group included 24 patients without EGE. The determination of the level of activin A in the serum and peritoneal fluid was performed by enzyme immunoassay using DSL test systems (USA).Results. In the blood serum the level of activin A exceeded in patients of both studied groups compared the control group, but the most evident changes were observed in patients with stage III–IV of EGE. In the study of peritoneal fluid an increase in activin A was found only in patients in the 2nd group.Conclusion. An increase of serum and peritoneal fluid activin A level was associated with the risk of developing of EGE in patients of reproductive age.


96

Хроника научной жизни


В печать - нов

Конгрессы, Конференции, форумы


2019

Msaci third syMposiuM: news in allergy and iMMunology 201920–22сентября2019г.HotelDoubleTree,Skopje,Macedoniawww.alergologija2019.mk

deutscher allergie Kongress26–28september2019Hannoverwww.allergiekongress.de

Bsaci annual conference 20193–5октября2019г.HarrogateConventionCentreUKwww.bsacimeeting.org

pediatric allergy and asthMa (paaM)17–19октября2019г.Флоренция,Италияhttps://www.eaaci.org/eaaci-meetings/focused-meetings/upcoming-focused-meetings.html

Вторая мосКоВсКая Конференция (ммам 2019) 19ноября2019г.Москва,Россияwww.raaci.ru

international syMposiuM on Molecular allergology – isMa 201928–30ноября2019г.https://www.eaaci.org

2020

the 18th iMMunology winter school on Basic iMMunology research in allergy and clinical iMMunology will taKe place 23–26января2020г.Chamonix,Francewww.eaaci.org

drug hypersensitivity Meeting (dhM)

2–4апреля2020г.Верона,Италияhttps://www.eaaci.org/eaaci-meetings/focused-meetings/upcoming-focused-meetings.html

Конгресс eeaci

6–10июня2020г.Лондон,Великобританияhttps://www.eaaci.org/allergy-schools/winter-school-2020

Jsa/wao Joint congress 2020

17–20сентября2020г.KyotoInternationalConferenceCenter,Kyoto,Japanwww.c-linkage.co.jp/jsawac2020

97

Конгрессы


Уважаемые коллеги!

Доводим до Вашего сведения, что на клинической базе ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России работает

КАФеДРА КлИНИчесКой АллеРГолоГИИ И ИММУНолоГИИ МГМсУ им. А.И. евдокимова

Приглашаем врачей на циклы повышения квалификации!

В 2019 г. на нашей кафедре проводятся циклы повышения квалификации продолжительностью 216 академических часов (сертификационные циклы)

и 36 часов (в рамках НМо – непрерывного медицинского образования).

Информация о датах проведения циклов в рамках НМо и возможность подачи заявки на указанные циклы предоставлена на сайте edu.rosminzdrav.ru

Заведующий кафедрой:

академик РАН, профессор Хаитов Рахим Мусаевич

ответственный за подготовку врачей:Зав. учебной частью, доцент кафедры клинической аллергологии и иммунологии:

к.м.н. Медуницына Екатерина НиколаевнаКонтакты: e-mail: [email protected]; тел. 8-926-593-74-88

Место проведения занятий: г. Москва, Каширское ш., д. 24,

ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России.

схема проезда: метро «Каширская», выход в сторону ул. Москворечье.

Форма оплаты: обучение проводится как на бюджетной, так и контрактной основе.

обращаем Ваше внимание на то, что документы для прохождения цикла необходимо предоставить не позднее чем за 2–3 недели до его начала!



События и даты

Памяти профессора, члена-корреспондента РАН Глеба Борисовича Федосеева

11 мая 2019 г. скоропостижно скончался член-корреспон-

дент РАН, Заслуженный деятель науки РФ, профессор кафедры госпитальной терапии Первого Санкт-Петербургского государ-ственного медицинского универ-ситета, председатель Правления Санкт-Петербургского общества терапевтов им. С.П. Боткина, главный редактор журнала «Но-вые Санкт-Петербургские вра-чебные ведомости» Глеб Борисо-вич Федосеев.

Глеб Борисович родился 4 сентября 1930 г. в Ленинграде, городе, с которым неразрывно была связана вся его жизнь, в семье ленинградских интеллигентов (отец – инженер, мать – врач). От-рочество и юность Глеба Борисовича пришлись на трудное военное и послевоенное время (несколько лет семья жила в эвакуации).

В 1948 г. поступил в 1-й ЛМИ. По окончании в 1954 г. института последовали годы учебы в ор-динатуре и аспирантуре на кафедре госпитальной терапии. Здесь определилось главное направление научной работы: пульмонология, аллергология и прежде всего проблема бронхиальной астмы. Учите-лем, научным руководителем Глеба Борисовича был один из крупнейших отечественных специалистов по бронхиальной астме профессор Пантелеймон Константинович Булатов.

В 1962 г. Г.Б. Федосеев защитил кандидатскую диссертацию на тему «О нарушениях регуляции ле-гочного дыхания у больных бронхиальной астмой». С 1962 г. Глеб Борисович ассистент, а с 1965 г. – до-цент кафедры госпитальной терапии.

После защиты в 1970 г. докторской диссерта-ции «Клинико-иммунологическая характеристика больных инфекционно-аллергической формой бронхиальной астмы» Глеб Борисович получил звание профессора, а с 1975 г., после кончины П.К. Булатова, стал заведующим кафедрой госпи-тальной терапии 1-го ЛМИ. Как своеобразную

передачу «эстафеты» на пути изучения бронхиальной астмы можно расценивать совместную монографию «Бронхиальная аст-ма» (П.К. Булатов, Г.Б. Федосеев, 1975). Глеб Борисович возглавлял кафедру госпитальной терапии в течение 27 лет.

С 1973 г. в течение 20 лет про-фессор Федосеев был заместите-лем директора ВНИИ пульмоно-логии МЗ СССР по научной ра-боте. Совместно с Н.В. Путовым им разработана классификация неспецифических заболеваний легких. С 1974 г. Глеб Борисо-вич – председатель проблемной

комиссии «Патология органов дыхания». Принят в члены Европейского респираторного общества, Международной академии пульмонологов и хи-рургов, Американского колледжа пульмонологов. Принимал участие в конгрессах Европейского ре-спираторного общества.

Еще одним важнейшим направлением научной, организационной и врачебной деятельности Гле-ба Борисовича, несомненно, была аллергология. Благодаря его энергии, целеустремленности была в 1970-х годах создана аллергологическая служба Ленинграда. С 1978 г. Глеб Борисович более 35 лет был внештатным главным аллергологом города. Во многом заслуга Глеба Борисовича – создание городских аллергологических кадров и повышение их квалификации.

С 1982 г. (36 лет!) Глеб Борисович – бессмен-ный председатель Правления Ленинградского (Санкт-Петербургского) общества терапевтов им. С.П. Боткина. Глеб Борисович входил в состав Правления Российского научного общества тера-певтов. Большая работа проводилась Глебом Бори-совичем по организации постоянного повышения уровня знаний и квалификации рядовых городских врачей («Врач должен учиться всю жизнь», – считал он). В начале 90-х годов, в условиях «книжного и журнального голода», Глеб Борисович организовал

99

События и даты


бесплатные лекционные циклы для врачей (по 40–45 лекций в каждом цикле) с приглашением ведущих специалистов города. Тогда же под его редакцией издавалась серия руководств по внутренним болез-ням для практических врачей.

С 2002 г. был главным организатором ежегодных конгрессов терапевтов Санкт-Петербурга и Севе-ро-Западного федерального округа РФ, проходив-ших с участием ведущих специалистов Санкт-Пе-тербурга и других городов страны. Проведено 18 конгрессов (последний в апреле 2019 г.).

С 2003 г. по приказу МЗ РФ Глеб Борисович яв-лялся главным внештатным терапевтом Северо-За-падного федерального округа РФ. И с этого времени по инициативе профессора Федосеева проводились конференции терапевтов в областных центрах Се-веро-Западного федерального округа («Избранные вопросы заболеваний внутренних органов. Совре-менные методы диагностики и лечения»). С 2008 г. постоянно проводились циклы повышения квали-фикации врачей, организованные Санкт-Петер-бургским обществом терапевтов им. С.П. Боткина совместно с кафедрой общей врачебной практики (семейной медицины) последипломного образо-вания Первого СПбГМУ им. акад. И.П. Павло- ва по различным вопросам терапии и смежных дисциплин.

С 1992 г. Глеб Борисович является главным редактором журнала «Новые Санкт-Петербург-ские врачебные ведомости», основанного им в год 200-летия первого российского медицинского жур-нала «Санкт-Петербургские врачебные ведомости» Ф.К. Удена. В первую очередь журнал является все-российским изданием для врачей общей практики. В 2017 г. отмечалось 25-летие журнала. В журнал

присылают свои работы авторы из многих городов России. Особенно приветствовал Глеб Борисович публикацию очерков о наших современниках, российских врачах, самоотверженно работающих в различных уголках России.

Глеб Борисович являлся членом редколлегии «Российского Аллергологического Журнала», чле-ном редакционных советов журналов «Пульмоноло-гия», «Терапевтический архив» и «Терапия».

Глеб Борисович – автор, соавтор или титульный редактор 19 монографий, 4 сборников научных трудов, автор более 420 статей, в том числе и в за-рубежных журналах. Под руководством Глеба Бори-совича защищено 26 докторских и 73 кандидатские диссертации. Он автор 7 изобретений.

В 1999 г. профессор Г.Б. Федосеев избран чле-ном-корреспондентом РАМН.

За плодотворную многолетнюю работу профес-сор Г.Б. Федосеев был удостоен государственных наград: орден «Знак Почёта» (1976), орден Трудового Красного Знамени (1986), звание «Заслуженный деятель науки РФ» (1980), медаль «За заслуги перед отечественным здравоохранением», значок «От-личник здравоохранения», медаль «За доблестный труд в ознаменование 100-летия со дня рождения В.И. Ленина», Серебряная медаль ВДНХ за ком-плекс работ по баротерапии больных бронхиальной астмой (БА), Золотая медаль ВДНХ за комплекс работ по изучению БА, медаль «Ветеран труда», диплом Почетного доктора Первого СПбГМУ.

Глеб Борисович является одним из создателей от-ечественной школы пульмонологов и аллергологов. В то же время многие его ученики работают в странах ближнего и дальнего зарубежья (КНР, КНДР, Ливан, Иран, Сирия, Куба).

Ученики и коллеги Глеба Борисовича Федосеева скорбят о его кончине, и память о нем навсегда сохранится в наших сердцах.

Основан в 2004 г. 2019rusalljournal.ru/sc/pdf/2-2019.pdf · 2 1 «оосиойсик2...

Documents