zsírsavszármazékok biológiai szerepei: membrán építőelemek
TRANSCRIPT
• Zsírsavszármazékok biológiai szerepei: membrán-építőelemek
(foszfolipidek, glikolipidek); hormonok/intracelluláris hírvivők; tápanyagok
(trigliceridek)
• Lipidek/zsírsavak lebontása
– A táplálékból származó zsírsavak útja a szervezetben
– Lipidek traszportjában résztvevő szérum lipoproteinek
– A tárolt trigliceridek mobilizációja
– A glicerin felhasználása
– A zsírsavak oxidatív lebontása
– Páratlan szénatomszámú és telítetlen zsírsavak lebontása
– Ketontestek
• Zsírsavak és lipidek bioszintézise
– A citrát-piruvát transzportrendszer
– A zsírsav-bioszintézis lépései
– A zsírsavszintézis szabályozása
– Trigliceridek és membránszerkezetben fontos glicerofoszfatidok szintézise
– Szteroidok és a koleszterin bioszintézisének vázlata
– A koleszterin szerepe a lipidanyagcserében
A táplálékból származó zsírsavak útja a szervezetben
A triglicerideket lipázok bontják
glicerinre és zsírsavakra
A táplálékkal felvett zsírokat a vékonybélben a
pankreászban termelt lipázok emésztik.
Felszívódás után a bél nyálkahártyában
reszintetizálódnak trigliceriddé.
Szérum lipoproteinek segítségével jutnak el a
szövetekig.
A szövetekben szöveti lipázok segítségével
zsírsavakra és glicerinre hasadnak.
A zsírszövetekben tartaléktápanyagként
felhalmozott zsírokat hormonregulált lipázok
mobilizálják.
A lipidek traszportjában résztvevő legfontosabb
szérum lipoproteinek összetétele
• Növekvő sűrűség alapján: kilomikron, VLDL, LDL, HDL
• Egyes osztályok összetétele és funkciója eltérő
• Fehérjekomponensek felelősek azért, hogy az egyes
lipoproteinek más-más transzportfolyamatokban vesznek részt
A lipoproteinek eltérő méretűek
A kilomikron szerkezete Az LDL (low density lipoprotein)
szerkezete
* LCAT: lecitin-koleszterin
aciltranszferáz
ABC transzporters: ATP Bining Cassette
multidrog transzporter család. ABC1 a
koleszterin transzportban vesz részt.
** A humán populációban az ApoE allélok gyakorisága a következő:
ApoE3=78%, ApoE4=15% ApoE2=7%
ApoE4 típust hordozó egyedek esetén az Alzheimer kór előfordulás nagyobb gyakoriságát
figyelték meg.
**
*
A zsírszövetben tárolt trigliceridek
mobilizációja
Glukagon vagy adrenalin hatására a zsírszövetben tárolt
trigliceridek hormon-aktivált lipázok hatására
glicerinre és szabad zsírsavakra bomlanak.
A szabad zsírsavak a vérbe ürülnek és
szérumalbuminhoz kötötten szállítódnak az egyes
szövetekhez, pl. izomszövethez.
Itt egy zsírsavtranszporteren keresztül a sejtbe jutnak,
és végül a mitokondriumban oxidálódnak.
Jelátviteli kaszkád a lipidek lebontásának szabályozásában
Lipolízist aktiváló hormonok:
adrenalin, noradrenalin, glukagon, adrennokortikotróp hormon
A trigliceridekből keletkező glicerin felhasználása
A glicerin glicerin-3-foszfáttá alakul, ami
- kiindulópontja lehet a gliceridek reszintézisének,
- oxidációja után csatlakozhat a glikolízishez vagy a glükóz-
reszintézishez.
1. A lebontás előtt a zsírsavak CoA-hoz kapcsolódnak („aktiválás”: acil-CoA szintetáz
katalizálja).
A reakció során először zsírsav-adenilát keletkezik és pirofoszfát szabadul fel.
A második lépésben alakul ki a tioészter-kötés a zsírsav és CoA között.
A ZSÍRSAVAK OXIDATÍV LEBONTÁSA
2. A zsírsavak lebontása a mitokondrium mátrixában történik.
Az aktivált zsírsav bejutását az acil-karnitin transzlokáz végzi.
Az acil-CoA és az acil-karnitin közötti átalakulásokat a citoszólban található karnitin
aciltranszferáz I, a mitokondrium mátrixban pedig az karnitin aciltranszferáz II enzimek
katalizálják.
A ZSÍRSAVAK OXIDATÍV LEBONTÁSA
TRANSZLOKÁZ
3a. Oxidáció
Az acil-CoA dehidrogenáz FAD koenzimmel működik.
3b. Hidráció
Az enoil CoA hidratáz sztereospecifikus reakcióban hidratálja a
telítetlen kötést, L-hidroxiacil CoA keletkezik.
3c. Újabb oxidáció
Az L-hidroxiacil CoA
dehidrogenáz NAD koenzimmel
oxidálja a hidroxi származékot, keto
származékká.
3d. Tiolízis
A tioláz (acyl-CoA acetiltranszferáz)enzim katalizálja egy újabb CoA
felhasználásával a ketoacil-CoA hasadását acetil-CoA-vá és a két
szénatommal megrövidült acil-CoA-vá.
Az oxidáció, hidratálás, újabb
oxidáció, tiolízis reakciók (3a-d)
ismétlődésével a zsírsavmolekula két
szénatomonként megrövidülve
acetil-CoA-vá bomlik.
A folyamatot -oxidációnak
nevezzük.
A zsírsavak -oxidációjának kísérletes kimutatása
Franz Knoop 1904-ben a nyomjelzés technikát elsőként alkalmazva már
kimutatta, hogy a zsírsavak két szénatomonként bomlanak le.
Zsírsavak anyagcseréjét tanulmányozva helyzetben fenilezett
zsírsavakat szintetizált, feltételezve (helyesen), hogy a fenil csoport
eltávolítására nincs a szervezetben enzim, így a zsírsavak sorsát nyomon
követheti. Azt találta, hogy ha páros szénatomszámú fenilezett
zsírsavakat etetett kutyákkal, akkor fenilecetsav, páratlan szénatomszámú
fenilezett zsírsavak esetén pedig benzoesav volt kimutatható a kutyák
vizeletében. Ebből következtetett arra, hogy a zsírsavak oxidációja két
szénatomonként, tehát a szénatomok mellett történik.
Fenil-(CH2- CH2)n- CH2-COOH Fenil- CH2-COOH + n C2
Fenil- (CH2- CH2 )n-COOH Fenil-COOH + n C2
Palmitoil CoA +7 FAD +7 NAD + 7 CoA + 7 H2O
8 Acetil CoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7H+
A -oxidáció energiamérlege
A -oxidáció termékeinek
felhasználása a
citrátkörben és az
oxidatív foszforilációban
Palmitoil-CoA + 23 O2 + 108 Pi +108 ADP
CoA + 108 ATP + 16 CO2 + 23 H2O
Páratlan szénatomszámú zsírsavak lebontása
A páratlan szénatomszámú zsírsavak a β-oxidáció
során 3 szénatomos propionil-CoA-vá bomlanak le.
Erre a propionil-CoA karboxiláz enzim biotin
koenzim közreműködésével karboxilcsoportot
kapcsol.
Így egy 4 szénatomos köztitermék (D-metilmalonil-
CoA) keletkezik.
Ez egy epimerizációs, majd egy B12
vitamin-függő csoporttranszfer-lépés
során szukcinil-CoA-vá alakul, mely a
citromsavciklus egyik komponense.
Telítetlen zsírsavak lebontása
A kettős kötés áthelyezését az enoil-CoA izomeráz katalizálja.
KETONTESTEK(acetecetsav, β-D-hidroxibutirát, aceton)
Olyan esetekben, pl. glükoneogenezis során, amikor a májsejtek
mitokondriumában az oxálecetsav kellőnél alacsonyabb
koncentrációja miatt a zsírsav-oxidáció során keletkező acetil-CoA
teljes mennyisége nem tud a citrátkörbe lépni, ketontestek
keletkeznek.
Két acetil-CoA molekulából a reverzibilis tioláz reakció során
acetoacetil-CoA keletkezik,
majd egy harmadik acetilcsoport belépésével, és egy acetil-CoA
kilépésével acetecetsav keletkezik.
Ez, illetve az ennek redukciójával keletkező β-D-hidroxibutirát a
vérbe jutva más szövetek, pl. szívizom, vázizom vese alternatív
energiaforrásaként szolgál, és itt acetil-CoA-vá alakulva
a citromsavciklusba lép.
Éhezéskor, vagy a szénhidrát-anyagcsere zavara (pl. diabétesz)
esetén a ketontestek a vérben felhalmozódnak, ami súlyos
állapothoz, ketózishoz vezethet.
Zsírsavak és lipidek bioszintézise
• Állati sejtekben a zsírsavak szintézise a citoszólban, növényi sejtek esetében a
kloroplasztiszban zajlik. (A redukálás mindkét esetben NADPH-val történik.)
• Májsejtek mitokondriumában magas energiatöltöttség esetén feleslegben van a
citromsav, ami egy specifikus citrát-piruvát transzportrendszer segítségével a
citoszólba kerül.
• A citoszól saját CoA készlettel rendelkezik, és itt a citrát liáz enzim a citromsavból
ATP segítségével acetil-CoA-t és oxálecetsavat képez.
• Az oxálecetsav egy citoplazmatikus almasav dehidrogenáz enzim és NADH
segítségével almasavvá redukálódik.
• Az almasav, amenyiben van elegendő citoplazmaitkus NADPH,
visszatranszportálódik a mitokondriumba.
• Ha nincs elegendő redukált NADPH, akkor az almasav a malát enzim segítségével
(lásd anaplerotikus reakciók) dekarboxileződik: redukált NADPH, széndioxid és
piroszőlősav keletkezik.
•A piroszőlősav visszaszállítódik a mitokondriumba, ahol a piruvát karboxiláz
enzimmel széndioxid és ATP segítségével oxálecetsavvá alakul.
A zsírsav bioszintézis nem a zsírsav oxidáció megfordítása.
A bioszintézis térben elkülönülve a citoszólban, más enzimek, más
koenzimek közreműködésével játszódik le.
Bár a zsírsavak felépülése is két szénatomonként történik, a lánc
növekedés minden ciklusához három szénatomos malonil-CoA
prekurzor szükséges.
A zsírsavlánc a szintézis alatt egy acil karrier proteinhez (ACP) van
kötve.
Az acil karrier protein
prosztetikus csoportja a
foszfopantotein.
Az acil karrier protein körül
helyezkednek el a zsírsavszintézisében
résztvevő enzimek.
AT = Acetil-CoA transzacetiláz
KS = Ketoacil-ACP szintáz
MT = Malonil-CoA-ACP transzferáz
KR = Ketoacil-ACP reduktáz
HD = Hidroxiacil-ACP dehidratáz
ER = Enoil-ACP reduktáz
A szintézis lépései:
1. Az AT a KS alegység egy SH
csoportjára kapcsolja az acetil
csoportot.
AT = Acetil-CoA transzacetiláz
KS = Ketoacil-ACP szintáz
MT = Malonil-CoA-ACP transzferáz
KR = Ketoacil-ACP reduktáz
HD = Hidroxiacil-ACP dehidratáz
ER = Enoil-ACP reduktáz
A szintézis lépései:
2. Az MT az ACP foszfopantotein
láncához kapcsolja a malonil
csoportot.
AT = Acetil-CoA transzacetiláz
KS = Ketoacil-ACP szintáz
MT = Malonil-CoA-ACP transzferáz
KR = Ketoacil-ACP reduktáz
HD = Hidroxiacil-ACP dehidratáz
ER = Enoil-ACP reduktáz
A szintézis lépései:
3. A KS katalizálja az acetil és malonil
csoport kondenzációját. CO2 kilépés
után négy szénatomos ketobutiril
csoport található az ACP prosztetikus
csoportján.
AT = Acetil-CoA transzacetiláz
KS = Ketoacil-ACP szintáz
MT = Malonil-CoA-ACP transzferáz
KR = Ketoacil-ACP reduktáz
HD = Hidroxiacil-ACP dehidratáz
ER = Enoil-ACP reduktáz
4. A -ketobutirl-ACP reduktáz (KR) NADPH koenzimmel redukálja a
-ketobutiril csoportot, és -hidroxibutiril ACP keletkezik.
AT = Acetil-CoA transzacetiláz
KS = Ketoacil-ACP szintáz
MT = Malonil-CoA-ACP transzferáz
KR = Ketoacil-ACP reduktáz
HD = Hidroxiacil-ACP dehidratáz
ER = Enoil-ACP reduktáz
5. A HD katalizálja a telítetlen kötés kialakulását.
AT = Acetil-CoA transzacetiláz
KS = Ketoacil-ACP szintáz
MT = Malonil-CoA-ACP transzferáz
KR = Ketoacil-ACP reduktáz
HD = Hidroxiacil-ACP dehidratáz
ER = Enoil-ACP reduktáz
6. Az ER NADPH felhasználásával
redukálja a telítetlen kötést. 4
szénatomos telített zsírsav (vajsav)
keletkezik az ACP foszfopantetein
láncán.
AT = Acetil-CoA transzacetiláz
KS = Ketoacil-ACP szintáz
MT = Malonil-CoA-ACP transzferáz
KR = Ketoacil-ACP reduktáz
HD = Hidroxiacil-ACP dehidratáz
ER = Enoil-ACP reduktáz
7. A butiril csoport transzlokálódik az
ACP-ről a KS alegység SH csoportjára.
Újabb malonil-CoA belépésével a szintézis
reakciói ciklikusan ismétlődnek, amíg a 16
szénatomszámú palmitinsav el nem készül.
Palmitinsavból acetil csoport további
hozzáadásával a zsírsav elongáló rendszerben
hosszabb zsírsavak képződhetnek.
Telítetlen kötések CoA-hoz kötve deszaturáz
enzim hatására alakulnak ki.
Többszörösen telített zsírsavak szintézisére
állati szervezet nem képesek. Néhány
többszörösen telitett zsírsavat a táplálékból
kell felvenni. Ezek az esszenciális zsírsavak
(pl. arachidonsav).
A zsírsav szintetáz komplex evolúciója
A ketoacil-ACP szintáz és
reduktáz valamint az ACP egy
polipetid láncot alkot.
A zsírsavszintézis szabályozása
A szintézisút első enzime, az acetil-CoA karboxiláz többszörös szabályozás alatt áll.
A karboxiláz foszforilációja gátolja az enzimet
A foszforilált enzim citráttal részlegesen aktiválható.
A kovalens módosítás mellett az enzim alloszterikus „feedback” inhibítora a palmitoil-CoA.
Az enzim mennyisége pedig génexpresszió szintjén is szabályozott.
Trigliceridek és membránszerkezetben fontos glicerofoszfatidok
szintézise
A szintézis első prekurzora a glicerin 3-foszfát, ami vagy a trigliceridek lebontásából származó
glicerin foszforilálásával, vagy a glikolízis köztitermékének, a dihidroxiaceton foszfátnak a
redukálásával keletkezik.
A glicerin 3-foszfát két
zsírsavval észteresítve ATP-
igényes folyamat során
foszfatidsavvá alakul.
A foszfatidsavból neutrális zsírok
(triacilgliceridok) és foszfolipidek
egyaránt keletkezhetnek.
A foszfolipidek szintézisekor citidin nukleotidok vesznek részt a foszfodiészter kötés
létrehozásához szükséges nagyenergiájú aktivált intermedierek kialakításában.
Vagy a foszfatidsav aktiválódik (egyes stratégia), vagy a felkapcsolandó „fej-csoport” (kettes
stratégia).
Példák az egyes stratégiára:
A foszfatidilglicerin 3-foszfát és a foszfatidilszerin bioszintézise.
foszfatidsav
A foszfatidil szerinből
dekarboxilezéssel egy újabb fontos
membránalkotó foszfolipid,
foszfatidiletanolamin keletkezhet.
Ennek metilálása (metiltranszferáz)
foszfatidilkolint eredményez.
A szteroidok is Acetil-CoA-ból keletkeznek.
Acetát jelölt szénatomának megjelenése a szteránvázban.
A koleszterin bioszintézisének vázlata
(a szintézis valójában több mint 20 lépésből áll)
A koleszterint szállító LDL lipoprotein szerkezete
A májban szintetizálódó
koleszterinből
- egyrészt epesavak keletkeznek,
amik a vékonybélbe
ürülnek,
- másrészt a koleszterin,
illetve annak zsírsavakkal képzett
koleszterin-észter formája LDL
(low density lipoprotein)
részecskékbe csomagolva
elszállítódik más szövetekhez és
ott kerül felhasználásra.
Koleszterin észterek szintézise
Különböző lipoproteinek részvétele a lipid traszportban
A májon kívüli
szövetekből a felesleges
koleszterin HDL
formában szállítódik
vissza a májba
A májból a
triglicerideket és
a koleszterint
VLDL szállítja a
szövetek felé
szabad zsírsavak felszívása
Az LDL felvétele receptor-közvetített endocitózissal történik
A sejtek az LDL lipoproteint
LDL-receptor által közvetített
endocitózissal veszik fel, ami az
LDL ApoB-100 apolipoprotein
komponensét ismeri fel.
Az endocitázissal keletkező
endoszóma lizoszómával
egyesül. A fehérjék az LDL
receptor kivételével
lebomlanak, a trigliceridek
zsírsavakra bomlanak, a
koleszterin felszabadul.
Az LDL receptor a lebomlást
elkerülve visszajut a
plazmamembránba. Az LDL
receptor hiánya, illetve
mutációja súlyos örökletes
hiperkoleszterolémiát, és
korai atheroszklerózist
(érelmeszesedést) okoz.
A koleszterinszint szabályozása
A koleszterin szintézisút elején a
mevalonsav szintézise hormonális
szabályozás alatt áll, ezen kívül az
intracelluláris koleszterin feedback
inhibitora az enzimnek. Magas
intracelluláris koleszterin koncentráció
gátolja az LDL receptorok szintézisét
ezáltal az LDL mennyiség a véráramban
koncentrálódik.
Örökletes hiperkoleszterémia esetén az
LDL receptorok hibája miatt nincs
megfelelő LDL felvétel így az
extracelluláris koleszterin nem
jut be a sejtekbe hanem a véráramban
felhalmozódik fel.Acil-CoA – Koleszterin
aciltranszferáz
A koleszterin a szteroid hormonok előanyaga
A zsírsavak igen fontos energia források, trigliceridek (neutrális
zsírok) formájában a zsírszövetekben raktározódnak. További fontos
szerepük van a foszfolipidek felépítésében is. A trigliceridek
mobilizációja lipáz enzimek segítségével történik. A zsírsavak
oxidációjuk előtt acil-CoA-vá aktiválódnak, oxidációjuk a
mitokondrium mátrixában történik, ahová az acil-karnitin transzferáz
szállítja az aktivált zsírsavakat. Oxidációjuk két szénatomnként
oxidációval történik, acetil-CoA, FADH2 és NADH keletkezik.
A zsírsavak szintézise teljesen eltérő módon történik A szintézist
a citoszólban egy ACP körül szerveződött szintáz komplex végzi
malonil-CoA prekurzorból NADPH oxidoredukciós partnerrel.
A neutrális zsírok és foszfolipidek közös intermedierje a
foszfatidsav. A foszfolipidek diészter kötéseinek kialakulásakor citidin
nukleotidok vesznek részt az aktivált intermedier kialakításában.
A koleszterin szintézis acetil-CoA-ból több lépésben mevalonsav
és aktivált izoprén egység intermediereken keresztül történik. A
koleszterin fontos összetevője a membránoknak és a szérum lipoprotein
komplexeknek. A koleszterin szint szabályozása több szinten történik.