zarski du2012
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Anti-viraux
Anti-viraux pursAnalogues de nucléos(t)ides
Anti-protéaseAnti-polymérase
ImmunomodulateursCytokines (IFNγ,IL)
VaccinationAgonistes Toll-like récepteurs
Interférons:Alfa
Lambda
Antiviraux Hépatite B
Interféron α Autres interférons Analogues de:
Nucléosides Nucléotides
Hépatite C Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase:
Nucléosidiques Non nucléosidiques
Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs
INTERFERONS
. Protéines ou glycoprotéines
. Spécifiques de l’espèce
. Agissant sur la cellule cible (récepteur)
. Expression de certains gènes : synthèse des ARNm et
protéines
INTERFERONSCaractéristiques
IFN INF IFN
Cellules Leucocytaire (lympho T et B macrophage)
Fibroblastique Lympho T
Structure G20 Kda 165 AA
GP 20 Kda 165 AA
GP 17 Kda 146 AA
Chromosome Inducteurs
9 p 21 virus,
polyribonucléotides
9 p 21 virus,
polyribonucléotides
12 Antigènes
Mitogènes des lympho T
INTERFERONSRécepteurs
. Spécifiques présent à la surface des cellules
. a et b # g
. Haute constance d’affinité
. Nombre de sites récepteurs faible
INTERFERON aRécepteur a/b (IFNAR)
IFNIFNIFN+
IFNAR2 IFNAR1
IntermédiaireIFNAR1 = 110 -130 KdIFNAR2 = 55 - 95 Kd
INTERFERON aMécanisme d’action
P
STAT-1
P P
STAT
ISRE
48
P
STAT-1 STAT-1
STAT-2 STAT-2
Tyk-2
Jak-1
IFNa
Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinasesSTAT S = facteurs de transcriptionISRE = Interferon Sensitive Response Element
IFN and Type 1 IFNs
ISGF: Interferon-Stimulated Genes FactorIRF: Interferon Regulatory FactorISRE: Interferon Stimulated Response ElementISG: Interferon-Stimulated Genes
INTERFERONS
1°) Expression induite :- 2 ’5 ’ OAS- Protéine kinase, Mx- CMH I et II- Beta 2 microglobuline- Xanthine oxydase- Récepteur du TNF
2°) Expression inhibée- c-myc, c-fos- collagène
INTERFERON
Action des principales enzymes induites :
1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase :- catalyse synthèse d’oligomères
d’adénine- oligomères activent endonucléase- destruction des ARN viraux
2°) Protéine kinase P1- Sérine thréonine kinase- initiation de la synthèse
protéique
INTERFERON ALPHAEffet immunomodulateur
IFNIFN
IFN
IFN
HLA II
Th0
Th2
Activation
Cellule B
Prolifération
Anticorps
IFN
Activation
IL12rIL12
Th1
CTL NK
HLA I
INTERFERON ALPHA
Effet anti-fibrosant In vitro et in vivo? ( TGF béta 1)
Effet anti-oncogénique Direct: anti-prolifératif anti-oncogénique Indirect: protéines virales,
immunomodulation, anti-fibrosant et anti-angiogénèse
CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG
Taille: 40kDa Structure:
branché Dose fixe Clairance
hépatique
Taille: 12kDa Structure: linéaire Dose adaptée au
poids Clairance rénale
PEG-IFN 2a PEG-IFN 2b
Les nouveaux interféronsInterféron Laboratoire Phase Commentaires
Albinterféron Novartis 3 S2:non;S4: en cours
Oméga-IFN Intarcia Th 2a O-IFN+RBV:36%
IFNa2b-XL Scherring/Flamel
2a =Pega2b
Infergen-XL Flamel 1
Locteron Biolex Th 2a
Lambda-IFN Zymogenetics/BMS
3 Effets IIEfficacité≠
Antiviraux Hépatite B
Interféron α Analogues de:
Nucléosides Nucléotides
Hépatite C Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase:
Nucléosidiques Non nucléosidiques
Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs
ADN VHB sous IFN-PEG a2aet séroconversion HBe
EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49
2,30 log10 cp/ml
Séroconversion HBe et HBsà S72(n = 8)
-3,8 log10 cp/ml
-5,84 log10 cp/ml
10 000 cp/ml
Pas de séroconversion HBe à S72(n = 184)
Séroconversion HBe à S72(n = 87)
12
10
8
6
4
2
0
AD
N V
HB
mo
yen
(lo
g1
0 c
p/m
l)
0 12 24 36 48 60 72
Semaines
Traitement Suivi
33 %33 % 29 %29 % 38 %38 %
Période de Survenue séroconversion HBe
MOLECULES ANTIVIRALESAnalogues de nucléos(t)ides
Guanine. Entécavir
Adénine. Ara-MP
Analogues fluorés. FIAU (Uracyl)
Phosphonates de nucléosides acycliques
. Adéfovir, TénofovirAnalogues de pyrophosphates
. FoscarnetAnalogues lévogyres de
nucléosides. Lamivudine (Cytidine). FTC ou Emtricitabine
(Cytidine). L-dT (Telbivudine). LFD4C (Cytidine)
ANALOGUES DE NUCLEOSIDESEfficacité
Bonne captation cellulaire Phosphorylation par les kinases
cellulaires (tri-phosphate) Degré de compétition avec les
nucléosides naturels endo-cellulaires Efficacité de la liaison à la polymérase
virale et de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante
1. Initiation de la synthèse de l’ADN(-)
. Entecavir
. Adefovir
. Tenofovir
. Entecavir
. Adefovir
. Tenofovir
. Lamivudine
. Telbivudine
Cibles d’Action des Analogues Nucléos(t)idiques
2. Elongation de l’ADN(-) et ADN(+)
Zoulim et al., Antiviral Research 20041-15.
Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
ADV1
10 mgADV2
30 mgLAM3 LdT3 ETV4 TDF5
-3,5
-4,8-5,5
-6,5 -6,9-6,4
*Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons(populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes)
Patients AgHBe-positifs
1Hepsera [RCP]; 2Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3Sebivio [RCP]; 4Baraclude [RCP]. 5Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana R.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92.
Réd
uct
ion
de
l’AD
N d
u V
HB
à 1
an (
Lo
g10
)
Déterminer la réponse antivirale
Réduction du niveau d’ADN VHB2
Patients naïfs de nucléoside AgHBe(+) et AgHBe(-)
³³ 1010 1111
1010 99
1010 88
1010 77
1010 66
1010 55
1010 44
1010 1010
Me
dia
n H
BV
DN
A (
Co
pie
s/m
L)
Me
dia
n H
BV
DN
A (
Co
pie
s/m
L)
1010 33
1010 22
2424 3636 4848 727200
n=13
n=27
n=82
n=97
n=144
n=151
n=40
n=87³³ 1010 1111
1010 99
1010 88
1010 77
1010 66
1010 55
1010 44
1010 1010
)
1010 33
1010 22
< 300 copies/mL
Semaines de traitement
2424 3636 4848 727200
n=13
n=27
n=82
n=97
n=144
n=151
n=40
n=87
1. Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:902–911.2. Colonno R. ISVHLD 2006; Oral presentation O200
Réd
ucti
on
méd
ian
e d
’AD
N V
HB
(cop
ies/m
L)
LVD1
ETV*5,6
LdT†2,3
ADV‡1
TDF§4
Résistance à 6 ans
§ Patients avec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter FTC au TDF; ainsi la résistanceau TDF monotherapie après 72 semaines ne peut pas être totallement certifiée5,6 * probabilité cumulée d’apparition de résistance; † AgHBe (+) naïf; ‡ AgHBe(-) Naïf; N/A non disponible
Année 3
1.2%
0%
55%
11%
Année 4
1.2%
–
0%
71%
18%
Année 2
<1%
0%§
46%
3%
25%
Année 1
<1%
0%
23%
0%
5%
Année 5
–
0%
80%
29%
1.2%
Année 6
0%
–
–
–
72
SEMAINES
1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.
–
1.2%
ENTECAVIR
Analogue de la guanine
Inhibiteur sélectif et puissant du VHB(EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)
Agit à 3 niveaux de la polymérase:InitiationSynthèse ADN-
dépendanteReverse transcription
N
NHN
NOH
OH
O
CH2NH2
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
0 1 2 3 4 6 8
Placebo
0.05 mg
0.1 mg
0.5 mg
1.0 mg
Mea
n l
og
HB
V D
NA
(M
Eq
/mL
)
Dosing
Weeks
ENTECAVIR :ADN VHB
TENOFOVIR Analogue nucléotidique
(monophosphorylé) Utilisé dans le VIH depuis 2000 Inhibe l’ADN Polymérase Terminateur de chaine Plus efficace que l’Adéfovir Aucune mutation de résistance à 6 ans Tolérance rénale bonne mais:
Clairance à surveiller Hypophosphorémie
TOLERANCE
Rash
Tenofovir
Adefovir
Lamivudine
Telbivudine
Entecavir
Am
yla
se,
lip
ase
Peri
ph
era
l n
eu
rop
ath
y
Myalg
ia,
rhab
dom
yoly
seCP
K
Pan
cre
ati
te
Nécro
se
tub
ula
ire
Cl
Cré
ati
nin
e
Hyp
op
hosp
hate
mie
Acid
ose
lacti
qu
e
Th
rom
bocyt
op
en
ie
Dysp
née
Mala
ise
Cép
halé
es
Gastr
oin
tes
tin
al
Vert
ige
Très fréquent:1/10
Rare:1/1,000-1/10,000
fréquent:1/100-1/1,000
Très rare:>1/10,000
Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27.
845 a.a.
Terminalprotein
spacer Pol/RT RNaseH
A B C ED
1 183 349 692
YMDD
V173L
L180M M204I/V
GVGLSPFLLA
I(G) II(F)
(rt1) (rt 344)
MUTATIONS DE RESISTANCE
LAM / FTC
ETV T184G S202I M250V
ADV A181V N236T
LdT M204I
Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003
Antiviraux Hépatite B
Interféron α Analogues de:
Nucléosides Nucléotides
Hépatite C Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase:
Nucléosidiques Non nucléosidiques
Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs
Cinétique de l‘ARN VHC
0
2
4
6
8
10
12
14
0 24 48
3 MU
5 MU
10 MU
Hours
x 10
6 c
op
ies/
mL
Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231
0
2
4
6
8
10
12
0 24 48
IFN TIW
IFN + RBV
PEG IFNDaily IFN
Temps
ARN VHCEffet de la Pégylation
Cinétique virale en fonction du génotype de l’IL28B (génotype 1)
La réduction de la charge virale est associée indépendamment au génotype de l’IL28B et à l’ethnie(p < 0,0001)
0
-2,0
-4,0
-6,0
4 2 4 12 Semaines
CC
TT
CT
Caucasiens
4 2 4 12 Semaines
CC
TTCT
Afro-américains
0
-2,0
-4,0
-6,0
4 2 4 12 Semaines
CC
TT
CT
Hispaniques0
-2,0
-4,0
-6,0
Thompson et al, Gastroenterology 2010
31
RIBAVIRINE
Analogue nucléosidique de la purine Forme active: ribavirine triphosphate Effet anti-viral:
Réplication virale: faible ( 0,3 Log) 2 ’5 ’ OAS en synergie avec
l ’interféron Inhibition de l ’IMPDH Réduction de synthèse de GTP Mutations possibles (NS5b)
MECANISME D’ACTIONDE LA RIBAVIRINE
Glutamine
PRA
IMP (Inosine monophosphate)
XMP (Acide xanthylique)
GMP, GDP, GTP
Ribavirine
Ribavirine - MP
RIBAVIRINEMécanismes d’action
Cinétique virale:Apport de la ribavirine
Feld et al, Gastroenterology 2010
Permet de détecter ≈ 30% des patients présentant un risque
négligeable de développer une anémie
Un déficit génétique protégeant de l’anémie
Aide à la décision clinique chez les patients à haut risque d’anémie
Inosine triphosphatase (ITPase)
2 variants fonctionnels Chromosome 20 Exon 2: rs1127354 Intron 2: rs7270101* Polymorphisme: diminution de
Hb à S4 Allèle mineur protège
Thompson et al, Gastroenterology 2010 Ochi et al, Gastroenterology 2010
* Non retrouvé au Japon
Taribavirine
TARIBAVIRINE
42 41
25
31
52
4147
40
13 11
19
30
0
10
20
30
40
50
60
Sem 12 Sem 24 Anémie S24
TBV 20mg
TBV 25mg
TBV 30mg
RBV 8-1400
ARN VHC<39UI/mlAnémie:<10g/dl
Poordard et al, Hepatology 2010
Organisation du génome VHC et maturation de la polyprotéine
Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.
C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B
NS2/3protéase
Host signal peptidase
Host signal peptide peptidase
NS3/4Aprotéase
Serineprotéase
HélicaseCofacteurSeri
neprotéase
ARN-polymérase ARN-dépendanteProtéaseGlycoprotéines
d’enveloppeCore
Protéines structurales Protéines non-structurales
Cadre de lecture
TRADUCTION
MATURATION
5’NCR3’NCR
NCR : Non Coding Region
Anti-protéases et anti-polymérases
Cibles Thérapeutiques NS3
Site de fixation dusubstrat de la protéase
Site catalytiquede la protéase
Site de fixation du zincSite de fixation du
substrat de la protéase NS2/NS3
Site d’attachement à la membranede la protéase-hélicase
Site de fixation dusubstrat de la protéase
Site de fixation de NS4A
Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007
Télaprévir : mode d’action
Adapté: Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.
C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B
NS2/3protéase
Host signal peptidase
Host signal peptide peptidase
NS3/4Aprotéase
Serineprotéase
HélicaseCofacteurSeri
neprotéase
ARN-polymérase ARN-dépendanteProtéaseGlycoprotéines
d’enveloppeCore
Telaprévir Inhibe le clivage de la polyprotéine
• Télaprévir se lie à la protéase NS3A/4A empêchant la maturation de la polyprotéine NS et inhibant la réplication du VHC
Anti-protéases: cinétique virale
Inhibiteurs de Protéase NS3 en Développement Clinique*
Inhibiteurs peptidomimétiques: AMM:
Telaprevir (Incivo®, Janssen) Boceprevir (Victrélis®, MSD)
Autres: TMC 435 (Tibotec) Danoprévir (ITMN 191ou RG 7227, Intermune, Roche) BI 201335 (Boehringer) Vaniprévir (MK 7009,MSD)
Inhibiteurs de l’interaction NS3/NS4A ACH 806 ou GS9132 (Achillion & Gilead)
HCV Protease Inhibiteur SCH 503034
Telaprevir (VX-950)
Alanine (A)Alanine (A)
Aspartate (D)Aspartate (D)
Arginine (R)Arginine (R)
A156V/TA156V/T
Sauvage
Telaprevir
155 156 168
RESISTANCEInhibiteurs de protéase
R155K/TR155K/T
Boceprevir
Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson.
36 54Valine (V)Valine (V)
Threonine (T)Threonine (T)
V36A/MV36A/M T54AT54A
T54AT54A
A156S/VA156S/V D168A/V/ED168A/V/E
A156S/TA156S/T
170
V170AV170A
ITMN-191
Valine(V)Valine(V)
Les résistancesTVR + PEG-IFN + RBV :
Estimation Kaplan-Meier du temps de perte de détectabilité du variant
AASLD 2010 – D’après Kieffer TL et al., abstract LB11 actualisé.
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Pro
bab
ilité
cu
mu
lati
ve
de
per
dre
la d
étec
tio
n d
u v
aria
nt
0
Médiane
10 20 30 40 50 60 70Temps (semaines)
NS3*36NS3*54NS3*155NS3*156V36M+R155K
Variant*
Patients ayant perdu la détection du variant avant la fin
d’étude
Temps médian de
perte de
détectabilité
V36A/M 69 % (37/54) 36 semaines
T54A 86 % (12/14) 13 semaines
R155K/T 60 % (36/60) 44 semaines
A156S/T/V 80 % (4/5) 24 semaines
V36M+R155K 54 % (22/41) 46 semaines
* Variations non mutuellement exclusives.
Cibles Thérapeutiques RdRp
(Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98)
Site catalytique
site NNI A
site NNI B
site NNI C
site NNI D
Inhibiteurs de la Polymérase
Nucléosidiques: NS5b:
Analogues de substrats naturels
NS5b: très conservée Tout génotype Haute barrière de
résistance NS5a:
Non nucléosidiques
Liaison à 1/5 sites allostériques Changement conformationnel
du site catalytique Génotype spécifique Sélection de mutants
Inhibiteurs de la Polymérase
Analogues nucléosidiques: NS5b
R7128 (Pharmasset & Roche) BMS-790052 (BMS) IDX184 (Idenix) PSI-7977 (Pharmasset)
NS5a: BMS 790052
Inhibiteurs non nucléosidiques
GS-9190 (Gilead) PF-00868554 ou Filibuvir (Pfizer) ANA-598 (Anadys Pharmaceuticals) BI 207127 (Boehringer) VCH-916 et -222
Anti-polymérases
Nucléosidiques Non nucléosidiques
R7128 (Pharmasset & Roche)
Réd
uct
ion
de
l’AR
N d
u V
HC
-3.0
-2.0
-1.0
0.0
0 5 10 15 20 25 30Jours
Traitement Suivi
-1,5 log 1500 mg /j
-2,1 log 750 mg x 2/j
-0,1 log Placebo
-2,7 log 1500 mg x 2/j
-0,9 log 750 mg /j
Reddy et al, AASLD 2007)
R-7128 +PEG-IFN -2a plus RBV
Mean
ch
an
ge f
rom
baselin
e
in p
lasm
a H
CV
RN
A (
log
10
IU/m
L)
Study day
0 5 10 15 20 25 30-6
-5
-4
-3
-2
-1
0 Placebo R7128 500mg BID R7128 1500mg BID
PSI-7977 chez les patients naïfs de génotype 1
Lawitz E, AASLD 2011, Abs. 225 actualisé
Réponse virologique en ITT
* 50% des patients PR ont atteint la fin de traitement S48
RVR
RVRe
RFT
RVS12
19
50
0
20
40
60
80
100(%) 98
200 mg+ PEG/RBV
92 88 9198
400 mg+ PEG/RBV
PEG/RBV
91 91
PSI-7977 chez les G2/3 : l’IFN ne sera peut-être plus nécessaire
*LOD : limite de détection de la charge virale
Gane EJ, AASLD 2011, Abs. 34 actualisé
Semaines
PSI-7977RBV + PEG
12 semaines(n = 11)
PSI-7977RBV + PEG8 semaines
(n = 10)
PSI-7977RBV + PEG4 semaines
(n = 9)
PSI-7977RBV
sans PEG(n = 10)
n % < LOD* n % < LOD* n % <
LOD* n % < LOD*
RVS 24 6/6 100 5/5 100 5/5 100 4/
4 100
Réponse virologique soutenue
Inhibiteurs non nucléosidiques
HCV 796 (Wyeth)Efficacité antivirale
(Chandra et al, DDW 2006)
-1 2 5 8 11 14 17 20 23 26 29-3
-2
-1
0
1
Placebo50 mg100 mg250 mg500 mg1000 mg1500 mg
Jours
Réd
uct
ion
AR
N d
u V
HC
Traitement Suivi
-2.15
-2.00
-1.85
-1.70
-1.55
-1.40
-1.25
-1.10
-0.95
-0.80
-0.65
-0.50
-0.35
-0.20
-0.05
0.10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Jours)
R
éduc
tion
AR
N d
u VH
C
Cohorte 1 (40mg)
Cohorte 2 (120mg)
Placebo
Traitement
-1,4 log10
-1,7 log10
GS-9190 (Gilead)
(Jacobson et al., AASLD 2007)
Effet synergique des associations
Effet synergique de l’association TMC-435 + 2 inhibiteurs NS5b dans le modèle du réplicon
Cellule contrôle
TMC435 100 nM
Tib-NI 25 µM
Tib-NNI 1 µM
TMC435 100 nM + Tib-NI 25 µM+ Tib-NNI 1 µM
00,5 1,1 1,2 2,1 2,2 3,1 3,2 4,1 4,2 5,1 5,2
0
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
-2,5
-3,0
-3,5
-4,0
-4,5
0 colonie
Semaines
AR
N V
HC
(lo
g1
0)
da
ns
le r
épli
co
n
EASL 2010 – Lenz O., Belgique , abstract 759 actualisé
Jours0 3 5 7 9 11 13
1
2
3
4
6
7
Med
iane
log 1
0 A
RN
VH
C (
log
UI/
ml)
5
RG7227 + PEG-IFN + RBV RG7227/RG7128 (naïfs)RG7227/RG7128 (NRC)
LID
1
RG7128 1000 mg x 2/j + RG7227 900 mg x 2/j LID : limite inférieure de détection < 15 UI/ml
Réponse virologique à J14
Non répondeurs complets NRC = réduction ARN VHC < 1 log10 UI/ml à S4 ou < 2 log10 UI/ml à S12
Diminution médiane de la charge virale
100
80
60
40
20
0< 15 UI/ml < 43 UI/ml
25
63
50
88
%
Naï
fs
Naï
fs
NR
C
NR
C
INFORM-1 : première étude testant l’association d’une antiprotéase et d’un inhibiteur de l’ARN polymérase dans le VHC
Gane EJ.et all, Lancet 2010
Réponse virologique
0
20
40
60
80
100Jour 13
Semaine 4
(n = 8) (n = 8) (n = 8) (n = 39) (n = 10)NR nuls NR non nuls Naïfs Naïfs poolés Placebo
F E G BCDG
Semaine 12
AR
N-V
HC
ind
étec
tab
le (
%)
25
13
38
13
38
75
0
20
60
100
88
63
53
80
33
INFORM 1 : association orale inhibiteur de protéase et inhibiteur de polymérase
Gane et al, Lancet 2010
Synergie des combinaisonsGS-9256+GS9190
GS-9256: I protéaseGS-9190: I polymérase
Zeuzem et al, AASLD 2010
Synergie des combinaisonsBI 201 335+ BI 207127
2718
40
82
67
100
73
100
0102030405060
708090
100
J8 J15 J22 J29
400mg+RBV
600mg+RBV
BI 201335:I ProtéaseBI 207127: I Polymérase
Zeuzem et al, AASLD 2010
400mg: n=15600mg: n=17
%PCR<25UI/l
BMS-790052 (inhibiteur de la NS5A) + BMS650032 (inhibiteur de protéase) chez les patients G1 répondeurs nuls
AASLD 2010 – Lok A., Etats-Unis, Abstract LB8 actualisé
Réponse virologique jusqu’à S12
Groupe A (sans P/R)
Groupe B (avec P/R)
0 1 2 3 4 6 8 10 12
1
2
3
4
5
6
7
0 1 2 3 4 6 8 10 12
1
2
3
4
5
6
7
Semaines
Semaines
AR
N V
HC
(lo
g10
)A
RN
VH
C (
log
10)
RV à S12 = 46 %
RV à S12 = 90 %
Inhibition de la cible cellulaire de l’hôte
1. Inhibiteurs d’entrée virale (AC)• CD81?• Scavenger récepteur BI (SR-BI)
2. Inhibiteurs de la biosynthèse des lipides• Statines?• Sécrétion des VLDL?
3. Inhibiteurs de la cyclophiline B• Interagit avec la région C-terminale de NS5B• Debio-025
4. Insulino-résistance5. Récepteurs nucléaires
• PPAR• Farnésoid X récepteur (FXR)• Œstrogène récepteur (ESR)
Agonistes des Toll-like récepteurs
TLR
Lympho B Cellules dendritiques
++ ++
IFN alfa IP-10 2’5’OAS
Un nouvel agoniste des toll-like récepteurs TLR-9 : efficacité du IMO-2125 chez les non-répondeurs
Étude de phase I randomisée, inclusion de 41 malades (40 de génotype 1) non répondeurs (delta log S12 < 2) à une bithérapie PEG-IFN alpha + ribavirine préalable
Utilisation de quatre doses croissantes (0,04 ; 0,08 ; 0,16 ; 0,32 mg/kg/sem.) versus placebo
AASLD 2010 – D’après Rodriguez-Torres M et al., abstract 33 actualisé.
* p < 0,002 versus placebo
2
1
0
IFN
(lo
g1
0 μ
g/m
l)
Placebo 0,04 0,08 0,16 0,32 0,48
Après dose 1
Placebo 0,04 0,08 0,16 0,32 0,48
Après dose 2
IMO-2125 (mg/kg/sem.)
*
*
**
*
Capacité du traitement à induire de l’IFN alpha de manière dose-dépendante
Inhibiteurs de la cyclophilineDébio 025*
*Interagit avec NS5b, sans propriétés anti-calcineurinePer os
Inhibiteurs de la cyclophilineDébio 025*
Flisiak et al, Hepatology 2009
Antiviraux Hépatite B
Interféron α Analogues de:
Nucléosides Nucléotides
Hépatite C Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase:
Nucléosidiques Non nucléosidiques
Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs