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Publicado en: Expert Review of Hematology. 4th Mediterranean Multidisciplinary Course on Iron Anemia, April 29th–30th 2016, Madrid, Spain. 9:sup 1, 1-42.

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ÍNDICE

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4º Curso Mediterráneo Multidisciplinar en Anemia Ferropénica

1. Parámetros de hierro en pacientes con cáncer y predicción de la respuesta

a la hemoglobina

Paolo PedrazzoliDepartamento de Oncología Médica del IRCCS Policlínico San Matteo de Pavia (Italia) 6

2. Anemia con terapias dirigidas para los tumores sólidos: actualización del análisis de datos de la literatura y nuevas perspectivas con hierro Sucrosomado®

Fausto Petrelli Unidad de Oncología del ASST Bergamo Ovest de Treviglio (Italia) 11

3. Manejo de la sangre del paciente: estrategias y protocolos para optimizar los niveles de hemoglobina

José Antonio García Erce Servicio de Hematología y Transfusión del Hospital San Jorge de Huesca (España) 17

4. Dosis altas de hierro Sucrosomado® son seguras y representan una alternativa válida para una rápida restauración de los niveles de hemoglobina. Un ensayo multicéntrico aleatorizado

Giulio GiordanoDivisión de Onco-Hematología, Universidad Católica de Campobasso (Italia) 22

5. Pósteres seleccionados

Eficacia del hierro oral Sucrosomado® en el tratamiento de la anemia en pacientes con esclerosis sistémica

Hierro Sucrosomado® versus sulfato ferroso para tratar la anemia en pacientessometidos a carcinomatosis peritoneal

Implementación coste-efectiva de un protocolo preoperatorio con suplementación de hierro oral Sucrosomado®

Suplementación con hierro oral Sucrosomado® en pacientes con cáncerde próstata avanzado

INTRODUCCIÓN 5

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6. Lección magistral: Anemia pre y post cirugía cardiaca

Mercè CladellasServicio de Cardiología del Hospital del Mar / Instituto de Investigación del Hospital del Mar de Barcelona (España)

7. Conclusiones / Take home messages

Manuel Muñoz Departamento de Biología Hemática y Vascular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Málaga (España)

8. Entrevistas

Paolo PedrazzoliDepartamento de Oncología Médica del IRCCS Policlínico San Matteo de Pavia (Italia)

Sandro BarniDirector del Departamento de Oncología de la Unidad de Oncología Médica de Azienda Ospedaliera en Treviglio-Caravaggio (Bérgamo, Italia)

Manuel MuñozDepartamento de Biología Hemática y Vascular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Málaga (España)

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INTRODUCCIÓN

El objetivo principal del 4º Curso Mediterráneo Multidisciplinar de Anemia Ferropénica fue efectuar una revisión, actualización y presentación de nuevas evidencias experimentales y clínicas con el hierro oral Sucrosomado®

para el tratamiento de la anemia ferropénica. Con más de 270 asistentes, procedentes de más de una decena de países y representantes de distintas disciplinas médicas, este evento celebrado en Madrid los días 29 y 30 de abril superó todas las expectativas científicas y de participación.

La cita sirvió para poner de manifiesto que este curso, promovido por Zambon y PharmaNutra, no solo ya está plenamente consolidado, sino que en cada edición se amplían sus contenidos, el número de participantes y de países con delegación, así como las especialidades representadas en este foro multidisciplinar. En esta ocasión, participaron expertos procedentes de Italia, España, Portugal, Irán, Iraq, Emiratos Árabes, Rusia, Serbia, Israel, Líbano, Grecia, Estados Unidos y Austria.

También la formación académica y científica de los asistentes se va ampliando y diversificando en cada una edición de este evento, con la presencia en esta ocasión de especialistas de Cardiología, Hematología, Gastroenterología, Oncología, Nefrología, Medicina Interna, Medicina Transfusional, Geriatría y Reumatología. En esta ocasión, se contó con el auspicio de la Sociedad Italiana de Medicina Personaliza y del Grupo Trabajo Español de Anemia (AWGE, en sus siglas en inglés).

La reunión estuvo coordinada por los doctores Sandro Barni, director del Departamento de Oncología de la Unidad de Oncología Médica de Azienda Ospedaliera en Treviglio-Caravaggio (Bérgamo, Italia), Pere Gascón, jefe de Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínic (Barcelona) y Manuel Muñoz, coordinador del Grupo Internacional de Estudios Interdisciplinarios sobre Autotransfusión (GIEMSA) y de Departamento de Biología Hemática y Vascular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Málaga (España).

Según destacó en la introducción de este curso el Dr. Barni, “el creciente interés que despierta este evento entre la comunidad médica de numerosos países no sólo refleja la oportunidad e idoneidad de la temática abordada, sino que pone también de relieve el incipiente protagonismo que se le está concediendo al problema de la anemia provocada por un déficit de hierro”. De aquí, según adelantó, “estamos planteando introducir algunos cambios en el título, diseño y desarrollo de este curso, con objetivo de atender a nuevas demandas y peticiones de información en este ámbito”.

Los doctores Pere Gascón, del Departamento de Oncología Médica del Hospital Clínic Universitari de Barcelona, y Sandro Barni, del Departamento de Oncología de la Unidad de Oncología Médica del A.O.Treviglio (Italia), fueron los responsables de conducir la segunda sesión científica de esta reunión. En ella se insistió, sobre todo, en el papel que puede desempeñar el hierro Sucrosomado® en el ámbito Oncológico y Hematológico.

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1. Parámetros de hierro en pacientes con cáncer y predicción de la respuesta a la hemoglobina

Paolo PedrazzoliDepartamento de Oncología Médica del IRCCS Policlínico San Matteo de Pavia (Italia)

Los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) y las transfusiones sanguíneas son dos de los principales recursos que se utilizan para corregir la anemia en pacientes oncológicos. Y es que la anemia no solo es un trastorno común en pacientes con cáncer, sino que se asocia con una disminución significativa en la calidad de vida y con un impacto negativo sobre el pronóstico1. Por ello, como subrayó en su conferencia el Dr. Paolo Pedrazzoli, “tratar la anemia en el paciente oncológico debe ser una prioridad”.

Sin embargo, el control de este trastorno no es sencillo, más aún si se tiene en cuenta que la etiología de la anemia relacionada con el cáncer es multifactorial. Eso sí, en la mayoría de los casos es una consecuencia de la enfermedad crónica asociada con el proceso oncológico.

El recurso de los AEE

Según una reciente revisión bibliográfica2, el alivio de la anemia con agentes estimulantes de la eritropoyesis se asocia con una mejora de la energía, la actividad y la calidad de vida en general, en particular entre los pacientes con anemia leve a moderada; además, esto se traduce también en una mejor disposición para recibir tratamientos activos frente al tumor. Tales efectos son independientes de la respuesta de la enfermedad y el tipo de tumor. Pero, según Cella y cols.2, la anemia en pacientes con cáncer todavía está sub-diagnosticada y sub-tratada, debido a las limitaciones de la terapia actual con AEE.

En palabras del Dr. Pedrazzoli, “la anemia es aún poco reconocida entre los oncólogos, no está suficientemente diagnosticada y su tratamiento plantea importantes limitaciones”. Esto, a su juicio, “puede deberse, en parte, a las limitaciones de la terapia actual con AEE, que incluye un gran porcentaje de pacientes que no responden adecuadamente a este tratamiento, a la

necesidad de emplear una dosificación frecuente y al tiempo relativamente lento de respuesta a este tratamiento”.

Junto a todo esto, existía un cierto temor a que el uso de AEE pudiese interferir negativamente en la evolución tumoral. Recientemente se han publicado los resultados de un estudio abierto, de no inferioridad, en el que se ha evaluado (n=2.098) el impacto del tratamiento con epoetina alfa (EPO) en los resultados clínicos tumorales cuando se emplea para tratar la anemia en pacientes que estaban recibiendo quimioterapia para tratar un cáncer de mama metastásico. Entre este tratamiento y la mejor terapia estándar de soporte no se hallan diferencias en lo que respecta a la supervivencia libre de progresión de la enfermedad, supervivencia global y tasas de respuesta3; además, el grupo de pacientes que reciben EPO precisan un menor número de transfusiones sanguíneas. Por lo tanto, según opinó el Dr. Pedrazzoli, “podemos estar tranquilos sobre la seguridad de estos tratamientos”.

Pero, además, el experto italiano apuntó que “una correcta selección de los pacientes que van a ser sometidos a este tratamiento con AEE, así como la asociación de los AEE con otros fármacos, son medidas que han demostrado optimizar los resultados que se alcanzan en estos casos”.

En este sentido, guías internacionales, como las de ASCO/ASH4, subrayan la importancia de seleccionar adecuadamente a los pacientes que van a ser tratados con AEE y, entre otras recomendaciones, exponen la necesidad de hacer un esfuerzo importante para corregir cualquier causa de anemia antes de comenzar el tratamiento con EPO; además, se indica que los pacientes no respondedores deben ser evaluados en relación con la progresión de la enfermedad o la aparición de deficiencia de hierro.

El problema del déficit funcional de hierro

En estas guías se deja bien claro que antes de iniciar cualquier tratamiento con EPO en pacientes con tumores sólidos y/o tumores hematológicos se debe investigar la

“Tratar la anemia en el paciente oncológico debe ser una prioridad”.

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existencia de todas las causas posibles implicadas en la aparición de la anemia y, es más, se insta a investigar la posible existencia de una progresión de la enfermedad o de una deficiencia de hierro en aquellos pacientes no respondedores.

Y es que son muchas las causas que pueden dar lugar a una anemia en pacientes oncológicos: infiltración tumoral de la médula ósea del tumor, hemólisis, pérdidas hemorrágicas, deficiencia nutricional, hiperesplenismo, insuficiencia renal,... De todas ellos, la existencia de una anemia de enfermedad crónica y la anemia inducida por la administración de quimioterapia citotóxica son las causas más importantes.

La desregulación del metabolismo del hierro (dando lugar a una deficiencia de hierro) se considera actualmente como una de las causas principales de la anemia de enfermedades crónicas5. Esta anemia se caracteriza por sideremia baja, depósitos de hierro altos y una duración superior a uno o dos meses. Es la segunda causa más prevalente de anemia, después de la causada por deficiencia de hierro. Entre los mecanismos fisiopatológicos implicados en su génesis se encuentran: disminución de la vida media de los eritrocitos, insuficiencia de la médula ósea para aumentar la producción de glóbulos rojos (producción inadecuada de eritropoyetina para el grado de anemia) y trastornos del metabolismo del hierro que llevan a alteraciones en su reutilización.

Recientes investigaciones llevadas a cabo en pacientes dializados y en enfermos oncológicos revelan claramente como la deficiencia funcional de hierro es un importante factor limitante de la respuesta a los AEE.

Este trastorno se caracterizada por el desequilibrio entre la necesidad y la disponibilidad de hierro en la médula eritropoyética y se manifiesta en presencia de depósitos normales o elevados de hierro cuando la liberación de hierro por parte de los mismos es insuficiente.

Actualmente se asume que hay una deficiencia absoluta de hierro cuando la tasa de saturación de transferrina es < 20% y la ferritina es < 30 ng/mL; en cambio, se considera que existe una deficiencia funcional de hierro cuando la TSAT es < 20% y la ferritina > 30 ng/mL6.

Recientemente, Ludwig y cols.6 han estudiado la prevalencia de deficiencia de hierro y anemia en diferentes tipos de tumores en pacientes oncológicos (n=1.513), analizando también la prevalencia de estos trastornos en relación a la etapa de evolución de los tumores (sólidos y neoplasias hematológicas) y la correlación entre deficiencia de hierro y anemia con el estado funcional ECOG en estos pacientes. En un 42,6% de estos pacientes (n=645) existía un déficit de hierro (TSAT < 20%), que en la mayor parte de los casos se trataba de una deficiencia funcional de hierro (81,9% vs 18,1% carencia absoluta). Se concluyó que la deficiencia de hierro es especialmente frecuente en los enfermos oncológicos, se correlaciona con la enfermedad avanzada, con el empleo de quimioterapia y con un peor estado funcional en pacientes con tumores sólidos.

La existencia de una anemia de enfermedad crónica y la anemia inducida por la administración de quimioterapia citotóxica son las causas más importantes de anemia en el paciente oncológico.

Figura 1. Párametros de laboratorio del déficit de hierro

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Según destacó el Dr. Paolo Pedrazzoli, “esta deficiencia funcional de hierro puede estar establecida desde antes o suceder y/o agravarse incluso durante el tratamiento con AEE, cuando los eritrocitos se producen a una tasa que supera la disponibilidad de hierro”. Además, aseguró, “es un importante factor limitante de la respuesta a los agentes eritropoyéticos”.

Como consecuencia, la suplementación de hierro puede requerirse en estos casos para alcanzar o mantener una óptima respuesta al tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis. Como explicó el experto italiano, “en condiciones normales el organismo necesita relativamente poco hierro (30 mg/día), mientras que en el transcurso de una terapia con AEE se precisa prácticamente el doble de hierro (60 mg/día)”.

Cubrir esta necesidad adicional de hierro en pacientes oncológicos tratados con AEE, empleando para ello suplementos exógenos, tiene importantes consecuencias para el paciente. Entre otros beneficios clínicos, se ha demostrado que mejoran las tasas de respuesta a los AEE y, en consecuencia, permiten reducir las dosis de estos fármacos, con el consiguiente ahorro económico. Sin embargo, no todos los pacientes son candidatos a este tipo de suplementación y también se aprecian diferentes resultados según la vía de administración y el preparado que se utilice.

Estudios prospectivos publicados en la última década han demostrado que los pacientes anémicos con cáncer sometidos a quimioterapia y en tratamiento con EPO responden mejor al tratamiento con los agentes estimuladores de la eritropoyesis cuando se les administra hierro parenteral, sin experimentar un incremento adicional de la toxicidad asociada.

Pedrazzoli y cols.7 han publicado recientemente un ensayo clínico aleatorizado en el que se empleó de forma conjunta agentes eritropoyéticos y suplementos de hierro en pacientes con anemia inducida por quimioterapia pero que no tenían déficit de hierro. El trabajo demuestra que, a pesar de que los pacientes no tenían una deficiencia de hierro, el uso combinado de hierro intravenoso y agentes estimuladores de la eritropoyesis (en este caso, darbepoetina alfa) aportaba una ventaja adicional, puesto que se aumentaba la respuesta hemoglobínica y se mejoraba el tiempo de respuesta. Se infiere, por lo tanto, que aunque un paciente tenga un nivel de hierro corporal normal, “el uso de AEEs provoca una carencia funcional de hierro en el transcurso de este tratamiento y esto se puede contrarrestar con la suplementación de hierro”, aseguró el Dr. Pedrazzoli.

“El uso de AEEs provoca una carencia funcional de hierro en el transcurso de este tratamiento y ésto se puede contrarrestar con la suplementación de hierro”.

Figura 2. Asociación de la prevalencia del déficit de hierro con el estadio de la enfermedad oncológica y el estado funcional

Figura 3. Necesidades de hierro durante la terapia con AEE

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Para el especialista italiano, es importante adecuar el tipo de hierro y su vía de administración a las necesidades de cada paciente. Así, aconseja administrar a pacientes oncológicos con anemia hierro intravenoso u oral si hay un déficit absoluto de hierro, combinar AEEs y hierro intravenoso cuando exista un déficit de hierro funcional, y posiblemente también sea recomendable asociar AEEs y hierro intravenoso en aquellos casos que presenten un nivel normal de hierro. Además, sugirió que la disreguación de la hepcidina es posiblemente el mecanismo por el cual la administración de suplementos orales de hierro convencional se ha mostrado ineficaz en pacientes con cáncer.

Para el Dr. Pedrazzoli, “una suplementación adecuada con hierro oral, además de permitir que un mayor número de pacientes se beneficien de la terapia con AEE, puede representar una estrategia para mejorar la relación coste-eficacia de estos agentes eritropoyéticos en Oncología, como ha ocurrido en Nefrología”8. Sin embargo, el uso de suplementos de hierro durante el tratamiento con AEE no se cumple con rigor en pacientes anémicos con cáncer, a diferencia de lo que sucede en la enfermedad renal crónica.

Son varios los factores que podrían explicar esta acusada infrautilización de la terapia con hierro en combinación con AEE en pacientes anémicos oncológicos9. Como admitió el ponente, “esto podría deberse a la clásica y falsa percepción de que los pacientes con cáncer no registran un descenso de los depósitos de hierro (medidos por medio de la ferritina sérica) y, por lo tanto, no son candidatos a recibir un suplemento de hierro durante el uso de EPO. También podría deberse a la frecuente mala interpretación de la incidencia y naturaleza de los efectos adversos derivados del empleo de hierro intravenoso. Igualmente, podría achacarse a la falta de estudios que demostrasen la eficacia de

los preparados de hierro oral en lo que respecta a su capacidad para mejorar y favorecer la respuesta a los agentes estimulantes de la eritropoyesis”.

Nuevas expectativas

Las nuevas formulaciones de hierro oral (vehiculadas en liposomas y capaces de aumentar la absorción de hierro y su biodisponibilidad) y las formulaciones de hierro intravenoso, administradas en una sola dosis alta, están abriendo nuevas esperanzas en este ámbito. Tal y como afirmó el Dr. Paolo Pedrazzoli, “gracias a estas mejoras, seguramente en los próximos años se amplíe el uso de la suplementación de hierro en pacientes oncológicos con anemia”.

De hecho, está en marcha en Italia y España un estudio clínico multicéntrico fase III con hierro oral sucrosomado en anemia inducida por quimioterapia. El objetivo es evaluar la eficacia de la asociación de este preparado con AEEs en comparación con una estrategia de tratamiento en la que no se incluye ninguna suplementación de hierro en pacientes con tumores sólidos sometidos a quimioterapia y con anemia.

El diseño del estudio contempla la inclusión de 282 pacientes con deficiencia funcional de hierro o con depósitos de hierro normales tratados con AEEs, procediéndose a una aleatorización de los mismos (1:1) para recibir hierro oral Sucrosomado® o placebo durante 12 semanas.

El objetivo primario es la tasa de respuesta hematopoyética, mientras que se han fijado como objetivos secundarios la evaluación de la respuesta en pacientes con deficiencia funcional de hierro y con depósitos repletos de hierro, la seguridad y los requerimientos de transfusiones sanguíneas.

Figura 4. Incremento de los valores de hemoglobina

Figura 5. Centros participantes

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Conclusiones

Como mensajes principales de su conferencia, el Dr. Paolo Pedrazzoli recalcó la “necesidad de mejorar nuestra cultura sobre el hierro” y aconsejó que “los parámetros de hierro se analicen siempre en pacientes con cáncer”.

Además, indicó que una adecuada suplementación con hierro IV puede maximizar la eficacia de la terapia con AEE e, incluso, puede representar una estrategia para mejorar la relación coste-eficacia de los AEE en Oncología.

Finalmente, llamó la atención sobre las posibilidades que ofrecen las novedosas preparaciones de hierro, capaces de aumentar la absorción de hierro y biodisponibilidad, pudiendo facilitar un uso más extendido de suplementos de hierro en la anemia del cáncer. Un estudio aleatorizado se encuentra actualmente en curso, destinado a definir el beneficio potencial de hierro Sucrosomado® para mejorar la respuesta a AEE en pacientes con cáncer y anemia.

Referencias bibliográficas

1. Cella D, Stone AA. Health-related quality of life measurement in oncology: Advances and opportunities. Am Psychol 2015;70:175-85.

2. Cella D, et al. J Control of cancer-related anemia with erythropoietic agents: a review of evidence for improved quality of life and clinical outcomes. Ann Oncol 2003;14:511-9.

3. Leyland-Jones B, et al. A Randomized, Open-Label, Multicenter, Phase III Study of Epoetin Alfa Versus Best Standard of Care in Anemic Patients With Metastatic Breast Cancer Receiving Standard Chemotherapy. JCO April 10, 2016 vol. 34 no. 11 1197-1207.

4. Rizzo, et al. Use of epoetin in patients with cancer: evidence-based clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology. J Clin Oncol. 2002 Oct 1;20(19):4083-107.

5. Weiss G, et al. Anemia of chronic disease. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):1011-23.

6. Ludwig H, et al. Prevalence of iron deficiency across different tumors and its association with poor performance status, disease status and anemia. Ann Oncol. 2013 Jul;24(7):1886-9.

7. Pedrazzoli P, et al. Randomized trial of intravenous iron supplementation in patients with chemotherapy-related anemia without iron deficiency treated with darbepoetin alfa. J Clin Oncol 2008;25:1619-25.

8. Petrelli F, et al. Addition of iron to erythropoiesis-stimulating agents in cancer patients: a meta-analysis of randomized trials. J Cancer Res Clin Oncol. 2012 Feb;138(2):179-87.

9. Pedrazzoli P, et al. Iron supplementation and erythropoiesis-stimulatory agents in the treatment of cancer anemia. Cancer. Volume 115, Issue 6, pages 1169–1173, 15 March 2009.


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Fausto Petrelli Unidad de Oncología del ASST Bergamo Ovest de Treviglio (Italia)

La anemia es una manifestación común en los pacientes con cáncer, convirtiéndose en un factor pronóstico de primer orden. Se estima, además, que el número de pacientes con cáncer que sufren anemia se está incrementando en los últimos años. Aproximadamente un 30-50% de los pacientes con cáncer presentan anemia al diagnóstico1, tasa que alcanza al 60% en el curso evolutivo de la enfermedad. La incidencia aumenta cuando los pacientes son sometidos a tratamiento con quimioterapia o radioterapia.

Un problema importante

Por norma general, la presencia de anemia en Oncología se asocia con enfermedad avanzada, desnutrición y mal pronóstico. Además, tiene un impacto directo sobre la calidad de vida del paciente y sobre el propio tratamiento oncológico, dado que provoca fatiga, motiva habitualmente un retraso/reducción y cambio en la intensidad de las dosis de la oncoterapia, reduce la actividad de la radioterapia (debido al efecto de reducción de oxígeno), aumenta las necesidades de transfusiones sanguíneas. Todo ello, al mismo tiempo, supone un incremento de los costes relacionados con el manejo del paciente oncológico.

Por todo ello, “la rápida corrección de los niveles de hemoglobina debe ser una prioridad en estos pacientes”, aseguró el Dr. Fausto Petrelli, quien llamó especialmente la atención sobre su impacto en la calidad de vida.

Algunos tratamientos, como los AEE, han demostrado el beneficio que se alcanza en parámetros de calidad de vida de pacientes con anemia al recibir estos agentes farmacológicos. Autores como Crawford y cols.2 han evaluado la relación entre la epoetina alfa y calidad de vida a lo largo del tiempo; los pacientes calificaron sus niveles de

energía, la capacidad para realizar las actividades diarias, y la calidad de vida en general mediante una escala analógica lineal al inicio y al mes 4 para evaluar el impacto de la epoetina alfa en la calidad de percepción subjetiva de la vida. Los resultados indican que la mejora obtenida en estos parámetros tendió a aumentar a medida que la hemoglobina subió al rango de 10-12 g/dL.

En la Encuesta Europea del Cáncer (ECAS)2 se evaluó prospectivamente (n=15.367) la prevalencia, incidencia y tratamiento de la anemia (hemoglobina <12,0 g/dL) en pacientes con cáncer europeos. La prevalencia de la anemia en el momento del reclutamiento fue del 39,3% (hemoglobina <10,0 g/dL), y ascendió al 67% a lo largo del estudio (hemoglobina <10,0 g/dL). Los niveles bajos de hemoglobina se asociaron significativamente con un mal estado general. La incidencia de anemia fue de 53,7% (hemoglobina <10,0 g/dL). La anemia se trató en el 38,9% de los pacientes (epoetina, 17,4%; transfusión, 14,9%; y hierro, 6,5%). La media de la hemoglobina en el momento de iniciar el tratamiento de anemia fue de 9,7 g/dL. Si se tiene en cuenta únicamente a los pacientes con anemia tratados con quimioterapia (n=4.622), la tasa de tratamiento también es escasa: hay un 49% de pacientes que no reciben tratamiento, un 23% son tratados con AEE, un 22% reciben tratamiento transfusional y únicamente un 6% reciben hierro solo. En definitiva, se concluye que la prevalencia y la incidencia de la anemia en pacientes con cáncer son altas, la anemia se correlaciona significativamente con un mal estado general, siendo muchos los pacientes anémicos que no se tratan.

La prevalencia y la incidencia de la anemia en pacientes con cáncer son altas, la anemia se correlaciona significativamente con un mal estado general, siendo muchos los pacientes anémicos que no se tratan.

La presencia de anemia en Oncología se asocia con enfermedad avanzada, desnutrición y mal pronóstico.

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Figura 1. Tratamiento de la anemia en pacientes tratados con quimioterapia

En este contexto, se han ido acumulando en los últimos años numerosas evidencias clínicas que avalan la eficacia de la combinación de los AEE con hierro IV, en comparación con la monoterapia con AEE, para combatir la anemia en pacientes oncológicos. Esta asociación de AEE y suplementos de hierro supone, entre otros beneficios, una reducción (de hasta el 25%) en las necesidades transfusionales3. Ya solo desde el punto de vista clínico, como incidió el ponente, “la posibilidad de reducir el número de transfusiones alogénicas de sangre supone un gran beneficio”. A modo de reflexión práctica, señaló que “mientras que las transfusiones en la fase pre y postoperatoria reducen la supervivencia, existe una creciente tendencia a aconsejar el uso de suplementos de hierro en toda la fase perioperatoria”.

Anemia inducida por oncoterapias dirigidas

La anemia en el paciente con cáncer puede estar provocada o favorecida en muchos casos por el propio tratamiento oncológico (radioterapia y quimioterapia). Igualmente, algunos nuevos agentes moleculares dirigidos a una diana específica se están mostrando también como un factor de riesgo para la aparición de anemia en pacientes oncológicos.

“Este es el precio que debemos pagar con este tipo de fármacos, que se han mostrado eficaces y específicos para hacer frente a determinados tipos de tumores”, apostilló el Dr. Petrelli, quien reconoció que “estas terapias dirigidas han revolucionado el abordaje farmacológico del cáncer y han cambiado la historia natural de muchas enfermedades tumorales, pero que también han incrementado los costes asociados al tratamiento del cáncer y han elevado y propiciado nuevos efectos adversos”.

Las terapias oncológicas dirigidas se están convirtiendo en un recurso de creciente utilidad en el manejo de los pacientes oncológicos. Entre éstas destacan los anticuerpos monoclonales (los fármacos anti-HER2, inhibidores del factor de crecimiento epidérmico -EGFR, en sus siglas en inglés- o los bloqueantes del factor de crecimiento del endotelio vascular -VEGF, en sus siglas en inglés-) o los inhibidores de la tirosina-kinasa (como sunitinib o sorafenib). Son agentes farmacológicos capaces de interferir sobre vías específicas de desarrollo tumoral, favoreciendo también la reducción o alteración de procesos tales como la eritropoyesis o la mielopoyesis, según queda reflejado en la alta tasa de aparición de leucopenias grado 1-2 y de anemias documentada en los ensayos clínicos llevados a cabo con estos fármacos.Figura 2. Meta-análisis Cochrane, comparando hierro IV + AEE vs

AEE solo

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La anemia es, sin duda, uno de los efectos adversos más frecuentemente asociado con el empleo de estos nuevos fármacos biológicos, al igual que sucede con la quimioterapia. Sin embargo, la anemia provocada por estas terapias dirigidas genera algunas cuestiones controvertidas.

Así, existe un gran desconocimiento sobre la anemia provocada por la acción de los productos biológicos e, incluso, no suele estar reportada en los estudios; además, no se puede predecir, se desconoce si es un evento acumulativo o actúan en una forma ON / OFF; igualmente, se desconoce el mecanismo subyacente que induce este efecto adverso. Para complicar aún más el panorama, como advirtió el experto italiano, los agentes estimulantes de la eritropoyesis no tienen aún aprobada en ficha técnica esta indicación (anemia provocada por tratamientos biológicos) e, incluso, se ha apuntado que los AEE podrían ser especialmente peligrosos en estos casos, ya que podrían interferir o anular el efecto que se consigue con los agentes angiogénicos.

Partiendo de este deficiente conocimiento sobre la frecuencia y riesgo de anemia con terapias específicas que se utilizan para el tratamiento de tumores sólidos, Barni y cols.4 efectuaron un meta-análisis de ensayos controlados aleatorios, comparando la terapia dirigida (sola o en combinación) con la terapia estándar sola para calcular la incidencia y el riesgo relativo (RR) de aparición de anemia asociada con estos tratamientos.

Un total de 24.310 pacientes fueron incluidos en el análisis. La adición de terapias dirigidas al tratamiento estándar (quimioterapia o placebo / mejor tratamiento de apoyo) aumentó un 7% el riesgo para todos los grados de anemia (RR 1,07; p=ns). El riesgo relativo para todos los grados de incidencia (44%) y los grados 1-2 de anemia (incidencia, 38,9%) fue mayor con terapias biológicas solas: biológicos solos vs placebo/mejor tratamiento de apoyo: RR 1,18 G1-4 (p=0,05; RD: 6%); RR 1,15 G1-2 (p=0,05; RD: 4%); RR 1,27 G3-4 (p=ns). No se observan diferencias cuando los biológicos se combinaron con quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola (p=ns).

El riesgo fue significativo para erlotinib, trastuzumab y sunitinib, mientras que bevacizumab se asoció con un menor riesgo de anemia. Los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR), los anti Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano, los inhibidores del factor de crecimiento del epitelio vascular (VEGF) y los inhibidores de tirosina quinasa predijeron un riesgo relativo de 1,24, 1,20, 0,82, y 1,33, respectivamente.

Se concluye que la anemia grado 1-2 se asocia frecuentemente con la utilización de agentes biológicos. El riesgo de aparición de este evento secundario se asocia

particularmente con el empleo de inhibidores de tirosina quinasa (gefitinib y erlotinib), con la existencia de un cáncer de mama y con la presencia de cáncer de pulmón. Se insiste, además, que los agentes estimulantes de la eritropoyesis no están indicados para su uso con terapias dirigidas (sin quimioterapia) y el tratamiento es solamente de apoyo en estos casos.

Examen a los fármacos biológicos

El grupo de Petrelli5 ha elaborado una exhaustiva revisión sobre la incidencia de anemia con los principales agentes biológicos moleculares, analizando un total de 95 trabajos. El objetivo era calcular la incidencia de anemia asociada con el empleo de terapias dirigidas aprobadas para el tratamiento del cáncer. En esta revisión sólo se han incluido ensayos en los que se utilizaban estos agentes en monoterapia (sin quimioterapia asociada). En conjunto, más de 12.000 pacientes estaban incluidos en estos 95 estudios. Globalmente, el riesgo de anemia es del 32% (todos los grados); en un 9% de los casos la anemia era de grado 3-4 y en un 22% de grado 1-2. La incidencia de anemia con fármacos como sorafenib / sunitinib / gefitinib se sitúa en el 40%, con palbociclib en el 46% y con imatinib se eleva hasta el 73%. Por grupos de fármacos, se pone de relieve que los fármacos inhibidores de c-Kit, los inhibidores de CDK 4 y 6, los agentes multidiana inhibidores de la tirosin-quinasa y los inhibidores de mTOR son los que se asocian más frecuentemente con el desarrollo de anemia.

La anemia grado 1-2 se asocia frecuentemente con la utilización de agentes biológicos.

Figura 3. Meta-análisis sobre anemia inducida por fármacos biológicos

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Aunque se desconoce con exactitud cuáles son los mecanismos que están implicados en el desarrollo de anemia asociado a estos fármacos biológicos, la opinión generalizada es que estos fármacos pueden interferir en el proceso de mielopoyesis y/o eritropoyesis en la médula ósea. Si otras etiologías no pueden ser excluidas (anemia hemolítica microangiopática o anemia macrocítica asociada con el tratamiento con sunitinib), la principal razón puede encontrarse con la interferencia que producen estos fármacos en la vía FLT-3.

FLT-3 juega un papel importante en la proliferación, diferenciación y supervivencia de la célula madre pluripotencial y está sobreexpresado en los blastos de la LMA. Entre los inhibidores de FLT-3, destacan sorafenib y sunitinib6.

Incluso, los fármacos inhibidores de mTOR han documentado un riesgo asociado de producir anemia. Mammalian target of rapamycin (mTOR) es una cinasa serina-treonina de la vía de señalización intracelular PI3K (fosfoinositol-3-cinasa)-AKT. Esta vía de transducción de señal juega un papel primordial en la regulación del crecimiento, proliferación, motilidad y supervivencia celular, así como en la síntesis y transcripción proteica. mTOR integra la señalización de múltiples estímulos, como los factores de crecimiento similares a la insulina, o el factor de crecimiento epidérmico (IGF-1/2, EGF) y mitógenos. Así mismo, funciona como sensor de los niveles de nutrientes y energía celular y del estatus de oxidación/reducción. Además, mTOR está involucrado en el proceso de antiangiogénesis regulando la traslación y la actividad del factor inducible por la hipoxia (HIF1α), que está relacionado con la expresión de VEGF en situaciones de hipoxia celular.

Los fármacos biológicos que se dirigen a múltiples vías de señalización, como VEGFR, RET, cKIT, FLT-3 o CSF-1R, es muy posible que obstaculicen o alteren los procesos de mielopoyesis y eritropoyesis.

Estrategias preventivas

Ante esta situación, el ponente ofreció algunos mensajes esenciales sobre posibles estrategias a implementar para tratar de prevenir la anemia inducida por terapias biológicas en pacientes con cáncer. Entre otras medidas, se aconseja corregir cualquier posible causa de anemia carencial antes de iniciar el tratamiento (hierro, vitamina B12, ...), reconocer posibles fuentes de hemorragia o invasión de la médula ósea, esperar a que la médula ósea se recupere después de radioterapia o comenzar con dosis reducidas si el perfomance status es pobre, hacer una monitorización frecuente del paciente para tratar de identificar precozmente signos de alerta de anemia, así como corregir y/o buscar activamente la posible existencia de hipotiroidismo.

Ya como posibles tratamientos indicados para hacer frente a la anemia inducida por terapia biológica, el Dr. Fausto Petrelli enumeró los siguientes: hierro oral o IV si existe anemia ferropénica; transfusiones de glóbulos rojos (si Hb < 8g/dL); si el paciente también está recibiendo quimioterapia, se puede iniciar el tratamiento con AEE cuando sea apropiado; reducción de las dosis de fármacos biológicos (si es posible); en el caso de otras formas de anemia, tratarlas según corresponda; interceptar y evitar la caída de Hb <10 mg/dL.

En el caso de sunitinib, se ha logrado conocer mejor cómo minimizar sus efectos secundarios. Un panel internacional7, interdisciplinario de expertos, se reunió en noviembre de 2009 para revisar la incidencia, la gravedad y los mecanismos subyacentes a los efectos secundarios inducidos por el medicamento, así como sobre posibles opciones de tratamiento. Se hicieron recomendaciones para la vigilancia, prevención y tratamiento de los efectos secundarios no cardiovasculares más comunes, aconsejando una evaluación proactiva y una gestión coherente y oportuna de los efectos secundarios relacionados con sunitinib, algo indispensable para garantizar el beneficio óptimo de tratamiento, permitiendo la dosificación apropiada del fármaco durante periodos de tratamiento prolongados. Además, se apunta que “la anemia grado 3-4 generalmente no requiere modificación de la dosis”; además, se subraya que “debido a la reciente discusión acerca de los riesgos y las toxicidades potenciales, debe tenerse cuidado con el uso de agentes estimulantes de eritropoyetina”.

La oportunidad

En este contexto, ha surgido una nueva formulación de hierro oral, que podría convertirse en una alternativa para estos casos. En palabras del Dr. Petrelli, “se abre

Figura 4. Análisis de los fármacos biológicos dirigidos, según subclases

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“El hierro oral Sucrosomado® ha demostrado ser al menos tan eficaz como el hierro IV cuando se utiliza en asociación con epoetina alfa en pacientes con anemia refractaria”.

una oportunidad nueva con la existencia del hierro oral Sucrosomado®”. El liposoma es equivalente, en nuestro organismo, a esas estructuras (quilomicronas) necesarias para transmitir sustancias no solubles en agua, tales como grasa. Esta similitud permite al hierro, transportado dentro del sucrosoma, ser absorbido más rápidamente y en mayores cantidades. El hierro incluido en este preparado es cubierto únicamente usando la tecnología sucrosómica, que permite a la molécula pasar a través del estómago (evitando cualquier irritación gastrointestinal), para ser directamente absorbido por el recubrimiento tracto digestivo.

En particular, como destacó el conferenciante, “el hierro oral Sucrosomado® ha demostrado ser al menos tan eficaz como el hierro IV cuando se utiliza en asociación con epoetina alfa en pacientes con anemia refractaria”.

Dado que la anemia leve es un evento común entre los pacientes con tumores sólidos que reciben terapias dirigidas (hasta un 40% de los pacientes), el tratamiento precoz de esta toxicidad hematológica es de suma importancia. En este sentido, se considera que el uso del hierro oral Sucrosomado® en pacientes tratados con inhibidores de la tirosina-kinasa podría ser una forma atractiva de manejar la anemia asociada con estos agentes.

Por ello, se ha iniciado un estudio clínico con hierro oral Sucrosomado® en pacientes tratados con fármacos biológicos, con el objetivo de probar su eficacia y seguridad en enfermos oncológicos con anemia. En concreto, el objetivo primario del estudio es evaluar el efecto de este suplemento de hierro en los niveles plasmáticos de Hb, el índice de saturación de transferrina y la ferritina en pacientes con cáncer y con anemia diagnosticada antes de iniciar el tratamiento con quimioterapia. Ya como objetivo secundario, se analiza la tasa de pacientes que alcanzan niveles de Hb superiores a 10 g/dL. Se ha previsto la administración de un comprimido al día de hierro oral Sucrosomado® (30 mg de pirofosfato de hierro). El periodo de reclutamiento será de 12 meses y se ha estipulado un periodo de 3 meses de tratamiento.

Los primeros resultados preliminares de este estudio, en base a un total de 16 pacientes (9 de ellos con enfermedad oncológica avanzada), ofrecen algunos datos de interés8. Estos sujetos presentaban en el momento basal un tasa media de Hb 11,1 g/dL y un índice de saturación de transferrina de 13,45%. A las 6 semanas (en los 14 pacientes evaluables en ese momento), los niveles medios de hemoglobina eran de 10,95 g/dL y a las 12 semanas eran de 10,96 g/dL. Se evidencia un incremento significativo del índice de saturación de transferrina, que pasa de un 13,45% a un 20,4% en la semana 6 y a un 20,8% en la semana 12.

Además de comprobarse que ningún paciente experimenta una reducción significativa de los niveles de hemoglobina (que se mantienen prácticamente idénticos a los registrados en el momento de la inclusión en el estudio), como dato especialmente relevante se observa que ningún paciente necesitó ser transfundido ni tampoco ninguno de ellos precisó la administración concomitante de AEE. Un total de 4 pacientes refieren toxicidad grado 2-3, asociada a la elevada hemetogenicidad de la quimioterapia.

Figura 5. Absorción del hierro oral Sucrosomado®


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Conclusiones

De su conferencia, el doctor Fausto Petrelli extrajo una decena de conclusiones prácticas y/o mensajes clave:

1. La anemia inducida por el tratamiento con fármacos biológicos es un evento mucho más frecuente de lo que se cree habitualmente y tiene que ser monitorizado, siendo habitualmente una anemia leve-moderada (G1-2).

2. La anemia aparece mucho más frecuentemente cuando se utilizan agentes multidiana inhibidores de la tirosina-quinasa que son los anticuerpos monoclonales. Se estima una tasa de anemia del 40% con el uso de los fármacos moleculares.

3. La aparición de este evento, aparentemente, no está relacionado con la enfermedad tumoral, pero es una forma de deterioro funcional de la eritropoyesis.

4. Aunque aún se desconoce con exactitud la fisiopatología de este evento adverso, probablemente esté vinculado con la intervención en vías críticas para la homeostasis de las células sanguíneas de la médula (FLT-3, c-Kit, mTOR).

5. Los AEE no están actualmente indicados cuando se utilizan terapias dirigidas solas.

6. Cuando los AEE se utilizan en asociación con agentes anti-angiogénicos preocupa, sobre todo, el posible aumento del riesgo de aparición de eventos vasculares.

7. Sólo deben utilizarse las transfusiones sanguíneas si la anemia es altamente sintomática o llega a poner en riesgo la vida del paciente, dado que este procedimiento tiene importantes limitaciones y riesgos.

8. Aunque el hierro IV es el tratamiento estándar para hacer frente a la anemia funcional, parece que las nuevas formulaciones de hierro oral son igual de efectivas y bien toleradas.

9. El hierro oral Sucrosomado® es eficaz solo, o en combinación con AEE, para tratar la anemia inducida por la quimioterapia.

10. Actualmente está siendo estudiado en un ensayo prospectivo el posible papel del hierro oral liposomado en la prevención de la caída de Hb <10 mg/dL.


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2. Crawford J, et al. Cancer. 2002;15:888-895.

3. Mhaskar R, et al. The role of iron in the management of chemotherapy-induced anemia in cancer patients receiving erythropoiesis-stimulating agents. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Feb 4;2:CD00 9624.

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5. Petrelli. Personal Communications, 2016.

6. Gilliland DG, et al. The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia. Blood 2002, 100:1532–1542.

7. Kollmannsberger C, et al. Sunitinib in metastatic renal cell carcinoma: recommendations for management of noncardiovascular toxicities. Oncologist. 2011;16(5):543-53. doi: 10.1634/theoncologist.2010-0263. Epub 2011 Apr 13.

8. Petrelli. Personal Communications, 2016.

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José Antonio García Erce Servicio de Hematología y Transfusión del Hospital San Jorge de Huesca (España)

“La anemia es una epidemia; es un problema tan frecuente que tendemos a considerarla como un problema poco importante, pero estamos equivocados”. Así se expresó el Dr. José Antonio García Erce al inicio de su conferencia, apuntando que “1 de cada 4 personas en el mundo tiene anemia1, siendo el déficit de hierro la etiología más frecuente2; de hecho, se considera que al menos la mitad de todos los casos de anemia que existen a nivel mundial se deben fundamentalmente a la falta de hierro”.

En el ámbito quirúrgico, la anemia es un problema latente y habitual. De hecho, se han identificado como importantes riesgos quirúrgicos identificables y prevenibles la anemia preoperatoria o hemoglobina subóptima (Hb) y la transfusión de sangre alogénica perioperatoria.

En el caso de la anemia previa a la cirugía, se ha llegado a apuntar en un amplio estudio norteamericano (con más de 300.000 ancianos) que más de un 40% de pacientes que iban a ser sometidos a una cirugía no cardiaca llegaban a la cirugía con anemia3. Esto, además, tiene importantes consecuencias, dado que hay una creciente evidencia de que este trastorno se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad del paciente después de la cirugía.

Un estudio clásico4, en el que se efectuó una revisión sistemática de artículos publicados entre enero de 1966 y febrero de 2003, advierte de la magnitud de este problema. Se confirmó que la anemia preoperatoria no solo es un factor de riesgo habitual, sino que su prevalencia se eleva drásticamente en el postoperatorio. El diagnóstico de anemia se vinculó estrechamente con un mayor riesgo de recibir una transfusión alogénica, así como se apreciaron indicios de que unos valores basales de hemoglobina inferiores se asociaban con tasas de supervivencia más bajas.

En datos recogidos en España5, se replican unas evidencias similares. Aunque la incidencia de anemia varía significativamente dependiendo del tipo de cirugía, por término medio se estima que la prevalencia de niveles bajos de hemoglobina durante el periodo preoperatorio se sitúa en el 35% (hasta un 63% en cirugía ginecológica y únicamente un 9% en cáncer de próstata). La anemia ferropénica es, con diferencia, la más habitual en estos casos.

Transfusiones sanguíneas: un riesgo a evitar

Al margen de la frecuente presencia de anemia preoperatoria, también la propia intervención quirúrgica supone una pérdida importante de sangre (que varía dependiendo del tipo de intervención), lo que agrava la posible condición anémica. Esto, en muchos casos, culminará con una necesaria transfusión sanguínea, no exenta de riesgos y limitaciones.

En el estudio OSTHEO6 se han evaluado las prácticas actuales en la gestión de la sangre en cirugía ortopédica electiva en Europa. Entre otras observaciones, se determina la existencia de una tasa del 31,2% de anemia en pacientes con cirugía programada de cadera o rodilla y se encuentra que por cada 1 g/dL menos de hemoglobina al entrar al hospital aumenta un 10% el riesgo de precisar una transfusión. La probabilidad de requerir transfusión es significativamente mayor en mujeres que en hombres; en

Se han identificado como importantes riesgos quirúrgicos identificables y prevenibles: la anemia preoperatoria y la transfusión de sangre alogénica perioperatoria.

Figura 1. Prevalencia de anemia perioperatoria

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este sentido, el ponente señaló que “una mujer que entra al quirófano con una Hb de 12 g/dL tiene un 40% de riesgo de ser transfundida”.

A pesar de los evidentes y generalizados beneficios que se derivan de las transfusiones sanguíneas, subsisten algunos riesgos que limitan y coartan su empleo en muchos casos. Para el Dr. José Antonio García Erce, entre otros, los principales riesgos derivan de la “inducción de efectos adversos, de su eficacia transitoria, de los aspectos legales y éticos que conlleva, del incremento de los costes sanitarios que suponen (aproximadamente 400 €/transfusión unidad de RBC) y de la limitada disponibilidad de estos recursos transfusionales alogénicos (especialmente por el creciente envejecimiento poblacional)”.

En relación con la aparición de efectos adversos derivados de la transfusión alogénica, se apuntó en este foro que al menos un 1% de pacientes transfundidos van a experimentar una reacción adversa (tasa que se eleva al 10% en los politransfundidos). Entre otros efectos indeseados, se destacó un hecho especialmente importante: el error clerical; y es que en el mundo occidental al menos 1 de cada 15.000 pacientes transfundidos (1 de cada 20.000 bolsas de sangre) no reciben la bolsa de sangre indicada. Además, existe el riesgo de transmisión viral y de generación de complicaciones inmunológicas, así como sobrecarga de sangre circulante (se estima que 1 de cada 70 pacientes operados transfundidos presentan una sobrecarga de volumen o tiene un distrés respiratorio agudo).

Un reciente meta-análisis de la Cochrane7, incluyendo 36 estudios con 12.127 pacientes, ha concluido que el hecho de recibir una transfusión sanguínea en cáncer de colon eleva en un 42% la recidiva tumoral. En 23 de los estudios analizados se muestra un efecto perjudicial de las transfusiones y en 14 se encontró que las transfusiones son un factor pronóstico independiente. Meta-análisis estratificados han confirmado estos hallazgos, también al estratificar a los pacientes por localización tumoral y estadio de la enfermedad.

También las transfusiones sanguíneas se asocian con un peor pronóstico en pacientes con cáncer gástrico. En un meta-análisis de 18 estudios (9.120 pacientes con cáncer gástrico)8 la terapia transfusional se asoció con aumento de la mortalidad por todas las causas. La mortalidad fue significativamente menor en los pacientes transfundidos con 800 mL de sangre que en los transfundidos con >800 mL. Las transfusiones también se asociaron con un aumento de la mortalidad relacionada con el cáncer y la recurrencia. Por lo tanto, en los pacientes sometidos a cirugías curativas de cáncer gástrico, la transfusión de sangre alogénica se correlaciona con un peor pronóstico, incluida la mortalidad por todas las causas, la mortalidad relacionada con el cáncer y la recurrencia.

Según la propia Organización Mundial de la Salud, las transfusiones de sangre son necesarias, pero no están libres de riesgo, pudiendo causar complicaciones agudas o diferidas. Aconseja reducirlos y utilizar alternativas, destacando la importancia de hacer una prevención de la anemia. En concreto, desde la OMS se indica la necesidad de reducir las transfusiones innecesarias, lo que se puede lograr a través del uso clínico apropiado de la sangre, evitando las necesidades transfusionales y utilizando alternativas a la transfusión. El compromiso de las autoridades de salud, proveedores de salud y los médicos es indispensable para la prevención, diagnóstico precoz y tratamiento de las enfermedades o condiciones que podrían conducir a la necesidad de una transfusión sanguínea9.

La OMS10 ha recomendado que todos los servicios de atención de salud de los estados miembros deben establecer programas de gestión de la sangre del paciente (“Patient Blood Management”) multidisciplinarios y multimodales a nivel perioperatorio, en base a tres criterios fundamentales, interrelacionados y complementarios: la optimización de la hematopoyesis, la minimización de la pérdida de sangre y la coagulopatía perioperatoria, y la optimización de la tolerancia a la anemia postoperatoria. Estos tres pilares sobre los que se fundamenta la estrategia de la OMS deben guiar tanto la etapa preoperatoria como la intraoperatoria y también la postoperatoria.

Desde la OMS se indica la necesidad de reducir las transfusiones innecesarias, lo que se puede lograr a través del uso clínico apropiado de la sangre, evitando las necesidades transfusionales y utilizando alternativas a la transfusión.

Por cada 1 g/dL menos de hemoglobina al entrar al hospital aumenta un 10% el riesgo de precisar una transfusión.

Figura 2. Necesidad de establecer programas multidisciplinarios y multimodales a nivel perioperatorio en relación con el manejo de la sangre

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La existencia de anemia es una contraindicación para llevar a cabo una cirugía electiva.


Recomendaciones prácticas

En un artículo de referencia, de Shander y cols.11, se establecen los principales pilares de este abordaje multimodal. En el preoperatorio, para optimizar la hematopoyesis se aconseja hacer un cribado activo de la anemia, identificar y tratar posibles desórdenes subyacentes que pudieran favorecer la aparición de anemia, efectuar alguna evaluación adicional si fuese necesario, tratar la deficiencia de hierro, la anemia de enfermedad crónica y la eritropoyesis con restricción de hierro. Se recalca, además, que la existencia de anemia es una contraindicación para llevar a cabo una cirugía electiva (dado el alto riesgo que conlleva para el paciente y el elevado coste que genera). Para optimizar el tratamiento de la anemia postoperatoria, se aconseja adoptar un plan de manejo de la anemia específico para cada paciente, utilizando modalidades apropiadas de conservación de la sangre (con el objetivo de minimizar las pérdidas de sangre, optimizar el volumen de glóbulos rojos y manejar la anemia).

Recientemente, las guías NATA (Network for Advancement of Transfusion Alternatives)12 han indicado que, siempre que clínicamente sea factible, los pacientes sometidos a cirugía electiva con un alto riesgo de anemia postoperatoria severa deben tener testado su nivel de hemoglobina y el estado del hierro, preferiblemente al menos 28 días antes de la intervención quirúrgica. Para los pacientes >60 años de edad, también se aconseja medir la vitamina B12 y ácido fólico.

En esta línea, la Sociedad Española de Transfusión Sanguínea y Terapia Celular, en su “Guía sobre la transfusión de componentes sanguíneos”13, aclara que “la etiología de la anemia ha de investigarse siempre” y que “la transfusión de sangre debe restringirse a las etiologías que carecen de un tratamiento alternativo (por ejemplo, el hierro) o a los pacientes en quienes la anemia produzca o pueda producir síntomas o signos de hipoxia tisular”.

Suplementación con hierro

En España se ha llevado a cabo una iniciativa sobresaliente para tratar de orientar a los profesionales de la salud sobre las alternativas a la transfusión de sangre alogénica. Un panel de expertos de 6 sociedades efectuaron una revisión sistemática de la literatura médica y elaborado el “2013. Documento Sevilla de Consenso sobre Alternativas a la Transfusión de Sangre Alogénica”14.

Este documento se fundamenta en cuatro pilares esenciales: reducir la hemorragia, asumir criterios transfusionales restrictivos, optar preferentemente por sangre autóloga y utilizar recursos para estimular la eritropoyesis (vitamina B12, ácido fólico, Epo recombinante humana, suplementos de hierro).

En el documento de Sevilla se especifican grados de recomendación para el uso de suplementos de hierro como alternativa a las transfusiones sanguíneas en pacientes con anemia ferropénica. La utilización de hierro oral preoperatorio cuenta con un grado de recomendación 2B (déficit de hierro o bajos depósitos de hierro -con ferritina <100 ng/mL- si hay bastante tiempo), mientras que no está recomendado el hierro oral en el postoperatorio (Grado 1B). Por su parte, el hierro IV dispone de una recomendación grado 2B a nivel preoperatorio (en pacientes candidatos a cirugía ortopédica, ginecológica, colorrectal), así como también cuenta con una recomendación 2B para el perioperatorio (en cirugía ortopédica, ginecológica, cardiaca, ya sea acompañada o no con EPO recombinante humano).

En las guías del año 2013 de la Sociedad Europea de Anestesia15 también se especifican una serie de recomendaciones para la corrección de la anemia en el preoperatorio. Se recomienda que los pacientes con riesgo de sangrado sean evaluados 4-8 semanas antes de la cirugía para tratar de averiguar si presentan anemia (grado de recomendación 1C); además, si presentan anemia, se recomienda la identificación de la causa (deficiencia de hierro, la deficiencia renal o inflamación) (grado 1C) y se aconseja el tratamiento de la deficiencia de hierro con los suplementos de hierro (oral o intravenosa) (grado 1B).

Al mismo tiempo, las propias autoridades sanitarias españolas, en una serie de recomendaciones efectuadas por el Ministerio de Sanidad, indican no programar cirugía

Figura 3. Recomendaciones sobre la suplementación con hierro.

“Documento Sevilla”

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electiva con riesgo de sangrado en pacientes con anemia hasta realizar el pertinente estudio diagnóstico y el tratamiento adecuado.

Consejos prácticos

En opinión del Dr. José Antonio García Erce, “el manejo de la anemia preoperatoria debe hacerse adoptando y siguiendo un protocolo ortodoxo en el que se realicen al menos cuatro acciones básicas”: 1) la detección de la anemia, preferiblemente al menos 28 días antes de la intervención quirúrgica; 2) clasificación de la anemia para implementar el tratamiento adecuado; 3) la anemia inexplicable debe investigarse más y, si es posible, el procedimiento quirúrgico debe posponerse hasta conocer mejor sus causas; 4) la deficiencias hemáticas sin anemia deben complementarse para permitir la optimización de la Hb preoperatoria y para acelerar la recuperación de la anemia postoperatoria.

Son muchos los estudios que han documentado el beneficio que se deriva de la suplementación con hierro oral en pacientes anémicos que van a ser sometidos a una intervención quirúrgica. Entre ellos, el Dr. García Erce destacó un estudio español de Cuenca y cols.16 En él se pone de relieve que en pacientes con cirugía programada para prótesis total de rodilla o artroplastia de cadera, la administración de hierro por vía oral, junto con un protocolo de transfusión restrictiva, mejora de los niveles de Hb, reduce las tasas de transfusión y, en algunos casos, también disminuye la duración de la estancia hospitalaria.

En el postoperatorio, si el paciente muestra anemia, el objetivo debe ser fundamentalmente optimizar la hematopoyesis, optimizar la tolerancia de la anemia y tratarla. Para ello se aconseja, entre otras medidas, tratar la anemia/deficiencia de hierro, estimular la eritropoyesis y vigilar la posible

existencia de interacciones medicamentosas que puedan causar o elevar el riesgo de aparición de anemia.

Según indicó, “hay que hacer algo para tratar la anemia en el perioperatorio, ayuda a disminuir las necesidades transfusionales, a reducir riesgos asociados a las transfusiones, a rebajar la tasa de morbimortalidad, a acortar tiempos de estancia hospitalaria y a ahorrar costes”.

Los programas multimodales PBM (Patient Blood Management) deben estar bien definidos, adaptados a los medios de cada hospital, las características de los pacientes y la experiencia de los profesionales de la salud involucrados. Este es el camino correcto para alcanzar el objetivo de llevar a cabo procedimientos de cirugía mayor sin el uso de transfusiones, sin complicaciones y reduciendo los costes.

Aunque desde el punto de vista ortodoxo se exige la evaluación precoz de un posible episodio de anemia preoperatoria (al menos un mes antes de la cirugía) los datos de los enfoques más pragmáticos sugieren que el tratamiento de la anemia (principalmente con hierro) siempre deben intentarse en cualquier procedimiento

Figura 4. Reducción de las necesidades transfusionales con

suplementación de hierro oral preoperatoria

Figura 5. Objetivos a alcanzar en el paciente quirúrgico

“Tratar la anemia en el perioperatorio, ayuda a disminuir las necesidades transfusionales, a reducir riesgos asociados a las transfusiones, a rebajar la tasa de morbimortalidad, a acortar tiempos de estancia hospitalaria y a ahorrar costes”.

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quirúrgico mayor, ya que cualquier momento es bueno para que los pacientes puedan beneficiarse de este abordaje.

Como mensaje final, el Dr. García Erce invitó a hacer todos los esfuerzos posibles para evitar transfusiones de

sangre innecesarias o evitables, utilizando alternativas óptimas. A su juicio, “aunque la sangre es vida, ahora sabemos que la transfusión más segura es la que no se hace”. Además, subrayó, “es preciso asumir que ya que no deberíamos hacer transfusiones si hay una deficiencia de hierro”.

Conclusiones

La clave del éxito en el paciente quirúrgico pasa a optimizar su hemoglobina en el perioperatorio y, para ello, es preciso preparar bien al paciente. Como afirmó el Dr. García Erce, “el mejor resultado clínico se obtiene cuando se consigue minimizar el sangrado/coagulopatía, se optimiza la eritropoyesis en el perioperatorio y se evita la anemia postoperatoria”; en definitiva, “tenemos que preparar adecuadamente al paciente que vaya a ser sometido a una cirugía y, para ello, se precisa de una colaboración multidisciplinar”.


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4. Dosis altas de hierro Sucrosomado® son seguras y representan una alternativa válida para una rápida restauración de los niveles de hemoglobina. Un ensayo multicéntrico aleatorizado

Giulio Giordano División de Onco-Hematología, Universidad Católica de Campobasso (Italia)

La anemia por déficit de hierro se trata, habitualmente, por medio de la suplementación oral o intravenosa de hierro. Mientras que las formulaciones orales convencionales ofrecen algunas ventajas derivadas fundamentalmente de su vía de administración más cómoda, la administración por vía intravenosa asegura una mejor absorción del hierro y se asocia con una resolución más rápida y eficaz de los déficits de hierro que dan lugar al establecimiento de la anemia. En su conferencia, el Dr. Giulio Giordano resumió las principales ventajas e inconvenientes de estos recursos tradicionales, y mostró los esperanzadores resultados de un estudio que ha permitido confirmar la eficacia y seguridad del hierro Sucrosomado®.

Beneficios y limitaciones

“Los suplementos convencionales de hierro oral son una forma barata y eficaz de corregir las deficiencias de hierro en pacientes con anemia ferropénica y sin comorbilidades. Sin embargo, sus efectos secundarios gastrointestinales son comunes (estreñimiento, especialmente en las mujeres embarazadas, diarrea, sabor metálico, oscuro y heces duras)”, aseguró el experto italiano1-3. Sin embargo, se estima que más de un 30% de los pacientes que toman preparaciones orales que contienen hierro sufren náuseas, estreñimiento, diarrea, dolor epigástrico y vómitos4-6. Estos síntomas gastrointestinales son proporcionales a la cantidad de hierro elemental ingerido y que no es finalmente absorbido, principalmente en personas de edad avanzada7. Y es que la capacidad que tiene el organismo de absorber hierro es muy limitada; los estudios muestran que la máxima cantidad de hierro elemental que se puede absorber diariamente es de unos 25 mg8.

La formulación de hierro oral más barata que se utiliza actualmente para tratar la anemia ferropénica es el sulfato ferroso. Cada comprimido contiene 256,30 mg de sal de hierro, de los que 80 mg son hierro elemental; en este sentido, matizó el Dr. Giordano, “si tenemos en cuenta que solo podemos absorber 25 mg/día, hay otros 55 mg que se quedan en el organismo y que no son inocuos, ocasionando significativos efectos a nivel gastrointestinal”9.

Por otra parte, entre los tratamientos disponibles en Italia se encuentra el gluconato férrico de sodio administrado por vía intravenosa (no comercializado en España), que provoca en 1 de cada 20 pacientes efectos secundarios como dolores de cabeza o taquicardia. Incluso, se han documentado algunos casos de shock anafiláctico. Los últimos datos europeos y norteamericanos muestran que el gluconato férrico de sodio induce 3,3 reacciones alérgicas graves por cada millón de dosis/año10. En otro estudio reciente, en el que se realizaron 639 infusiones, se registraron 11 reacciones adversas (1,7%): disnea, urticaria severa, la espalda y los espasmos del cuello, picazón, palpitaciones, temblores11.

Por lo tanto, a modo de síntesis, el Dr. Giordano afirmó que “nos encontramos con que la corrección de la anemia por déficit de hierro con el uso de hierro IV permite una corrección más rápida de este trastorno, así como un aumento más rápido de ferritina que el sulfato de hierro. Pero, además, observamos que con frecuencia el sulfato ferroso y el hierro intravenoso generan eventos adversos, como hipotensión, urticarias, shock, epigastralgia, estreñimiento o diarrea”.

En esta situación surge una nueva formulación de hierro oral, que tiene un elemento diferenciador: el sucrester. Éste juega un papel importante en la protección del hierro, facilitando un aumento de la absorción del hierro y de su biodisponibilidad. Cuando la membrana celular intestinal entra en contacto con el sucrosoma, ésta se vuelve más fluida y proporciona una máxima absorción del hierro contenido en el mismo.

En la literatura médica se encuentran numerosos estudios que han demostrado como los ésteres de ácidos grasos

Más de un 30% de los pacientes que toman preparaciones orales que contienen hierro sufren náuseas, estreñimiento, diarrea, dolor epigástrico y vómitos4-6.

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con sacarosa mejoran la absorción intestinal de fármacos pobremente absorbidos (por vía transcelular y paracelular). En el caso del hierro oral Sucrosomado®, como sugirió el ponente, “se salta los mecanismos habituales de absorción del hierro; además, no se absorbe solo en el duodeno, sino también en el intestino delgado. Esto le distingue del resto de suplementos orales de hierro. Y es que el hierro oral Sucrosomado® es como un caballo de Troya”.

“El hierro oral Sucrosomado® es innovador, pero ya ha dejado de ser una promesa para convertirse en realidad”, comentó el especialista italiano. Y es que, añadió, “ya contamos con muchas evidencias sobre su eficacia, con un total de 29 artículos científicos publicados hasta el momento en ámbitos tan dispares como la Oncología, Hematología, Ginecología, Pediatría, Gastroenterología o Nefrología”.

Estudio comparativo

Para tratar de verificar algunas de estas evidencias, se ha llevado a cabo en Italia un estudio prospectivo y multicéntrico, con el objetivo principal de verificar si dosis altas de hierro oral Sucrosomado® son al menos tan seguras, rentables y bien toleradas como las dosis estándar de ferrogluconato intravenoso en pacientes con anemia por deficiencia de hierro intolerantes al sulfato de hierro o que habían fracasado previamente a este tipo de hierro.

En el estudio se han incluido pacientes mayores de edad con anemia por déficit de hierro (sin otras causas de anemia), con unos valores de Hb < 10 g/dL, ferritina < 30 ng/mL y índice de saturación de transferrina < 20%. Todos ellos documentaban ineficacia o intolerancia al sulfato de hierro. Presentaban hemorragias no neoplásicas y sin inflamación. Como principales criterios de exclusión, se optó por no reclutar para este ensayo a pacientes con una alta tasa de pérdidas hemáticas (pérdidas de más de 1 g/dL de Hb en menos de 7 días), con una reducida absorción del hierro o un incremento del riesgo de pérdida de hierro debido a una enfermedad concomitante y a casos especiales (mujeres embarazadas o en fase de lactancia, personas con insuficiencia orgánica grave).

Los pacientes fueron asignados a dos grupos de tratamiento (aleatorizados 1:1). En el grupo A se administró hierro oral Sucrosomado®, en dos comprimidos de 30 mg dos veces al día y durante un mes (se administró con o sin comida, y se podía dar también con o sin terapia de antiácidos). En el grupo B los pacientes recibieron gluconato férrico de sodio, un vial (62,5 mg) intravenoso durante 3 horas al día (el número de viales necesarios en cada paciente se estimó mediante la siguiente fórmula: 0,65 x peso en kg; 14 Hb g/dL; x 3,3/62,5).

La mediana de los costes de tratamiento en cada grupo se calculó considerando el coste global de cada terapia por cada paciente y durante todo el periodo de observación, dividiéndose este coste por los meses de seguimiento (promedio de coste por mes de seguimiento por paciente). En cada grupo de tratamiento se procedió a estimar la mediana del coste promedio por mes de seguimiento/paciente. A juicio del Dr. Giordano, “esto nos ofrece una valoración de los costes que es independiente del coste preciso de cada fármaco, pero asociado a los resultados finales de la estrategia terapéutica escogida (de su eficacia) durante el periodo de observación”.

La evaluación de los costes ha sido especialmente minuciosa y detallada. De todos ellos, el ponente llamó especialmente la atención sobre el gasto que supone la administración de hierro IV (la estancia en el hospital de día durante 1 jornada supone unos 200 euros), “y es que en Italia existe una reglamentación muy clara al respecto, de manera que cualquier tratamiento de hierro IV precisa que su administración se realice en una unidad hospitalaria de Cuidados Intensivos, dado que existe el riesgo de que se

4. Dosis altas de hierro Sucrosomado® son seguras y representan una alternativa válida para una rápida restauración de los niveles de hemoglobina

Figura 1. Absorción y biodisponibilidad del hierro Sucrosomado®

Figura 2. Lugar de absorción del hierro oral Sucrosomado®

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pueda producir un shock anafiláctico”. Junto a este, otro ítem evaluado que se asocia con unos gastos más elevados es la pérdida de un día de trabajo (coste medio de 584 euros).

La evaluación de los principales parámetros de calidad de vida relacionados con la salud se ha efectuado por medio del cuestionario SFB.

Resultados principales

Inicialmente, en cada grupo de tratamiento se incluyeron a 45 personas. Los pacientes de cada grupo de tratamiento estaban bien balanceados, de forma que presentaban basalmente características similares (exceptuando el párametro de la edad: los pacientes del grupo que recibió hierro oral Sucrosomado® tenían una edad media superior: 75 vs 62 años).

En el grupo A, la proporción de hombres/mujeres era de 2/3, 15 pacientes tenían una gastritis hemorrágica, 8 presentaban una angiodisplasia entérica sangrante y 22 hipermenorrea. Al inicio del estudio, la mediana de hemoglobina era de 8,5 g/dL (R 6,5-10) y el nivel de ferritina de 5 ng/mL (3-21). Un total de 18 pacientes registraban intolerancia al sulfato de hierro.

En el grupo B, la proporción de hombres y mujeres era también de 2/3. Un total de 18 pacientes tenían una gastritis hemorrágica, 6 presentaban angiodisplasia entérica hemorrágica y 21 hipermenorrea. Basalmente, el nivel medio de Hb era de 8,2 g/dL (7,5-9,5 R) y el nivel de ferritina media de 7 ng/mL (R 2-19).

El estudio revela que no hay diferencias entre ambas estrategias de tratamiento en cuanto a su capacidad para elevar los niveles de hemoglobina. En el grupo A (el que recibió hierro oral Sucrosomado®), se observó un aumento de 1 g/dL de Hb después de una mediana de 9 días (R 7-15); se alcanzó un nivel medio de Hb de 12 g/dL en un tiempo medio de 4 semanas (R 2-5). En el grupo B, se observó aumento de 1 g de Hb después de una mediana de 7 días (R 6-11) y el nivel de Hb de 12 g/dL se logró en un tiempo medio de 3 semanas (R 1,5-4).

Como detalle a destacar, el ponente apuntó que “todos los pacientes que tomaron hierro oral Sucrosomado® mostraron un incremento de la hemoglobina hacia valores de normalidad, incluso aquellos que ingirieron este suplemento junto con la comida, lo que pone de relieve que el hierro oral Sucrosomado® es altamente absorbido, incluso cuando se administra junto con comida”.

Figura 3. Detalle de los costes

Figura 4. Características basales de los pacientes

Figura 5 y 6. Efectos sobre la tasa de hemoglobina

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Se advierten diferencias significativas entre ambos grupos de pacientes en lo que respecta a los costes asociados. Mientras que en el grupo tratado con hierro oral Sucrosomado® se estima un coste promedio de 120 €/mes (R 95-180), en el grupo de pacientes que recibieron hierro IV el coste promedio alcanzó los 300 €/mes (R 250-380). Los costes derivados de la pérdida de días de trabajo (sensiblemente mayores en el grupo B) son los que más contribuyen a explicar las diferencias de gastos encontradas entre ambos grupos.

El perfil de seguridad de ambas opciones de tratamiento comparadas es muy similar. En el grupo A, en total de 12 pacientes (26%) presentaron eventos adversos (7 epigastralgia, 5 diarrea); se reduce la presencia de efectos secundarios cuando el suplemento de hierro oral Sucrosomado® se administra junto con comida. En el grupo B son 10 pacientes (22%) los que refirieron eventos adversos (hipotensión, urticaria, dolor de cabeza).

Los resultados de los tests de calidad de vida reflejan una tendencia favorable al grupo de tratamiento con hierro oral Sucrosomado®. La calidad de vida percibida por el paciente, según la encuesta SF-8, arroja una cifra media próxima a 60 en el grupo tratado con hierro Sucrosomado®, mientras que se sitúa en un valor medio de 40 en el grupo tratado con hierro gluconato intravenoso.

El hierro oral Sucrosomado® es altamente absorbido, incluso cuando se administra junto con comida”.

Figura 7. Costes Figura 8. Calidad de vida


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Conclusiones

Recopilando algunas ideas básicas de su conferencia, el ponente recordó que “los efectos adversos de las terapias convencionales de hierro oral son más frecuentes en personas de edad avanzada”.

Se ha demostrado que las dosis altas de hierro oral Sucrosomado® son mejor toleradas cuando se administran con comida y que su absorción es elevada también cuando se suministra junto con alimentos. El hierro oral Sucrosomado®, probablemente, se absorbe más del umbral de los 25 mg/día debido a que tiene la capacidad de sortear los mecanismos normales de absorción del hierro que tiene el organismo. Además, este suplemento es absorbido sin causar relevantes efectos indeseados, incluso en personas ancianas y aunque se administre a dosis altas (de 120 mg de hierro elemental/día), especialmente si se toma junto con comida.

Además, se ha demostrado que el hierro oral Sucrosomado® es capaz de elevar de forma tan eficaz y rápida la hemoglobina como el gluconato férrico de sodio IV. Esto se produce, además, a un menor coste: el coste asociado con el uso del hierro oral Sucrosomado® es mejor que el ocasionado por la suplementación con gluconato férrico de sodio IV.

El beneficio de la suplementación con hierro oral Sucrosomado® también se aprecia en la calidad de vida, que mejora más que con el uso de hierro IV.

El Dr. Giordano concluyó que “el suplemento de hierro oral Sucrosomado® a dosis altas es tan seguro, rápido, bien tolerado y rentable como el hierro intravenoso para tratar la anemia ferropénica”. Por eso, y para dar una evidencia aún más sólida, animó a corroborar estos hallazgos en una cohorte más grande de pacientes.


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2. Alleyne M, Horne MK, Miller JL. Individualized treatment for iron-deficiency anemia in adults. Am J Med 2008; 121:943.

3. DeLoughery TG. Microcytic anemia. N Engl J Med 2014; 371:1324. 3.

4. Kruske SG, Ruben AR, Brewster DR. An iron treatment trial in an aboriginal community: improving non-adherence. J Paediatr Child Health 1999; 35:153. 4.

5. Tolkien Z, Stecher L, Mander AP, et al. Ferrous sulfate supplementation causes significant gastrointestinal side-effects in adults: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2015; 10:e0117383.

6. Cancelo-Hidalgo MJ, Castelo-Branco C, Palacios S, et al. Tolerability of different oral iron supplements: a systematic review. Curr Med Res Opin 2013; 29:291.

7. Rimon E, Kagansky N, Kagansky M, et al. Are we giving too much iron? Low-dose iron therapy is effective in octogenarians. Am J Med 2005; 118:1142.

8. Werner E, Kaltwasser JP, Ihm P. [Oral iron treatment: intestinal absorption and the influence of a meal (author’s transl)]. Dtsch Med Wochenschr 1977; 102:1061.

9. Boggs DR. Fate of a ferrous sulfate prescription. Am J Med 1987; 82:124.

10. Faich G, Strobos J. Sodium ferric gluconate complex in sucrose: safer intravenous iron therapy than iron dextrans. Am J Kidney Dis 1999; 33:46448.

11. Miller HJ, Hu J, Valentine JK, Gable PS. Efficacy and tolerability of intravenous ferric gluconate in the treatment of iron deficiency anemia in patients without kidney disease. Arch Intern Med 2007; 167:1327.


“El suplemento de hierro oral Sucrosomado® a dosis altas es tan seguro, rápido, bien tolerado y tan rentable como el hierro intravenoso para tratar la anemia ferropénica”.

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5. Pósteres seleccionadosEn cada nueva edición del “Curso Mediterráneo de Anemia Ferropénica” se incrementa significativamente el número de trabajos originales presentados en forma de póster. Tras una exhaustiva revisión y selección de más de una treintena de pósteres, durante la cita celebrada en Madrid se escogieron finalmente 5 trabajos para ser presentados en forma de comunicaciones orales, mostrando no solo la creciente investigación en este ámbito sino también los positivos y esperanzadores resultados que se están obteniendo con el hierro Sucrosomado® en un amplio abanico de pacientes con anemia ferropénica.

Uno de los trabajos seleccionados en este foro fue el firmado, como primera autora, por la Dra. María Bruzzone, de la Unidad de Reumatología del Azienda Ospedaliero Universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino (Italia), que mostró los resultados de un estudio en el que se ha evaluado la eficacia del hierro oral Sucrosomado® en el tratamiento de la anemia en pacientes con esclerosis sistémica.

La esclerodermia es una enfermedad crónica del tejido conjuntivo que involucra cambios en la piel, los vasos sanguíneos, los músculos y los órganos internos. Es un tipo de trastorno autoinmunitario, una afección que ocurre cuando el sistema inmunitario ataca por error y destruye tejido corporal sano. Afecta más a las mujeres (3,1), suele diagnosticarse entre los 35-64 años, su incidencia en Estados Unidos es de 20 casos por cada millón de habitantes y su prevalencia en Norteamérica es de 240 casos por millón de habitantes.

Son muchos los órganos que se hallan afectados por este trastorno: piel, sistema musculoesquelético, pulmones, riñones, corazón, sistema gastrointestinal…

La anemia es una de las alteraciones hematológicas más comunes en este tipo de pacientes. Su etiología es multifactorial, aunque especialmente se debe al estado inflamatorio crónico y a la desnutrición (malabsorción). De hecho, la importante afectación gastrointestinal en los pacientes con esclerosis sistémica (que está presente en el 50-88% de ellos) puede llegar a causar una alteración significativa de la motilidad gastrointestinal, causando complicaciones como la malabsorción, la pérdida de peso y la desnutrición severa.

Atendiendo a esta situación, se ha puesto un especial interés en el posible beneficio derivado del uso del hierro oral Sucrosomado®. Como explicó la Dra. Bruzzone, “el liposoma tiene un efecto antiinflamatorio y transporta su contenido más allá de la pared gástrica y entérica,

liberándolo directamente al torrente sanguíneo. Por otra parte, los ésteres de sacarosa, a concentraciones no tóxicas, son capaces de reducir significativamente la resistencia de la barrera gastrointestinal mediante el aumento de la permeabilidad”.

Por ello, se ha realizado un estudio para comparar la eficacia del hierro oral Sucrosomado® con el sulfato ferroso en la corrección de la anemia en pacientes afectados por esclerosis sistémica. Para la realización del estudio se dividieron en dos grupos de tratamiento a 43 pacientes afectados por esclerosis sistémica (según criterios ACR 2013).

El Grupo I recibió hierro oral Sucrosomado® 60 mg/día durante 12 semanas: 21 pacientes (10 esclerosis sistémica difusa, 11 esclerosis sistémica limitada); mediana de edad de 54,2 años ± 11,80; Hb 10,2 g/dL ± 1,70; nivel de ferritina media de 130 ng/mL ± 72,30; saturación de la capacidad de fijación de hierro < 20%.

El Grupo II fue tratado con sulfato ferroso 330 mg/día durante 12 semanas: 22 pacientes (12 esclerosis sistémica difusa, 10 esclerosis sistémica limitada); mediana de edad de 51,6 años ± 12,70; Hb 10,7 g/dL ± 1,50; nivel de ferritina

EFICACIA DEL HIERRO ORAL SUCROSOMADO® EN EL TRATAMIENTO DE LA ANEMIA EN PACIENTES CON ESCLEROSIS SISTÉMICA

“El hierro oral Sucrosomado® se muestra en nuestro estudio más eficaz y es mejor tolerado que el sulfato ferroso para la corrección de la anemia en pacientes con esclerosis sistémica que tienen tanto inflamación crónica como problemas de malabsorción gastrointestinal”.

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La Unidad de Nutrición Clínica y Diabetes del Hospital General Universitario Gregorio Marañón de Madrid mostró la experiencia acumulada en un estudio que ha comparado el efecto del Hierro Sucrosomado® vs sulfato ferroso para tratar la anemia en pacientes sometidos a carcinomatosis peritoneal con cirugía citoreductora y quimioterapia intraperitoneal hipertérmica. La encargada de resumir estos hallazgos fue la Dra. María Barragán, que resaltó inicialmente el hecho de que la anemia ferropénica es un evento común después de la cirugía citorreductora con quimioterapia hipertérmica intraperitoneal, un proceso terapéutico quirúrgico agresivo y cuya recuperación suele durar varias semanas o meses.

“En esta situación el tratamiento oral convencional con sales ferrosas obtiene buenos resultados, pero suele lograr revertir la situación de anemia de manera muy lenta”, subrayó la especialista española, que reconoció también que “el conocimiento que se tiene sobre este recurso para estos casos aún es muy limitado”.

Esto motivó el inicio de un estudio para evaluar la eficacia, tolerabilidad y seguridad del tratamiento con hierro oral Sucrosomado®, comparándolo con un compuesto de sal ferrosa estándar, en pacientes sometidos a cirugía de citorreducción completa y quimioterapia intraperitoneal hipertérmica que habían desarrollado anemia por deficiencia de hierro después de la cirugía.

Figura 1. Resultados

HIERRO SUCROSOMADO® VERSUS SULFATO FERROSO PARA TRATAR LA ANEMIA EN PACIENTES SOMETIDOS A CARCINOMATOSIS PERITONEAL

media de 110 ng/mL ± 64,3; saturación de la capacidad de fijación de hierro < 20%.

Después de 12 semanas, los resultados revelaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos de tratamiento, con un incremento ostensiblemente superior en parámetros como la hemoglobina o la ferritina en el grupo que recibió hierro oral Sucrosomado® en comparación que el que recibió sulfato ferroso. Además, la tolerabilidad del tratamiento en el grupo I fue muy buena,

mientras que en el grupo II se registraron dos casos de náuseas, dos casos de estreñimiento y un caso de diarrea.

Según comentó la Dra. Bruzzone, “el hierro oral Sucrosomado® se muestra en nuestro estudio más eficaz y es mejor tolerado que el sulfato ferroso para la corrección de la anemia en pacientes con esclerosis sistémica que tienen tanto inflamación crónica como problemas de malabsorción gastrointestinal”.

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Pósteres seleccionados

La anemia es una condición que está presente en casi el 90% de los pacientes sometidos a cirugía; de ahí el interés y la necesidad de hacer una prevención postoperatoria de este fenómeno, independientemente del tipo de cirugía.

En el Hospital Humanitas de Rozzano (Italia) se ha planteado un estudio para evaluar la eficacia del hierro Sucrosomado® en el manejo de anemia perioperatoria. Y es que, como reconoció el Dr. Alessandro Eusebio, “consideramos que este nuevo suplemento de hierro puede representar una alternativa eficaz y segura para pacientes con cirugía programada”. Según destacó, “el hierro Sucrosomado® es una formulación de hierro única, que asegura una mayor biodisponibilidad y tolerabilidad del hierro en comparación con otras formulaciones de hierro”.

El objetivo era evaluar la eficacia asociada a la administración previa a la cirugía del hierro Sucrosomado® en pacientes que iban a ser sometidos a cirugía de prótesis de cadera, analizándose su efecto en términos de recuperación de hemoglobina, duración de la estancia hospitalaria y requerimientos de transfusiones sanguíneas.

Se analizaron de forma retrospectiva todos los pacientes de este centro hospitalario sometidos a cirugía de prótesis de cadera entre 2011 y 2014 (n= 6.589). En la visita preoperatoria (21 días antes de la cirugía) se realizaron exámenes sanguíneos completos y se midió la proteína C-reactiva (CRP), así como los parámetros de hierro (ferritina).

Desde el año 2011, este centro hospitalario dispone de un protocolo preoperatorio, con el objetivo de evitar riesgos y minimizar el número de transfusiones sanguíneas. A partir del año 2014, en este protocolo se aprobó la introducción de la suplementación con hierro. Así, si en la visita preoperatoria se detectaban niveles medios de ferritina <100 mcg/L y niveles de Hb <14 g/dL para los hombres y <13 g/dL para mujeres, se empezó a prescribir (a partir de 2014) una suplementación con hierro oral Sucrosomado®. Igualmente, se optó por realizar la suplementación con esta formulación de hierro en aquellos pacientes con niveles de ferritina >100 mcg/L, pero con tasas de hemoglobina <14 g/dL para los hombres y <13 g/dL para mujeres y unos niveles elevados de PCR.

En esta cohorte se aprecia como el número de pacientes que reciben preoperatoriamente hierro oral Sucrosomado® se eleva considerablemente del año 2011 al 2014: así, mientras que en el 2011 ninguno de estos sujetos recibió hierro oral Sucrosomado®, en el 2012 ya eran 241 hombres (edad 66 +\- 2,2) y 389 mujeres (edad 68 +\- 3,4), en el 2013 fueron 309 (edad 67+\- 3,1) y 413

En este trabajo se incluyeron finalmente a 15 pacientes (Hb<11 g/dL), que fueron asignados de forma aleatoria para recibir durante 3 meses un tratamiento estándar con sulfato ferroso (80 mg) o hierro oral Sucrosomado® (30 g de hierro elemental) y vitamina C (64 mg). Se evaluaron parámetros hematológicos y antropométricos antes y después de la cirugía, y el análisis estadístico se realizó por medio del test Mann Whitney.

La resección intestinal más frecuente fue la ileocequectomía y tan sólo hubo un caso que precisó de una gastrectomía total. Los tumores primarios que presentaban los pacientes eran: apendicular (n=6), colon (n=4), ovario (n=4) y gástrico (n=1). Las características basales de los pacientes de ambos grupos eran similares.

El aumento medio en los niveles de hemoglobina tres meses después del inicio del tratamiento fue de 2,1 g/dL en el grupo de hierro oral Sucrosomado® y de 2,4 g/dL en el grupo de sulfato ferroso (p=ns). El incremento medio del índice de masa corporal fue de 0,9 kg/m2 y 1,3 kg/m2 en ambos grupos, respectivamente.

No hubo diferencias significativas entre los dos grupos en los parámetros hematológicos, ni tampoco en el índice de cáncer peritoneal.

Dos pacientes de ambos grupos informaron de efectos adversos leves asociados con la medicación (diarrea, decoloración de las heces y estreñimiento).

Como conclusiones principales de este estudio, la Dra. Barragán afirmó que “la terapia con hierro oral Sucrosomado® es, al menos, tan segura, bien tolerada y eficaz como una terapia estándar basada en sales ferrosas en pacientes sometidos a cirugía citorreductora con quimioterapia intraperitoneal hipertérmica. La mejora de la hemoglobina conseguida en el grupo que recibió hierro Sucrosomado® fue similar a la alcanzada con la terapia estándar, a pesar de inducir una menor ganancia de peso”. Según finalizó, “los prometedores resultados de este estudio deben ser confirmados en una cohorte más grande de pacientes”.

IMPLEMENTACIÓN COSTE-EFECTIVA DE UN PROTOCOLO PREOPERATORIO CON SUPLEMENTACIÓN DE HIERRO ORAL SUCROSOMADO®

Se analizaron de forma retrospectiva todos los pacientes de este centro hospitalario sometidos a cirugía de prótesis de cadera entre 2011 y 2014 (n= 6.589).

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mujeres (edad 69 +\- 2,7) y en el 2014 ya fueron 527 hombres (edad 68 +\- 2,9) y 592 mujeres (edad 69 +\- 3,2) los que tomaron suplementos de hierro oral Sucrosomado®.

El estudio demuestra que la implementación de un protocolo estándar preoperatorio, en el que se añadió hierro oral Sucrosomado®, se asoció con una reducción promedio de la

estancia hospitalaria de 15 días cuando se compararon los datos de 2011 y 2014, gracias fundamentalmente a que se consiguió una rápida recuperación de los niveles de Hb durante el periodo postoperatorio. Además, se redujo significativamente la cantidad de transfusiones sanguíneas (de una media de 686 unidades en 2011 a una media de 373 unidades en 2014).

Esto, además, se tradujo en una importante reducción de los costes asociados. El ahorro estimado que supone la disminución del tiempo de hospitalización se calcula en unos 2.000 euros por paciente, todo ello sin tener en cuenta el aumento de la eficiencia que supone la menor ocupación de camas hospitalarias.

En definitiva, según resaltó el Dr. Alessandro Eusebio, “la administración de suplementos de hierro oral Sucrosomado® es capaz de optimizar nuestro protocolo preoperatorio, lo que permite una estancia hospitalaria más corta y una menor necesidad de emplear transfusiones de sangre”. Por lo tanto, subrayó, “la administración de suplementos de hierro oral Sucrosomado® durante el preoperatorio no sólo es capaz de producir una recuperación más rápida de la hemoglobina después de la cirugía, sino que también es capaz de disminuir los costes relacionados con la cirugía”.

La implementación de un protocolo estándar preoperatorio, en el que se añadió hierro oral Sucrosomado®, se asoció con una reducción promedio de la estancia hospitalaria de 15 días.

“La administración de suplementos de hierro oral Sucrosomado® durante el preoperatorio no sólo es capaz de producir una recuperación más rápida de la hemoglobina después de la cirugía, sino que también es capaz de disminuir los costes relacionados con la cirugía”.

Figura 1. Comparación de los niveles de Hb y ferritina en pacientes

sometidos a cirugía en los años 2011 y 2014

Figura 2. Principales resultados del estudio

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Del grupo del Dr. Fabio Monari, de la Unidad de Oncología Radioterápica del Policlínico S.Orsola-Malpighi de Bolonia (Italia), se presentó en este foro un estudio en el que se ha evaluado el papel del hierro oral Sucrosomado® para manejar la anemia en pacientes con un cáncer de próstata avanzado y metástasis ósea tratados con dicloruro de radio-223.

La anemia es una condición muy común en Oncología, siendo habitualmente producto del efecto que provoca el propio tumor y/o de los tratamientos oncológicos administrados. En el caso del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, se distinguen seis importantes factores que podrían estar implicados en la aparición de la anemia: la infiltración de la médula ósea (la denominada anemia leucoeritroblástica), la deprivación androgénica, la toxicidad asociada al tratamiento oncológico, el déficit nutricional, la pérdida sanguínea y el estado inflamatorio crónico.

En el caso del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, se sabe que la administración de dicloruro de radio-223 supone un aumento del riesgo de aparición de anemia. Además, en esta situación clínica existe una consistente evidencia clínica que revela cómo unos bajos niveles de hemoglobina empeoran significativamente la supervivencia de los pacientes (< 10 g/dL); en concreto, se ha observado que un nivel basal de Hb <10 g/dL se asocia con un aumento de hasta cuatro veces en el riesgo de desarrollar insuficiencia de la médula ósea (p <0,001).

En base a esta realidad, se ha analizado en un estudio la eficacia de la suplementación con hierro oral Sucrosomado®

(30 mg/día) en pacientes con un cáncer de próstata resistente a la castración y con metástasis óseas que estaban en tratamiento con dicloruro de radio-223.

Para ello, se reclutaron 30 pacientes que, entre noviembre de 2014 y enero de 2016, habían recibido mensualmente inyecciones intravenosas de dicloruro de radio-223. Siete de ellos no tenían anemia y los otros 23 sí que presentaban este trastorno (Hb <13 g/dL); de estos pacientes con anemia, 15 tenían entre 10 g/dL y 12 g/dL y 8 pacientes mostraban valores de Hb entre 12 g/dL y 13 g/dL.

Finalmente, de los 15 pacientes que tenían niveles más bajos de Hb, 5 fueron asignados a un grupo sin hierro oral Sucrosomado® (grupo A) y 10 a un grupo que sí recibió la suplementación con esta formulación de hierro. De los

Figura 1. Distribución de los pacientes en los grupos de tratamiento

Figuras 2 y 3. Resultados

SUPLEMENTACIÓN CON HIERRO ORAL SUCROSOMADO® EN PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO


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El hierro oral Sucrosomado® puede emplearse como una terapia de apoyo, capaz de reducir la fatiga y de mejorar la calidad de vida de estos pacientes.

pacientes que tomaron el suplemento de hierro, 7 recibieron hasta 6 ciclos de dicloruro de radio-223 (grupo B) y 3 de ellos tuvieron que detener la radioterapia tras administrarse únicamente dos ciclos (grupo C). Se examinó en cada grupo la mejoría de la calidad de vida, la reducción de la sensación de fatiga, el aumento de la Hb y el cumplimiento del tratamiento con dicloruro de radio-223.

Tras la suplementación con hierro Sucrosomado®, el grupo B mostró un incremento de 1 g/dL del nivel de Hb, con una significativa mejora de la fatiga y la calidad de vida. Por su parte, el grupo C documentó un aumento medio precoz de 0,3 g/dL en la Hb (en los dos primeros meses de utilización del suplemento de hierro), que se siguió de un progresivo descenso de la tasa de hemoglobina (reducción media de 1 g/dL), de forma muy similar a lo observado en los 5 pacientes del grupo A (con un descenso medio de la Hb de 1,35 g/dL).

Además, algunos pacientes (3 del grupo A y 1 del grupo C) presentaron un descenso acusado del nivel de Hb (<10 g/dL) y, por lo tanto, tuvieron que detener el tratamiento con dicloruro de radio-223; sin embargo, todos los pacientes del grupo B hierro Sucrosomado® registraron al final del estudio un nivel de Hb >10 g/dL y llegaron a completar los 6 ciclos previstos de radioterapia.

Para la Dra. Federica Bertini, de este estudio se pueden extraer algunas conclusiones prácticas:

1. Los pacientes con cáncer de próstata avanzado y metástasis óseas tratados mensualmente con inyecciones intravenosas de dicloruro de radio-223 pueden precisar, en la mayor parte de los casos, suplementación con hierro.

2. El hierro oral Sucrosomado® puede emplearse como una terapia de apoyo, capaz de reducir la fatiga y de mejorar la calidad de vida de estos pacientes.

3. El hierro oral Sucrosomado® es un suplemento bien tolerado y que ha demostrado aumentar la Hb, manteniéndola por encima de un nivel mínimo (de más de 10 g/dL), lo que facilita también el cumplimiento de la radioterapia indicada.

4. Podemos considerar el uso profiláctico de hierro oral Sucrosomado® para prevenir la necesidad de transfusiones y/o el uso de AEE en pacientes con anemia leve previa y para mejorar el cumplimiento del tratamiento con dicloruro de radio-223.

5. Además, el empleo de hierro oral Sucrosomado® puede contribuir a aumentar la oxigenación tisular, mejorando la sensibilidad tumoral a la radiación e, incluso, a otras formas de quimioterapia.

6. Estos datos necesitan ser confirmados en una cohorte más grande de pacientes.


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Como colofón a este curso, se pudo disfrutar de una conferencia magistral, por parte de la Dra. Mercè Cladellas, en la que se puso de relieve la trascendencia que tiene la presencia de la anemia en el entorno de la cirugía cardiaca, ya que “se trata de un trastorno muy habitual, que llega a estar presente en una tercera parte de pacientes sometidos a cirugía cardiaca electiva”.

Aunque las razones de esta alta prevalencia aún no están claras, se considera que puede estar relacionada con la edad avanzada, la presencia habitual de comorbilidades e, incluso, con el tratamiento previo recibido (fármacos como los diuréticos, los inhibidores de la ECA o los protectores de la membrana gástrica que aumentan el riesgo de anemia) o el propio proceso de enfermedad cardiovascular.

Lo que sí resulta evidente es la estrecha vinculación entre la anemia preoperatoria y la obtención de peores resultados tras una cirugía cardiaca1-6. Además, estos pacientes reciben un mayor número de transfusiones de sangre durante la cirugía en comparación con los no anémicos7-8.

Según expuso la Dra. Cladellas, “estos hallazgos subrayan la dificultad de distinguir entre si el aumento de la morbilidad y la mortalidad postoperatoria es secundaria a la anemia en sí o a los efectos adversos de las propias transfusiones de sangre”. Pero, añadió, “independientemente de esto, lo que está claro es que el diagnóstico y tratamiento de la anemia preoperatoria representa una oportunidad para optimizar la situación de los pacientes antes de cirugía cardiaca, lo que reduce las necesidades transfusionales de sangre y mejora potencialmente los resultados postoperatorios”.

Como aspecto a tener en cuenta, la especialista del Hospital del Mar recordó que la presencia de anemia también se asocia con el tipo de intervención quirúrgica cardiaca, ya que habitualmente el riesgo de aparición intraoperatoria de este trastorno depende de si se emplea o no bypass cardiopulmonar: menor riesgo cuando se lleva a cabo la cirugía sin bomba (con el corazón latiendo) que con el clásico bypass cardiopulmonar-circulación extracorpórea, con bomba.

Existe una estrecha vinculación entre la anemia preoperatoria y la obtención de peores resultados tras una cirugía cardiaca1-6.


Mercè CladellasServicio de Cardiología del Hospital del Mar / Instituto de Investigación del Hospital del Mar de Barcelona (España)

Figura 1. Comorbilidades preoperatorias según el grado de anemia

Figura 2. Riesgo de anemia según tipo de intervención cardiaca

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Anemia preoperatoria

A pesar de la ausencia de ensayos aleatorios, la asociación entre la anemia y los resultados adversos postoperatorios es ya algo ampliamente aceptado. Por lo tanto, según sentenció la Dra. Cladellas, “la anemia preoperatoria es un factor de riesgo para la mortalidad operatoria temprana”.

La causa de esta anemia es probablemente multifactorial: a) las concentraciones bajas de Hb pueden poner en peligro el suministro de oxígeno perioperatorio, lo que provoca hipoxia tisular y lesión de órganos; b) el tratamiento de la anemia perioperatoria con transfusiones de glóbulos rojos se asocia con aumentos adicionales de riesgo (la transfusión de una sola unidad de glóbulos rojos aumenta el riesgo de mortalidad y las complicaciones postoperatorias graves en comparación con los pacientes que no reciben transfusión9; c) la anemia preoperatoria puede ser un marcador de condiciones comórbidas.

En los pacientes con enfermedad cardiovascular, el déficit de hierro es común, ya sea debido al agotamiento de las reservas de hierro del cuerpo (deficiencia absoluta de hierro) o debido a la limitada disponibilidad de hierro para eritrogénesis (deficiencia funcional de hierro). Este último es un estado en el que no hay suficiente incorporación de hierro en el tejido hematopoyético, a pesar de que las reservas de hierro son adecuadas.

Aunque la anemia preoperatoria puede ser fácilmente identificada, el diagnóstico de la anemia por deficiencia de hierro funcional es un tema de debate. Un estudio reciente mostró que la causa de la anemia antes de la cirugía cardiaca fue la deficiencia funcional de hierro en el 49% de los casos y deficiencia absoluta de hierro sólo en el 7%10.

En este contexto, se sabe que la anemia preoperatoria podría recuperarse con la administración de hierro intravenoso y/o con la inyección de agentes recombinantes estimulantes de la eritropoyesis (rhEPO). Sin embargo, en palabras de la conferenciante, “aunque el uso de suplementos de hierro por sí mismo en casos de anemia preoperatoria puede aumentar las concentraciones de Hb, en la actualidad se desconoce el efecto de este tratamiento en cirugía cardiaca”.

Se ha demostrado que el tratamiento preoperatorio con rhEPO en pacientes anémicos que tienen una cirugía cardiaca programada se asocia con una reducción de la anemia preoperatoria11,12. En base a su experiencia particular13, la Dra. Cladellas confirmó que “en pacientes anémicos sometidos a sustitución valvular, el tratamiento con rhEPO y hierro intravenoso (que se inició 4 semanas antes de la cirugía), se asocia con un aumento de la Hb preoperatoria y con la disminución de transfusiones de glóbulos rojos. Estos resultados se asocian, además, con estancias hospitalarias más cortas y una mejor supervivencia postoperatoria”.

En la actualidad, varias sociedades científicas apoyan el uso de rhEPO combinado con suplementos de hierro en pacientes con un alto riesgo de padecer anemia postoperatoria (Clase IIa, nivel B)14.

Anemia postoperatoria

También en el postoperatorio de la cirugía cardiaca es un fenómeno frecuente la presencia de anemia. Habitualmente, se vincula con la pérdida de sangre durante el periodo perioperatorio, a la realización de bypass cardiopulmonar, a la existencia de isquemia renal y a la respuesta inflamatoria sistémica.

Se ha apuntado que el tratamiento con hierro intravenoso puede ser más eficaz que el hierro oral para restaurar la anemia postoperatoria. Un reciente ensayo controlado y aleatorizado15 ha evaluado el efecto de la administración preoperatoria de hierro-isomaltosida IV en pacientes sometidos a cirugía cardiaca. A las 4 semanas después de la cirugía cardiaca, un 92% de los pacientes en el grupo de placebo se mantuvieron anémicos en comparación con 61% del grupo tratado con hierro-isomaltosida IV (p >0,05). Por el contrario, otros ensayos clínicos16,17 no han identificado una diferencia significativa en los niveles de Hb utilizando hierro IV (con o sin rhEPO), aunque las dosis de hierro administradas en estos ensayos eran más bajas (<500 mg).

Con todo, la Dra. Cladellas se mostró especialmente optimista por los hallazgos obtenidos hasta el momento en estudios llevados a cabo con la formulación de hierro Sucrosomado®. Tal y como aseguró, “estudios preliminares18,19 indican que esta nueva formulación de hierro , que se administra por vía oral, que es bien tolerado y de fácil absorción, es eficaz para restaurar la anemia, aunque se requieren más estudios”.

Figura 3. Efecto del hierro Sucrosomado® en el manejo de la anemia

en pacientes con enfermedad renal crónica no dializados

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“La anemia preoperatoria en la cirugía cardiaca se asocia con un aumento de la mortalidad y la morbilidad postoperatoria y que, incluso, podría ser un potente predictor de la necesidad de transfusiones de sangre”.

Conclusiones

A modo de resumen, la Dra. Mercè Cladellas extrajo un par de ideas esenciales de su conferencia.

En relación con la anemia preoperatoria en la cirugía cardiaca, subrayó que “se asocia con un aumento de la mortalidad y la morbilidad postoperatoria y que, incluso, podría ser un potente predictor de la necesidad de transfusiones de sangre”. Respecto a su manejo terapéutico, aclaró que “el tratamiento preoperatorio con hierro y EPO puede disminuir la necesidad de transfusiones de sangre y mejorar la supervivencia postoperatoria”.

En relación con la anemia postoperatoria, afirmó que “la terapia con hierro intravenoso se ha mostrado eficaz para mejorar la anemia postoperatoria. Sin embargo, como en el caso de la anemia preoperatoria, se necesitan ensayos clínicos aleatorios para evaluar la eficacia de este tratamiento”.


1. Ranucci M, et al. Impact of preoperative anemia on outcome in adult cardiac surgery: a propensity-matched analysis. Ann Thorac Surg. 2012;94:1134-41.

2. Zindrou D, et al. Preoperative haemoglobin concentration and mortality rate after coronary artery bypass surgery. Lancet 2002;359:1747–1748.

3. Boening A, et al. Anemia before coronary artery bypass surgery as additional risk factor increases the perioperative risk. Ann Thorac Surg 2011;92:805–10.

4. Williams ML, et al. Preoperative hematocrit is a powerful predictor of adverse outcomes in coronary artery bypass graft surgery: a report from the Society of Thoracic Surgeons Adult Cardiac Surgery Database. Ann Thorac Surg 2013;96:1628–34.

5. Elmistekawy E, et al. Preoperative anaemia is a risk factor for mortality and morbidity following aortic valve surgery. Eur J Cardiothorac Surg. 2013;44:1051-5.

6. Cladellas M, et al. Is pre-operative anaemia a risk marker for in-hospital mortality and morbidity after valve replacement? Eur Heart J. 2006;27:1093-9.

7. Habib RH, et al. Adverse effects of low hematocrit during cardiopulmonary bypass in the adult: should current practice be changed? J Thorac Cardiovasc Surg. 2003;125:1438-50.

8. Van Straten AH, et al. Preoperative hemoglobin level as a predictor of survival after coronary artery bypass grafting: a comparison with the matched general population Circulation. 2009;120:118-25.

9. Ferraris VA, et al. Surgical outcomes and transfusion of minimal amounts of blood in the operating room. Arch Surg. 2012 Jan;147(1):49-55.

10. Hung M, et al. A prospective observational cohort study to identify the causes of anaemia and association with outcome in cardiac surgical patients. Heart. 2015 Jan;101(2):107-12.

11. Alghamdi AA, et al. Does the use of erythropoietin reduce the risk of exposure to allogeneic blood transfusion in cardiac surgery? A systematic review and meta-analysis. J Card Surg. 2006;21:320-6.

12. Muñoz M, et al.Perioperative intravenous iron: an upfront therapy for treating anaemia and reducing transfusion requirements. Nutr Hosp. 2012;27:1817-36.

13. Cladellas M, et al. Effects of preoperative intravenous erythropoietin plus iron on outcome in anemic patients after cardiac valve replacement. Am J Cardiol. 2012 ;110:1021-6.

14. Leal-Noval SR, et al. The 2013 Seville Consensus Document on alternatives to allogenic blood transfusion. An update on the Seville Document. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2013;60:263.e1-263.e25.

15. Johansson PI, et al. Intravenous iron isomaltoside 1000 (Monofer®) reduces postoperative anaemia in preoperatively non-anaemic patients undergoing elective or subacute coronary artery bypass graft, valve replacement or a combination thereof: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial (the PROTECT trial). Vox Sang. 2015;109:257-66.

16. Madi-Jebara SN, et al. Postoperative intravenous iron used alone or in combination with low-dose erythropoietin is not effective for correction of anemia after cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2004;18:59-63.

17. Garrido-Martín P, Nassar-Mansur MI, de la Llana-Ducrós R, et al. The effect of intravenous and oral iron administration on perioperative anaemia and transfusion requirements in patients undergoing elective cardiac surgery: a randomized clinical trial. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2012;15:1013-8.

18. Yuan L, et al. Effect of iron liposomes on anemia of inflammation. Int J Pharm. 2013;454:82-9.

19. Pisani A, et al. Effect of oral liposomal iron versus intra-venous iron for treatment of iron deficiency anaemia in CKD patients: a randomized trial Nephrol Dial Transplant. 2015;30:645-52.


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7. Conclusiones / Take home messages


• Debemos prestar más atención a la anemia, que está presente en un número creciente de personas y que se correlaciona con un amplio número de enfermedades.

• La anemia afecta a una tercera parte de la humanidad, es decir, a más de 2.000 millones de personas.

• Al menos la mitad de las anemias están provocadas por la deficiencia de hierro.

• La vía oral es la preferida para hacer la suplementación de hierro, pero a menudo presenta dificultades de absorción además de numerosos efectos adversos.

• Hay que tratar mejor la anemia ferropénica, y ahora disponemos de recursos que están demostrando eficacia, seguridad y comodidad en el manejo de este trastorno.

• Menos de un 10% de la absorción del hierro Sucrosomado® es dependiente de la hepcidina, mientras que más del 90% de su absorción se lleva a cabo por mecanismos independientes de la hepcidina. Eso asegura, entre otras ventajas: mejor tolerabilidad, aumento del cumplimiento y una mayor biodisponibilidad del hierro.

• Todo el hierro que no es eficazmente absorbido por el organismo puede interferir con la mucosa intestinal, y provocar efectos secundarios.

• El hierro Sucrosomado® no se asocia con toxicidad hepática: no induce la expresión de genes de estrés oxidativo o la producción de especies reactivas del oxígeno; por lo tanto, se tolera mejor y es menos hepatotóxico que otras formulaciones orales de hierro.

• A la mayoría de las personas con enfermedad celíaca no se les pueden administrar las sales de hierro porque tienen intolerancia a ellas. En estos casos, se ha observado que la administración de hierro oral Sucrosomado® es una opción segura y eficiente en estos casos, así como en pacientes que han fracasado previamente al sulfato ferroso.

Menos de un 10% de la absorción del hierro Sucrosomado® es dependiente de la hepcidina, mientras que más del 90% de su absorción se lleva a cabo por mecanismos independientes de la hepcidina.

Figura 2. Evaluación de la hepatoxicidad del hierro Sucrosomado®

Figura 1. Mecanismos de absorción del hierro Sucrosomado®

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• El hierro oral Sucrosomado® representa una alternativa segura y eficaz al hierro intravenoso para pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal con déficit de hierro leve-moderado y que son intolerantes a las sales de hierro por vía oral. Su tolerabilidad y seguridad es excelente, se

logra una recuperación eficaz de los niveles de Hb (hasta un 33% de los pacientes alcanzan niveles normales), se mejora la calidad de vida y se logra un elevado nivel de adherencia (> 90%), con una alta tasa de aceptación por parte de los pacientes (> 80%).

Figura 3. El hierro oral Sucrosomado® en el manejo de la anemia de pacientes con enfermedad

inflamatoria intestinal

Figura 4. Hierro oral Sucrosomado® en el manejo de la anemia en cirugía bariátrica

7. Conclusiones

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• El hierro oral Sucrosomado® puede representar una excelente alternativa al hierro IV para el tratamiento de mantenimiento en pacientes sometidos a una cirugía bariátrica y con deficiencia de hierro.

• En pacientes oncológicos se registra una alta prevalencia de anemia (32%) y de déficit de hierro (43%), lo que acarrea importantes consecuencias negativas para el paciente. Por eso, el estatus del nivel de hierro debe ser obligatoriamente evaluado en estos pacientes.

• Un suplemento de hierro adecuado en pacientes con cáncer puede corregir la anemia, mejorar la tasa de respuesta a agentes estimuladores de la eritropoyesis y, probablemente, reducir costes.

• Las nuevas terapias dirigidas en oncología se asocian con un aumento de la incidencia de anemia, siendo el riesgo global de un 32% (anemia de cualquier grado). En estos casos, las nuevas formulaciones de hierro oral parecen ser al menos igual de efectivas y bien toleradas que en el hierro IV.

• Estudios preliminares con hierro oral Sucrosomado® muestran que es eficaz en la prevención de la caída de Hb <10 g/dL en pacientes oncológicos que siguen un tratamiento con terapias dirigidas a una diana molecular.

• La cirugía mayor programada, tanto cardiaca como oncológica, se debe posponer hasta conseguir una mejora de la anemia o su resolución.

• Si se opta por el hierro oral convencional, se aconseja administrar una dosis baja (≤80 mg) en días alternos (para evitar bloqueo de hepcidina); en el caso del hierro IV, 1000-1500 mg de hierro IV (dosis única, 15-30 min) es suficiente para la mayoría de los pacientes quirúrgicos con anemia por déficit de hierro.

Figura 5. Manejo de la anemia en pacientes con cáncer

Figura 6. Una oportunidad para el hierro oral Sucrosomado® en pacientes oncológicos con

tratamientos moleculares

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Figura 7. Comparación de altas dosis de hierro oral Sucrosomado® con hierro IV en pacientes

con anemia ferropénica refractarios a las sales de hierro

• Se debe considerar los AEE (1-2 x 40.000 UI) en pacientes con Hb <13 g/dL después de hierro IV, si no hay contraindicaciones.

• Con dosis elevadas de hierro Sucrosomado® (dos comprimidos de 30 mg dos veces al día) se obtienen similares resultados que con el hierro IV en términos de recuperación de los niveles normales de Hb en pacientes

con anemia refractaria a las sales orales; sin embargo, se mejoran más los parámetros de calidad de vida y se obtiene una significativa disminución de los costes asociados.

• Hay que dar una oportunidad al hierro oral Sucrosomado®, sus pacientes se lo agradecerán.

7. Conclusiones

ENTREVISTAS

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¿Hasta qué punto es un problema habitual e importante la anemia por déficit de hierro en las enfermedades oncológicas?

Es un problema común. Además, la anemia en el paciente oncológico es una enfermedad compleja, multifactorial que conlleva importantes implicaciones clínicas y socioeconómicas. La corrección de la anemia en los pacientes oncológicos debe ser una prioridad; sin duda, es indispensable curar la anemia en esta situación, de la mejor forma posible.

Sin embargo, aún parece existir cierta resistencia, en el ámbito oncológico, a darle la importancia que tiene a este trastorno…

Es cierto. Aún el empleo de suplementos de hierro en Oncología es escaso y la terapia con hierro es utilizada por el oncólogo de forma discrecional.

¿A qué se debe esto?

Entre otros motivos, esto se debe a la subsistencia de la falsa convicción de que los pacientes oncológicos no tienen déficit de hierro porque sus niveles de ferritina suelen ser altos, ya que se considera que con el hierro aportado por los alimentos es suficiente, porque los pacientes también pueden abastecerse de los depósitos orgánicos de hierro y porque existe cierto miedo a la toxicidad derivada de la administración de estos suplementos.

¿Cuáles son los principales factores implicados en el desarrollo de la anemia en pacientes oncológicos?

Las causas pueden ser múltiples, lo que aún dificulta más su manejo. Por eso, el abordaje de este problema debe ser multidisciplinar. Además, existe el obstáculo añadido de que algunos fármacos oncológicos son inductores de episodios de anemia, lo que complica aún más su manejo clínico.

¿Y qué aportan en este ámbito los agentes estimuladores de la eritropoyesis y los suplementos orales de hierro?

Son fármacos que están indicados en el tratamiento de la anemia sintomática inducida por quimioterapia. Es controvertida la utilización concomitante de hierro oral como suplemento de los agentes estimuladores de la eritropoyesis en pacientes con anemia inducida por la quimioterapia. Pero la mayor parte de los estudios realizados en este ámbito han empleado hierro oral convencional, que tiene una baja biodisponibilidad y una limitada absorción gastrointestinal.

¿Esto se podría resolver con el uso de hierro Sucrosomado®?

Ya hay estudios en los que se pone de manifiesto que, en comparación con hierro convencional, la suplementación con hierro oral Sucrosomado® asociada a agentes estimuladores de la eritropoyesis favorece una concentración más elevada de hemoglobina, con una mayor y mejor absorción del hierro, una biodisponibilidad más elevada, buena tolerabilidad y con un cumplimiento total por parte de los pacientes. Esta nueva formulación de hierro puede ayudar a optimizar la respuesta del paciente a las eritropoyetinas.

Paolo Pedrazzoli Departamento de Oncología Médica del IRCCS Policlínico San Matteo de Pavia (Italia)

“La corrección de la anemia en los pacientes oncológicos debe ser una prioridad”.

8. Entrevistas

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ENTREVISTA Sandro Barni

Como co-organizador de este Curso, ¿qué valoración hace de la presente edición?

Estoy muy satisfecho. Este Curso ha demostrado una extraordinaria capacidad para adaptarse a las necesidades formativas de un número creciente de asistente en relación con el tema de la anemia por déficit de hierro. Aunque ya es el cuarto año consecutivo que se celebra, este Curso tiene la capacidad de sorprender y de reinventarse en cada nueva edición.

¿Y, entonces, qué podremos esperar para la próxima cita?

No puedo adelantar mucho, pero seguro que se introducirán cambios, probablemente incluso en su denominación. Es obvio que ya no se trata únicamente de un curso con participantes de la zona mediterránea, sino que ya hay congresistas de otros muchos países europeos e, incluso, de otros continentes.

De lo que no cabe duda es que el tema de la anemia por déficit de hierro interesa…

Por supuesto, y de ahí el éxito de esta reunión. Éste es un evento que se va consolidando con los años y prueba de ello es que este año hemos contado con la participación de

casi 300 profesionales procedentes de 13 países, no solo de la cuenca mediterránea, sino también de Rusia, Estados Unidos o Australia.

¿Y qué destacaría de las evidencias presentadas en el foro de este año en relación con el hierro Sucrosomado®?

Han sido muchas, y procedentes de diferentes ámbitos y disciplinas. Desde la perspectiva de la farmacología, cada vez conocemos mejor cómo funciona este suplemento y cómo desarrolla su particular capacidad para ser óptimamente absorbido por el organismo. Además, son numerosos los estudios que se están poniendo en marcha para evaluar su capacidad en el manejo de la anemia por déficit de hierro asociada a diferentes enfermedades.

¿Considera positivas estas experiencias que se van a acumulando?

Sí, por supuesto. En muchos casos aún son estudios pequeños y/o que se encuentran en fases iniciales de desarrollo, pero los resultados preliminares que se van obteniendo no dejan lugar a las dudas. Estamos ante un suplemento oral de hierro que supera a los compuestos tradicionales de hierro que se administran por vía oral y que, al menos, resulta tan eficaz y seguro como el hierro intravenoso; además, es muy bien aceptado por los pacientes, y eso es crucial.

Sin duda, en este curso se aprenden muchas cosas nuevas. Yo mismo aprendo más cada nueva edición en relación con la anemia ferropénica y también sobre el hierro Sucrosomado®, y no solo en el ámbito de la Oncología. Esto explicaría, en gran parte, el éxito de este encuentro.

Sandro Barni Director del Departamento de Oncología de la Unidad de Oncología Médica de Azienda Ospedaliera en Treviglio-Caravaggio (Bérgamo, Italia)

“Este Curso tiene la capacidad de sorprender y de reinventarse en cada nueva edición”.

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ENTREVISTA Manuel Muñoz

¿Qué desarrollo cree que podría tener este evento, que ya alcanza su cuarta edición?

A la vista de la aceptación obtenida en la presente edición, el futuro de este evento es más que prometedor. Es de agradecer el esfuerzo de PharmaNutra y Zambon (así como la de sus partners internacionales) en la financiación del mismo.

Desde el comité científico trataremos de confeccionar un programa cada vez más atractivo, siempre desde el prisma de multidisciplinidad, ampliándolo al abordaje de la anemia en otras áreas médicas y contemplando la posibilidad de incluir sesiones más interactivas. Estas últimas vendrían a reforzar los conocimientos adquiridos y facilitar su implementación en la práctica diaria.

¿Cree que la anemia sigue siendo un trastorno al que no se le presta, en ocasiones, la atención necesaria?

Sin duda. Salvo en algunas especialidades (p.e., nefrología o digestivo) la anemia es considerada como “algo que acompaña a la enfermedad de base” y que, por tanto, se resolverá cuando tratemos ésta. Esto no es siempre así y, además, cada vez tenemos más datos que indican que la anemia per se es un factor independiente de riesgo de morbilidad, mortalidad, ingreso hospitalario, mayor duración de la hospitalización y calidad de vida. En nuestro medio y

según las distintas patologías, la deficiencia de hierro absoluta o funcional está presente en más de la mitad de las anemias. Y además, como se discutió durante el desarrollo del curso, considero que el conocimiento de los profesionales de la medicina, en general, sobre el metabolismo del hierro y de las implicaciones clínicas de su alteración (no solo la anemia) es francamente insuficiente. Esto hace que no se le preste la atención debida y que cuando se hace, muchas veces, no se realice un diagnóstico correcto o no se aplique el tratamiento adecuado. La mayoría de los profesionales conocen poco las distintas características de la formulaciones de hierro oral, y aún menos las de los preparados para administración endovenosa.

¿En qué áreas terapéuticas está adquiriendo mayor valor el abordaje de la anemia?

La preocupación por la detección de la anemia (y la ferropenia) y su tratamiento, es común en algunas especialidades médicas, como la nefrología, ginecología o enfermedades digestivas. Se le da cada vez mayor importancia en cirugía, ya que es el principal factor independiente de riesgo de transfusión (que conlleva asimismo sus propios riesgos, morbimortalidad peri-operatoria, prolongación de la estancia hospitalaria y retraso en la vuelta a la actividad habitual tras la intervención). En otras áreas, como la oncología o la cardiología, queda aún mucho camino por recorrer antes de que nuestros colegas asuman la importancia de la anemia en el manejo clínico de sus pacientes y actúen en consecuencia.

¿Qué le han parecido las evidencias presentadas en relación con el hierro Sucrosomado® (farmacocinética, seguridad, eficacia,...)?

En este curso hemos podido comprobar cómo ha avanzado la investigación básica y clínica sobre esta particular formulación de hierro oral. Respecto a su farmacocinética, los datos presentados por la Prof.a Zambito parecen evidenciar un triple mecanismo de absorción del hierro Sucrosomado®. Una vía hepcidin-dependiente, común con las sales de hierro


“En este curso hemos comprobado el avance en la investigación básica y clínica del hierro Sucrosomado®”.

Cada vez tenemos más datos que indican que la anemia per se es un factor independiente de riesgo de morbilidad, mortalidad, ingreso hospitalario, mayor duración de la hospitalización y peor calidad de vida.

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ENTREVISTA Manuel Muñoz

oral férricas o ferrosas, que afectaría a menos del 10% de la dosis administrada, y otras dos vías, independientes de la hepcidina, que comportaría un transporte transcelular de los liposomas a través del enterocito o su capación por la células M del intestino, con liberación de los mismos a la circulación linfática (como ocurre con los quilomicrones que contiene la grasa absorbida de los alimentos), para su posterior incorporación a la circulación sanguínea.

Estas características parecen conferirle mayor tolerabilidad, biodisponiblidad, adherencia al tratamiento y eficacia, pero sin que se produzcan fenómenos de toxicidad por daño oxidativo a nivel hepático, como demostró la Dra. Garuti utilizando cultivos celulares de células hepáticas. También le confiere una mejor tolerabilidad, haciendo posible su administración a pacientes con mala tolerabilidad a otras formulaciones de hierro oral, como mostraron los Dres. Elli y Bastida en pacientes con enfermedad celíaca o enfermedad inflamatoria intestinal, y una mayor eficacia en pacientes, como los de cirugía bariátrica (Dra. Ciudin), en los que los tramos intestinales en los que se produce la absorción de las sales de hierro están disminuidos o ausentes.

¿Qué oportunidades terapéuticas cree que puede ofrecer el hierro Sucrosomado®?

Especial mención merece la eficacia del hierro Sucrosomado® en el tratamiento de la anemia en pacientes que presentan inflamación como es el caso de la anemia relacionada con el cáncer, que si bien es causada por un mecanismo multifactorial, la alteración del metabolismo del hierro juega un papel crucial en su desarrollo (Dr. Pedrazzoli). Los datos presentados por el Dr. Petrelli sobre el uso de hierro Sucrosomado® para el manejo de la anemia inducida por los nuevos tratamientos del cáncer, aunque preliminares, son altamente prometedores. En estas patologías, el hierro Sucrosomado® podría constituir una alternativa real al uso de hierro intravenoso, especialmente en los tratamientos de mantenimiento.

Así mismo, un campo emergente sería la corrección de la anemia preoperatoria en la que hasta ahora solo los preparados de hierro intravenosos parecen jugar un papel relevante, dada la lentitud y baja eficacia del tratamiento con sales de hierro, como pusieron de manifiesto los Dres. García-Erce y Cladellas.

Sin embargo, los datos presentados por el Dr. Giordano sobre tolerabilidad, rápida eficacia, mejora de la calidad de vida y costes de la administración de hierro sucrosomado oral a altas dosis (120 mg/día), en comparación con los obtenidos mediante la administración de hierro gluconato intravenoso, abren la puerta a su posible aplicación en el manejo de la anemia preoperatoria; algo de lo que se beneficiaría tanto el paciente como el sistema de salud.

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zambon, sau - déficit de hierro · paolo pedrazzoli departamento de oncología médica del irccs...

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