XXVI Congreso Nacional de la SEAP-IAP CLUB DE PATOLOGÍA HEPATOBILIAR

Lesiones hepáticas tóxico-medicamentosas

Yuri Rodrigues – Anatomía Patológica Emilio Burgos – Anatomía Patológica

Francisco Gea – Digestivo, Hepatología Elena Ramírez – Farmacología Clínica

Hospital Universitario La Paz. Madrid

Mujer de 61 años con Artritis Reumatoide (FR +, CCP -)

diagnosticada hace 20 años, con actividad inflamatoria

persistente en manos, codos, hombros y pies a pesar de

tratamiento, que presenta elevación progresiva de

transaminasas.

Antecedentes personales:

AR clásica

Miopatía y Fascitis eosinofílica

Hipoplasia de serie blanca.

Bronquiectasias

Colitis linfocítica

CASO CLÍNICO

Artritis Reumatoide:

Uso casi universal de combinaciones de fármacos modificadores

de la enfermedad que suelen ser bien toleradas.

Los DMARDS (Disease Modifying Antirheumatic Drugs) más

utilizados son: MTX, HCQ, SSZ

Metotrexate el más implicado en hepatotoxicidad

Tratamiento biológico en fallo terapéutico de DMARDS

Tratamientos preliminares:

Sulfasalazina: durante 3 meses en 2002. Suspendido por intolerancia

digestiva.

Infliximab: reacción infusional en 2002

Metotrexate: En 2004, suspendido por leucopenia.

Hipoplasia de serie blanca (aspirado y biopsia de MO)

En 2009 durante 2 meses. Suspendido por empeoramiento

progresivo de leucopenia

Etanercept:2003- 2005. Suspendido por infecciones cutáneas.

Leflunomide: 2003 a 2006. Suspendido por infección cutánea.

07 08 09 10 11 12 06 05 04 03 02

EA

07 08 09 10 11 12 06 05 04 03 02

Tratamiento actual:

Omeprazol 20mg/día

Prednisona 5mg/día desde hace más de 10 años

Abatacept desde 2008, tras fallo con anti TNF.

Hidroxicloroquina 200mg/día desde 2007

Estimuladores de colonias ocasionales.

Paracetamol: 650mg (4cps a la semana) desde el 2008

EA

Otros hábitos • No fumadora, no ingesta de alcohol. • Digestive esporádicamente 1 infusión Composición: Rooibo, manzanilla, anís, hinojo, menta crespa, menta pimienta, alcarabea, raíz de regaliz, hoja de zarzamora

• Infusiones de poleo y manzanilla con anís (1 infusión al día).

Ab My Jn Jl Ag Se Oc No Di

2011

EA

HCQ

Abatacept

Omeprazol

PRUEBA RESULTADO

SEROLOGÍAS HBsAg: negativo HBcAc: positivo HBsAc: positivo DNA Virus B: negativo

HCV: negativo PCR Virus C: negativo

CMV: IgG positivo VEB: negativo

HAV: inmunización HEV: negativo

INMUNOLOGÍA ANA, AML, AMA : negativos Anti KLM negativo

ECOGRAFÍA ABDOMINAL

Normal.

METABOLISMO Ceruloplasmina 30,7. Metabolismo férrico normal

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

Ab My Jn Jl Ag Se Oc No Di En Fe Mr Ab My

2011 2012

EA H3N2

Bx

HCQ

Abatacept

BIOQUÍMICA Proteínas totales 6,2 g/dL; Colesterol total 206 mg/dl; Albúmina y bilirrubina normales GOT 255 GPT 361 GGT 111 ALP 118

863

Diagnóstico Morfológico

Tejido hepático con ligera necrosis e inflamación centrolobulillar y ligera

inflamación portal, compatible con hepatitis tóxica.

Diagnóstico diferencial:

• Hepatitis viral aguda

• Hepatitis tóxica

• Inicio de Hepatitis Autoinmune

BIOPSIA HEPÁTICA EN DILI

La lesiones hepáticas inducidas por fármacos pueden mimetizar todas

las formas de enfermedades hepáticas tanto agudas como crónicas

El patrón de “hepatitis viral” es uno de los más frecuentes

La biopsia hepática puede no ser diagnostica en muchos casos de

DILI.

La necrosis centrolobulillar con mínima inflamación portal son

relativamente característicos de DILI

El principal papel de la biopsia es excluir otras causas posibles de

daño hepático más que hacer un diagnóstico definitivo de DILI y por

eso no se recomienda hacer como rutina o tempranamente.

Practical guidelines for diagnosis and early management of DILI

World J Gastroenterol 2008; 14(44): 6774-6785

Causas de daño hepático que deben ser excluídas

antes de establecer el diagnóstico de hepatotoxicidad

Hepatitis virales.

Enfermedades autoinmunes: ANA, AML, AMA, anti-LKM-1

Obstrucción biliar: Ecografía abdominal rutinaria,

RM vía biliar y/o colangiografía (colestasis)

En contextos clínicos específicos : CMV, EBV, Herpes, Hepatitis E,

salmonella, campylobacter y listeria.

Alcohol

Enfermedad de Wilson.

Hepatitis isquémica.

Otros: Deficiencia de alfa-1 antitripsina, hemocromatosis.

Abatacept

Puede reactivar la hepatitis B

Mayor incidencia de hepatitis E.

J Hepatol. 2012 Jun;56(6):1420-1.

Desde su comercialización (2007) no se han publicado casos

de hepatotoxicidad.

Antipalúdicos en Artritis Reumatoide

Hidroxicloroquina y Cloroquina

El incremento de enzimas hepáticas ha sido reportado en menos de

1% de casos, aunque en pacientes con hepatitis viral y porfiria cutánea

tarda alcanza el 50%

Giner GV et al. Clin Reumatol 2007; 26(6): 971-2

HYDROXYCHLOROQUINE

Antipalúdicos en Artritis Reumatoide

Hidroxicloroquina y Cloroquina

El mecanismo del daño parece ser la depleción de GSH y peroxidación

lipídica, si bien los casos se describen al inicio del tratamiento.

Jamshidzadeh A et al. J Appl Toxicol 2007; 27(4): 322-6

Gut 1994; 35: 569-570

• Mujeres sin enfermedad hepática subyacente

• HCQ 200 mg/12 h por 2 semanas. LES y Enfermedad de Still

• Necrosis masiva y submasiva hepática.

Infiltrados inflamatorios de linfocitos, con abundantes células

plasmáticas y ocasionales eosinófilos y macrófagos.

• Exitus y Trasplante hepático.

Clin Rheumatol 2007, 26: 971-972

• Mujer 26 años

• HCQ a dosis baja (200 mg/día)

• AST 399 UI/l, ALT 285 UI/l. Normalización gradual tras retirada del

fármaco

• No se realizó biopsia hepática

Se cambia fármaco a CQ sin complicaciones

Ab My Jn Jl Ag Se Oc No Di En Fe Mr Ab My

2011 2012

Farmacología Clínica

La farmacocinética de abatacept (promedio de vida media de

eliminación de 13 días) no es suficiente para explicar un inicio tan

retardado de la elevación de transaminasas.

El rápido efecto retirada se considera de mayor evidencia para relación

con cloroquina.

Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) in Drug

Induced Liver Injury

HCQ: 7 (Probable)

Abatacept: 4 (Posible)

Reexposición: Abatacept

EVOLUCIÓN

Se concede la baja laboral permanente (Octubre 2012)

Se reinicia Abatacept (Octubre 2012) con vigilancia estrecha de

enzimas hepáticas y de reactivación de virus HB.