wnt jelátvitel
DESCRIPTION
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
WNT JELÁTVITEL
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Berki Tímea és Boldizsár FerencJelátvitel
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Wnt molekulák felfedezéseWnt gének: • Wingless (szárny nélküli) gén a Drosophila
melanogaster-ben• Int gén egérben• 24 került felfedezésre• 19 jelenik meg emlősben• 10 receptor gén – Frizzled receptorok
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Wnt család fehérjéi19 szekretált glikoprotein, melyek a fejlődés különböző folyamatait szabályozzák:• A sejt sorsának a meghatározása• Sejt proliferáció• Sejt polaritás és sejtmigráció• Daganat fajták • Öregedés folyamatai
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Frizzled (Fz) család receptorok• 7-TM receptorok; egy aktív Wnt-Fz receptor komplex
összeszerelődéshez ko-receptorok jelenléte is szükséges, mint a low-density lipoprotein-related protein 5 és 6 (LRP5/6)
• Kanonikus útvonal aktivátorai: Wnt1, Wnt3, Wnt3a, Wnt7a, Wnt7b, Wnt8
• Nem-kanonikus útvonal aktivátorai: Wnt5a, Wnt4, Wnt11
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Kanonikus útvonal• Fejlődő timocitákban és a tímusz epitéliumban írták le• A Wnt-Fz-LRP6 komplex jelátvitele a Dishevelled (Dvl) 3
doménjének foszforilációját eredményezi, amely egy citoszolikus jelátvivő molekula
• A Dvl aktivációja a végül a GSK-3 foszforilációját és ennek következtében gátlását eredményezi
• A GSK-3 gátlása a -katenin stabilizációját és következményes citoszolikus akkumulációját okozza, amely aztán transzlokálódik a sejtmagba
• -katenin aktív transzkripciós faktor komplexet képez a T-sejt faktor (LEF1, TCF1, TCF3, TCF4) családdal és a transzkripciós iniciátor p300-al
• A transzkriciós komplex sikeres összeállása különböző target gének aktivációját okozza, mint a cyclin-D1, c-myc, c-jun , Fra-1 VEGFR, stb.
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Nem-kanonikus útvonal• -katenintől független• Elágazik a következő 2 útvonal felé:
1. Poláris sejt polaritás (PCP) vagy c-Jun-N terminális kináz (JNK) / Activating Protein (AP1) dependens útvonal
2. Ca2+ vagy Protein kináz C (PKC)/Kalmodulin kináz (CaMKII)/Nuclear Factor of Activating T- cells (NFAT) dependens útvonal
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Wnt jelátviteli útvonalakKanonikus útvonal Wnt/Ca2+
Citoszkeletálisújraszerveződés
„Planar” sejt polaritás
Gén transzkripció
Sejtmag
PKC
PLC
NFAT
Ca2+
Kalcineurin
RacRhoA
JNK
G -fehérjék?
CaMKII
NFATP
Citoplazma
Plazma membrán
DIX PDZ DEP
Daam1
ROCK
Prickle
LRP5/6
-katenin
DIX PDZ DEP
AxinGSK3b
APC
-TrCP
-kateninLEF/TCF
-katenin
Dsh Dsh
Wnt
Frizzled
Axin
Wnt5a
Frizzled
Wnt11
Frizzled Stbm
Nincs Wnt jel
?
?
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Kanonikus Wnt útvonal
Sejtmag
Wnt8
Citoplazma
Plazma membrán
LRP5/6
Frizzled
-katenin
Axin DIX PDZ DEP
TCF3
Dsh
Dkk1
Krm
Anterior gének
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
-katenin a sejt adhézióban
Sejtmag
-kateninLEF/TCF
Transzkripció
Citoplazma
Plazma membrán
-kateninAxin
GSK3b
APC
-katenindegradáció
Wnt
Frizzled
Nincs Wnt jel
Dsh
-katenin
P
P
a-katenin
Kadherin
-katenin
-katenin
Kadherin
a-katenin
a-k
aten
in
Kadherin
-ka
teni
n
a-k
aten
in
Kadherin
-ka
teni
n
Adherensjunkció
+ Wnt jel
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Alzheimer betegség I.
NFT-k kialakulásaApoptózis
NO
Activált mikroglia
DNS károsodás
Excitotoxicitás
Sejtciklus aktiváció
Abnormális DNS szintézis
AP
p53
Gyors bAP toxicitás Késleltetett bAP toxicitásWnt
Dkk1Bax-
+
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Alzheimer betegség II.Késői állapot
↓ Tau foszforiláció
GSK3
Wnt
Frizzled
Akt
PI3K
Dkk1
Krm
↑ Tau foszforiláció
GSK3
Wnt
Frizzled
Akt
PI3K
Dkk1
Krm
Korai állapot
P
GD3 szintáz-ciklin D1
-katenin
GSK3
Wnt
Frizzled
Dsh
Sejtmag
-kateninLEF/TCF
AP
Akt
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Növekedés
-katenin
GSK3
Wnt
Frizzled
Dsh
Sejtmag -katenin
TCF4
Frat
PP2A
AxinAPC
-TrCP
TCF4
Frp
Nkd 1 és 2
Dominánsan negatív Dsh-k
Dominánsan negatív Frizzled-ek
ICAT
CK-1,2
Wnt és Tcf jelátvitel gátlása a kanonikus útban
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
PKC izoformák a Wnt jelátvitelben• PKCa• PKCd• PKCz
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
The classical view of three independent Wnt signalling pathways1. The canonical pathway is the first and best
characterized Wnt pathway. Signals are coming through the 7 transmembrane domains of Frizzled-receptors, than Dsh is phosphorylated and signal is transmitted via -catenin to TCF/LEF in the nucleus.
2. Ca-dependent Wnt signaling is transmitted by Frizzleds and G-proteins and the intracellular signaling molecules are CaMKII and different izotypes of PKCs. Inhibitory signals can use TAK and NLK to get into the nucleus. One of the key targets is NF-AT.
3. Planar cell polarity pathway is Ca dependent and using JNK as well as PKCs to transduce signals to the AP1 complex.
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Milyen betegségekben van szerepe a Wnt jelátvitelnek?• Gyulladás• Fibrózis• Rák
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Wnt célgének
Wnt célgénekKanonikus útvonal(-katenin/TCF)
Ciklin D1, MMP-k, c-myc, Cox-2, c-jun, Fra-1, VEGFR, EGFR
Ca2+ útvonal(NFAT, NFkB)
IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-15, IFN-, GMCSF, TNF-a, ICAM-1
PCP útvonal(AP1)
Ciklin D1, MMP-k, FasL, Bim, Bcl3, FL1, GMCSF
GYULLADÁSSZÖVET
REGENERÁCIÓ ÉS REMODELLÁLÁS
IL-1, Il-8, IL-6, MMP-k FGF10, TGFb, BMP4, MMP-k
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Reumatoid arthritisz
CD34+ csontvelőiprogenitorsejt infiltráció
Gyulladásosstimulus
Leukocita infiltráció
Emelkedett Wnt5a
IL6, IL8, IL15,metalloproteinázok
Ízületi károsodás
Wnt1Wnt5aWnt11Wnt13
Fz-2Fz-5Fz-7
Synoviociták
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011A Wnt4 jelátvitelben öregedés alatt bekövetkező molekuláris változások• A Wnt4 főleg a -katenin függő kanonikus útvonalat használja• A Wnt4 szint csökken a tímusz öregedése alatt• A Wnt4 receptorai a Frizzled-4 és Frizzled-6• A Wnt4 receptorok expressziós mintázata változik a tímusz
öregedése során• Öregedés során a receptorok egyensúly a Fz-6 irányába tolódik
el, amely negatív jeleket továbbít• PKCd intracellulárisan modulálja a Wnt4 jeltovábbítást• A CTGF – a Wnt4 egyik célgénjének - expressziója emelkedik
öregedés során• A CTGF a -katenin függő jeltovábbítási útvonal negatív
regulátora• A CTGF és egyik nemrégiben leírt receptora a Fz-8 egy
másodlagos negatív visszacsatoló mechanizmusban vesz részt a Wnt4 jeltovábbítási rendszerben