Kurzvortri~ge 225

vorher r solehe Besch~digungen akkumuliert haben. Wenn die Wahr- seheinlichkeit p bei wiederholter Verabreichung von Dosis zu Dosis un- ver/~ndert bleibt, dann ist die Wahrscheinlichkeit p(x), die besagt, daI3 eine offenbare toxisehe Reakt ion naeh x Dosen zu Stande kommt, nega- t iv binomial verteflt und durch folgende Formel gegeben: p(x) (~:~) pr(1 __p)x-r. Fiir reversibel wirkende Pharmaka muB man an- nehmen, dab die elementare Besch~digung sieh im Zeitinterva]l z~dsehen zwei Dosen mit der Wahrscheinlichkeit w wieder reparieren l~Bt, so dab gilt: p(x)-=-(~i~)[(1--w)p]r[1--(1--w)p]Z-r. Weft es auch in dJesem Fall sich um eine negativ binomiale Verteilung handelt, kSnnen ~dr ganz allgemein schreiben: p ( x ) = (~2~)pr(1 __p)x-r, wobel P = p fiir irre- versible nnd P ---- (1 - - w ) p fiir reversible Wirknngen yon Pharmaka gilt. Fiir die mitt lere Zahl der Dosen, die zum Ausl6sen einer offenbaren toxi-

2 gilt dann: sehen Reakt ion notwendig sind, sowie deren Varianz s~ 2 r(1 _p) /p2. Der Vergleich dieser theoretisehen Aus- x = riP bzw. s~ =

driicke mi t den experimentetl best immten Werten des arithmetischen Mittels der Zahl yon Dosen bzw. Varianz fiihrt dann zu folgenden Seh/it-

2 zungen yon r u n d P : r = x~/x + s~; P : x/x -~- s~. Auf diese Weise haben wir in unseren Versuehen die Parameter r und P bei Isoniazid, Chlorpromazin, Amidopyrin, 6-Azam'idin und Triaeetyl- 6-azaui~din geschiitzt, wobei die Pharmaka Gruppen yon Mausen bzw. I~atten zu 10--20 Tieren in verschiedenen Dosen solange tiiglich ver- abreieht ~-arden, bis alle Tiere starben. Der Vergleieh auf Grund dieser Parameter bereehneter Summenfunktionen mit den experimentellen Letal i ta tskurven zeigte, dab die Ubereinstimmung zwischen der Theorie und dem Exper iment befriedigend ist.

Priv. Doz. I. J~: fT, Pharma.kologisches Institut der ~SA¥ Albertov 4, ]?rag 2, CSSP~

Wirkungen yon Metyrapon auf den Arzneimittelstoffweehscl und cinigc andere Funktionen der Leberzelle

Effects of Metyrapon on the Drug Metabolism and on Some Other Func- tions of the Liver Cell

Von G.-F. ]~AI~, M. P. MAGzqVSS~ und K. J. NETTEI~

Metyrapon, ein Inhibi tor yon Steroid- und Arzneimittelhydroxylasen, wird an seiner Ketogruppe rednktiv ver~ndert [1]. SP~VNT et at. [1] gaben Hinweise daffir, dab diese 1%eduktion in den Mikrosomen der Rattenleber stattfindet. ~Tir fanden reduziertes Metyrapon als Hauptmetabol i ten an der isoliert perftmdierten Leber der g a f f e sowie in M/iuselebermikro- s o m e n .

15 Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak., Bd. 263 (Tagungsbericht)

226 Kurzvortr/ige

Kinetische Untersuchungen ergaben eine kompetitive Hemmung yon Demethylierungsreaktionen dureh Metyrapon und reduziertes Metyra- pon. Als Modellreaktionen wurden die O-Demethylierung von p-Nitro- anisol und die N-Demethylierung yon N-Monomethyl-p-l~itranilin unter- sucht. Die Inhibitorkonstanten sind fiir Metyrapon bei diesen Reaktionen 0 ,3 .10 -4 bzw. 0 , 5 . 10 -a und ffir reduziertes Metyrapon 1 ,3 .10 -aM bei der O-Demethylierung. Es lieB sich eine Anlagerung beider Substan- zen an Cytochrom P-450 nachweisen. Das Differenzspektrum deutet auf die Bfldung eines Komplexes vom Anilintyp bin. An der isoliert perfundierten Leber fanden wit einen Anstieg des Lactat- Pyruvatquot ienten um den Faktor 8 dureh 5 • 10 -3 M Metyrapon, der im wesentlichen auf eine Zunahme des Lact~tgehalts im Medium zu- riickgeht. Ein geringerer Effekt war bei 2,5 • 10 -a M Metyrapon und bei 5 • 10 -3 M reduziertem Metyrapon zu beobachten. Ein Anstieg des Lactat- Pyruwtquot ien ten um den Faktor 4 lieB sich auch an Rattenlebersehnit- ten bei Verwendung yon Krebs-Ringer-Bicarbonatpuffer mit 100 rag-°/0 Glucose nachweisen. In Phosphatpuffer dagegen land sich eine geringere Erb6hung des Quotienten um den Faktor 1,5. Die manometrische Mes- sung des Sauerstoffverbrauchs von Rattenleberschnitten in Phosphat- puffer ergab ohne Glucose im Medium eine 50°/0ige und mit 100 mg-°/0 Glucose eine 25°/oige Atmungshemmung (lurch 5 - 1 0 -3 M Metyrapon. Ein Zusammenhang zwischen der W]rkung des Metyrapons auf den Arz- neimittelstoffwechsel und seinen ~Tirkungen auf die Recloxverh~ltnisse sowie den Sauerstoffverbrauch der Leberzelte erscheint mSglieh.

Literatur 1. SPiriT, J.G., M.C.K. B~OW~ING, and D.M. HA~NA~: ~[emoirs of the

Society for Endocrinology, No. 17, 193 (1967).

ProL Dr. K. J. NETTER, Pharmakologisches Institut der UniversitY% Abteflung fiir Chemische Pharmakologie 6500 I~lainz, LangenbeckstraBe 1

•ber den EinfluB der extracellul~ren Ca++-Konzentration auf den mem- brandepoIarisierenden Effekt yon Cardenoliden an der Skeletmuskelzelle in vitro

The Influence of Extracellular Ca ++ Concentrations on the Membrane- Depolarizing Effect of Cardenolids on Skeletal Muscle Cells in Vitro

Von K. Karzel

tq'rfihere Untersuchungen [1,2] hat ten ergeben, dab Cardenolide (ira Konzentrationsbereich yon 10 -8 bis 10 -s M) eine partielle Depolarisation