Jg. 31, ~eft 35/36 GIJNTER HO~Fr~A~: Wirkung yon Cortison und Pereorten auf den Herzmuskel. 859 15. September 1953

WIRKUNG VON eORTISON UND P E R e O R T E N AUF DEN IIERZMUSKEL. Von

GLrNTEE HOFFNANN.

Aus der Medizinischen Uni~ersitiitsklinik Freiburg i. Br. (Direktor: Prof. Dr. L. HEILI~IEYER),

Bei Nebennierenrindenhormon (NNR)-Mangel tre- ten infolge yon StSrungen vor ahem im Kohlen- hydra~s~offweehsel sehwere Insuffizienzerseheinungen der Muskulat~ur und auch des Herzmnskels zu Tage. Die ansgepr~gteste Form is~ Ms ,,Morbus Addison" in der Klinik wohlbekannt. Andererseits ffihrt Zufuhr von I~indenhormonen zur Leistungssteigerung (Lit. s. TtIADDEA 1, SCtIUMANN 2, VEI~ZAES). Insbesondere seheinen aueh spezielle Beziehungen zwisehen Herz- mnske]funk~ion und N±JR-Funktion zu bes~ehen, die aber noch nicht restlos gekli~rt sind. So beobachtete LIEBEGOTT ~ bei kompensierten Herzfehlern eine Uber- funktion der NNR, und nach SCHi~RC~ 5 vermindert Percorten die Ermiidbarkeit des mensehliehen Herzens. Mit dieser die Herzleistung verbessernden Wirkung yon Pereorten sind die Befunde yon G~oss ~,~ sehleeht in Einklang zu bringen, der am isolierten Froschherzen eine dosisabhangige negativ inotrope Wirkung yon Pereorten land, nur die eben wirksamen Grenzdosen fiihrten vereinzelt zur VergrSgerung der tIerzkontrak- tionen, Im Hinblick auf die ausgiebige Verwendung yon Cortison und Percorten in der Therapie nnter- suehten Mr daher auf Anregung yon Prof. H~IL~EY~ diese beiden t~indenhormone eingehe~der in ihrer Wir- knng anf das isolierte Herz. lVeitere Ergebnisse, ins- besondere der Vergleich mit der Wirkung anderer Steroide, vornehmlich yon Digitalis, werden im Arch. f. exper. Path. u. Pharmakol. mitgeteilt. Hier seien nur die Eigenwirkung der beiden ~XX~g-ttormone be- sehrieben und sich daraus ergebende klinisehe Folge- rungen gezogen.

Methodik. Es wurden die isolierten Iterzen yon WasserfrSschen in

der Anordnung nach S~RAVB und yon Meerschweinchen in der Anordnung nach LANG:ENDOI~:F~ untersucht. Bei letzteren registrierten wir auger der Kontr~ktion den Coronardurch- fluB. Die I-Ierzfrequenz wurde in entsprcchenden IntervMlen gez~ihlt. Vor Versuchsbeginn wurden die Herzen jewefls erst ~/e Std beobachtet. Zur Un~ersuchung gelangten Percorten (Cib~) und Cortison (Cib~). Am Meerschweinchenhel~ schal- te~en wir nicht wie iiblieh guf eine DurchstrSmung mi* kon- stanter Konzen~ration urn, sondem die entsprechenden Mengen wurden jeweils in die ZufluBkaniile gegeben, deren InhMt 10 cm s Ringer betrug und welcher infolge der 0rDurchperlung dauernd stark bewegt wurde. Ausf/~llungen des in h6heren Konzentrationen (ab 10-~) s nur als Mikrokristallsuspension lSsbaren Cortisons waren so nicht mSglieh. Alle Konzentr0~- tionsangaben beziehen sich a.Iso a~ff den Ka.niileni~2aMt, und das Angebot betrug jewefls nur l0 cm s Fliissigkeit.

Ergebnisse. An den isolierten Ero,schherzen fanden wir ebenso

wie Gnoss s,~ ffir Percorten als wirksame Grenzdosis eine Konzentration yon 1 × 10 -~ bis 5 x 10-% Die negativ inotrope tVirkung konnte dosisabh~ingig verst~.rkt werden, nnd nnter Konzentrationen yon 2,5 × 10 -a bis 5 × 10 ̀ -4 standen die tterzen in Mittelstellung still, erholten sich jedoch nach Ringersptilung sehr schnell (s. Abb. 1). Nach gingerspiilung sowie naeh kleinen Pereortengaben f~nden wit ebenfa]ls 6fters einen posi- tiv inotropen Effekt. Doeh zeigte sieh weiterhin, daI~ die FIerzen nach mehrmaliger Percortengabe etwas empfindlieher wurden und die Grenzdosen nur noch negativ inotrope M~irkungen hervorriefen.

Die Wirksamkeit yon Percorten am isolierten Meerschweinchenherzen lag in derselben GrSl]enord- nung ~de am Froschherzen: ab 1 × 10 .6 wurden nega- tiv inotrope Wirkungen deutlich, die dosisabhgngig verstgrkt wurden, wobei die Iterzen ebenfalts einer Mit~elstellung zustrebten. (Zum tterzstillsCand not- wendige Dosen wurden nicht bestimmt.) Alle Effekte waren gut reversibel. Positiv inotrope Wirkungen der Grenzdosen waren nieht so deutlich ausgepr~gt wie am Froschherzen.

Die JYrequenz wurde mgBig besehleunigt und der Coronardurch]lu[3 gering vermehrt. Auch hierfiir be- stand gute t~eversibiliti~t.

Unter Cortison fanden wir am Frosehherz eine viel st~trker ausgeprggte, positiv inotrope Wirkung (ab 1 × 10-5), doch traten bei h6heren Konzentrationen (1 × I0 -4) ebenfatls mit stei- gender Dosis starker wer- dende Verkleinerungen der Amplitude hervor.

Am Meerschweinchen- herz zeigte sich aber schon

eine negativ inotrope Wirkung Abb. ta u.b. Isoliertes Frosch- von einer Konzentra~ion yon herz naeh STRAYS. a Zngabe 4 × 10 -s ab. Doch strebten yon Pereorten, wirksame Xon-

zentration 3 × 10-4; b Spiilung dieHerzen in] Gegensatz zum mit ginger, s Systole; Percorten bei DosiserhShung 1) D~astole. einer diastolischen Endstel- lung zu. Es bestand anschliel~end ebenfalls gute Reversibilitat.

Gleichfalls gegens~tzlich zum Percor~en war die Beeinflussung der Frequenz: unter Cortison fund sich eine deutliche Frequenzminderung. Die Depression war jeweils ungef~hr halb so stark wie die der Kon- traktion, d .h . sie war wesentlich geringer als die Amplitudenverkleinerung. Auch die Xnderungen der Frequenz waren gut reversibel. DiG Beeinflussung des Uoronardurchflusses war bei kleineren Dosen etwas un~erschiedlich, ab 4 × 10 -s t rat eine Coronarver- engerung deutlich hervor.

Bei dem Fehlen dominierender Gef~iBreaktionen ist als Angriffspunkt des Percorten wohl direkt die Herz- muskelzetle zu betr~ehten. Weiterhin sprieht fiir einen muskul/~ren Angriffspunkt, dab das Froschherz durch gleich hohe Dosen beeinflul3t wird. Beim Cortison wird aul3erdem in hSheren Dosen eine Verminderung der CoronardurchstrSmung deutlich, die allein schon nach HOFF~ASN und WIEXXE 9 eine starke Verkleine- rung der Amplitude bewirkt. Unterschiedlich zwischen Percorten und Cortison ist dig Gr5ge der wk'ksamen Grenzdosis, dig Differenz betr~gt rund eine Potenz. Einen ~hnlichen Dosisuntersehied fanden auch 5 I~ I~ , Gt~oss und lVlitarbeiter s im Wachstumstest an Fibro- blastenkulturen. Er scheint danach prinzipieller Natur zu sein.

Insgesamt gesehen sind die erhobenen Befunde tiber- rasehend und yore klinischen Standpunkt unverst~nd- lich: wir sahen eine Herabsetzung der Herzleistnng dutch beide Stoffe - - wenn man yon den stimulieren- den Wirkungen der Grenzdosen absieht. Wfi.hrend

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860 Xlinisehe Kurze wissenschaftliche Mitteilungen. Woehenschrift

doeh umgekehrt das Fehlen der NNR-Hormone be- kannterweise zur Adyn~mie der Muskulatur fiihrt.

Dg im KSrper ja nieht ein Steroid Mlein wirkt, galt es die Frage zu be~ntworten, weiehe Wirkung die gleichzeitige Anwendung yon Cortison und Pereorten zeitigg. Wird eventuell die angedeutete stimulierende Wirkung yon Cortison verbreitert und intensiviert und somit der offensiehtliehe Widersprueh unfgelSst '!

Es wurden nun vorher einzeln in ihrer Wirkung iiberpriifte Dosen yon Pereorten und Cortison kombi- niert und gemeinsam der DurehstrSmungsfliissigkeit zugegeben. Die einzeln eben wirksamen Desert zeigten start der negativ inotropen Wirkung (s. Abb. 2) bei gleichzeitiger Gabe eine iiberzeugende posit@ inotrope Wirkung, die Frequenz wurde m~Big gesenkt und die

Abb. 2. Isolierfes 5{eersehweinehenherz naeh LANaE~'DOKS~. 1 Amplitude zu 13eginn; 2 ~l Pereor~en 2 x 10-~; 3 $ Pereorten 1 x 10 -~ und Cortison 4 x 10 -~. F Frequenz je Minute; D Diasbole; S Systole (zwisehen 1 und 2)

bereits Cortison und Pereorfen gegeben ; Grenzdosis Pereorten betrug 1 x 10 -~, Grenzdosis Cortison be tmg 1 × 10-L

Coron&rdurchstrSmung verbesser~. Es ergab sich eine optimale Verbesserung der Herzarbeit. Die Verbesse- rung der Kontraktion ohne Frequenzsteigerung ist ja fiir den Herzmuskel am gfinstigsten (REI¢~°).

t~erner konnten gering nntersehwellige Dosen in Kombination miteinander sehon wirksam werden. Und andererseits zeigten aneh grSt3ere Dosen, die einzeln stark ausgepr~gte negativ inotrope Wirkungen besaBen, deutlieh fSrdernde Wirkungen; die Dosis- erh6hung konnte bis zum 10faehen betragen. Weitere KonzentrationserhShung ergab keine Stimulierung mehr, sondern sehgdigte das Herz wieder. Das opti- male Verh/~ttnis Pereorten/Cor~ison war dam der Grenz- dosen bzw. eines gMehsfimigen Vielfaehen dieser Dosen.

Zu dieser sofort einsetzenden MZirkung, die nach einigen Minnten unter Ringer im wesentliehen wieder abklang, kam noeh eine fiber l~ngere Zeit stimulierende Wirkung hinzu. Nach 4~--5 Std arbeiteten diese Herzen nieht nut genau so gut wie zu Beginn des Vet-

suches, sondern sogar noch besser, w~thrend sonst die Lebensf~higkeit dieser Pr~tparute naeh nngef/thr 5 Std doeh erheblieh reduzierg ist. (Wghrend dieser Zeit wurden die S~eroide Mlerdings mehrmMs zugesetzL)

Wit finden also unsere oben ge~uBerte Vermutung bestgtigt: Die gleichzeitige Anwendung von Cortison und Percorten ]ii hrt zu einer Verbesserung der Herz- arbeit unter optimalen Bedingungen. W£hrend bei &lleiniger Anwendung negativ inotrope Wirkungen dominieren. Dazu in Parallele stehen Befunde yon INGLE und }Ii~grbeiter II, die zeigten, dug der ~{nseulns Quadrieeps yon adren~lektomierten Ratten nnr bei Gaben von NNR-Extrakt wieder yell leistungsfghig wurde, unter Cortison nnd Pereorten allein war die Leistung immer vermindert.

Bei der Verabreiehnng yon Pereorten muB daher bedaeht werden, d~B das zugefiihrte Pereorten ge- meinsam mit den irn KSrper vorhandenen NNR- Hormonen wirkt, viele am Ganztier erhobene Befunde unter Pereorten sind daher nieht Ausdruek alleiniger Percortenwirkung. So mindern 50 mg Pereorten intra- ven6s die Ermiidbarkeit des gesunden mensehliehen Herzmuskels (ScmT~G~5), dies wtirde einer Konzen- tr~tion (s. dazu HOFF~aA~V~ und I4~EMPE 12) entspre- chert, die zwisehen ] × 10 -6 und t × 10 -a liegt. Das Mind aber Percortenmengen, die an isoIie~acen Herzen eindeutig negativ inotrope V¢irkungen zeigen, und nur im Zusammenwirken mit kSrpereigenem Cortison ist die Besserung der Herzmuskelleistung gut verstgnd- lieh. Dieselbe Dosis aber an 8jiihrigen Kindem - - was ja einer h5heren Dosiernng entspricht - - fiihrt aber zu einer st~rkeren Herzbelastung (STa6DE~S).

In pra, xi ist also auf Grund der obigen Ausftihrun- gen sehon mit geringeren Dosen, a is wir sic am iso- lierten Herzen fanden, eine Verbesserung der Herz- leistung zu erwarten, da ja immer noeh ein Vorrat an Rindenhormonen vorhanden ist. Bei Verwendung nnr eines NNI~-Homons ist an die Veriinderung der Wir- kung infolge *Jberwiegen eines Hormons zu denken, was sieh je naeh der Gleiehgewiehtslage im KSrper vorteilhgft oder a.uch zum Naehteil auswirken kann.

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K U R Z E W I S S E N S C H A F T L

DIE Bls-AKTIVITXT IH BLUTSERUN NACH INTRAVENOSER BELASTUNfi MIT VITAHIN B12,

Von H . GOLDECK u n d CK. WEISS.

Ass der IX. ]~led. Universit~ttskllnik and :Poliklinik gamburg-Eppendorf (Direktor: Prof. Dr. A. ,JOKES).

(Eingegangen am 11. Juni 1953.) Die bekannten Tatsaehen der CytoIogie und des Eisen-

stoffwechsels sind iiir die differentielle Diagnostik und die therapeutische Erfolgsbeurteilung bei den verschiedenen

I C H E M I T T E I L U N G E N .

An~,mietypen nnentbehrhch geworden. Nachdem es uns mm auch mOglieh ist, den wichtigsten erythropoetischen Faktor, d~s Vitamin B~s, in den intermedi~tren Stoffweehselvorgiingen quantitativ zu erfassen, war es naheliegend, den Weg ver- gleichender Untersuehungen bei den verschiedenen Formen yon Blntgrmut zu besehreiten.

Die heutige Mitteilung berichtet yon dem bei velsohie- denen An~mien unterschiedlichen VerhMt~n der Bl~-Aktivit~t im Blur nach in~ravenOser Applikation dieses Vitamins.

Die Griinalge Euglena graeilis Ms mikrobiologischer Test- organismus erm6glicht es~ spezifische und exakte Xonzen-