ภาวะดอตออนซลนเปนสาเหตของโรคในกลมmetabolic syndrome ซงรวมไปถงโรคเบาหวาน ไขมนในเลอดผดปกต

ความดนโลหตสง และโรคหลอดเลอดแดงตบตน การศกษากลไกการออกฤทธของอนซลนจงมความส�าคญอยางยงในการทจะ

พฒนาแนวทางการรกษาโรคในกลมmetabolicsyndromeโดยทมการคาดหวงวาหากทราบกลไกการออกฤทธของอนซลนและ

ตนเหตของภาวะดอตออนซลน จะเปนจดเรมตนส�าหรบการพฒนาแนวทางการรกษาหรอแมกระทงแนวทางการรกษาทจะท�าให

โรคเหลานหายขาดได

กลไกการออกฤทธของอนซลน กลไกการออกฤทธของอนซลนอนซลนกระตนการท�างานของเซลลทตวรบอนซลน(insulinreceptor)ซงอยทผวของเซลล

หลงจากนนตวรบของอนซลนกจะถกกระตนดวยการเตมหมฟอสเฟตเขาไปยงกรดอะมโนไทโรซน (tyrosine phosphorylation)

ตวรบอนซลนทถกกระตนกจะสงผานสญญาณการกระตนไปยงโปรตนล�าดบตอๆ ไปโดยอาจจะแบงออกไดเปน2กระบวนการ

คอphosphatidylinositol3-kinase(PI3K)pathwayซงเปนกระบวนการการออกฤทธของอนซลนเพอจะท�าหนาทในการควบคม

เมตะบอลสมของเซลลและRAS/MAPKpathwayโดยจะมบทบาทในการควบคมการแบงตวและเจรญเตบโตของเซลล ในบทความน

จะกลาวถงเฉพาะกระบวนการทเกยวของกบการเปลยนแปลงทางเมตะบอลสมคอphosphatidylinositol3-kinase(PI3K)pathway

เทานน

Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathway ภายหลงตวรบอนซลนถกกระตน สญญาณจะถายทอดตอไปยงโปรตนในล�าดบถดไป phosphatidylinositol 3-kinase

(PI3K)และAkt

โปรตนAktจะท�าหนาทเปนชมทางกระจายสญญาณการกระตนออกไปยงกระบวนการยอยตางๆดงน

1.Glycogensynthasekinase3(GSK3)เพอกระตนการสรางไกลโคเจน(glycogensynthesis)

2.FOXOเพอควบคมการแสดงออกของยนทควบคมการสรางเอนไซมS6K/TORเพอควบคมการสรางโปรตน

บทความโดย :

รศ.นพ.ธงชย ประฏภาณวตร

ภาควชาอายรศาสตรคณะแพทยศาสตรมหาวทยาลยขอนแกน

Insulin Resistance:What We Know and Don’t Know?Insulin Resistance:What We Know and Don’t Know?

จากการประชมสมาพนธเบาหวานแหงประเทศสหรฐอเมรกาประจ�าป 2559

Highlights

วงการแพทย

www.won

gkarn

pat.c

om

2

3.aPKCซงเกยวของกบการน�ากลโคสเขาเซลล

4.ควบคมการท�างานของSREBP1cและChREBPซงเปนกลมโปรตนทควบคมการสงเคราะหคอเลสเตอรอลคโตนและ

สารอนๆตามสถานะพลงงานภายในเซลล

ภาวะดอตออนซลน ภาวะดอตออนซลนเกดขนจากความผดปกตในกระบวนการกระตนและถายทอดสญญาณไปสโปรตนทเปนเปาหมาย

โดยทไมมการลดลงของจ�านวนตวรบอนซลนหรอปรมาณโปรตนทมสวนเกยวของกบการถายทอดสญญาณ

ความผดปกตในกระบวนการถายทอดสญญาณการกระตนพบวามความผดปกตในกระบวนการphosphatidylinositol

3-kinase(PI3K)pathwayโดยไมมความผดปกตในกระบวนการRAS/MAPKpathway

ความผดปกตเกดขนในเกอบทกกระบวนการถายทอดสญญาณเรมผดปกตตงแตการกระตนตวรบอนซลนIRS1,PI-3

kinaseและAktท�าใหเปนการยากทจะสรปวาความผดปกตเกดขนเรมตนทกระบวนการใดหรอความผดปกตทกระบวนการใด

ส�าคญทสดจงท�าใหเชอวาความผดปกตทเกดขนในกระบวนการถายทอดสญญาณนาจะเกดขนพรอมกนในหลายๆต�าแหนง

ปจจยทเปนสาเหตของความผดปกตในการท�างานของอนซลนนาจะเปนความผดปกตรวมกนระหวาง

1.พนธกรรม

2. ปจจยภายนอกหลายปจจยทสงเสรมใหเกดภาวะดอตออนซลนทส�าคญไดแกglucosetoxicity,obesity,lipotoxicity

และchronicinflammation

ในการประชมของสมาคมโรคเบาหวานแหงสหรฐอเมรกา มการน�าเสนอขอมลทเกยวกบกลไกการเกดภาวะดอตอ

อนซลนซงอาจจะสามารถน�ามาอธบายถงกลไกการเกดโรคเบาหวาน ซงความรเกยวกบภาวะดอตออนซลนมความกาวหนา

ไปมากโดยอาจจะสรปเปนประเดนๆทส�าคญไดดงน

Role of retinol binding protein 4 in inflammation induced insulin resistance Retinolbindingprotein4(RBP4)เรมเปนทรจกในบทบาทของการขนสงวตามนเอจนกระทงในปค.ศ.2005ไดม

การศกษาพบการเพมขนของระดบRBP4ในสตวทดลองและมนษยทมภาวะดอตออนซลนโปรตนRBP4เปนทสนใจถงกลไกของ

โปรตนRBP4ในการท�าใหเกดภาวะดอตออนซลน

การศกษาดวยวธการเพมการแสดงออกของยนทควบคมการสรางโปรตน RBP4 ท�าใหหนเกดภาวะดอตออนซลน

ดวยการเพมปรมาณของmacrophageและเพมปรมาณของtumornecroticfactorและIL-6แสดงใหเหนวากลไกทโปรตน

RBP4ท�าใหเกดภาวะดอตออนซลนนนผานกระบวนการของการอกเสบภายในเนอเยอไขมน

วงการแพทย

www.won

gkarn

pat.c

om

3

Glycerolipid and insulin resistance Glycerolipidเปนไขมนทเรารจกกนในชอของกรดไขมนและไตรกลเซอไรดซงเปนททราบกนเปนเวลานานแลววาผปวย

โรคเบาหวานและผทมภาวะดอตออนซลนจะมปรมาณไตรกลเซอไรดในเลอดสง รวมกบมการสะสมของไตรกลเซอไรดภายใน

เซลลตบและกลามเนอมากขน เดมเราเคยเชอวากลไกทไตรกลเซอไรดท�าใหเกดภาวะดอตออนซลนนนอาจเปนผลจากเมตะบอลสม

ของไตรกลเซอไรดบางขนตอนใชเอนไซมรวมกบกระบวนการเมตะบอลสมของน�าตาลท�าใหเกดการรบกวนกระบวนการเมตะบอลสม

ของน�าตาล

อยางไรกตามค�าอธบายดงกลาวไมสามารถอธบายปรากฏการณทเกดขนภายในเซลลไดทงหมดจงมความเชอวากลไก

ทไตรกลเซอไรดท�าใหเกดภาวะดอตออนซลนนนนาจะมกลไกอนรวมดวยโดยเฉพาะการทกรดไขมนหรอไตรกลเซอไรดอาจจะ

สงผลกระทบโดยตรงตอเสนทางการออกฤทธของอนซลน

การศกษาดวยวธการเพมการแสดงออกของยนทควบคมการสรางเอนไซม GPAT1 ซงจะเพมปรมาณของ LPA, PA,

DAG และ TAG ภายในเซลลตบ สงผลใหเกดการยบยงการท�างานของโปรตน Akt ดวยการเตมหมฟอสเฟตเขาไปใน

กรดอะมโนซรนในต�าแหนงท 473 สงผลใหเพมการสรางน�าตาลจากตบคลายกบปรากฏการณทพบในผปวยโรคเบาหวาน

ผลการศกษายนยนวาการเพมขนของไตรกลเซอไรดสามารถท�าใหเกดภาวะดอตออนซลนดวยการยบยงเสนทางการออกฤทธ

ของอนซลนทโปรตนAktโดยการเตมหมฟอสเฟตเขาไปในกรดอะมโนซรนในต�าแหนงท473

วงการแพทย

www.won

gkarn

pat.c

om

4

การศกษาเพมเตมท�าใหทราบวาการยบยงการท�างานของโปรตนAktของไตรกลเซอไรดตองอาศยกลมโปรตนmTPR2

Ceramide and pancreatic alpha cell Ceramideเปนไขมนทมบทบาทส�าคญในกระบวนการเมตะบอลสมของเซลลเปนไขมนในกลมsphingolipidสงเคราะห

มาจากpalmitoyl-CoAและสลายตวไปเปนsphingosineซงมผลกระทบตอเมตะบอลสมนอยกวาเอนไซมacidceramidase

Pancreaticalphacellเปนหนงในหลายๆ เซลลทท�าหนาทผดปกตจงท�าใหเกดภาวะน�าตาลสงในผปวยโรคเบาหวาน

โดยpancreaticalphacellมการหลงฮอรโมนกลคากอนมากเกนไปไมสมดลกบระดบน�าตาลในขณะนน

Pancreaticalphaและbetacellมการสอสารกนอยตลอดเวลาเพอควบคมการหลงอนซลนและกลคากอนใหเปนไป

อยางเหมาะสมโดยอนซลนจากbetacellจะยบยงการหลงกลคากอนจากalphacell

การศกษาดวยการใหceramideเขาไปในตบออนโดยตรงท�าใหระดบน�าตาลในเลอดสงขนและpancreaticalphacell

สรางฮอรโมนกลคากอนเพมมากขนดวยการยบยงเสนทางการออกฤทธของอนซลนทโปรตนAkt

การศกษาดวยวธการเพมการแสดงออกของยนทควบคมการสรางเอนไซมacidceramidaseซงจะลดปรมาณceramide

ภายในpancreaticalphacellสามารถปองกนการเกดภาวะน�าตาลในเลอดสงในหนอวนob/obmice

การศกษาทงสองเปนการยนยนซงกนวาceramideทสงขนภายในpancreaticalphacellจะยบยงเสนทางการออกฤทธ

ของอนซลนสงผลใหpancreaticalphacellสรางฮอรโมนกลคากอนมากเกนควรและสงผลตอระดบน�าตาลในเลอด

TH/ALO/2017-00001a

วงการแพทย

www.won

gkarn

pat.c

om