5 / oct / 2009Dra Graciela SalazarTranscribe Fabio

Continuación: Efectos fisiológicos de los estrógenos

Metabólicos y cardiovasculares

1. Hueso:En relación el hueso, siempre se ha hablado de la necesidad de administrar estrógenos a las mujeres perimenopáusicas y post menopáusicas. La razón es que los estrógenos disminuyen la destrucción del hueso, disminuyen el índice de resorción ósea y desaceleran el cierre de la epífisis, esto último relacionado con el crecimiento pues en un paciente con deficiencia de estrógenos puede haber un cierre prematuro de la epífisis lo cual lo llevará a tener estatura disminuida.

El mecanismo por el que los estrógenos llevan a cabo consta de lo siguiente (se profundizará en la clase de osteoporosis):

Antagonizan el osteoclastógeno, con lo que se compromete la diferenciación de osteoclastos en osteoclastos maduros.

Disminuyen la producción de citoquinas estimulantes de los osteoclastos: IL1, IL6 y TNF-α

Estimulan la síntesis de factores antiresortivos y de la proteína morfogénica del hueso (BMP / bone morphogenic protein).

Además hay que tomar en cuenta que los estrógenos antagonizan a la hormona partiroidea. Esta hormona promueve la destrucción ósea y el intercambio de osteoclastos, y hace una regulación del metabolismo del calcio (favorece su liberación de la matriz ósea al plasma).

2. Lípidos:Hemos visto que las mujeres con trastornos perimenopáusicos o con trastornos hormonales asociados a los estógenos tienen trastornos lipídicos. Los estrógenos lo que hacen es:

Cuando están en exceso, estimular la producción de tejido adiposo. Cuando están a dosis sustitutivas bajan el colesterol total y el LDL y elevan el

HDL, mejoran el perfil de lipoproteínas y producen un leve incremento de triglicéridos, lo cual se controla con dieta.

Entonces en la perimenopáusica si disminuyen los estrógenos aumenta el LDL, esto va a poder ser controlado mediante el reemplazo hormonal, y por eso esa es una de las indicaciones de los estrógenos en la perimenopáusica.

3. Homeostasis renal:

Los estrógenos producen retención de agua y sodio al favorecer la secreción de aldosterona. Este es un efecto secundario de los anticonceptivos orales. Muchas mujeres aumentan de peso al utilizarlos por esta retención de agua.

Aumentan el paso de líquido intracelular a extracelular por lo que promueven la aparición de edema.

Administración prolongada disminuye la producción de renina, de ECA y de endotelina 1.

Incrementan la síntesis de NO, de óxido nítrico sintasa y de prostaciclina, todos ellos inductores de vasodilatación renal.

Además los estrógenos participan en la síntesis de eritropoyetina renal.

Entonces hasta este punto, con una baja de estrógenos se tiene: Aumento en la resorción ósea Trastornos lipídicos por aumento en el LDL Tendencia a la anemia.

4. Metabolismo: Los estrógenos tienen propiedades de anabolismo proteico, es decir favorecen

la síntesis de proteínas. A dosis altas reducen la tolerancia a la glucosa (los preparados anticonceptivos

en este caso). A dosis sustitutivas para postmenopausia aumentan la sensibilidad a la insulina.

Entonces, por un lado una mujer diabética se vería en riesgo porque los estrógenos le aumentarían la glicemia, pero por otro lado en dosis sustitutivas de postmenopáusica, más bien vería aumentada su sensibilidad a la insulina.

5. SNC:En SNC el estrógeno actúa haciendo un feedback negativo sobre la secreción de LH y FSH. Esto no sucede siempre, depende de la fase del ciclo menstrual, pues como ya se vio, en los días del 2 al 14 del ciclo el estrógeno más bien hace un feedback positivo, facilitando la secreción de la gonadotropina hipotalámica (GnRh) que a su vez aumenta la secreción de LH (diapositiva 10).

Recordar que en la fase folicular tenemos la salida del óvulo del folículo, ese folículo pasa a formar el cuerpo lúteo. Hay un feedback positivo en esa fase folicular, hay un aumento de estradiol que termina facilitando la secreción de gonadotropina

hipotalámica que a su vez aumenta la secreción de LH. Esa LH se encarga propiamente de la ovulación y de la conversión del folículo residual a cuerpo lúteo, y posterior a ese feedback positivo promovido por los estrógenos se viene abajo su concentración y aumenta progesterona la cual está siendo producida por el cuerpo lúteo recién formado.

6. Coagulación

Los estrógenos están contraindicados en mujeres con trastornos de coagulación y de circulación periférica o que tengan riesgos cardiovasculares.

Favorecen un aumento de niveles circulantes de los factores II, VII, IX y X. Disminuyen factores anticoagulantes como la antitrombina III, la proteína C y la

proteína S, aumentan la síntesis de vitamina K, lo cual representa una interacción con vitamina K (que es sintetizada en el hígado y por las bacterias intestinales).

Incrementa la fibrinólisis por disminución del factor inhibidor del plasminógeno 1.

En resumen favorecen procoagulantes y bajan los factores anticoagulantes. Llevan a una tendencia de formación de microembolismos periféricos, lo cual varía según la mujer y se puede presentar si la mujer tiene várices ya sea vasos tipo “araña” o con várices mas grandes.

Otros efectos fisiológicos de los estrógenos.

Inducen síntesis de receptores de progestágenos. Conducta sexual: desde el punto de vista de libido y de sentimientos maternales

es el estrógeno el que media, aumentando ambos. Regulación por retroalimentación de gonadotropinas, relacionada con el

aumento súbito de la LH en el periodo preovulatorio, que es mantenido y luego se viene abajo para que entre en acción el aumento del nivel de progesterona.

Farmacocinética

Absorción

Es semejante a los andrógenos y demás hormonas que se han visto. Por vía oral estos productos sufren efecto del primer paso y experimentan ciclo enterohepático. Entonces hay que tener precaución con interacciones con otros medicamentos que entren también en ciclo enterohepático porque compiten.

Por vía oral los estrógenos naturales tienen elevado metabolismo de primer paso. Al etinilestradiol se le puso ese grupo etinil en el C17 para reducir el efecto del primer paso y aumentar la biodisponibilidad, y a partir de él se desarrollan todos los sintéticos posteriores. También hay estrógenos conjugados que se administran vía oral.

En vía trasdérmica hay parches con estrógeno solo o en combinación con progestágenos. La ventaja de esta vía es poder mantener niveles sanguíneos constantes, solo se cambia 1 vez al mes o a la semana.

En vía intramuscular si son ésteres tienen vida media larga. El valerato o ciprionato son ésteres muy parecidos empelados en hormonas masculinas. Son inyectables oleosos. Existe una estrona precursora de estrógenos que en nuestro país no está aun pero tiene muy buena absorción IM. Al ser estos productos tan oleosos y liposolubles, la liberación y posterior absorción varían dependiendo de la masa grasa que tenga la mujer en el sitio de aplicación, o sea el glúteo. Las señoras muy gordas que usan ésteres como anticonceptivos tienen mayor tendencia a sangrados intermestruales debido a que el producto no se libera adecuadamente y tiende a quedarse en el tejido adiposo. También con el uso muy prolongado, el sitio de inyección tiende a formar un reservorio, de manera que hay que intercambiar la nalga para poder dejar descansar la otra.

También está la vía tópica, ya sea estradiol (que aquí no se usa) o estrógenos conjugados. Hay una muy buena absorción a este nivel por la gran irrigación sanguínea que recibe la vagina.

Distribución

Los estrógenos naturales tienen alta union a globulina o albúmina.

Metabolismo y excreción

A nivel metabólico todos sufren glucuronidación y excreción por colédoco y así entran en ciclo enterohepático, porque a nivel intestinal la flora bacteriana desdobla el glucurónido y vuelven a absorberse. También hay oxidación mediada por el CYP3A oxidando y metabolismo por la COMT.

En cuanto a la ruta metabólica, el estradiol se deshidrogena, pasa a estrona, patricipa una hidroxilasa y termina en estriol, el cual es uno de los metabolitos típicamente detectados en orina para dopaje.

El ritmo circadiano también regula la excreción. El día 14 del ciclo donde hay un aumento en la temperatura de la mujer al estar en ovulación, se excretan de 25 a 100 µg, en la fase lútea hay un descenso a 20 - 80 µg, en la menopausia la baja excreción urinaria (5 – 10 µg) es indicativo de que la síntesis de hormonas es muy baja. En el hombre de va de 2 a 25 µg.

Indicaciones terapéuticas

Contracepción: Los estrógenos van en los preparados de anticoncepción, es uno de los primeros usos que se les ha dado.

Menopausia: En la parte de menopausia hemos hablado de aspectos a favor. De hecho la revisión de Cochrane del 2008 concluye que prácticamente en la terapia sustitutiva el administrar una sustitución con estrógenos va dirigida a controlar en la mujer los síntomas vasomotores. La deficiencia de estrógenos puede llevar a cambios en el metabolismo con lo cual hay cambios de temperaturas, ahogos, pero vienen también mediados por participación de progestágenos. Entonces según Cochrane prácticamente el beneficio de la terapia sustitutiva es el control de síntomas vasomotores. Además entre los beneficios están el tratamiento de la

atrofia urogenital y reducción en las infecciones urinarias repetitivas (hay tanta sequedad e irritabilidad en la parte de vagina y todo está tan cerca que se contamina).

Los estrógenos también permiten control del acné. Todo esto está asociado a otros factores, por ejemplo en la mujer con acné utilizaríamos un estrógeno que tenga más propiedades sobre folículo como la ciproterona, que además baja el hirsutismo y que tiene cierto efecto antiandrogénico.

Prevención de osteoporosis más en la mujer la senil y la postmenopáusica.

Tratamiento de cánceres de mama recurrentes metastásicos en la menopausia.

[Nota: Las filminas que tengan fondo verde son solo información ilustrativa]

Cáncer de próstata: inhibición de la síntesis de andrógenos, desactivación de la liberación de hormona luteinizante.

Hipogonadismo primario.

No se recomiendan los estrógenos con o sin progestágenos para prevenir la enfermedad cardiovascular o la demencia. Esto fue publicado hace tiempo por las industrias, “que andan buscando nichos y buscando crear enfermedades para crear el fármaco”, publicaciones viejas decían que se daba la terapia sustitutiva en postmenopáusicas para evitar la enfermedad cardiovascular y la demencia.

Efectos adversos

Gastrointestinales: Irritación gástrica es muy común.

Cardiovasculares y vasculares: o Hipertensióno Enfermedad tromboembólicao Infarto agudo del miocardio por microagregacioneso Migraña que tiene que ver mucho con predisposición de la persona (ya de

todas formas la cefalea es parte del síndrome premenstrual debido al descenso de progestágenos y estrógenos)

o Enfermedad vascular periférica relacionada con tendencia a las várices (hereditaria).

Trastornos de fluidos y electrolitos: trastornos de edema. Hipersensibildad mamaria que también es parte del síndome premenstrual. Neoplasias sensibles a estrógenos:

o Hígado. o En endometrio, mama y adenovaginales.

Hiperpigmentación en la piel: el famoso paño o cloasma. Las mujeres embarazadas hacen cloasma por todos los cambios hormonales que tienen, y luego vuelven a la normalidad.

Reactivación-exacerbación de endometriosis. La endometriosis aparece en mujeres jóvenes, entonces hay que tomar esto en cuenta para elegir la terapia de anticoncepción.

Sangrado uterino en mujeres postmenopáusicas.

Efectos adversos comunes en preparados de anticoncepción oral

Asociados a exceso: Prolongan la lactancia, dismenorrea, edema, migraña, irritabilidad, náuseas, vómito y ganancia de peso.

Asociados a deficiencia: Vaginitis atrófica, sequedad vaginal, sangrados, hipomenorrea y síntomas vasomotores.

Algunos de estos efectos pueden evitarse cambiando el preparado anticonceptivo.

Interacciones (tarea)

Anticoagulantes:La doc preguntó por interacción con vitamina K (fitomenadiona), sin embargo el drug no reporta esta interacción ni el Drug Interaction Checker de Medscape (http://www.medscape.com/druginfo/druginterchecker).

Luego de buscar en las bases de datos y por todo lado encontré un artículo viejo que habla de que hay deficiencia de vitamina K en individuos con niveles bajos de estrógenos. En el mismo artículo se establece una relación entre estrógenos y absorción intesitnal de vitamina K, los estrógenos facilitan la absorción de esta vitamina con lo que mayores cantidades pueden ser absorbidas y se alcanzan mayores niveles plasmáticos. Entonces los estrógenos interaccionarían con la vitamina K aumentando sus niveles.Jolly D, Craig C, Nelson T. Estrogen and prothrombin synthesis: Effect of estrogen on absorption of vitamin K1. Heart and Circulatory Physiology (1977); 232 (1): 12-H17.

En cuanto a otros anticoagulantes, según el drug la warfarina puede ver aumentados sus niveles por andrógenos y puede ver disminuidos sus niveles por estrógenos y progestágenos.

Antibióticos: De acuerdo al Sanford hay interacción con rifamicinas y TMP-SMX.

Pregunta la doc: ¿En una mujer con anticonceptivos y penicilinas hay riesgo de embarazo? Ni el drug ni el Sanford reportan interacción entre penicilinas y anticonceptivos orales, sin embargo Medscape dice que:

“Los estrógenos y progesteronas son excretados en gran proporción en la bilis, principamente como conjugados glucurónicos. Luego entran a circulación enterohepática en donde ocurre hidrólisis mediada por la flora bacteriana, permitiendo la reabsorción del anticonceptivo y eventualmente su excreción renal. El tratamiento antibiótico destruye la flora intestinal, evitando la reabsorción del fármaco, resultando en concentraciones plasmáticas inferiores a las normales del anticonceptivo y en excreción del mismo en heces en lugar de en orina“.

Lo mismo aplica para las aminopenicilinas, pero no para las cefalosporinas.

http://www.medscape.com/druginfo/druginteractions?drug_2378=Conjugated%20Estrogens%20Oral&drug_6028=Esterified%20Estrogens%20Oral&drug_13952=Penicillin%20G%20Procaine%20IM&drug_78092=Estradiol-Levonorgestrel%20TD&

Inductores enzimáticos

Según el apéndice de interacciones a nivel de citocromos del drug (p. 1796):El estradiol y los estrógenos conjugados son sustratos mayores de las isoformas 1A2 y 3A4 y sustratos menores de las isoformas 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 y 2E1. Entonces interaccionan con inductores efectivos de estos citocromos, que son:

Carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína Dexametasona Efavirenz, nevirapina Pentobarbital, fenobarbital, secobarbital Primidona Rifampicina, rifapentina, nafcilina

Ácido fólico. El drug no reporta esta interacción ni el famoso Drug Interaction Checker, pero encontré un artículo (también viejo) que dice que el ácido fólico proveniente de la dieta (folato poliglutámico) puede ver disminuida su absorción hasta en un 60% por los anticonceptivos orales, pues debe sufrir un cambio enzimático antes de ser absorbido, el cual es afectado por los anticonceptivos viéndose comprometida la absorción del folato en esta gran proporción. Entonces una mujer anémica en tratamiento con hierro y ácido fólico y utilizando anticoncepción oral concomitantemente se vería afectada en el tratamiento de su anemia.

Streiff R. Folate deficiency and oral contraceptives. Journal of the American Medical Association, October 5, 1970;214(1):105-108.

Antiestrógenos

Además de su acción antiestrogénica presentan supresión de la acción inhibidora de la liberación de las gonadotropinas. Hay varios tipos y varios mecanismos:

1. Antagonistas competitivos del receptor de estrógeno derivados del estilbeno con cadena amina lateral.

a. Clomifeno: Presenta una acción dual: estrogénica y antiestrogénica: Por eso este fármaco quedó en las clases pasadas como un producto utilizado en fertilidad, pero también fue mencionado en un mecanismo de retrocontrol de andrógenos. Puede inducir ovulación por aumento en la secreción de gonadotropinas. Su indicación principal en la mujer es inducir ovulación. No se utiliza en mujeres con trastornos de la fertilidad relacionados con el utero ni con niveles bajos de progesterona, pero si para tratar infertilidad por niveles bajos de LH y FSH.

b. Tamoxifeno: Acción antiestrogénica sobre el receptor de estrógenos en tejido mamario, con débil acción en endometrio, SNC, huesos y lípidos. Hay una acción antiestrogénica para tratar cáncer de mama dependiente de estrógenos, pero las funciones fisiológicas como la uterina y ovárica no se ven afectadas porque el bloqueo del receptor a esos niveles es débil. Se usa entonces en cáncer de mama positivo para receptores estrogénicos y en endometriosis.

En la imagen, lo primero es que los ovarios o glándulas adrenales producen los estrógenos que tienen sus receptores e inducen crecimiento celular. Ese es el problema en cáncer de mama con receptores de estrógenos positivos, porque es una tumoración que se favorece con esos efectos de los estrógenos. Entonces en este caso un bloqueador de receptores o un antagonista de estrógenos es un producto de elección, y ya se vio que su efecto a nivel periférico es mínimo, o sea que el antagonismo de receptores estrogénicos en el aparato reproductor y en aspectos metabólicos es menor y la mujer no corre peligro de osteoporosis, trastornos lipídicos, etc.

2. Inhibidores de la aromatasa:

El anastrozol es uno de los más conocidos en este momento. Y aquí sigue Margie.