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Você já ouviu falar em
MUCOPOLISSACARIDOSES ?Uma doença genética rara com diferentes subtipos.
Também conhecidas como MPS.
Mais de 40 doenças conhecidas
Padrão de herança autossômica recessiva ou ligada ao
cromossomo X
Enzimas deficientes em diferentes síndromes
A deficiência enzimática resulta no acúmulo de GAG em múltiplos
sistemas causando uma patologia progressiva e generalizada
MPS – Doenças de depósito lisossômico
* Meikle P et al. JAMA. 1999;281:249-254.
* Neufeld EF, Muenzer J. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease.
2001:3421–3452.
* Wraith JE, Clarke JTR. In: Physician’s Guide to the Treatment and Follow-up of Metabolic
Diseases. 2006:195–203.
A Incidência das MPS é maior do que se suspeitava!
LSDs (incluindo MPS)
LSD 1 in 7,700 nascimentos
MPS
MPS 1 in 22,500 nascimentos
Meikle P et al. JAMA. 1999;281:249-254.
MPS VI: Base Bioquímica
A degradação do substrato (GAG) nos lisossomos
é bloqueada devido à deficiência enzimática
O GAG não degradado acumula-se dentro dos
lisossomos
O acúmulo progressivo de GAG torna o lisossomo
repleto, causando disfunção celular
Dermatan Sulfate Degradation
MPS VINormal EDL
Importância dos Glicosaminoglicanos
Os glicosaminoglicanos (GAG) são cadeias de polissacarídeos
Conhecidos antigamente como mucopolissacarídeos
Assim como em todas as DDLs, o espectro da doença deve-se principalmente à distribuição e ao turnover do substrato envolvido
Os GAGs são um componente importante do tecido conjuntivo Amplamente distribuídos pelo organismo
Substância básica da pele, cartilagem e ossos
Componente do fluido lubrificante das articulações
Regulam múltiplos processos, inclusive a adesão célula-célula
Classificação das Mucopolissacaridoses
As 11 deficiências enzimáticas conhecidas causam 7 tipos principais de MPS
Tipo de MPS Epônimo(s) Enzima deficienteGAG envolvido
MPS IHurler, Hurler-Scheie
ou Scheiea-L-iduronidase SD,SH
MPS II Hunter iduronato sulfatase SD, SH
MPS III
Sanfilippo A
Sanfilippo B
Sanfilippo C
Sanfilippo D
Heparam-N-sulfatase
a-N-acetylglucosaminidase
acetil CoA:a-glicosamoino-acetiltransferase
N-acetilglicosamino-6-sulfatase
SHSHSHSH
MPS IVMorquio A
Morquio B
N-acetilgalactosamina-6-sulfatase
b-galactosidase
SQ, SCSQ
MPS VI Maroteaux-LamyN-acetilgalactosamina-4-sulfatase
(arilsulfatase B ou ASB)SD
MPS VII Sly b-glucuronidase SD, SH, SC
MPS IXDeficiência de hialuronidase
Hialuronoglicosaminidase-1 AH
SD = sulfato de dermatam, SH = sulfato de heparam, SC = sulfato de condroitina, SQ = sulfato de queratam, AH = ácido hialurônico
Mucopolisacaridose VI (Doença de Maroteaux – Lamy)
N-Acetilgalactosamina 4-sulfatase
(ASB; Arilsulfatasa B
Rara: ~1 por 250,000 nascimentos
Displasia esquelética
Doença óssea e articular
Doença Cardiopulmonar
SNC Preservado
Perda auditiva e visual
Lesão da médula espinal
Amplo espectro clínico
MPS VI – Síndrome de Maroteaux-Lamy
Fotos: cortesía DR Marcelo Kerstenetzki Recife PE e Dra Dfane
Horovitz – Rio de Janeiro
Manifestações Clínicas - Resumo
Aparência geral:
Características faciais típicas
Macrocefalia
Baixa estatura
Olhos ouvidos, nariz e garganta
Baixa acuidade visual
Opacidade de córnea
Glaucoma
Compressão do nervo óptico
Baixa acuidade auditiva
Otitie média recorrente
Sinusite recorrente
Boca e dentes
Macroglosia
Dentes pequenos e espaçados
Vías aéreas e respiração
Doença obstrutiva e restritiva das vías
aéreas
Apneia do sono
Infeccçoes pulmonares recorrentes
Coração
Doença valvar
Cardiomiopatia
Arritmia cardíaca
Hipertensão sistêmica
e pulmonar
Abdomem
Hepatoesplenomegalia
Hérnias umbilicais e inguinais
Ossos e articulações
Rigidez e contraturas articulares
disostosis multiplex
Cérebro e nervos
Compressão da medula espinal
Hidrocefalia
Síndrome do túnel do carpo
Sem associação com retardo mental
primário
Espectro de Apresentações Clínicas
Evolução rápida Evolução lentaProgressão da doença
Fotos: cortesía de The National MPS Society Inc.
Início precoce dos sintomas
Grande comprometimento na
primeira década
Óbito precoce
Início tardio dos sintomas
Comprometimento ocorre mais
tarde
Sobrevivem até a idade adulta
Não é uma doença leve
Progressão da doença: evolução rápida
Fotos: cortesía de la The National MPS Society Inc.
A doença de evolução rápida é visível nos primeiros anos de vida
Com 1 ano de idade:
Os traços faciais ainda não são marcantes
Macrocefalia, anormalidades esqueléticas, mãos em garra, abdome
protuberante (hepatomegalia) e hérnia umbilical são evidentes
1 ano 6 anos 10 anos 16 anos 19 anos3 meses
Sintomas pré-diagnóstico na doeça de progressão rápida
Aos 6 meses:
Diagnosticada com pneumonia
Raio X de tórax:
Anormalidades ósseas
(DisostoseMúltipla)
MPS VI diagnosticada
A paciente tem 12 anos na foto
Photo courtesy of the National MPS Society. http://www.jointhesearch.org
Evolução Lenta Pacientes com doença de evolução lenta não exibem
características clínicas óbvias
7 meses 3 anos 7 anos 10 anos 12 anos 14 anos
Photo courtesy of the National MPS Society.
http://www.jointhesearch.org
Sintomas pré-diagnóstico na doença de progressão lenta
Bebê
Sinusite e dor de ouvido
recorrentes
Opacidade de cornea
Atraso de crescimento
Aos 3 anos
Sopro cardíaco
Dignosticado com MPS
VI
Photos courtesy of the National MPS Society.http://www.jointhesearch.org
Diagnóstico da MPS As famílias procuram vários especialistas antes do diagnóstico
Pediatra, Ortopedista, Cirurgião, Otorrino, Endocrino, Reumato, Oftalmo, Cardiologista
Sinais e sintomas: Características faciais, hirsutismo
Hérnia — umbilical, inguinal
Giba (cifoescoliosis)
Otitis media, perda auditiva
Infecções respiratórias recorrentes, roncos
Hepatoesplenomegalia
Sopro cardiaco e anormalidades das válvulas cardiacas
Opacidade corneal
Contracturas articulares, espessamento das articulações
Historia familiar
Histórico - Impacto sobre a expectativa de vida
A MPS VI é progressiva: Sem tratamento, todos os pacientes acabam desenvolvendo
incapacidade significativa e podem ter expectativa de vida mais curta
A expectativa de vida é muito variável: Doença de evolução rápida: 1ª a 2ª década
Doença de evolução lenta: 5ª a 6ª década
Causas principais de mortalidade: Complicações cardíacas
Complicações pulmonares
Complicações associadas a cirurgias e anestesia geral
WOW!! Equipe de Tratamento de MPS
Pediatra ou Clínico Geral
Geneticista
Cardiologista
Pneumologista
Medicina de Reabilitação
Ortopedista
Neurocirurgião
Otorrino
Anestesista
Oftalmologista
Terapeuta físico, ocupacional
Radiologista
Assistente Social
Nutricionista
Enfermeras
Farmacêutico
MPS VI –
Manifestações Clínicas
Características clínicas: traços faciais típicos
As características faciais típicas da MPS VI são:
Base nasal alargada
Achatamento da ponte nasal
Protrusão ocular
Macroglossia e aumento do volume dos lábios
Abaulamento frontal
Macrocefalia
Cabelo grosso/hirsutismo
Fotos: cortesia de The National MPS Society Inc.
Os achados podem ser quase
imperceptíveis no início ou na
doença de evolução lenta
A estatura varia com a gravidade
e a velocidade de progressão da
doença
A estatura comumente
encontrada na MPS VI de
evolução rápida é cerca de 90
centímetros
Na forma de evolução lenta, a
estatura pode chegar a 150
centímetros
A postura recurvada, com flexão
de quadris e joelhos, é comum na
doença de evolução rápida
Fotos: cortesia de The National MPS Society Inc.
Características clínicas: estatura
Características clínicas: olhos
Opacidade de córnea
Glaucoma
Alterações na retina
Atrofia/compressão do nervo óptico
Perda da visão
Progressive ocular GAG accumulation impairs vision
Sistema Auditivo, respiratório, nariz, ouvidos e boca
Características dismórficas + acúmulo de GAGs,
(principalmente na orofaringe)
Secreção nasal espessa e persistente, rinite crônica e
recorrente, hipertrofia de adenóides e amigdalas,
estreitamento de traquéia, e brônquios
Giugliani R; Hamartz P; Wrait JE. Management Guidelines for Mucopolysaccharidosis VI.
Pediatrics. 2007; 120: 405-418
Otite média recorrente
Sinusite recorrente
Perda auditiva
Macroglossia
Hipertrofia gengival
Atraso na erupção dos dentes
Cistos dentários
Dentes malformados
Características clínicas: ouvido, nariz, garganta e região oral
Foto: cortesia da The National MPS Society Inc.
Características clínicas: vias aéreas e respiração
Doença obstrutiva das vias aéreas
Amígdalas e adenóides hipertrofiadas
Estreitamento da traquéia
Doença restritiva das vias aéreas
Respiração ruidosa / ronco
Excesso de produção de muco
Infecções pulmonares recorrentes
Função pulmonar diminuída
Apneia do sono
Características da doença pulmonar restritiva :
Caixa torácica pequena e rígida, combinada com
cifose, escoliose e lordose lombar acentuada;
Avaliações
Polissonografia
Exames audiométricos periódicos
Prova de função pulmonar
Complicações:
Apneia obstrutiva do sono
Pneumonia
Perda auditiva
Sistema Respiratório
REM
Características clínicas: coração
Doença valvar (mitral e/ou aórtica)
Cardiomiopatia
Doença coronariana
Arritmia cardíaca
Hipertensão sistêmica e pulmonar
Insuficiência cardíaca congestiva
Foto: cortesia da The National MPS Society Inc.
Sistema Cardíaco
Achados
Cardiomiopatia hipertrófica (acúmulo de
sulfato de dermatam no músculo
cardíaco)
Valvulopatias: degeneração valvar com
estenose e/ou insuficiência (aórtica e/ou
mitral)
* Giugliani R; Hamartz P; Wrait JE. Management Guidelines for Mucopolysaccharidosis VI.
Pediatrics. 2007; 120: 405-418
* Wraith JE, Clarke JTR. In: Physician’s Guide to the Treatment and Follow-up of Metabolic Diseases. 2006:195–203.
Photos courtesy of JE Wraith, MD.
Sistema Cardíaco
Avaliações
Avaliações cardíacas a cada 1 ou 2 anos
Medida de pressão arterial
Eletrocardiograma
Ecocardiograma
Ecocardiografia/ cultura de sangue para suspeita de endocardite
Intervenções
Profilaxia com ATB em procedimentos dentários ou cirúrgicos
Agentes redutores da pós-carga
Oxigênio e/ou pressão positiva para cor pulmonale
Giugliani R; Hamartz P; Wrait JE. Management Guidelines for Mucopolysaccharidosis VI.
Pediatrics. 2007; 120: 405-418
A hepatomegalia geralmente se
manifesta por volta dos 6 anos de
idade
Pode interferir na respiração e no
apetite
Pode haver esplenomegalia
Hérnia umbilical ou inguinal
Características clínicas: abdome
Foto: cortesia de The National MPS Society Inc.
Características clínicas: ossos e articulações
Conjunto de anormalidades esqueléticas
características (disostose múltipla):
Hiperostose craniana e sela túrcica em forma de ―J‖
Estreitamento vertebral anterior com subluxação e cifoescoliose
Joelhos valgos
Displasia acetabular
Dor, rigidez e contraturas articulares
Fotos e radiografias: cortesia do Dr. P Maroteaux
Características clínicas: mãos
Anormalidades ósseas e articulares
Braquidactilia
Mãos em garra
Dedo em gatilho
Perda da motricidade fina
Giba
Defeito da coluna vertebral que leva ao deslocamento das vértebras e uma
―corcova‖ traseira baixa
Corpo
vertebral
Em cunha
Características clínicas: cérebro e nervos
Hidrocefalia comunicante
Compressão da medula cervical
Síndrome do túnel do carpo
A MPS VI não está associada a retardo mental primário ou regressão neurológica
Sistema Nervoso Central e Periférico
Achados
Hidrocefalia comunicante
Compressão da medula cervical
Síndrome do túnel do carpo
A MPS VI não está associada a retardo mental primário ou
regressão neurológica
Avaliação
Exames clínicos periódicos com neurologistas e oftalmologistas
Ressonância magnética de cérebro e coluna
Radiografia da coluna cervical
Giugliani R; Hamartz P; Wrait JE. Management Guidelines for Mucopolysaccharidosis VI.
Pediatrics. 2007; 120: 405-418
Doença do SNC
Causado devido ao depósito nas meninges, mecanismo de absorção das
aracnoides
Consequências Hidrocefalia comunicante
Dor de cabeça
Compressão da medula espinal
Meninges espessas
Anormalidades ósseas
Compressão da
Medula espinal
T2-weighted MRIGiugliani R; Hamartz P; Wrait JE. Management Guidelines for Mucopolysaccharidosis VI.
Pediatrics. 2007; 120: 405-418
Wraith JE, Clarke JTR. In: Physician’s Guide to the Treatment and Follow-up of Metabolic Diseases. 2006:195–203.
Neufeld EF, Muenzer J. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3421-3452
O fluido ―branco‖ é o
fluido céfalo espinal
Note como ele não
aparece excluye ao
redor da medula na
região cervical
MUITO COMPLEXO E DE DIFÍCIL MANEJO
Anestesia Achados
Difícil intubação por obstrução de vias aéreas, anormalidades
craniofaciais, pescoço curto, rigidez das articulações
temporomandibulares, laringe além de, em alguns casos, articulação
atlantoaxial instável.
Avaliação
Avaliação cardiológica, respiratória e de vias aéreas antes de
procedimento anestésico ou sedativo
Intervenção
Encaminhamento para centro com experiência em anestesia de
pacientes com MPS
Otorrinolaringologista
Indução de respiração espontânea, com agente volátil, uso de máscara
laríngea e broncoscopia de fibra óptica 9
Giugliani R; Hamartz P; Wrait JE. Management Guidelines for Mucopolysaccharidosis VI.
Pediatrics. 2007; 120: 405-418
Diretrizes para tratamento – avaliações recomendadas
Avaliações iniciais
A cada 3 meses
A cada 12 meses
Conforme indicação clínicaa
Confirmação de MPS VI Anamneseb
XX X
Exame físico Exame neurológicoAltura e peso Circunferência cefálicaEstadio de TannerFotografias
XXXXXX
XXXXc
Xd
X
Resistência físicae
Teste de caminhada de 12 minutos (12MWT)
Teste de subida de escada de 3 minutos (3MSC)
X
X
X
X
Oftalmologia Acuidade visual Exame de córnea Exame de fundo de olho Pressão intraocular (PIO) Refração
XXXXX
XXXXX
Audiometria X X
Diretrizes para tratamento – avaliações recomendadas
Avaliações iniciais
A cada 3 meses
A cada 12 meses
Conforme indicação clínicaa
Cardiologia Ecocardiograma Eletrocardiograma Pressão arterial
XXX
XXX
Eletrofisiologia Condução nervosaf X X
Função pulmonar CVF, VEF1, VVMg
Estudo do sonoXX
XX
Estudos de imagens Radiografia do quadrih
Estudo do esqueleto Radiografia da coluna
cervical em flexão/extensão RNM do cérebro e da
colunai
XXXXX
XXXXX
Exames laboratoriais Nível de GAG urinários X X
Síndrome de Mórquio
MPS IV A
MPS IVA
MPS IV MORQUIO
Displasia Espondilometafisária
DGM-UNICAMP
MPS IVA (Morquio A) or Síndrome de Morquio-Brailsford
Primeiramente descrita por Luis Morquio -
1929 (Pediatra Uruguaio) & James Brailsford
(Radiologista Britânico)
Incidência estimada entre 1:40.000 e
1:200.000 nascidos vivos
1 entre as 40 doenças de depósito
lisossômico (LSD) conhecidas que se devem
à deficiência de uma enzima
MPS IVA Morquio Acometimento principal esqueletico (osso e cartilagem)
Hiperelasticidade
Opacidade corneal (catarata)
Baixa estatura
Compressao Medula
Doença Pulmonar – Infeccoes, doença pulmonar restritiva
Doenca cardíaca, valvulopatias
Perda auditiva
Intellectual function is normal
Para saber sobre as terapias existentes para as MPS:
consulte um médico Geneticista
Para mais informções consulte:
Sociedade Brasileira de Genética Médica: www.sbgm.org.br
Associação Alagoana de MPS: (82) 9982-6696
Associação Baiana de MPS: (71) 8857-7721
Associação Catarinense de MPS: (48) 9960-5045
Associação Cearense de Doenças Genéticas: (85) 9615-0078
Associação de Doenças Graves: www.afag.org.br
Associação Mineira de MPS: (37) 9129-0903
Associação Pernambucana de MPS: (81) 9106-1494
Anjos da Guarda – MPS - RJ: (21) 8019-2998
Associação Natalense de MPS: (84) 8898-1477
Associação Paulista de MPS: www.apmps.org.br
Associação Paraibana de MPS: (83) 8732-0946
Instituto Canguru – Doenças Metabólicas e Raras: www.institutocanguru.org.br ou 0800-704-0055
Obrigada!