vírus oncogênicos (1)
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Oncogênese Viral: HPV, HHV-8, Epstein-Barr
Trabalho de Conclusão de Curso
Disciplina – Virologia
Professora – Selma Majerowicz
Alunos: Anderson Cruz da Silva Cintia de Aguiar Soares Helver Gonçalves Dias Hugo Rodrigues Marins Jeane Oliveira da Silva João Vitor Galo Esteves Marcos Phelipe Rodrigues
Postulados e Hanahan e Weinberg
• Autossuficiente ao estímulo de crescimento
• Insensibilidade à sinais de proliferação
• Evasão de apoptose
• Vida insuficiente
• Instabilidade genética
• Capacidade de metástase
• Verrugas
• Contato com a área infectada
• Divisão: o Cutaneotrópico
o Mucosotrópico
O HPV
Fonte: Deminet.com Fonte: inca.gov
O HPV
• Família - Papillomaviridiae
• Gênero - Papillomavirus
• Mais de 150 variações de subtipos
• Capsídeo Viral icosaédrico
• 50 – 55nm de diâmetro
• 72 capsómeros
Fonte: Inca.gov Fonte: capital.bg
Expressão Gênica
• E1 – Replicação do DNA
• E2 – Controle de transcrição e replicação
• E4 – Maturação e alteração da Matriz intracelular
• E5, E6, E7 – Estímulo da proliferação e transformação celular
• L1 & L2 – Codificam as proteínas presentes no capsídeo
Epidemiologia
• 630 milhões infectadas – 1:10 no mundo
• Brasil – 9 a 10 milhões de infectados
• 700 mil casos novos por ano
• Cerca de 100milhões estão infectadas com o tipo 16 ou 18 no mundo.
Fatores de Risco
• Número parceiros sexuais
• Inicio da Atividade Sexual
• Imunossupressão: o Tabagismo
o Nº de Gestações
• Idade
Atividade oncogênica • Oncogene x protooncogene
• E6 e E7
• Regulação do ciclo celular o p53
o Quinases ciclino-dependentes
Fon
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E7 • Desregulação do maquinário celular • Ativação de genes celulares
• Integração com PTN reguladores
o P21 o P27 o Ciclina A o Ciclina E
• Liga-se proteínas da família pRb o E2F age na ativação de fatores
transcricionais o Progressãoi do Ciclo Celular
• Saída de G0
Evidências Poder de Transformação in vitro
Tumoração em ratos
Em caso de supressão dos genes;
reversão do quadro fenotípico
Início e manutenção do processo que gera cancer cervical; destacando-se 16 e 18 o Partículas virais, produção suprabasal o Lesões intracervicais o Papanicolau o Colposcopia
Efeito Oncogênico
• Infecção latente
• Propriedades oncogênicas
• Antígeno nuclear LANA-1
• Gene supressor tumoral TP53
• bcl-2 / vbcl-2
Sarcoma de Kaposi
• A detecção universal do HHV-8 sugere um papel central do vírus no desenvolvimento de todos os tipos de SK. Além da infecção pelo HHV-8 e imunossupressão, outros fatores podem estar envolvidos na determinação da progressão para o SK (O`LEARY et al, 1997).
Sarcoma de Kaposi • Imunoistoquímica para detecção da proteína
viral LANA-1 em SK
Fonte: SILVA S, 2004.
Sarcoma de Kaposi • Resultados parciais para presença de HHV-8 e
expressão de LANA-1, bcl-2 humana e caspase-3
Fonte: SILVA S, 2004.
Diagnóstico • Cultura
• Imunoensaio enzimático (ELISA)
• Imunofluorescência indireta (IFI)
Fonte: CUNHA A, 2005.
Diagnóstico
• PCR – Pesquisa o Gel de agarose corado com
brometo de etídio. Reação de PCR da ORF-26
Fonte: SUMITA L, 2009.
Histórico do Epstein-Barr (EBV)
• Descoberta: 1964;
• Microscopia de linfoma de Burkitt;
• Anthony Epstein;
• Yvonne Barr;
• Agente causador da Mononucleose (1968);
Transmissão e Epidemiologia
• Saliva (beijo e perdigotos), transfusão sanguínea e de órgãos;
• Jovens adultos;
• Mais de 90% da população mundial é soro positivo (dados de 2003);
Epstein-Barr
• Assintomática na maioria dos casos;
• Infecção latente;
• Período de incubação: de 4 a 6 semanas;
• Período de transmissibilidade: um ano ou mais;
• Se replicam nas células da orofaringe;
• Infectam células B;
• Diagnóstico: resposta sorológica, cultura, PCR, hibridização com sondas de ácido nucléico;
Principais complicações
• Ruptura Esplênica;
• Respiratórias;
• Neurológicas;
• Hematológicas;
• Cardíacas;
• Hepáticas;
• Oculares;
Estrutura do EBV
• Família: Herpesviridae;
• Gênero: Lymphocryptovirus;
• Espécie: Human herpesvirus 4.
Fonte: cullenlab.duhs.duke.edu/research/ebv/
Expressão de Proteínas
• Replicação viral (100 proteínas)
• Células B infectadas: o - 6 proteínais nucleares (EBNAs);
o - 3 proteínas de membrana (LMPs);
o - 2 RNAs não traduzidos (EBERs).
• Limitação do Sistema Imune.
• Linfócito B imortalizado.
• EBNA1 o Ligação ao DNA.
o Latência.
o Inibição da degradação proteolítica.
o Prolongamento do tempo de vida.
oDesenvolvimento de neoplasias.
oCélulas infectadas evadem do controle do sistema imune.
EBNAs
EBNAs e LMPs
• EBNA3
o Interação com p53, bloqueando-a.
• LMP1
o Indução de proteínas antiapoptóticas: BCL-2
oAumenta a atividade da telomerase.
EBERs
• Resistência a estímulos apoptóticos
• Aumento na expressão de BCL-2
• Indução de expressão de IL-10
• Supressão do sistema imunológico
Neoplasias
• Principais:
o Linfoma de Burkitt
oDoença de Hodgkin
oCarcinoma de nasofaringe
oCarcinoma gástrico
• Associação com doenças autoimunes (lúpus e esclerose múltipla)
Referências Bibliográficas • RIBEIRO-SILVA A & ZUCOLOTO S. O papel do vírus Epstein-Barr na
tumorigênese humana. Medicina, Ribeirão Preto, 36: 16-23, jan./mar. 2003.
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• LIMA , Marcos Antonio Pereira de ; RABENHORST, Silvia Helena Barem. Papel dos genes latentes do vírus Epstein-Barr na oncogênese. Revista de Ciências Médicas e Biológicas 2010; 9(2):163-171
• SILVA R; OLIVEIRA E; BORGES L; BACCHI E. Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus infection and Kaposi’s sarcoma in Brazil. Braz J Med Biol Res , v.39, p. 573-80 , 2006.
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Federal de São Paulo - Atha Comunicação & Editora. São Paulo – 2006
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• RIVOIRE W A., CAPP E.,CORLETA H V E.,SILVA ISB. Bases Biomoleculares da Oncogênese Cervical. Revista Brasileira de Cancerologia, 2001, 47(2): 179-84
• OLIVEIRA. E D. Infecção pelo vírus de Epstein Barr (EBV) e vírus do Papiloma humano (HPV), expressão da proteína p53, e proliferação celular em carcinomas de nasofaringe e laringe. Tese de Pós graduação. 117 pags. Universidade Estadual Paulista “Julio Mesquita Filho” – Faculdade de Medicina. Botucatu SP. 2002.
• IPOPORTO. Características do HPV – Disponível em: http://www.ipoporto.min-saude.pt/formacaoeensino/hpv2.htm - Acessado em: 25/05
• ZHENG Y, OU J J. Oncogenic Viruses, Cellular Transformation and Human Cancers. University of Southern California. California, 2001
• Estimativa 2012 : incidência de câncer no Brasil / Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva, Coordenação Geral de Ações Estratégicas, Coordenação de Prevenção e Vigilância. – Rio de Janeiro : Inca, 2011. 118 p.