Virus dell’epatite B (HBV): Virus dell’epatite B (HBV): EziologiaEziologia

L’HBV è una particella virale (detta “di L’HBV è una particella virale (detta “di Dane”) di 42 nm, appartenente alla Dane”) di 42 nm, appartenente alla famiglia degli Hepadnaviridae, costituita famiglia degli Hepadnaviridae, costituita da:da:

•involucro esterno, involucro esterno, che contiene che contiene l’antigene di superficie (HBsAg)l’antigene di superficie (HBsAg)•nucleocapside,nucleocapside, che contiene il DNA che contiene il DNA virale, la DNA-polimerasi e le proteine virale, la DNA-polimerasi e le proteine del core (HBcAg) ed “e” (HBeAg)del core (HBcAg) ed “e” (HBeAg)

L’unico serbatoio è l’uomoL’unico serbatoio è l’uomo

HBV – Caratteristiche clinicheHBV – Caratteristiche cliniche

• Incubazione:Incubazione: Media 60-90 Media 60-90 giornigiorni

Range 45-180 Range 45-180 giornigiorni

• Forme sintomatiche (ittero):Forme sintomatiche (ittero): <5 aa, <10%<5 aa, <10%>5 aa, 30%-50%>5 aa, 30%-50%

• Letalità:Letalità: 0.5%-1%0.5%-1%• Infezione cronica:Infezione cronica: <5 aa, 30%-90%<5 aa, 30%-90%

>5 aa, 2%-10% >5 aa, 2%-10% • Mortalità prematura da Mortalità prematura da

malattia cronica HBV-correlata:malattia cronica HBV-correlata: 15%-25%15%-25%

Evoluzione dell’infezione da HBV Evoluzione dell’infezione da HBV per età all’infezione per età all’infezione

Infezione sintomatica

Infezione cronica

Età all’infezione

Nascita 1-6 mesi 7-12 mesi 1-4 anni Adolescenti e Adulti

0

20

40

60

80

100100

80

60

40

20

0

(%)(%) (%)(%)

Marcatori del virus dell’epatite B Marcatori del virus dell’epatite B e loro significatoe loro significato

• HBsAg: infezione in atto (acuta o cronica)HBsAg: infezione in atto (acuta o cronica)• HBeAg: elevata replicazione virale in soggetto HBeAg: elevata replicazione virale in soggetto

infetto (HBsAg +)infetto (HBsAg +)• Anti-HBc IgM: infezione acuta recente; Anti-HBc IgM: infezione acuta recente;

infezione cronica in fase di riacutizzazione infezione cronica in fase di riacutizzazione (titolo più basso)(titolo più basso)

• Anti-HBc IgG: avvenuta infezione da HBV (in Anti-HBc IgG: avvenuta infezione da HBV (in portatore o in soggetto naturalmente immune)portatore o in soggetto naturalmente immune)

• Anti-HBe: se presente in portatore di HBVAnti-HBe: se presente in portatore di HBV– bassa replicazione virale (virus selvaggio)bassa replicazione virale (virus selvaggio)– nessuna informazione su replica virale (virus mutante nessuna informazione su replica virale (virus mutante

pre-core)pre-core)

• Anti-HBs: immunità nei confronti dell’HBV Anti-HBs: immunità nei confronti dell’HBV (dopo infezione naturale o immunoprofilassi (dopo infezione naturale o immunoprofilassi passiva o attivapassiva o attiva

Storia naturale dell’infezione Storia naturale dell’infezione da HBVda HBV

Infezioni da HBV100.000

Infezioni da HBV100.000

Asintomatiche65.000

Asintomatiche65.000

Sintomatiche35.000

Sintomatiche35.000

Portatori cronici6.000

Portatori cronici6.000

Epatite cronica50%

Epatite cronica50%

Portatori asintomatici 50%

Portatori asintomatici 50%

Epatite cronica persistente50%

Epatite cronica persistente50%

Epatite cronica attiva50%

Epatite cronica attiva50%

Cirrosi1200

Cirrosi1200

Epatocarcinoma24

Epatocarcinoma24

65% 35%

80% 16%

Importanza delle Importanza delle malattie correlate malattie correlate all’HBV nel mondoall’HBV nel mondo

• 2 miliardi con marcatori di infezione 2 miliardi con marcatori di infezione attuale o pregressa attuale o pregressa

• 350 milioni di portatori cronici350 milioni di portatori cronici

• 25% moriranno per patologia epatica 25% moriranno per patologia epatica cronica (cirrosi o cancro del fegato)cronica (cirrosi o cancro del fegato)

• Più di 1 milione di morti / annoPiù di 1 milione di morti / anno

• 85- 90% prevenibili mediante 85- 90% prevenibili mediante vaccinovaccino

Distribuzione Geografica Distribuzione Geografica dell’ Infezione da HBVdell’ Infezione da HBV

Prevalenza dell’HBsAg

>8% - Alta

2-7% - Intermedia

<2% - Bassa

Trasmissione dell’infezioneTrasmissione dell’infezione

Concentrazione dell’HBVConcentrazione dell’HBVnei liquidi biologicinei liquidi biologici

AltaAlta ModerataModerataBassa/NonBassa/NonRilevabileRilevabile

sanguesangue spermasperma urineurinesierosiero fluido vaginale fluido vaginale fecifeciferiteferite salivasaliva sudoresudore

lacrimelacrimelatte maternolatte materno

HBV - Modalità di trasmissione HBV - Modalità di trasmissione dell’infezionedell’infezione• Contatti sessuali (rapporti omo- ed Contatti sessuali (rapporti omo- ed

eterosessuali)eterosessuali)• Contatto familiare Contatto familiare • Madre-figlio durante la gravidanza o al Madre-figlio durante la gravidanza o al

momento del parto (trasmissione perinatale)momento del parto (trasmissione perinatale)• Esposizione percutaneaEsposizione percutanea

Trasfusione di sangue o ricezione di Trasfusione di sangue o ricezione di emoderivatiemoderivati

Attrezzature contaminate utilizzate per Attrezzature contaminate utilizzate per procedure in ambito sanitarioprocedure in ambito sanitario

Uso di droghe iniettiveUso di droghe iniettive ‘‘Needle-sticks’ o altre ferite da taglienti subite Needle-sticks’ o altre ferite da taglienti subite

da personale sanitarioda personale sanitario

L’HBV è stabile su superfici ambientali; pertanto L’HBV è stabile su superfici ambientali; pertanto l’inoculazione indiretta di HBV può verificarsi l’inoculazione indiretta di HBV può verificarsi anche tramite oggetti contaminati anche tramite oggetti contaminati

Epatite B: principali aspetti Epatite B: principali aspetti epidemiologiciepidemiologici (fonte: Margolis HS et al., 1997)(fonte: Margolis HS et al., 1997)

Endemia di infezioneEndemia di infezione

CaratteristicaCaratteristica BassaBassa IntermediaIntermedia AltaAlta

Prevalenza Prevalenza 0.1-1 0.1-1%% 2-7 2-7%% 8-158-15%%

infezione cronicainfezione cronica

Infezione pregressaInfezione pregressa 4-15 4-15%% 16-55 16-55%% 40-9040-90%%

Infezione perinatale Infezione perinatale Rara (<10Rara (<10%%))** Infrequente (10-60 Infrequente (10-60%%))** Frequente (>20 Frequente (>20%%))**

** tasso stimato di infezioni totali nei bambini fino ad 1 anno di età tasso stimato di infezioni totali nei bambini fino ad 1 anno di età

Infezione infantileInfezione infantile Rara (<10 Rara (<10%%))°° Frequente(10-60 Frequente(10-60%%))°° Molto freq. (> Molto freq. (> 6060%%))°° °°Tasso stimato di infezioni totali nei bambini da 1 a 5 anni di etàTasso stimato di infezioni totali nei bambini da 1 a 5 anni di età

Infezioni adulti/Infezioni adulti/ Elevata Elevata Media Media BassaBassaadolescenti %adolescenti % (70-90%) (70-90%) (20-50%) (20-50%) (10-20%)(10-20%)

Epidemiologia dell’HBV in ItaliaEpidemiologia dell’HBV in ItaliaAnni ’60-70: Anni ’60-70: l’Eta’ dell’elevata circolazionel’Eta’ dell’elevata circolazione

•Presidi medici-chirurgici riutilizzabiliPresidi medici-chirurgici riutilizzabili•Sangue non sottoposto a screeningSangue non sottoposto a screening•Elevata natalità, famiglie numeroseElevata natalità, famiglie numerose•Aumento del numero dei tossicodipendentiAumento del numero dei tossicodipendenti

Anni ‘80: l’Età della progressiva riduzioneAnni ‘80: l’Età della progressiva riduzione•Presidi medico-chirurgici monouso Presidi medico-chirurgici monouso •Miglioramento degli standard di vitaMiglioramento degli standard di vita•Screening del sangueScreening del sangue•Effetto AIDSEffetto AIDS•Diminuita natalitàDiminuita natalità•Strategie di vaccinazione rivolte a gruppi a rischio:Strategie di vaccinazione rivolte a gruppi a rischio:

nati da madre HBsAg +, contatti, ecc.nati da madre HBsAg +, contatti, ecc.

Anni ‘90 L’Eta’ della vaccinazione universaleAnni ‘90 L’Eta’ della vaccinazione universale•Ulteriore riduzione dei casi di malattia acuta nei Ulteriore riduzione dei casi di malattia acuta nei

bambini e bambini e nei giovani adultinei giovani adulti

Epidemiologia dell’infezione da Epidemiologia dell’infezione da HBV in Italia agli inizi degli Anni HBV in Italia agli inizi degli Anni

Ottanta (1)Ottanta (1)•1.5 milioni di portatori cronici (3% della 1.5 milioni di portatori cronici (3% della

popolazione)popolazione)

•9000 morti per anno dovute a malattie 9000 morti per anno dovute a malattie correlate ad HBVcorrelate ad HBV

•Incidenza annuale di epatite B acuta Incidenza annuale di epatite B acuta circa 12 per 10circa 12 per 1055 (quasi 8000 nuovi casi (quasi 8000 nuovi casi per anno)per anno)

•Infezioni per anno almeno 5-10 volte più Infezioni per anno almeno 5-10 volte più numerose dei casi notificati (40.000-numerose dei casi notificati (40.000-80.000)80.000)

Epidemiologia dell’infezione da HBV Epidemiologia dell’infezione da HBV in Italia agli inizi degli Anni Ottanta in Italia agli inizi degli Anni Ottanta

(2)(2)• Tasso di incidenza per epatite B Tasso di incidenza per epatite B

acuta più elevato osservato in acuta più elevato osservato in soggetti di 15-24 anni (41 x 10soggetti di 15-24 anni (41 x 1055), ), legato a comportamenti a rischio legato a comportamenti a rischio quale inizio dell’attività sessuale quale inizio dell’attività sessuale (partner multipli) e (partner multipli) e tossicodipendenzatossicodipendenza

• Ampia diffusione dell’epatite delta, Ampia diffusione dell’epatite delta, specialmente tra i specialmente tra i tossicodipendenti per via tossicodipendenti per via endovenosaendovenosa

Prevenzione dell’Epatite B

• Interruzione delle vie di Interruzione delle vie di trasmissionetrasmissione– Screening sangue ed emoderivatiScreening sangue ed emoderivati– Utilizzo di presidi medico-chirurgici Utilizzo di presidi medico-chirurgici

monousomonouso– Sterilizzazione materiale non Sterilizzazione materiale non

monouso per pratiche diagnostiche o monouso per pratiche diagnostiche o terapie invasiveterapie invasive

– Protezione individuale; Protezione individuale; comportamenticomportamenti

• VaccinazioneVaccinazione

Tipi di vaccino anti-epatite BTipi di vaccino anti-epatite B

•Plasma derivati (Vaccini di prima Plasma derivati (Vaccini di prima generazione)generazione)

– ottenuti da plasma di portatori cronici di HBV ottenuti da plasma di portatori cronici di HBV mediante mediante trattamenti biochimici e biofisici trattamenti biochimici e biofisici

– disponibili in quantità limitatedisponibili in quantità limitate– non omogeneità della fonte di materia primanon omogeneità della fonte di materia prima

•Ricombinanti (Vaccini di seconda Ricombinanti (Vaccini di seconda generazione)generazione)

– lievito con inserimento della sequenza di DNA lievito con inserimento della sequenza di DNA codificante la proteina ‘small’ dell’HBsAg (SHBs - codificante la proteina ‘small’ dell’HBsAg (SHBs - non-glicosilata) non-glicosilata)

– largamente disponibili a costi più bassilargamente disponibili a costi più bassi

– consistenza tra lotticonsistenza tra lotti

Miliardi di dosi somministrate in tutto il mondo, con Miliardi di dosi somministrate in tutto il mondo, con eccellenti risultati in termini di sicurezza ed eccellenti risultati in termini di sicurezza ed immunogenicitàimmunogenicità

Riassunto degli studi clinici di Riassunto degli studi clinici di vaccini lievito-derivativaccini lievito-derivati

(Coates et al., Clin Ther. 2001; 23:392-403)(Coates et al., Clin Ther. 2001; 23:392-403)

• Complessivamente 181 studi clinici con circa Complessivamente 181 studi clinici con circa 33,000 soggetti vaccinati o con Engerix B33,000 soggetti vaccinati o con Engerix BRR o o con Recombivax/HB-Vax IIcon Recombivax/HB-Vax IIRRsono stati sono stati sottoposti a revisione sottoposti a revisione

• LaLa sieroprotezione sieroprotezione (>10 mIU/ml) è stata (>10 mIU/ml) è stata raggiunta nel raggiunta nel 95.8%95.8% e e 94.3%94.3% rispettivamente rispettivamente utilizzando la schedula a 3 dosi a 0, 1 e 6 utilizzando la schedula a 3 dosi a 0, 1 e 6 mesimesi

• Il livello di Il livello di non rispostanon risposta nei bambini e negli nei bambini e negli adulti adulti è bassoè basso

Motivi di non risposta ai vaccini Motivi di non risposta ai vaccini anti-epatite Banti-epatite B

Nonostante l’ottima efficacia dei vaccini di Nonostante l’ottima efficacia dei vaccini di “seconda generazione”, esiste possibilità di “seconda generazione”, esiste possibilità di fallimento vaccinale primariofallimento vaccinale primarioI possibili motivi sono:I possibili motivi sono:

– inadeguata conservazione o somministrazioneinadeguata conservazione o somministrazione– età avanzataetà avanzata– obesitàobesità– insufficienza renaleinsufficienza renale– epatopatia cronicaepatopatia cronica– immunosoppressioneimmunosoppressione– resistenza geneticamente determinata resistenza geneticamente determinata

La non risposta alla immunizzazione può essere La non risposta alla immunizzazione può essere superata aumentando la dose, effettuando dosi superata aumentando la dose, effettuando dosi supplementari, o mediante vaccinazione con supplementari, o mediante vaccinazione con proteine codificate dalla regione pre-S del proteine codificate dalla regione pre-S del genoma dell’HBVgenoma dell’HBV

Vaccini anti-epatite B Vaccini anti-epatite B di ‘Terza generazione’di ‘Terza generazione’

Possibili obiettivi:Possibili obiettivi:•superare la non risposta ai vaccini superare la non risposta ai vaccini convenzionaliconvenzionali

•Permettere una riduzione del numero di Permettere una riduzione del numero di iniezioni necessarie alla protezione a lungo iniezioni necessarie alla protezione a lungo termine contro l’HBVtermine contro l’HBV

•(proteggere dall’infezione da virus (proteggere dall’infezione da virus mutanti)mutanti)

Progetti più promettenti per nuovi vaccini Progetti più promettenti per nuovi vaccini HBV riportati negli ultimi anni:HBV riportati negli ultimi anni:

•Vaccini pre-S/S derivati da cellule di Vaccini pre-S/S derivati da cellule di mammiferomammifero

•Nuovi adiuvantiNuovi adiuvanti

Vaccinazione anti-epatite B: Vaccinazione anti-epatite B: la strategia italianala strategia italiana (Legge 27/05/1991 (Legge 27/05/1991

n.165)n.165)

• Vaccinazione obbligatoria dei neonati al 3º Vaccinazione obbligatoria dei neonati al 3º mese - 5° mese -11°/12° mese (insieme alle mese - 5° mese -11°/12° mese (insieme alle altre vaccinazioni dell’infanzia)altre vaccinazioni dell’infanzia)

• Vaccinazione obbligatoria degli adolescenti a 12 Vaccinazione obbligatoria degli adolescenti a 12 anni (3 dosi ai mesi 0, 1, 6)anni (3 dosi ai mesi 0, 1, 6)

• Screening per HBsAg nelle donne gravideScreening per HBsAg nelle donne gravide• Vaccinazione dei neonati da madre HBsAg+ alla Vaccinazione dei neonati da madre HBsAg+ alla

nascita (4 dosi) (1)nascita (4 dosi) (1)• Vaccinazione gratuita nei gruppi a rischio (2)Vaccinazione gratuita nei gruppi a rischio (2)

(1) Largamente praticata su base volontaria dal 1984-85(1) Largamente praticata su base volontaria dal 1984-85

(2) Dal 1984 in alcune regioni, dal 1988 su tutto il territorio (2) Dal 1984 in alcune regioni, dal 1988 su tutto il territorio nazionalenazionale

Razionale della strategia di Razionale della strategia di vaccinazione universale anti-epatite vaccinazione universale anti-epatite

B nei neonatiB nei neonati

• L’infezione da HBV in età precoce conduce ad L’infezione da HBV in età precoce conduce ad un elevato rischio di sviluppare malattia un elevato rischio di sviluppare malattia cronica e stato di portatorecronica e stato di portatore

• I neonati vaccinati tra i 3 ed i 12 mesi sono I neonati vaccinati tra i 3 ed i 12 mesi sono buoni responderbuoni responder

• Da un punto di vista pratico l’immunizzazione Da un punto di vista pratico l’immunizzazione dei neonati è semplice, coincidendo con le altre dei neonati è semplice, coincidendo con le altre vaccinazioni obbligatorievaccinazioni obbligatorie

• In 12 anni la vaccinazione universale dei In 12 anni la vaccinazione universale dei neonati rende superflua la vaccinazione degli neonati rende superflua la vaccinazione degli adolescentiadolescenti

Razionale della strategia di Razionale della strategia di vaccinazione universale anti-epatite vaccinazione universale anti-epatite

B negli adolescentiB negli adolescenti

• In epoca pre-vaccinale, la massima incidenza di In epoca pre-vaccinale, la massima incidenza di infezione da HBV si registrava nella fascia di età infezione da HBV si registrava nella fascia di età dai 15 ai 24 annidai 15 ai 24 anni

• Approssimativamente la metà delle nuove Approssimativamente la metà delle nuove infezioni da HBV/anno (circa 50.000) interessava infezioni da HBV/anno (circa 50.000) interessava tale fascia d’etàtale fascia d’età

• La risposta sierologica alla vaccinazione nei La risposta sierologica alla vaccinazione nei soggetti di 12 anni è eccellentesoggetti di 12 anni è eccellente

• La capillare distribuzione territoriale dei Servizi La capillare distribuzione territoriale dei Servizi di Igiene Pubblica in Italia ha reso fattibile di Igiene Pubblica in Italia ha reso fattibile l’immunizzazione degli adolescentil’immunizzazione degli adolescenti

19911991 20032003

24

12

0

Anni

età

0

12

24

Strategia Italiana di Strategia Italiana di Vaccinazione Universale contro Vaccinazione Universale contro

l’Epatite Bl’Epatite B

Proporzioni stimate di casi di infezioni da HBV prevenute in base alle differenti strategie

vaccinali

Anno

Rid

uzio

ne d

i casi (

%)

2000 20151990

-100

-80

-60

-40

-20

0

-90

-70

-50

-30

-10 gruppi a rischio

universale neonati

adolescenti

neonati + adolesc.

neonati + adolesc.+ gruppi a rischio

( Margolis H., CDC, 1992)

Impatto dei programmi di Impatto dei programmi di vaccinazione universale vaccinazione universale

sull’epidemiologia dell’HBVsull’epidemiologia dell’HBV

• Non facile da dimostrare nelle coorti Non facile da dimostrare nelle coorti pediatrichepediatriche perché l’epatite B è raramente perché l’epatite B è raramente sintomatica nei bambinisintomatica nei bambini

• La sorveglianza sui casi acuti da sola non è La sorveglianza sui casi acuti da sola non è sufficiente sufficiente

• Gli esiti dell’infezione cronica da HBV si Gli esiti dell’infezione cronica da HBV si verificano parecchie decadi dopo l’esposizioneverificano parecchie decadi dopo l’esposizione

• La mortalità HBV-correlata si verifica La mortalità HBV-correlata si verifica principalmente in età adultaprincipalmente in età adulta

Nonostante ciò, dovunque siano stati effettuati Nonostante ciò, dovunque siano stati effettuati studi, l’impatto positivo della vaccinazione studi, l’impatto positivo della vaccinazione anti-epatite B è stato dimostratoanti-epatite B è stato dimostrato

Declino dell’Declino dell’incidenzaincidenza di epatite B acutadi epatite B acuta in in coorti immunizzate: esempi dall’Italia e da coorti immunizzate: esempi dall’Italia e da

TaiwanTaiwanItaliaItalia

• Programma di vaccinazione pilota dei bambini Programma di vaccinazione pilota dei bambini iniziato ad Afragola nel 1983iniziato ad Afragola nel 1983

• Incidenza media : 63/100,000 prima del 1983, Incidenza media : 63/100,000 prima del 1983, 10/100,000 nel 1988; 3/100,000 nel 1993-97 10/100,000 nel 1988; 3/100,000 nel 1993-97 (Da (Da Villa, 1998)Villa, 1998)

TaiwanTaiwan• La mortalità media per epatite fulminante nei La mortalità media per epatite fulminante nei

bambini <1 anno passa da 5.36/100,000 nel bambini <1 anno passa da 5.36/100,000 nel 1975-84 (prima della vaccinazione di massa) a 1975-84 (prima della vaccinazione di massa) a 1.71/100,000 nel 1985-98 1.71/100,000 nel 1985-98 (Kao, 2001)(Kao, 2001)

INCIDENZA DI EPATITE VIRALE B ACUTA IN INCIDENZA DI EPATITE VIRALE B ACUTA IN ITALIA PER FASCIA DI ETA’ITALIA PER FASCIA DI ETA’ (Dati SEIEVA)(Dati SEIEVA)

0

5

10

15

20

25

30

35

198

7

198

8

198

9

199

0

199

1

199

2

199

3

199

4

199

5

199

6

199

7

ANNO

TOTALE

> 25 ANNI

15-24 ANNI

0-14 ANNI

Introduzione dellaVaccinazione Universale

Inci

den

za /

10

0.0

00

Inci

den

za /

10

0.0

00

199

8

199

9

200

0

Declino dellaDeclino della prevalenza di portatori di prevalenza di portatori di HBsAgHBsAg in coorti immunizzate:in coorti immunizzate:

esempi da Italia, Taiwan e USAesempi da Italia, Taiwan e USA

ItaliaItalia• Afragola - tassi di prevalenza di HBsAg: Afragola - tassi di prevalenza di HBsAg:

13.4% prima della vaccinazione, 3.7% nel 13.4% prima della vaccinazione, 3.7% nel 1997 (diminuzione da 6.8% a 0.7% in bambini 1997 (diminuzione da 6.8% a 0.7% in bambini ed adolescenti) ed adolescenti) (Da Villa, 1998)(Da Villa, 1998)

TaiwanTaiwan• La prevalenza di HBsAg si è ridotta da 9.3% La prevalenza di HBsAg si è ridotta da 9.3%

nel 1984 a 1.3% nel 1994, un calo dell’86% nel 1984 a 1.3% nel 1994, un calo dell’86% (Ni, 2001)(Ni, 2001)

USA (Alaska)USA (Alaska)• HBsAg tra i Nativi dell’Alaska di età <10 anni HBsAg tra i Nativi dell’Alaska di età <10 anni

(cioè bambini nati dopo l’inizio della (cioè bambini nati dopo l’inizio della vaccinazione routinaria) uguale a zero, vaccinazione routinaria) uguale a zero, rispetto al 16% tra i nativi di età 11-30 anni rispetto al 16% tra i nativi di età 11-30 anni (Harpaz, 2000)(Harpaz, 2000)

Vaccinazione universale HBV in Taiwan e Vaccinazione universale HBV in Taiwan e incidenza di HCC nei bambiniincidenza di HCC nei bambini (Chang MH et al New Engl J (Chang MH et al New Engl J

Med 1997; 336:1855-9)Med 1997; 336:1855-9)

1984 1986 1988 19901984 1986 1988 1990

neonati natida HBsAg +

tutti ineonati

etàprescolare

scuola dell’obbligo

adulti

0

5

10

15

20

25

1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993

> 15 anni (100,000)6-14 anni (/1,000,000)0-5 anni (/1,000,000)

Incid

en

za d

i H

CC

Incid

en

za d

i H

CC

Richiami vaccinali contro Richiami vaccinali contro l’epatite Bl’epatite B

• Vi è ormai ampio consenso che i richiami non Vi è ormai ampio consenso che i richiami non sono necessari nei soggetti rispondenti al ciclo sono necessari nei soggetti rispondenti al ciclo vaccinale di basevaccinale di base

• In Europa si è mantenuto in passato un In Europa si è mantenuto in passato un comportamento più cautelativo, consigliando comportamento più cautelativo, consigliando richiami periodici o controllo personalizzato del richiami periodici o controllo personalizzato del titolo anti-HBstitolo anti-HBs

• Sono attualmente in corso in Italia studi sulla Sono attualmente in corso in Italia studi sulla persistenza della memoria immunologica nei persistenza della memoria immunologica nei bambini e adolescenti a 12 anni bambini e adolescenti a 12 anni dall’introduzione dell’obbligo vaccinaledall’introduzione dell’obbligo vaccinale

• Particolare attenzione andrà posta soprattutto Particolare attenzione andrà posta soprattutto ai soggetti immunodepressi, in quanto non è ai soggetti immunodepressi, in quanto non è garantito il funzionamento della memoria garantito il funzionamento della memoria immunologicaimmunologica

Sicurezza dei vaccini anti-epatite Sicurezza dei vaccini anti-epatite BB

• HBsAg altamente purificato + sali di alluminio HBsAg altamente purificato + sali di alluminio

• Più di un miliardo di dosi utilizzate, eccellente Più di un miliardo di dosi utilizzate, eccellente risultato di sicurezzarisultato di sicurezza

• Eventi avversi minori già noti nei trial clinici pre-Eventi avversi minori già noti nei trial clinici pre-registrazione (dolore locale, sofficità, eritema, registrazione (dolore locale, sofficità, eritema, rigonfiamento, febbre)rigonfiamento, febbre)

• Eventi avversi rari (<1/1000) a seguito di vaccinazioni Eventi avversi rari (<1/1000) a seguito di vaccinazioni possono essere rinvenuti solo durante la sorveglianza possono essere rinvenuti solo durante la sorveglianza post-marketing post-marketing (Anthony, 1995)(Anthony, 1995)

• La sicurezza del vaccino epatitie B sotto attacco: le La sicurezza del vaccino epatitie B sotto attacco: le recenti attribuzioni includono recenti attribuzioni includono artrite reumatoide, artrite reumatoide, tiroidite, lupus, diabete, sindrome da affaticamento tiroidite, lupus, diabete, sindrome da affaticamento cronico, malattie demielinizzanti cronico, malattie demielinizzanti (sclerosi multipla)(sclerosi multipla) e e leucemia linfoblasticaleucemia linfoblastica

• Gran parte delle attribuzioni riguardano patologie Gran parte delle attribuzioni riguardano patologie croniche ad eziologia incertacroniche ad eziologia incerta

• Thiomersal ed alluminio accusati pure di essere Thiomersal ed alluminio accusati pure di essere pericolosipericolosi

La vaccinazione anti-epatite B e la sclerosi La vaccinazione anti-epatite B e la sclerosi multipla in Francia: evidenze e lezionimultipla in Francia: evidenze e lezioni

• I vaccinati in Francia erano per lo più adulti (età di I vaccinati in Francia erano per lo più adulti (età di insorgenza della sclerosi multipla)insorgenza della sclerosi multipla)

• Nessuno studio ha dimostrato un’associazione Nessuno studio ha dimostrato un’associazione statisticamente significativa tra epatite B e sclerosi statisticamente significativa tra epatite B e sclerosi multiplamultipla

• Nessuna plausibilità biologica (distribuzione geografica Nessuna plausibilità biologica (distribuzione geografica delle malattie, esacerbazione della sclerosi multipla in delle malattie, esacerbazione della sclerosi multipla in pazienti con epatite B)pazienti con epatite B)

• Anche nello scenario peggiore (basso RR di SM nei Anche nello scenario peggiore (basso RR di SM nei vaccinati), il numero dei casi di epatite fulminante e di vaccinati), il numero dei casi di epatite fulminante e di cirrosi/HCC evitati supererebbe di gran lunga il numero cirrosi/HCC evitati supererebbe di gran lunga il numero di malattie demielinizzanti correlate alla vaccinazione di malattie demielinizzanti correlate alla vaccinazione epatite Bepatite B (Levy-Bruhl, 1999)(Levy-Bruhl, 1999)

IOM: IOM: “l’evidenza favorisce il rigetto di una relazione “l’evidenza favorisce il rigetto di una relazione causale tra vaccino epatite B somministrato ad adulti e causale tra vaccino epatite B somministrato ad adulti e incidenza o ricaduta di sclerosi multipla”incidenza o ricaduta di sclerosi multipla”

Mutanti dell’HBsAg sotto pressione immunologicaMutanti dell’HBsAg sotto pressione immunologica

145

Zuckerman AJ, Lancet 2001; 355:1382-4

Impatto dei virus mutanti sui Impatto dei virus mutanti sui programmi di vaccinazioneprogrammi di vaccinazione

• I mutanti dell’HBV possono originare naturalmente, o I mutanti dell’HBV possono originare naturalmente, o sotto pressione del sistema immunitario dell’ospite, o sotto pressione del sistema immunitario dell’ospite, o come reazione contro anticorpi introdotti dall’esterno come reazione contro anticorpi introdotti dall’esterno (Francois, 2001)(Francois, 2001)

• Diversi ‘escape mutants’ descritti, il più frequente dei Diversi ‘escape mutants’ descritti, il più frequente dei quali coinvolge la seconda ansa del determinante ‘a‘ quali coinvolge la seconda ansa del determinante ‘a‘ dell’HBsAg (G145R)dell’HBsAg (G145R)

• Studio su 522 bambini nati da madre HBsAg positiva in Studio su 522 bambini nati da madre HBsAg positiva in Italia (1985-1994) e trattati con immunoprofilassi Italia (1985-1994) e trattati con immunoprofilassi passiva/attiva passiva/attiva (Mele, 2001)(Mele, 2001)

• A 5-14 dall’immunizzazione, 17 bambini (3.3%) anti-HBc A 5-14 dall’immunizzazione, 17 bambini (3.3%) anti-HBc positivi, e 3 anche HBsAg positivi. Solo uno di questi positivi, e 3 anche HBsAg positivi. Solo uno di questi portatori aveva una doppia mutazione all’interno del portatori aveva una doppia mutazione all’interno del determinante ‘a’ dell’HBsAgdeterminante ‘a’ dell’HBsAg

• Circa il 97% dei bambini in questa coorte aveva evitato Circa il 97% dei bambini in questa coorte aveva evitato l’infezione da HBV. l’infezione da HBV.

Al momento, gli HBV mutanti non hanno un impatto Al momento, gli HBV mutanti non hanno un impatto sostanziale sull’efficacia sul campo dei programmi di sostanziale sull’efficacia sul campo dei programmi di vaccinazionevaccinazione

Epatite B:Epatite B:attuale situazione epidemiologica in attuale situazione epidemiologica in

Italia Italia circacirca 500.000 portatori di HBsAg500.000 portatori di HBsAg

Le infezioni da HBV si verificano ancora Le infezioni da HBV si verificano ancora

in soggetti non vaccinati a causa di:in soggetti non vaccinati a causa di: uso di droghe per via endovenosauso di droghe per via endovenosa trasmissione sessuale trasmissione sessuale nosocomialenosocomiale trasfusione (rischio estremamente trasfusione (rischio estremamente

basso)basso)

Prospettive future (1)Prospettive future (1)

• L’eliminazione dell’incidenza di nuove L’eliminazione dell’incidenza di nuove infezioni croniche da HBV è un obiettivo infezioni croniche da HBV è un obiettivo raggiungibileraggiungibile

• Per ottenerlo, l’applicazione di programmi Per ottenerlo, l’applicazione di programmi di vaccinazione dell’infanzia contro l’epatite di vaccinazione dell’infanzia contro l’epatite B deve essere estesa a tutti i PaesiB deve essere estesa a tutti i Paesi

• L’immunizzazione con programmi di ‘catch-L’immunizzazione con programmi di ‘catch-up’ degli adolescenti non vaccinati è up’ degli adolescenti non vaccinati è attualmente una priorità in Italiaattualmente una priorità in Italia

• La sorveglianza sull’epidemiologia in via di La sorveglianza sull’epidemiologia in via di cambiamento delle infezioni da HBV acute e cambiamento delle infezioni da HBV acute e croniche dovrebbe essere proseguita per croniche dovrebbe essere proseguita per monitorare l’impatto della vaccinazione monitorare l’impatto della vaccinazione universale universale

Prospettive future (2)Prospettive future (2)

• Ulteriori studi potranno far luce sulla Ulteriori studi potranno far luce sulla possibilità di diminuire il numero delle possibilità di diminuire il numero delle dosi di vaccino anti-epatite B capaci di dosi di vaccino anti-epatite B capaci di indurre memoria immunologicaindurre memoria immunologica

• ‘‘Last but not least’, pratiche iniettive Last but not least’, pratiche iniettive sicure e adeguata sterilizzazione di sicure e adeguata sterilizzazione di materiale sanitario riutilizzabile sono materiale sanitario riutilizzabile sono complemento essenziale alla complemento essenziale alla vaccinazione per controllare l’infezione vaccinazione per controllare l’infezione da HBV a livello mondialeda HBV a livello mondiale

Il rischio di infezione può essere stimato come Il rischio di infezione può essere stimato come segue:segue:

R = p x E x t x SR = p x E x t x S

R = probabilità di essere infettatiR = probabilità di essere infettati

p = p = prevalenza di soggetti HBsAg positivi tra i prevalenza di soggetti HBsAg positivi tra i pazienti trattati o tra gli operatori sanitari, pazienti trattati o tra gli operatori sanitari, rispettivamenterispettivamente

E = E = frequenza di esposizione a sangue infetto o frequenza di esposizione a sangue infetto o altri fluidi corporei altri fluidi corporei (precauzioni universali)(precauzioni universali)

t = t = probabilità di trasmissione a seguito di una probabilità di trasmissione a seguito di una singola esposizionesingola esposizione

S = S = proporzione di operatori sanitari o pazienti proporzione di operatori sanitari o pazienti suscettibili, rispettivamente suscettibili, rispettivamente (vaccinazione)(vaccinazione)

Rischio di infezione da HBVRischio di infezione da HBVper gli operatori sanitari/pazienti per gli operatori sanitari/pazienti

espostiesposti

Vaccinazione per l’HBV: schedule, vie di Vaccinazione per l’HBV: schedule, vie di somministrazione, livelli protettivi di somministrazione, livelli protettivi di

rispostarisposta

• ScheduleSchedule vaccinali vaccinali: 0, 1, 6 mesi (routine): 0, 1, 6 mesi (routine)0, 1, 2, 12 mesi (rapida protezione; 0, 1, 2, 12 mesi (rapida protezione;

post-post-esposizione)esposizione)

• Vie di somministrazione: Vie di somministrazione: - intramuscolare (muscolo deltoide) - intramuscolare (muscolo deltoide) 10-20 10-20 g/doseg/dose- sottocutanea - sottocutanea 1-3 1-3 g/doseg/dose GMT di anti-HBsGMT di anti-HBs inferiorinferioree, problemi di tecnica , problemi di tecnica vaccinalevaccinale

• Seroconversione: 4-8 settimane doSeroconversione: 4-8 settimane dopo l’ultima dosepo l’ultima dose ≥ 10 mIU/ml (≥ 100 mIU/ml) ≥ 10 mIU/ml (≥ 100 mIU/ml)

La gravidanza non è una controindicazione assolutLa gravidanza non è una controindicazione assoluta alla a alla vaccinazionevaccinazione

Vaccinazione Epatite B: DM 20/11/2000 Vaccinazione Epatite B: DM 20/11/2000 Art.4Art.4

• Valutare la risposta anticorpale dopo un mese dalla fine Valutare la risposta anticorpale dopo un mese dalla fine del ciclo primario (0,1,6 mesi)del ciclo primario (0,1,6 mesi)

• Controllare all’inizio dell’attività coloro che hanno già Controllare all’inizio dell’attività coloro che hanno già ricevuto un cicloricevuto un ciclo

• Non sono necessarie dosi di richiamo né ulteriori controlli Non sono necessarie dosi di richiamo né ulteriori controlli dello stato immunitario per chi ha completato un ciclo di dello stato immunitario per chi ha completato un ciclo di vaccinazione primario e presenta risposta anticorpalevaccinazione primario e presenta risposta anticorpale

• Nei non rispondenti al ciclo primario deve essere Nei non rispondenti al ciclo primario deve essere somministrata una quarta dose e ripetuto il controllo dopo somministrata una quarta dose e ripetuto il controllo dopo un meseun mese

• Nei non vaccinati, in caso di profilassi post-esposizione: Nei non vaccinati, in caso di profilassi post-esposizione: immunoglobuline, ciclo vaccinale e controllo anticorpaleimmunoglobuline, ciclo vaccinale e controllo anticorpale

• Nei vaccinati “non responders”: profilassi post-esposizione Nei vaccinati “non responders”: profilassi post-esposizione con immunoglobulinecon immunoglobuline

Gestione dei non-respondersGestione dei non-responders(VHPB Recommendations; MMWR 2001, vol. 50, RR-11; Averhoff at al., (VHPB Recommendations; MMWR 2001, vol. 50, RR-11; Averhoff at al., Am J Prev MedAm J Prev Med 1998; 1998;

15: 1-8)15: 1-8)

• Fino a 3 dosi addizionali per raggiungere titoli di anti-Fino a 3 dosi addizionali per raggiungere titoli di anti-HBs >10 mUI/ml ed indurre la memoria immunologicaHBs >10 mUI/ml ed indurre la memoria immunologica

• Possono essere somministrate come un secondo ciclo Possono essere somministrate come un secondo ciclo di immunizzazione (0, 1, 6 mesi) o come dosi separate di immunizzazione (0, 1, 6 mesi) o come dosi separate distanziate di 3 mesi distanziate di 3 mesi

• Tra 178 operatori sanitari ‘non responder’, 83 (47%) Tra 178 operatori sanitari ‘non responder’, 83 (47%) hanno ottenuto la sieroprotezione dopo una dose hanno ottenuto la sieroprotezione dopo una dose addizionale.addizionale. Di 86 ‘non responder’ alla dose Di 86 ‘non responder’ alla dose supplementare singola, 36 (42%) hanno raggiunto supplementare singola, 36 (42%) hanno raggiunto titoli di anti-HBs > 10 mUI/ml dopo altre 2 dosi.titoli di anti-HBs > 10 mUI/ml dopo altre 2 dosi. Il tasso Il tasso cumulativo di risposta a un nuovo ciclo di 3 dosi è cumulativo di risposta a un nuovo ciclo di 3 dosi è risultato pari al 69% risultato pari al 69%