vih: un prédateur unique - infectiologie · 2015. 9. 30. · y compris les ligands tlr-...
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Optimisation du traitement ARV
DESC janvier 2015
Pr Christine Katlama
Maladies Infectieuses et Tropicales APHP Hôpital Pitié-Salpêtrière
Paris, France
Stratégies Antirétrovirales
Bases physiopathologiques Recommandations Stratégies long terme Gestion comorbidités Rémission : où en sommes nous? Stratégies futures de gestion du VIH
VIH: un prédateur unique
• Un virus dont la cible est le système immunitaire • Un virus qui s’intègre dans le génome de la cellule lymphocytaire Un virus qui se réplique – 10 milliards de virus /j - silencieusement pendant des années • Un virus contre lequel n’existe aucune immunité naturelle • Un virus qui ne peut être éradiqué
VIH: Un succès de la recherche Pas encore achevé
Contrôle réplication virale sous TAR
Antirétroviraux mieux tolérés Traitements simplifiés DFC Réduction de la transmission Survie normalisée
Stigmatisation
Pas de guérison
Pas de vaccin
Persistance d’une activation immunitaire Comorbidités Coût Accessibilité
Population adultes et enfants vivant avec le VIH en 2013
35 Million dont 25 en Afrique
•Nouvelles infections en 2013 2.1 million
•Décès liés au VIH en 2013 1.5 million
Pathogénèse de l’infection VIH
VIH
Activation immune Inflammation
Déficit Immunitaire
Risque cardiovasculaire Os
Troubles cognitifs
Cancers
Vieillissement
accéléré
SIDA Cancers
HBV/HCV
Le VIH est délétère par l’immunodépression et par l’immunoactivation /inflammation
Appay et al, J Pathol 08
Infection HIV-1 et replication cible principale: CCR5 + CD4 activés + cellules T
Translocation Bactérienne
y compris les ligands TLR-
Reactivation virale
en particulier CMV
Massive CD4+ T-cell depletion in particular mucosal CD4+ T-cells
Massive déplétion des cellules T CD4
En particulier muqueuses
Activation immunitaire systémique Acquise et innée
Production de protéines du
VIH gp120, nef
Réponse immunitaire
Anti-VIH cellulaire et humorale
Inflammation ↑ Monocyte activation
↑ T cell activation Dyslipidemia
Hypercoagulation
Translocation microbienne
Syndrome métabolique HIV production Coinfections CMV HBV HCV
Perte de régulation CD4
Co-morbidités Vieillissement From S Deeks 2013
Persistance d’une inflammation malgré la suppression virale
• Moment de l’initiation ART : élément clé dans la constitution du réservoir • ARV précoce : atout majeur
Virémie plasmatique
Réservoir VIH= infection VIH résiduelle ADN VIH intégré dans les cellules CD4
mémoires
Evolution de l'ARN et de l'ADN du VIH chez les patients après initiation du trt ARV
Ngo-Giang-Huong et al. AIDS. 15(6):665-673, April 13, 2001.
Primo
Naif Chroniques
Prétraités Chroniques
Primo
Naif Chroniques
Prétraités Chroniques
La charge virale cumulée est prédictive de la mortalité sous ART
• Etude observationnelle • ART Cohort Collaboration 33,563 pts • Virémie cumulée estimée
(copies –années • Après ajustement sur age ,
sexe, FDR VIH , BL Virémie quantitative persistante est prédictive de
– Mortalité ( toute cause ) All-cause mortality
– AIDS-related mortalité
Mugavero M, et al. CROI 2014. Abstract 565.
2.50 2.25 2.00 1.75 1.50 1.25
1.00
0.75
0.50
HR
Log10 Viremia Copy-Yrs
Hazard of All-Cause Mortality by Viremia Copy-Yrs Deciles
(Controlling for Cross-sectional VL)
Contrôle de la réplication virale
Pour prévenir les dommages irréversibles de la réplication
Pour libérer la personne VIH du stress contagiosité
Pour stopper la transmission entre individus
Une protection optimale pour soi et pour l’autre
Contrôler plus tôt la réplication du VIH est la meilleure façon de préserver l'avenir
Nadir de CD4 et ratio CD4/CD8 est un prédicteur du décès; morbidité (C Vasc), de cancer, d’échec du traitement.
Plus de 500 CD4 et CD4/CD8> 1 : le meilleur moyen de préserver l'avenir clinique Ne jamais laisser filer la réplication ARV en Primo Infection: normalise l’activation immunitaire
- Limiter le set point viral - Limitation de la taille du réservoir
Objectif Traitement ARV
Controler la réplication virale pour Restaurer les fonctions immunitaires Diminuer l’activation et l inflammation liée
à la réplication Maximiser la survie et espérance de vie Minimiser le réservoir Bloquer la transmission interindividuelle
Objectif du traitement ARV
Charge virale indétectable
10 6 1 000 000 10 5 100 000 10 4 10 000 10 3 1 000 10 2 100 20
Durée
> 2 log
Objectif/ dogme : indétectabilité
Mais le moyen de l’obtenir ou de la maintenir
doit il toujours être une tri ARV ??
Antirétroviraux : 2014 NRTI NNRTI Protease Inhib
Integrase CCR5
TDF VireadR
TDF/FTC ABC Ziagen
ABC/3TC Kivexa 3TC/FTC
Nevirapine viramuneR
Lopinavir Kaletra
Raltegravir isentress
Maraviroc celsentri
Efavirenz6 sustiva
Atazanavir Reyataz
Elvitegravir
Rilpivirine Darunavir Prezista
Dolutegravir tivicay
Etravirine
STR Combinaisons fixes TDF/FTC/EFV TDF/FTC/RPV TDF/FTC/cobi/EVG …
Malgré puissance et simplicité des combos fixes
• Standard ART est toujours une trithérapie
• Innovation nécessaire
La puissance des ARV a augmenté au cours du temps
1. Lalezari J. 5th IAS 2009, Cape Town, abstract TUAB105. 2. DeJesus E. J Acquir Immune Defic Syndr 2006 ; 43:1-5. 3. Markowitz et al. JAIDS Volume 43(5) 15 December 2006 pp 509-515. 4. Sankatsing et al. AIDS 2003, 17:2623–2627. 5. Kilby JM. AIDS Res Hum Retroviruses 2002; 18:685-694.
6. Murphy RL. AIDS 2001;15:F1-F9. 7. Fätkenheuer G et al. Nat Med 2005 Nov; 11:1170-1172. 8. Eron JJ, N Engl J Med 1995, 333:1662-1669.
-2.03
-3
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
0
Chan
ge fr
om B
L in
HIV
RN
A (l
og10
)
50m
g Q
D +
RTV
900m
g BI
D
100m
g BI
D
100m
g BI
D
400m
g BI
D +
RTV
300m
g BI
D
300m
g BI
D
-1.7 -1.99 -1.96 -1.85
-1.42 -1.19
-0.52
50m
g Q
D
400m
g BI
D
Integrase inhibitors Other antiretrovirals
-2.46
Traitement ARV à vie Quelles questions ?
• Comment entretenir le succès ? • Peut on alléger le traitement ? • Comment vieillir sous ARV ? • Peut on « guérir « du VIH/SIDA
ACTG 5257 : ATV vs RAL vs DRV
RAL 400 mg bid + TDF/FTC qd
DRV 800 mg qd + RTV 100 mg qd + TDF/FTC qd
ATV 300 mg qd + RTV 100 mg qd + TDF/FTC qd
Conclusion de l'étude 96 semaines après le dernier participant inscrit
Suivi poursuivi pendant 96 semaines après la randomisation du dernier patient (range 2-4 ans
1 809 patients VIH+, naïfs d’ARV CV ≥ 1000 c/mL
Randomisation 1:1:1 Stratification
CV (< ou > 100 000 c/ml)
* A l'exception de RTV, tous les médicaments antirétroviraux ont été fournies par l'étude
A5257 : ATV vs RAL vs DRV Proportion CV ≤50 copies/mL
24 48 96 144
ATV/r 83% 90 88% 90%
RAL 90% 92% 94% 94%
DRV/r 83% 88% 89% 90%
24 48 96 144
ATV/r 70% 73% 63% 62%
RAL 84% 83% 80% 76%
DRV/r 77% 77% 73% 71%
89%
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
ITT, Regardless of ART Change
0 24 48 64 80 96 120 144
88%
94% RAL DRV/RTV ATV/RTV
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
ITT, NC = Failure (Snapshot)
RAL DRV/RTV ATV/RTV
Study Wk
0 24 48 64 80 96 120 144
63% 73% 80%
Arrêts pour intolérance plus fréquents avec Atazanavir
Très peu d’echecs virologiques
Inhibiteurs d intégrase INI une classe incontournable de l arsenal thératpeutique
• Mécanisme action unique : integration virale • 3 molécules Raltegravir Elvitégravir Dolutégravir • Action virologique TURBO: Indetectabilité en 6-10
semaines • Excellente tolérance clinique et biologique
.expérience prolongée RAL • Compact et simple • Barriere génétique satisfaisante RAL / tres satis DTG
Dolutegravir Potentiel important dans l’arsenal thérapeutique Puissance antivirale - 2.6 log10 cp/mL reduction CV après 10 j - Superieur à EFV et darunavir/r chez patients naifs
– non-inferieur à raltegravir chez patients naifs – Supérieur à raltegravir chez prétraités (INI naifs ) – Active chez 63% patients en échec INI avec résistance Barrière génétique à la résistance élevée
Prise une fois par jour; (t1/2 =15 h) Faible dose (50 mg) Pharmacocinétique stable avec peu de variabilité Interactions medicamenteuses limitées No CYP induction or inhibition Excellente tolérance
Cout production : très faible
Molécules en développement clinique
NRTI NNRTI Inhib Integrase
TAF LPA 278
GS 744 LPA GS 744
NRTI BMS MK-1439
Puissance maximale Tolerance maximale Coformulable Demi vie longue + Robustesse et barrière à
la résistance plus élevée Faible coût de production
Pour réduire - Prises - besoin monitoring Optimiser la délivrance
Nouveaux ARV
Tenofovir Alafenamide Fumarate (TAF) Une version nouvelle
d’une molécule largement utilisée
• Prodrogue, NRTI, converti en tenofovir diphosphate TFV-DP actif – Différent du tenofovir disoproxil fumarate or TDF
Viread® – Plus actif que TDF, 1.5 log vs 1.0 log VL reduction or
300% plus actif – Concentration intracellulaire ++ moins dans plasma - Mieux toléré – Co-formulation possible – Dosage : 10 mg par jour
g Une option majeure pour le traitement et la
prévention
Rilpivirine LA – Nanosuspension NNRTI – Injections IM mensuelle GSK744 LAP – Nanosuspension inhibiteur
intégrase – IM and sous cutané – Mensuel ou trimestriel – 200-1200 mg tested GSK 744 oral (Etude Latte) 10 20 30 60 mg + TDF/FTC Efficacité : > 90% Pas de différence entre les doses
Margolis et al. CROI 2014; Boston, MA. Abstract 91LB.
ART dans la vraie vie Data base Hospitalière Française
Evolution des CD4 et de la CV au cours du temps
2012 96% < 500 cp
86 % < 50 cp 60% > 500 CD4
• Traitement antirétroviral à vie tolérance long terme - Coût - Accès • Activation immunitaire /inflammation • Comorbidités / Vieillissement • Accès / Coût • Guerison ou Rémission ?
Peut-on initier un traitement antirétroviral allégé ?
Temps ( années )
Vira
l loa
d
Induction
Nb molécules dépend de - HIV RNA - CD4 - Drug potency - Robustesse - AND VIH ?
2014 • Molécules plus puissantes • Molécules plus robustes
Traitement plus précoce avec CD4 plus élevés et CV plus faibles
Quelles stratégies ? Monothérapies Bitherapies Posologies réduites
1996 Trithérapie : une révolution
Phase III, randomized, controlled, open-label study Argentina, Chile, Mexico, Peru, Spain, US.
LPV/r 400/100mg BID + 3TC 150 mg BID n=217
LPV/r 400/100mg BID + 3TC /FTC + NRTI n=209
426 ART- naive pts VL: 4.87 log CD4: 320/mm3 No PI resistance
GARDEL: Dual ART LPV/r +3TC Non inferior to Triple ART in ART naïve patients
HIV-1 RNA < 50 W48 ITT
exposed -Snapshot
ITT Snapshot VL> 5 log
Exposed
88.3 % 87.2% 95.5%
83. 7 %
77. 9 % 96.6%
Cahn P, et al. EACS 2013. Abstract LBPS7/6
• Grade 2-3 adverse events more frequent in triple-ART arm (88 vs 65 events) • Hyperlipidemia more common in dual-ART arm (23 vs 16 pts) • Limited resistance ( 2 with M184V in LPV/3TC )
LPV/r 400/100 mg BID + RAL 400 mg BID
n = 101
LPV/r 400/100 mg BID + TDF/FTC 300/200 mg QD
(n = 105)
HIV-infected, treatment-naive
patients with HIV-1 RNA > 1000 copies/mL (N = 206)
Week 96 Week 48:
Primary Endpoint
PROGRESS LPV/r + RAL vs LPV/r + TDF/FTC in Tx-Naive Pts
• Randomized, open-label, 96-week pilot study • Primary endpoint: HIV-1 RNA < 40 copies/mL at Wk 48, by FDA ITT TLOVR analysis • Criteria for noninferiority of raltegravir vs NRTI regimen met if 95% CI for estimated
difference between arms within -20% margin • Further noninferiority test conducted with -12% margin if initial criteria met
Reynes J, et al. AIDS Res Hum Retroviruses. 2013;29:256-265.
PROGRESS LPV/r + RAL vs LPV/r + TDF/FTC in Tx-NaivePts Proportion of patients with VL<40 cp/ml(ITT TLOVR)
LPV/r + RAL was non-inferior to LPV/r + TDF/FTC at 48 weeks
Reynes J, et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2013
Étude NEAT001/ANRS143 : RAL/DRV versus TDF/FTC/DRV en 1re ligne
• 78 centres, 15 pays Européens • Critère principal composite (6)
– Virologique : V1 (changement de traitement avant S32 pour insuffisance de réponse virologique – réduction CV < 1 log10 copies/ml avant S18 ou CV ≥ 400 copies/ml à S24), V2 (CV ≥ 50 copies/ml à S32), V3 (CV ≥ 50 copies/ml après S32) ;
– Clinique : C1 (décès toutes causes), C2 (nouvel /récidive événement classant sida), C3 (événement sérieux non classant sida)
Étude de phase III de non-infériorité, internationale multicentrique randomisée
D'après Raffi F et al. CROI 2014 – , abstract 84LB, actualisé
DRV/r 800/100 mg x 1/j + RAL 400 mg x 2/j N= 401
DRV/r 800/100 mg x 1/j + TDF/FTC FDC x 1/j N=405
Minimum S96
• 805 patients VIH-1 • naïfs d’ARV
CD4 : 345/mm3 • CV : 4.76 log • > 100 000 cp/ml : 35%
Randomisation 1:1 stratification en fonction des pays et de la participation à la sous-étude viro/immunologique
Étude NEAT001/ANRS143 : RAL/DRV versus TDF/FTC/DRV en 1re ligne
CROI 2014 – D'après Raffi F et al., abstract 84LB, actualisé
RAL + DRV/r (n = 401)
TDF/FTC + DVR/r (n = 404)
N avec critère principal
76 (19 %) 61 (15 %)
V1. changement Tt pour insuffisance de réponse
Dim CV < 1 log copies/ml S18*
1 0
CV ≥ 400 copies/ml 1 0
V2. CV≥ 50 copies/ml à S32*
27 28
V3. CV≥ 50 copies/ml après S32*
32 22
C1. Décès 3 1
C2. év. Classant SIDA 5 3
C3. év. Non classant 7 7
*confirmé par une 2ème mesure.
Critère principal
Probabilité de critère principal
Atteinte du critère principal à S96 (estimation) RAL : 17,4 % versus TDF/FTC : 13,7 %
différence ajustée : 3,7 % (IC95 : – 1,1-8,6)
Pas de différence en termes d’efficacité clinique ou virologique
Étude NEAT001/ANRS143 : RAL/DRV versus TDF/FTC/DRV en 1re ligne (4)
Critère principal à S96
CROI 2014 – D'après Raffi F et al., abstract 84LB, actualisé
RAL + DRV/r TDF/FTC + DVR/r
17,4 % 13,7 %
7 % 7 %
36 % 27 % p = 0,09*
39 % 21,3 %
13,6 % 12,2 % p = 0,02
8,6 - 1,1
3,5 - 3,9 19,3 - 0,05
- 10 0 10 20 30 Différence estimée et ajustée (IC95) RAL-TDF/FTC
* Test pour homogénéité.
9 6,3 - 3,4
30,8 4,7
n = 805
n = 530 n = 275 n = 123 n = 682
Tous patients CV initiale < 100 000 copies/ml ≥ 100 000 copies/ml CD4+ à l’inclusion < 200/mm3
≥ 200/mm3
Quand les CD4 sont bas ou la CV élevée Opter pour la classique trithérapie
• Randomized, double-blind, international phase III trial • Primary endpoint: HIV-RNA < 50 c/mL at Wk 48
TDF/FTC QD + DRV/r QD
MVC 150 mg QD + DRV/r QD
Treatment-naive patients
Wk 48 primary analysis
Stellbrink HJ, et al. AIDS 2014. Abstract MOAB0101.
MODERN : Maraviroc QD + Darunavir/r vs TDF/FTC/DRv/r RTV in naïve patients
TDF/FTC QD + DRV/RTV QD
MVC 150 mg QD + DRV/RTV QD
Phenotypic tropism assay
Genotypic tropism assay
Randomization of pts with CCR5-tropic HIV
MODERN: Dual therapy MVC QD + DRV/r is Not Non inferior to TDF/FTC + DRV/r
• HARNESS: suppressed pts switched from any ART to ATV/RTV + RAL had higher rates of virologic rebound vs those switched to ATV/RTV + TDF/FTC[2]
• Similar rates of HIV-1 RNA suppression at Wk 48 by screening assay type
1. Stellbrink HJ, et al. AIDS 2014 Graphic used with permission. Abstract MOAB0101. 2. van Lunzen J, et al. AIDS 2014. Abstract LBPE19.
MVC + DRV/RTV (n = 396)
TDF/FTC + DRV/RTV (n = 401)
100
80
60
40
20
0
Wk
Pt
s W
ith H
IV-1
RN
A <
50 c
opie
s/m
L[1]
BL 4 8 12 16 20 24 36 48
77%
87%
Adjusted treatment difference: -9.5% (95%% CI: -14.8% to -4.2%)
Assay Type
MVC + DRV/RTV (n = 396)
TDF/FTC + DRV/RTV (n = 401)
Phenotypic 74.4 87.0 Genotypic 80.7 86.5
Δ (95% CI) 6.9% (-1.3% to 15%)
NR
20 patients CV < 30 000 cp/ml Med : 10.395 cp/ml CD4 > 350/mm3 med : 592 Initiation avec 2 NRTI TDF/FTC : 19 ABC/3TC : 1
Seang S et al. J Antimicrob Chemother. 2014 Jul 22.
50%
90% 100% 90%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
S4 S12 S24 S48
Etude pilote de bithérapie NRTI en initiation chez des patients
avec CD4 élevés et CV faible Binuke
Délai d’indétectabilité < 50 cp/mL = 4 [4-12] semaines
n=20 n=20 n=20 n=20
• Etude noninfériorité randomisée , double aveugle versus placebo
Alternative trithérapie EFV 400-mg non inférieur à 600-mg EFV
combiné à TDF/FTC en 1°ligne
Puls R, et al. IAS 2013. Abstract WELBB01.
EFV* 400 mg + Placebo + TDF/FTC n = 324
EFV* 600 mg + TDF/FTC n = 312
636 ART-naive CD4 : 273 /mm3
HIV-1 RNA : 4.75 log
*EFV administered as 200-mg tablets.
HIV-1 RNA < 200 cp/ml S48
NC=F ITT PP
90.0 % 94.1 % 98.3 %
85.8 % 92.2 % 97. 4 %
• Effets secondaires plus fréquents avec EFV 600 47.2% mg vs EFV 400 mg 36.8%; p=.008
• Arrêts traitements plus fréquents avec EFV 600 mg (intolérance ) vs EFV 400 mg 1.9% vs 5.8%; p = .010
MONARK : Lopinavir / r mono Rx chez les patients naïfs
Delfraissy, AIDS 2008
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 16 32 48
Ayant arrêté
< 50 c/mL
0 16 32 48
LPV/r + AZT/3TC LPV/r
0%
20%
40%
80%
0 16 32 48
> 400 c/mL
0 16 32 48 Semaines
LPV/r + AZT/3TC LPV/r
50 - 400
Semaines
Qui sont les patients avec CV <50 cp / ml dans le LPV / r?
Les patients avec ADN faible 3.16 vs 2.87 log HIV DNA
Individualiser en initiation ?
Possible : Bi I/NRT bi IP/RAL doses reduites mais si CV élevée et CD4 bas rester « classique »
en trithérapie pas d interet à IP/MVC encore des possibilités à explorer : DTG ..
Induction et Entretien du traitement antirétroviral Nouveaux concepts : INDIVIDUALISER
Vira
l loa
d
Initiation Induction Traitement entretien
Traitement quotidien - Monothérapie robuste - Bithérapie - Trithérapies avec
reduction posologie Traitement intermittent
Objectifs Suppression virologique CD4 > 500 et CD4/CD8>1 3 Réservoir ADN bas
Stade précoce VIH Monothérapie ? Bithérapie? Doses réduites
Comorbidités et VIH ART Age
Neurocognitive disorders
Age
Cardiovascular risk
Lipodystrophie Désordres Metaboliques
Renal disorders
Bone
PI NRTI
PI TDF TDF
PI/r NRTI
VIH
PIs increase cardio-vascular risk independantly of the lipids effect
Study Risk
D:A:D NEJM 2007
1,16 (1,10-1,23) per year of exposition
FHDH ANRS CO4 Arch Int Med 2010,
1,15 (1,06-1,26) per year of exposition
Veterans NEJM 2003 1,23 (0,8-1,9) (16 mois d’exposition médiane) ->1,17 per year of exposition
Ryom L, CROI 2012, Abs. 865
Ténofovir
Lopinavir/r
Atazanavir/r
Atazanavir
Autre IP/r
Abacavir
Multivarié Univarié
RRI (IC 95 %) 0,5 1 2
1,18
1,11
1,19
Stop < 12 M
Stop > 12 M
RR
I (IC
95
%)
TDF ATV/r LPV/r ABC
Never exposed < 12 M 12-24 M > 36 M 24-36 M
4
2
1
0,5
0,25
123
DAD : ARV exposure and renal function Passage d’un DFG > 90 à < 70 ml/min 22 603 patients
Risk at 10 years of major osteoporotic fracture in HIV infected male
40-50 ans 50-60 ans 60-70 ans
Screening Fosivir ANRS 120
2.9 IQR 2.4-3.3
n=52
3.0 IQR=2.8-4.0
n=30
4.7 IQR=4.1-6.3
n=14
General Population
1.5 2.9
Mary-Krause M et al, J clin Dens, 2012, in press Couris CM et al, Osteoporos Int, 2012, in
Facteurs associés à une DMO basse : • Age elevé, BMI bas • IP, Tenofovir • Nadir des CD4 bas
ART is associated with reduced bone mineral density
SMART ART Comparing BMD in patients
maintaining ART vs ART discontinuation
214 patients Folow up : 2.4 years BMD decline in VS while
remain stable in the DC arm in all bone sites ( hip – 0.8% , spine – 0.4%)
Ref grund SMART
OSTEOVIR Prospective cohort 94 males with low BMD (T-score between -2.5 and -1) Time between 2 DEXA : 2.6y Mean change in BMD - 0.5 +/- 1.7% lumbar spine - 0.4 +/- 1.8% hip Significant decrease in BMD 25% patients TDF increases BMD O.R
:2.4 Assoumou et al AIDS 2013, 27: 2425
Pourquoi modifier un ART efficace ?
Raisons de ne pas changer un TAR nouvel agent : nouvelle
toxicité ? Démasquage d une
résistance Interactions
médicamenteuse Abandon d une FDC Cout parfois plus cher
Raisons de changer Gestion ou prevention
toxicités Intolerance Comorbiites Age : os rein Cardio/ cérébro
vasculaire Ajuster ART à la maladie
VIH ++
Switcher en contexte d indétectabilité permet toujours de revenir au traitement initial
Pourquoi modifier un traitement efficace?
Gérer une intolérance Même mineure Parfois non perçue comme « anormale» par le patient, faisant partie de sa vie quotidienne Troubles du sommeil. Fatigue Troubles digestifs Douleurs articulaires
… Je me réveille chaque nuit… rêves… du mal à me rendormir !!! Douleurs articulomusculaires, C’est l’age docteur Docteur !!!
Toujours se poser la question de la responsabilité
d’un traitement
Pourquoi modifier un traitement efficace?
Gérer une anomalie biologique Hypercholestérolémie Hypertriglyceridemie Troubles glucidiques Elevation des transaminases
Recommandations Françaises 1 Hygiéno-diététiques 2 Modification ARV 3 Introduction agent hypolipémiant
Pourquoi modifier un traitement efficace?
Prévenir une complication Modification de la répartition du tissu adipeux - lipodystrophie Risque cardiovasculaire Toxicité rénale
Switch classique en trithérapie
• Remplacer dans la meme classe therapeutique pour intolerance / à titre préventif ( rein ou os et TDF) atazanavir pour darunavir ( lithiase ; ictere ) lopinavir pour atazanavir ou darunavir • Changer de classe - remplacer NRTI : tox mito os rein - remplacer IP : raisons cardio vasc
Régles du Switch
Un seul dogme : maintenir la charge virale indétectable Reconstituer - histoire VIH / ART - Echecs et resistance : attention un virus resistant peut rester archivé ou disparaitre en apparence , en l’absence de la molécule concernée Utiliser les génotypes resistance cumulés ++ Évaluer le besoin de changement pour le patient
Acceptation du patient Traitements concomittants ATCD hepatite B en apparence ancienne Cout
• S’ appuyer sur des données existentes
• Verifier la CV à S4/S6 puis S12 post changement
Schéma : 2 essais parallèles, SWITCHMRK 1 et 2
Critères principaux de jugement – Pourcentage moyen de modification des paramètres lipidiques à jeun entre J0
et S12 – Proportion de patients avec CV < 50 c/ml à S24 – Fréquence des événements indésirables jusqu’à S24
Switch pour RAL 400 mg bid + placebo LPV/r bid + poursuite autres ARV
LPV/r bid + placebo RAL bid + poursuite autres ARV
* La randomisation était stratifiée sur la durée de LPV/r avant l’inclusion (≤ 1 an vs > 1 an)
Eron JJ, Lancet 2010;375:396-407 SWITCHMRK
Randomisation* 1 : 1 Double-aveugle
VIH+ ≥ 18 ans Sous LPV/r + ≥ 2 INTI CV < 50 c/ml (PCR) ou < 75 c/ml (bDNA) > 3 mois n = 352
n = 350
S24
SWITCHMRK : switch RAL vs poursuite LPV/r
Proportion de patients avec CV < 50 c/ml
Eron JJ, Lancet 2010;375:396-407
SWITCHMRK : switch RAL vs maintien de LPV/r
RAL + ARV LPV/r + ARV
% SWITCHMRK 1
50
60
70
80
90
100
0 4 8 12 24
80,8 %
87,4 %
∆ (IC 95 %) : - 6,6 (- 14,4 ; 1,2)
Semaines
% SWITCHMRK 2
0 4 8 12 24
93,8 %
88 %
∆ (IC 95 %) : - 5,8 (- 12,2 ; 0,2)
50
60
70
80
90
100
Semaines
Echec chez les patients avec ATCD échec virologique
* Modification médiane pour les triglycérides ** Non testé
Moyenne*de modification (%) des paramètres lipidiques à jeun entre J0 et S12
Eron JJ, Lancet 2010;375:396-407 SWITCHMRK
SWITCHMRK : switch RAL vs poursuite LPV/r
RAL + ARV LPV/r + ARV
2,7 2,7 1,2 1,2 2,7 2,7 1,2 1,2
Cholestérol total
Non HDL-C
Triglycérides* LDL-C HDL-C
SWITCHMRK 2
5,6 5,5 4,3 4,2 2,4 2,5 4,7 5,5 3,6 4,3 1,4 2,7
0,6% 1,3% 2,9%
-14,8%
4% 8,2%
-42,8%
-2,5% -0,6%
-12,4%
p < 0,0001 p < 0,0001
p < 0,0001
p = 0,2 NT**
Cholestérol total
Triglycérides* LDL-C HDL-C
5,6 5,3 4,3 4,1 2,1 1,8 3 2,7 1,3 1,2 4,8 5,3 3,6 4,1 1,3 1,9 2,8 2,7 1,2 1,2
Moyenne (mmol/l)
J0 S12
2,1% 0,7% 2,3%
-15,2%
-2,4% 3,6%
-41,5%
0,8% -0,9%
-12,8%
p < 0,0001 p < 0,0001
p < 0,0001
p = 0,7 NT**
-40
-30
-20
-10
0
10 SWITCHMRK 1
Non HDL-C
SPIRAL
2NRT+PI regimen
VL <50 cp
Switch to raltegravir
Maintain PI
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-
SPIRAL Study : Switch PI/r to RAL
Similar suppression rates
Absence of treatment failure
95% CI for the ≠ = -5.2 ; 10.6
Primary efficacy endpoint
Absence of virologic failure
- 5.9 ; 17.6 - 11.2 ; 10.9 - 3.5 ; 7.5 - 3.9 ; 13.9 - 9.3 ; 7.6
Prior virologic failure or suboptimal therapy
%
89.2 88.6 90 96.9 97.2 96.4
86.6 83.1 89.9
95.1 93.1 96.9
0
20
40
60
80
100
139 N= 134 79 65 60 69 72 58 56 64
All patients
Yes No
Prior virologic failure or suboptimal therapy
All patients
Yes No
128 122
RAL PI/r
Saumoy M, Atherosclerosis 2012 225 200 7
SPIRAL-MET: Switch from PI to RAL induce a decrease in lipids
0.6
0.06
-0,81
0.07
-0.36
-0.04 -0.11
0.10
-0.71
0.05
-0.49
0.29
-0.32
-0.01
-0.12
-0.04
-0.11
0.03
0,.11
0.4
0.2
0.0
-0.2
-0,4
-0.6
-0.8
-1.0
0.15
0.10
0.05
0.00
-0.05
-0.10
-0.15
-0.20
-0.25
< 0.001 0.023 0.108 < 0.001 < 0.001 0.026 0.004 < 0.001 0.073
PI/r (n = 41) RAL (n = 40)
Med
ian
chan
ge m
mol
/l (W
48 –
bas
elin
e)
Med
ian
chan
ge g
/l (W
48 –
bas
elin
e)
TC LDL-c HDL-c Non-HDL-c TG TC/HDL-c Apo A1 Apo B Apo A1/Apo B p
SPIRAL
Cardiovascular biomarkers: median (95% CI) difference of percent change from baseline to W48, RAL (N = 119) minus PI/r (N = 114)
SPIRAL Study: Switch PI/r to RAL Decrease in cardiovascular biomarkers
Markers of inflammation Endothelial dysfunction Insulin resistance
Hyper- coagulability
MCP
-1
hsCR
P
OPG
IL-6
IL-1
0
TNF-
α
ICAM
-1
VCAM
-1
E-se
lect
in
P-se
lect
in
Adip
onec
tin
Insu
lin
D-di
mer
- 70
- 60
- 50
- 40
- 30
- 20
- 10
0
10
20 %
Martinez E, AIDS 2012;26:2315-26
Correlations between ∆ biomarkers and ∆ lipids
No correlations between ∆ OPG, ∆ IL-6, ∆ IL-10, ∆ TNF-alpha, ∆ ICAM-1, ∆ VCAM-1, ∆ E-selectin, ∆ P-selectin, ∆ Adiponectin, ∆ D-dimer and any changes in lipids
Switching from PI/r to RAL led not only to significant changes in plasma lipids but also to significant changes in several cardiovascular
biomarkers associated with inflammation, insulin resistance and hypercoagulability
SPIRAL Study : Switch PI/r to RAL
∆ Triglycerides ∆ Total cholesterol ∆ LDL cholesterol ∆ HDL cholesterol
∆ hsCRP - - 0.2415 (p=0.0016) -
∆ MCP-1 - 0.1608 (p=0.032) 0.1608 (p=0.032) 0.1807 (p=0.0202)
∆ Insulin 0.2842 (p=0.0001) - 0.2125 (p=0.004) - -
Martinez E, AIDS 2012;26:2315-26
Data expressed Spearman’s rho (p)
SPIRAL Study: Switch PI/r to RAL SPIRAL-LIP substudy (body composition)
Curran A, AIDS 2012;64:475-481
382 RAL PI/r
21.4
23.7 3.6
11.9 12.8
10.9
20.7
5.1
-3.2 -1.9 -0.25
171
32
- 28
307
-359
0
cm2
%
TAT SAT VAT VAT SAT SAT/VAT
%
Limb fat
Trunk fat
Total fat
Limb/trunk ratio
g
Median values All differences PI/r vs RAL not significant
0
+
-
0
+
- -0.11 -0.02
Maintaining PI is associated to increase in visceral fat
Alléger le traitement antirétroviral
ARV intermittent Essai 4D ANRS
Réduction dose IP boosté NNRTI
Bithérapies Inhibiteur integrase NRTI ETRAL ANRS
Monothérapie IP molécule robuste ..DTG ?
Photo V. Galet
MONOI Efficacité virologique S48
DRV/r
DRV/r + NRTIs Qui sont les patients maintenant
CV< 50 cp/ml sous DRV/r ?
Les patient avec CV ultrabasse et ADN faible
Regimen Switch to Clinical Trial
Lopinavir/ritonavir BID + 2 NRTIs
Lopinavir/ritonavir BID monotherapy
OK pilot[1] OK04[2-3]
ACA-ARGE-04-001[4]
Atazanavir/ritonavir + 2 NRTIs
Atazanavir/ritonavir monotherapy
ACTG 5201[5] ATARITMO[6]
OREY[7]
Boosted PI or NNRTI + 2 NRTIs
Darunavir/ritonavir QD monotherapy MONET[8]
Boosted PI or NNRTI + 2 NRTIs
Darunavir/ritonavir QD monotherapy MONET[8]
Darunavir/ritonavir BID + 2 NRTIs
Darunavir/ritonavir BID monotherapy MONOI[9]
PI or NNRTI + 2 NRTIs PI monotherapy PIVOT[10]
1. Escobar I, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2006;24:490-494. 2. Arribas JR, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005;40:280-287. 3. Arribas JR, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008;47:74-78. 4. Cahn P, et al. PLoS One 2011;6:23726. 5. Wilkin TJ, et al. J Infect Dis. 2009;199:866-871. 6. Vernazza P, et al. AIDS. 2007;21:1309-1315. 7. Pulido F, et al EAC 2009. Abstract PS4/6. 8. Arribas JR, et al. AIDS. 2010;24:223-230. 9. Katlama C, et al. AIDS. 2010;24:2365-2374. 10. Paton N, et al. CROI 2014. Abstract 550LB. 11. DHHS antiretroviral guidelines, May 2014.
Monotherapy with a boosted PI is not recommended in the DHHS guidelines[11]
Monothérapies d’inhibiteurs de protéase
HARNESS ATV/r + RAL vs TDF/FTC/ATV/r Switch Study
Primary Outcome : Efficacy at Week 24
van Lunzen et al. IAC 2014; Melbourne, Australia. Poster LBPE19.
Toutes les stratégies de bithérapies ne sont pas parfaitement solides
Prop
ortio
n of
pat
ient
s with
HI
V RN
A <4
0 co
pies
/mL,
%
20
40
60
80
100
0
80.6
ITT analysis (responder/evaluable)
94.6
58/72 35/37
90.6
Observed value (responder/evaluable)
100
58/64 35/35
ATV/r+RAL ATV/r+TDF/FTC
aBlack vertical lines in chart represent confidence intervals.
HARNESS :RAL/ATV/r Efficacy at Week 48
van Lunzen et al. IAC 2014; Melbourne, Australia. Poster LBPE19.
Prop
ortio
n of
pat
ient
s with
HI
V RN
A <4
0 co
pies
/mL,
%
20
40
60
80
100
0
69.4
ITT analysis (responder/evaluable)
86.5
50/72 32/37
90.6
Observed value (responder/evaluable)
100
50/56 32/32
ATV/r+RAL ATV/r+TDF/FTC
aBlack vertical lines in chart represent confidence intervals.
ATV/r + RAL : higher incidence of virologic rebound at Week 24 and W48 5/7 VF had low level viremia with subsequent VS in 2 at W24 Major INI resistance in 1 patient
Gérer à vie un traitement antirétroviral
VIH
ART
Age
Co-morbidités
ART précoce
ART minimal
Bien Vieillir -diététique - exercice - prévention
ETRAL : Schéma de l’étude • Patient infecté par VIH-1, âge ≥ 45 ans • CV <50 copies/mL depuis au moins 2 ans • CD4 >200 cellules/mm3
• Traitement ARV stable incluant un IP/r > 6 mois • Naïf d’inhibiteur de l’intégrase et de l’étravirine • Pas de mutation INNTI sauf K103N • Sensibilité complète à ETR dans géno ADN
RAL 400 mg x 2jour + ETR 200 mg x2/jour
S48 Critères principal Succès strategie
S 96 Critères secondaires
Etude ANRS Dé marrage nov 2015
Identifier une
stratégie sans NRT et sans IP : RAL/ETR
Etude non comparative
Objectif : succès de la stratégie avec moins de 10 échecs viro / arret RAL/ETR
DXA scan - Os - Tissu Gras
160 patients
Ral/ETV : expérience Pitié salpétriere 110 pts Patients sous bithérapie RAL+ETV à un
moment donné pendant leur suivi
91 pts Patients sous bithérapie RAL+ ETV Avec une CV < 50 copies/ml au moment de la modifiaction du traitement
65 pts à S24 : 98% < 50 copies/ml 48 pts à S48 : 92% < 50 copies/ml
23 interruptions
5 échecs virologiques : 3 atcd mut NNRTI
18 arrêts de traitement dont 5 pour une intolérance liée possiblement soit à raltégravir soit à étravirine
Motifs switch pour la bithérapie: -10 lipodistrophie - 7 dyslipidémie - 8 simplification - 7 intolérance digestive - 6 toxicité rénale - autres toxicités (mitochondriale, hépatique, osseux, neurologique, intolérance, prévention toxicité…)
Durée médiane sous RAL+ETV (IQR) 11,5 mois (4,6-22,7)
0
20
40
60
80
100
12 mois 24 mois
81.1% IC95% (65-90)
65/68 30/37
Patie
nts e
n su
ccès
viro
logi
que
(%)
L’analyse per protocole exclue les patients ayant arrêté pour des raisons autres que l’échec virologique
95.5% IC95% (88-98)
Switch RAL/ETR Succès virologique (per protocole)
Switch RAL/ETR Analyse des échecs virologiques M12 (1)
Réplication sous INNTI (>200 copies/mL)
Exposition RAL Génotype cumulé avant switch (INNTI&II)
1 Oui Non -
2 Non Non V179I
3 Oui Non K103N, Y181C
CV plasmatique CV contrôle
Génotype échec virologique
J0 M1 M3 M6 M12
1 37 - 69 51 V72I
2 <20 <20 - 90 38 -
3 <40 - - 2653 7679 7679 P225H, Y181C, N155H
Calin R AFRAVIH 2014
Efficacité du raltegravir 800mg une fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 en succès virologique.
CD4 (/mm3) 604 589 630 Med [min-max] [97-1329] [305-1251] [241-1450]
99 [97-100]% 96 [91-100]%
F Caby C. Katlama AFRAVIH 2014
Standard triple ART Peut on
diminuer le réservoir ADN
VIH?
Mono Rx
2NRTI, Intermittent Rx
Stratégies intervention thérapeutiques potentielles basées sur le réservoir VIH
Peut on arreter le traitement ARV si l’AND
est indetectable?
Peut on reduire le
poids ARV?
Réservoir VIH : Infection résiduelle
No ART ?
3 Echecs virologiques
Délai ARN VIH-1
plasma (cp/mL)
ARV associés
ATCD d’Echec
viro sous INTI
Tests génotypiques de résistance du VIH
dans le passé
Tests génotypiques de résistance du VIH
à l’échec
RAL C min* (ng/mL
)
S24 539 TDF/FTC yes 65R, 70T 65R, 70T, 184I
148K
44
S48 1310 ABC/3TC yes 67N, 70R, 184V, 215F,
219Q
41L, 67N, 70R, 74I, 184V, 215F, 219Q
140SG, 148QR, 155NH
17
S48 164 TDF/FTC yes 184V 66
*In vitro IC95 for wild type HIV-1 strains= 33 nM ∼ 15 ng/mL
RAL 800mg QD chez des patients infectés par le VIH-1 en succès virologique.
Ne pas associer le raltégravir ou autre avec molécules résistantes
10153/10752 94 % de patients traités dont 8594 (85%) patients traités depuis plus de 6 mois
Traitements ARV n=10153
Au 31/12/2013, la durée médiane sous ARV : 10,5 ans 79
Initiations ARV 2013 : 601 patients (6% FA) dont 304 nouveaux diagnostics (51%)
90%
8%
2%
94%
5%
1%
84%
86%
88%
90%
92%
94%
96%
98%
100%
2010 2013
En arrêt de traitementJamais traitéSous traitement
Stratégies ARV n=10153
80
Types de stratégies Pitié Salpetriere Saint Antoine Tenon
n % n % n %
Trithérapie 3143 79% 2865 85% 2284 81%
2NRTI+IP/r 1185 30% 1023 30% 776 27%
2NRTI+1NNRTI 1290 32% 1218 36% 924 33%
2NRTI+IP non boosté 159 4% 135 4% 125 4%
2NRTI+RAL 310 8% 281 8% 275 10%
Autres Trithérapies 199 5% 208 7% 184 7%
Bithérapies 496 12% 210 6 % 177 6 %
Monothérapie IP/r 118 3% 142 4 % 169 6%
Multi-thérapie >=4 215 5% 140 4% 194 7%
Total sous traitement 3972 3357 2824
Stratégies ARV en 2013 n=10153
81
Monothérapies PSL SAT TN Global
n % n % n % n % ATZ/r 14 12% 0 0% 4 3% 18 4% DRV/r 90 76% 69 49% 134 79% 293 68% LPV/r 14 12% 71 50% 31 18% 116 27%
Autres 2 1% 2 1% Total 118 142 169 429
Bithérapies PSL SAT TN Global n % n % n % n %
1 NNRTI + RAL 149 30% 9 4% 30 17% 188 21% 1 NRTI + IP/r 65 13% 32 15% 13 7% 110 12% 2 NRTI 86 17% 24 12% 30 17% 140 16% IP/r + 1 NNRTI 57 12% 31 15% 32 18% 120 14% IP/r + RAL 53 11% 89 42% 30 17% 172 20%
Autres 86 17% 25 12% 42 24% 153 17% Total 496 210 177 883
Entretenir le succès Peut on contrôler le VIH avec des stratégies
alternatives ?
Traitement ARV intermitent
3 jours off
-4D
Stratégies Reduction dose IP boosté DRV Ataza
Stratégies Mono DTG ?
Strategies non NRTI non IP Inhibiteur integrase NNRTI
Nécessité d’études d’intervention bien conduites