Validation clinique des marqueurs prédictifsle point de vue du méthodologiste

Michel Cucherat

UMR CNRS 5558 - Lyon

Marqueur prédictif - Définition

Un marqueur prédictif est un marqueur qui prédit le bénéfice qu’apportera un traitement

But– optimiser l’efficacité ou la tolérance d’un traitement

– en identifiant des patients

• bénéficiant plus ou moins du traitement

• ou à plus ou moins haut risque d’effet indésirable

Situation souhaitée pour la pratique

Disposer d’un marqueur qui permettra de déterminer– Les patients à traiter avec le traitement considéré

– Les patients à ne pas traiter avec ce traitement

Base d’une médecine personnalisée (stratifiée)

Marqueur + Traitement avec A

Marqueur - Traitement avec un autre traitement

Facteur pronostique – facteur prédictif

Facteur pronostic (facteur de risque)– Prédictif de la survenue des événements (avec et/ou sans traitement)

– Différence de pronostic entre les Fct+ et les Fct-

– Se recherche par une différence de fréquence d’événements

Facteur prédictif– Prédictif de l’effet du traitement

– Différence d’effet du traitement entre les Fct+ et les Fct-

– Se recherche par une différence d’effet traitement (HR,RR, etc..)

Facteur pronostic ( de risque)

Facteur - Facteur +

Traitement

Placebo

HR F+ vs F- = 1.3

HR F+ vs F- = 1.3

Risque

Facteur prédictif

Facteur - Facteur +

Traitement

Placebo

HR T vs PBO = 0.8HR T vs PBO = 0.4

Risque

Facteur prédictif et pronostique

Facteur - Facteur +

Traitement

Placebo

HR T vs PBO : 0.8

HR T vs PBO : 0.4

Risque

Au niveau statistique

La valeur prédictive d’un marqueurs se traduit pas une interaction – entre ce marqueur et l’effet traitement

p interaction = 0.45 p interaction = 0.01

Preuves à apporter pour valider un marqueur prédictif

La définition implique la nécessité de produire 3 preuves

Le marqueur modifie l’effet du traitement (efficacité ou tolérance/sécurité) interaction

Le traitement a un intérêt clinique certain et probant chez les patients marqueurs +

Le traitement est sans intérêt clinique chez les patients marqueurs –

Intérêt clinique =– Efficacité

– Bénéfice risque

Risques à prévenir

Ces preuves permettent de prévenir les risques suivants :

– recommander à tort un traitement en réalité sans efficacité

– recommander à tort la réalisation chez tous les patients d’un test diagnostique supplémentaire inutile

– ne pas utiliser à tort chez les patients marqueurs négatif un traitement qui pourrait cependant avoir un certain intérêt

Comment apporter ses preuves de façon fiable en pratique ?

Comment démontrer qu’un marqueur candidat est un réel marqueur prédictif ?

ANALYSES EN SOUS GROUPES

Analyse en sous groupes

Réalisation de l’essai tous patients confondus– Réalisation ensuite d’analyses en sous groupes à la recherche d’un

marqueur prédictif

Treatment N better

Marqueur 1

Marqueur 2

Marqueur 3

Marqueur 4

Marqueur 5

Marqueur 6

Treatment C better

Marqueur 7

Limites de cette approche

Purement post hoc– Souvent entreprise quand l’essai est négatif

Induit une multiplicité des comparaisons statistiques– Avec inflation du risque alpha

– Avec inflation du risque beta

1.0

HR

Essai

Mq +

Mq -

Inflation du risque alpha

1.0

HR

Essai

Mq +

Mq -

Inflation du risque beta

Inflation du risque beta

Lancet 2005; 365: 176–86

Lancet 2005; 365: 176–86

N Engl J Med 2015;372:30-9

Improved Overall Survival in Melanoma with Combined Dabrafenib and Trametinib versus vemurafenib

HR 0.69 (95% confidence interval, 0.53 to 0.89; P = 0.005).

N Engl J Med 2015;372:30-9

Au total, les analyses en sous-groupe

Sont purement exploratoires

Ne permettent pas de valider un marqueur prédictif

Permettent seulement de générer de nouvelles hypothèses– A vérifier de manière prospective dans un essai ad hoc

gefitinib

N Engl J Med 2009;361:947-57.

N Engl J Med 2009;361:947-57.

PFS

Validation prospective

N Engl J Med 2010;362:2380-8.

DOI:10.1016/S1470-2045(09)70364-X

Cas particulier

Analyse en sous-groupe mais

Valeur prédictive du marqueur anticipée– Analyse en sous groupe prévue a priori

– Avec pré-spécification du sens de l’interaction

– Et gestion de la multiplicité (division de l’alpha)

Permet de démontrer la valeur prédictive du marqueur– Même si l’essai n’a pas été stratifié sur ce marqueur

ANALYSE « ON TREATMENT »

Analyse « on treatment »

Rechercher si le marqueur est prédictif de la réponse chez les patients traités

J Clin Oncol 27:4656-4663.

Approche impropre à la mise en évidence de marqueurs prédictifs

Par définition : recherche de marqueurs pronostiques et non pas prédictifs

Pourtant assez largement utilisée jusqu’à présent

Treatment only analysis

N Engl J Med 2009;360:363-75

Registre Français FAST MI – Patients recevant du clopidogrel

Recherche de relation entre variante allèlique et risque d’événements cardiovasculaires

Variantes alléliques recherchées sur les genes modulatingclopidogrel absorption (ABCB1), metabolic activation (CYP3A5 and CYP2C19), and biologic activity (P2RY12 and ITGB3)

Clopidogrel

On treatment analysis – variante génétique, clopidogrel, ev cardiovasculaire

JAMA. 2011;306(24):2704-2714

DESIGN CIBLÉ D’EMBLÉE

Essai randomisé restreint chez les marqueurs +

La détermination de la valeur prédictive a été effectuée a priori– Études pré cliniques

– Études cliniques préalables

DESIGN D’INTERACTION

Etude d’interaction

Avantages du design d’interaction

Validation prospective

Respect de la démarche hypothético-déductive

Absence de multiplicité

Sens de l’interaction pré spécifie

Véritable essai de confirmation

PROSE

Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):713-21. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70162-7.

Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):713-21

PROSE design

Objectif– Validation d’une signature protéomique de réponse à l’erlotinib

• Good/poor response

– Montrer l’interaction statistique

Critère de jugement principal– Survie globale

Analyse en per protocol

Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):713-21

Résultat

Valeur pronostique

Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):713-21

Résultat

Valeur prédictive

Interaction p=0.017

Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):713-21

Difficulté principale du design d’interaction

L’interaction n’est pas tout

But : ne pas traiter certains patients– Risque : perte de chance indue pour ces patients

1.0

HR

Mq +

Mq -

1.0

HR

Mq +

Mq -

Interaction p<0.01Interaction p<0.01

Peut on déduire l’absence d’effet de ce résultat ?

Limite de non supériorité

Problématique de la démonstration de la non efficacité chez les marqueurs -

Limite de non supériorité

ESSAIS DE STRATÉGIE

Évaluation de stratégie, marqueur + traitement

Essai de stratégie – Exemple ARTIC

NCT00827411, N Engl J Med 2012;367:2100-9.

ARTIC - design

randomisation

Stratégie habituellepas d’évaluation de la réactivité plaquettaire

Stratégie évaluéeÉvaluation de la réactivité plaquettaireDouble dose de clopidogrel en cas de résistance détectée

Ev CV

NCT00827411, N Engl J Med 2012;367:2100-9.

death, myocardial infarction, stent thrombosis, stroke, or urgent revascularization

NCT00827411, N Engl J Med 2012;367:2100-9.

Limite

Si le nouveau traitement est supérieur au traitement standard chez tous les patients

Trouve un intérêt du marqueur à tort

Sargent et al. JCO 2005;23:9.

Register Randomize

Mk –

Mk +

Treatment A

Treatment A

Treatment B

Marker-Based Strategy

Non-Marker-Based Strategy

Test Marker

Treatment B

Randomize

Au total

La valeur prédictive d’un marqueur n’est vraiment formellement démontrée que si – La validation a été prospective

– Sans multiplicité des comparaisons

– Une interaction a été démontrée

– Avec une démonstration

• De l’intérêt du traitement chez les marqueurs +

• De la non supériorité chez les marqueurs –

NCT00738881

MARVEL: Marker Validation of Erlotinib in Lung Cancer- A Phase III Biomarker Validation Study of Second-line Therapy in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Randomized to Pemetrexed Versus Erlotinib

A 1-sided stratified log rank test [accounting for all the stratification factors except FISH status and cooperative group] will be used to compare overall survival between the erlotiniband pemetrexed arms within the FISH(+) and FISH(-) subgroups, compare overall and progression free survival between the erlotinib and pemetrexed arms within the subgroups defined on the basis of the epidermal growth factor receptor (EGFR) expression by immunohistochemistry (IHC), and EGFR gene

Sous groupes – Exemple – cetuximab dans le cancer colorectal et mutation K-ras

Crystal– cetuximab versus pas de cetuximab

– on top FOLFIRI

– dans le cancer colorectal métastatique chez des patients EGFR + n’ayant pas reçu de chimiothérapie préalable.

– les patients étaient inclus quel que soit leur statut K-ras mutation.

– critère de jugement principal : PFS