validacija čiš

VALIDACIJA ČIŠĆENJAVALIDACIJA ČIŠĆENJA

Spec. Angelina Jevđović

2 Septembar 2012. Angelina Jevđović

Kon

trol

a kv

alite

ta ZAHTEVI REGULATIVE

EU Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (Basic Requirements) - Annex 15 Qualification and Validation

EU GMP Guideline, Part 2 (Annex 18 / ICH Q7)

PIC/S: PE 009-2 Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (2004) -Annex 15 Qualification and Validation

PIC/s: PI 006-2 Recommendations on Validation Master Plan, Installation and Operational Qualification,

Non Sterile Process Validation, Cleaning Validation (Septembar, 2007)

FDA Inspectional References, 1993 Guide to Inspection Validation of Cleaning processes, 2006

ZAHTEVI REGULATIVE

EU Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (Basic Requirements) - Annex 15 Qualification and Validation

EU GMP Guideline, Part 2 (Annex 18 / ICH Q7)

PIC/S: PE 009-2 Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (2004) -Annex 15 Qualification and Validation

PIC/s: PI 006-2 Recommendations on Validation Master Plan, Installation and Operational Qualification,

Non Sterile Process Validation, Cleaning Validation (Septembar, 2007)

FDA Inspectional References, 1993 Guide to Inspection Validation of Cleaning processes, 2006


Kon

trol

a kv

alite

ta SVRHA I SADRŽAJ VALIDACIJE ČIŠĆENJA

Cilj validacije čišćenja je da se dokaže da je oprema stalno čista od proizvoda, deterdženata, da su mikrobiološke nečistoće na prihvatljivom nivou, da se spreči moguća kontaminacija i kroskontaminacija.

Test „sve dok nije čisto“ ne smatra se odgovarajućom alternativom za validaciju čišćenja

Primenljivost i na malu i na veliku opremu sa kojom je proizvod u kontaktu

Da postoji dokumentovan dokaz da će odobrena procedura čišćenja dovesti do čiste opreme.

da potvrdi pouzdanost validacije čišćenja tako da analitičko ispitivanje može da bude izostavljeno ili svedena na minimum tokom rutinskih operacija


Kon

trol

a kv

alite

ta Tehnike validacije čišćenja - uzorkovanje

Metoda uzimanja brisa

Metoda isiranja površine

RODAK ploče

Metoda Limulus Amoebocyte lisata

ATP Bioluminiscentna metoda


Kon

trol

a kv

alite

tametoda prednosti NedostatciBris Najčešća metoda koja se

upotrebljava sa selektivnim podlogama za direktno izolovanje različitih mikrobioloških populacija

Recovery možda neće biti uvek reproduktivan & kvantitativan

Ispirak Bolji od brisa & moguća je bolja ukupna procena

Potrebna je membranska filtracija

RODAC Pogodan za direktan rast media na kontakt ploči & mogu biti korišćeni različiti mediji

Primenljiv samo na glatke površine & površine koje imaju nizak broj mikroorganizama

Limulus Amoebocyte lisat

Brza, osetljiva, kvantitativno merenje nivoa bakterijskih endotoksina

Indirektno merenje visokog broja samo gram-negativnih bakterija

Bioluminiscencija

Brza, veoma tačna & jednostavna

Broj MO u opsegu 104 - 108


Kon

trol

a kv

alite

taPristup validaciji čišćenja

Pristup Matrica (grupisanje) proizvoda

Izvođenje validacije čišćenja na proizvodu koji se najteže čisti u lancu opreme koja se koristi za proizvodnju niza proizvoda za koji se primenjuje ista procedura čišćenja

Pristup pojedinačnog proizvoda

Izvođenje validacije čišćenja za svaki proizvod koji se proizvodi na datom lancu opreme

Validacija treba da bude izvedena na tri uzastopna uspešno izvedena postupka čišćenja


Kon

trol

a kv

alite

taPristup validaciji čišćenja

Izbor proizvoda koji se najteže čiti iz date grupe proizvoda koji se proizvode na istoj opremi, obično uključuje razmatranje najmanje sledećih parametara:

Rastvorljivost ostataka u sredstvu za čišćenje

Jačinu i toksičnost API

Teškoće prilikom čišćenja ekscipienasa

Parametre procesa čišćenja

Istoriju procesa čišćenja


Kon

trol

a kv

alite

taRazvoj procesa čišćenja

Razvoj procesa čišćenja mora da bude dokumentovan i da sadrži sledeće:

Spisak opreme za čišćenje

Materijale koji se moraju čistiti (in-procesni materijali, API, sirovine, materijale za čišćenje i sanitaciju, rastvarače)

Koji ostatci će biti ispitivani, mesta uzorkovanja, metode uzorkovanja i analitičke metode

Predložena metodologija čišćenje

Parametre za čišćenje i opseg, obim demontaže opreme, potreban obim ručnog čišćenja opreme, sredstva za čišćenje i obrazloženje izbora

Odeređivanje odgovarajućeg intervala čišćenja


Kon

trol

a kv

alite

ta Šta su ostatci za ispitivanje

Aktivni

Ako je više aktivni sastojci se obrađuju u jednom komadu opreme, a markera aktivni,indikator aktivni mogu biti izabrani na osnovu njegove rastvorljivosti u sredstvo za čišćenje, potencija, prethodni proizvodno iskustvo, i R & D studije.

EkscipiensiUklanjanje pomoćnih supstanci može da se potvrdi kroz analitičkih testiranje, ali je normalno vizuelnom inspekcijom. Pristup sledi treba navesti uz obuku zahtevima za pojedince koji vrše vizuelni pregled .

Sredstva za čišćenjeIndikator jedinjenje može da se izabere za analizu na osnovuPreporuka za čišćenje proizvođača.

Mikrobiološki ostatci

Odluka zasnovana na naučnim podatcima i analizi rizika


Kon

trol

a kv

alite

taAnalitičke metode

Analitičke metode upotrbljene za validaciju čišćenja moraju biti validirane

Limit detekcije za svaki analitički test mora biti dovoljno osetljiv

Mogu se koristiti HPLC, UV/VIS, TOC, pH, ELISA metode

Validacija metode treba da razmotri na reproduktivnost ,linearnost , specifičnost, limit detekcije i bris i rekoveri sa površine.


Kon

trol

a kv

alite

ta Određivanje mesta uzorkovanja

Утврдити proizvod koji je najteže očistiti sa kontaktne površine

Razmislite:

Materijalu od koga je izrađena oprema (staklo, prohrom, itd.)

Položaj (tj. Noževi, zidovi kontejnera, filteri, itd.)


Kon

trol

a kv

alite

ta Kriterijumi prihvatljivosti

Kriterijum prihvatljivosti zasnovan na dnevnoj terapeutskoj dozi

MAC (mg) = MTDpret.(mg) x SF x MBSsled.(g) / MDDsled.(g)

MAC/brisu = MAC (mg) x PB (cm2) / UKP (cm2)

kriterijum "10 ppm"

MAC (mg) = 10 ppm (mg/kg) x MBS (kg)

Maksimalno dozvoljeni ostatak prethodnog proizvoda u uzorku

MAC (mg/ml) = [MAC (mg/brisu) x PB (cm2) x R] / [V(ml)]


Kon

trol

a kv

alite

taStajanje čiste opreme

Maksimalno dozvoljeno vreme za čišćenje opreme (od upotrebe do početka čišćenja)

Maksimalno dozvoljeno vreme stajanja čiste opreme (od završetka čišćenja do sledeće upotrebe)


Kon

trol

a kv

alite

taUpustva za čišćenje i zapisi

Radna upustva za čišćenje treba da sadrže:

- Sredstva za čišćenje (koncentraciju i količine)

- Kvalitet vode/rastvarača koja se upotrebljava za čišćenje

- Zahteve za demontažu opreme / ponovno sklapanje opreme

- Parametre temperature i pritiska

- Brzina pranja / ispiranja

- Definisati početak i kraj za svaki korak

- Definisati zapreminu/masu rastvarača i broj ispiranja


Kon

trol

a kv

alite

ta Upustva za čišćenje i zapisi

- Alate i posuđe

- Procedure za sušenje

- Identifikaciju i inspekciju

- Način za označavanje statusa čiste opreme

- Verifikaciju čišćenja (uključujući vizuelno)

- Metode za zaštitu čiste opreme od kontaminacije

- Maksimalni interval između korišćenja i ponovne upotrebe (ako je potrebno)


Kon

trol

a kv

alite

ta Protokol za validaciju čišćenja

Protokol za validaciju čišćenj treba da sadrži, ili da se poziva na: Odobrenje protokola postupke čišćenja / Uputstva definisane proizvodi Opis opreme ostatke materijala koji treba ukloniti čišćenje i sanitaciju materijala koji će se koristitiDužinu kampanje , ako je primenljivo čišćenje kritičnih parametara procesa Analitičke metode Mikrobiološke metode ispitivanja (ako ih ima) planove uzorkovanja, uključujući obrazloženje za izborspecifičnih mesta identifikovanih za uzorkovanje metode uzorkovanja kriterijumi prihvatljivosti


Kon

trol

a kv

alite

ta Izveštaj validacije čišćenja

U Izveštaj validacije, pozivajući se na odgovarajući protokol treba dase diskutuju rezultati izvršenja protokola i treba da bude odobren. Izveštaj treba da sadrži i referencu :lista proizvoda i opreme uključenih u studiju čišćenje provere ; provera parametara i dometi ; čišćenje procedure koriste. Pregled dobijenih rezultata Analiza rezultata Rezime i rešavanje bilo kakvih primećenih odstupanja Izveštaj zaključci potrebne preporuke ili korektivne radnje; Prilozi ( uključujući i sirovih podataka ili skraćeni sirovih podataka).


Kon

trol

a kv

alite

ta Obuke i kvalifikacije

Osoblje odgovorno za operacije čišćenja opremei validacije mora biti obučeno i kvalifikovano

treba održavati evidenciju obuka


Kon

trol

a kv

alite

taPeriodični pregled

procedure validacije čišćenja treba da budu predmet periodičnog pregleda Rezultati periodične revizije treba da bude dokumentovana, pregledani i odobren.pregled može dovesti do potrebe za dodatnim studijama ( npr. , dodatna validacija)pregled dokumentacije bi trebalo da razmotri , ali nije ograničena na sledeće: Glavne promene Uticaj kumulativnih promena Značajna odstupanja , uključujući istrage neuspeha , frekvencije neusaglašenosti i razlozi Trendovi performansi SOP i obuka

može da se koristi pregled zasnovan na anlizi rizika, na kritičnosti procesa i uticaja na kvalitet proizvoda, efikasnost i regulatornog usklađenost procesa.


Kon

trol

a kv

alite

ta Kontrola izmena

potencijalne planirane i neplanirane izmene koje moguda utiču na proverenu praksu čišćenja treba da budeU skladu sa uspostavljenom kontrolom izmena Primeri planiranih izmena su: Konfiguracija opreme ili sklopova opreme; Promena u minimalnoj veličini serije; Promena vrste proizvoda koji e proizvode na istoj opremi


Kon

trol

a kv

alite

ta Globalne perspektive za validaciju čičćenja

Neke stvari se menjajuna primer sada imamo globalne smernice za API (iako izgleda da postoji izvesna zabuna oko toga ko (FDA ili industrija) će uraditi inspekciju/reviziju uglavnom stranih proizvodnih objekata)

Neke stvari se ne menjaju (ili se menjaju veoma sporo )na primer još uvek nemaju globalni GMPs


Kon

trol

a kv

alite

ta Zašto je globalni GMP toliko značajan?

validacija čiš

Documents