Vacunas frente alVacunas frente al meningococo Bmeningococo B

Presentación DGSPOviedo – 11 noviembre 2015

Dr. Ismael Huerta GonzálezServicio de Vigilancia Epidemiológica

Enf meningocócica invasivaEnf. meningocócica invasiva

Causada por Neisseria meningitidis (meningococo)Causada por Neisseria meningitidis (meningococo)Diplococo Gram (–) con cápsula de polisacáridoExclusivo del ser humano

EpidemiologíaPresencia habitual y continua de portadores asintomáticos (reservorio)asintomáticos (reservorio)Transmisión por contacto directo con secreciones respiratorias (incluidas gotitas a corta distancia)Solo una pequeña parte de portadores desarrolla p q p penfermedad invasiva (<1/1000)

ClasificaciónSerogrupos según el polisacárido de la cápsula13 serogrupos, pero la mayoría de casos son por: A, B, C, Y, W, X

Serotipos y subserotipos según las variantes deSerotipos y subserotipos según las variantes de proteínas de la membrana externa (PorB, PorA)

Riesgo asociado a la edadRiesgo asociado a la edadEnfermedad meningocócica total en Asturias

Incidencia por grupo de edad

Mayor riesgo de enfermedad en niños pequeños

40

50

60

r 10

0.00

0

2001-20052006-20102011-2015

0

10

20

30

Tasa

anu

al p

o

< 1 1-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-44 45-64 65 y más

Grupo de edad

Mayor frecuencia de portadores en adolescentes:- niños: 4,5%- 10 años: 7,7%- 19 años: 23,7%- 30 años: 13,1%- 50 años: 7,8%

Christensen H et al. Lancet Infect Dis. 2010; 10; 853‐61

GravedadGravedadEnfermedad Meningocóccia en Asturias, 1990-2015

Letalidad global por edad y serogrupoBC

25%

30%

35%

40%

45%

dad

(%)

Total

0%

5%

10%

15%

20%

< 1 1-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-44 45-64 65 y más Total

Leta

lid

Enfermedad grave, con una letalidad global del 10%Mayor letalidad por sg C y en personas de más edad

< 1 1-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-44 45-64 65 y más Total

Edad

Un 9,5% de los casos presentan al menos una secuela(7 2% l )(7,2% secuelas graves)

Edmond A et al. Lancet Infect Dis. 2010; 10: 317–28

Evolución de la enf meningocócica en AsturiasEnfermedad meningocócica: Tasa de incidencia anualAsturias y España 1940-2014

25

España Asturias

Evolución de la enf. meningocócica en Asturias

15

20

25

100.

000

Predominio de sg B

Predominio de sg C

0

5

10

Tasa

por

Predominio de sg C

En la actualidad fase de baja incidencia

Enfermedad meningocócica en Asturias, 1990-2015Nº de casos anuales por serogrupo

W

Y

01940 1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010

Año

de baja incidencia

30

35

40

p g p Y

X

B

C

No grupado

No consta

MenAC-PsSerogrupos 2001-2015

5

10

15

20

25

Nº c

asos MenC-C

B83,9%

C9,8%

W1,7%

Y4,0%

Otros6,3%

0

5

1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

Año

X0,6%

Enf meningocócica sg B por edadEnf. meningocócica sg B por edadEnfermedad meningocócica Sg B en AsturiasIncidencia por grupo de edad 2001-2005

2006-2010

25

30

35

40

45

por

100.

000

2011-2015

0

5

10

15

20

< 1 1 4 5 9 10 14 15 19 20 24 25 44 45 64 65 y

Tasa

anu

al p

< 1 1-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-44 45-64 65 ymás

Grupo de edad

Enfermedad meningocócica Sg B en AsturiasMedia de casos anuales por grupo de edad

2001-2005

Mayor riesgo en niños pequeños3

4

s

2006-20102011-2015

Mayor riesgo en niños pequeños

Media de 3-4 casos/año en menores de 5 años

0

1

2

Nº c

asos

0< 1 1-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-44 45-64 65 y

más

Grupo de edad

Vacunas frente a MenBVacunas frente a MenB

Vacunas de polisacárido capsularInmunógeno para los serogrupos A, C, Y, W

Las vacunas actuales contienen polisacárido conjugado con proteína, que son más inmunógenas y pueden usarse en niños pequeñosque son más inmunógenas y pueden usarse en niños pequeños

El polisacárido del serogrupo B es similar a antígenos humanos y no genera inmunidad

Vacunas de proteína de membrana externaDesarrolladas a partir de vesículas de membrana

t (OMV)externa (OMV)El antígeno fundamental es la PorA

Inmunidad específica de cepa (>600 variantes de PorA)Utilizadas en algunos países con cepas vacunalesg p ppredominantes (Cuba, Brasil, Chile, Noruega)Diseño de vacunas específicas frente a cepas causantes de brotes extensos

Nueva Zelanda Dpto Seine-Maritime (Francia)Nueva Zelanda, Dpto. Seine-Maritime (Francia)

Vacunas frente a MenBVacunas frente a MenB

Vacunas de proteínas recombinantes

Vacuna nonavalente (incluye 9 tipos de PorA)Vacuna nonavalente (incluye 9 tipos de PorA)

Vacuna fHbp (factor H binding protein)Contiene proteínas de las variantes A y B, expresadas

l t dpor la mayor parte de cepasAutorizada en EEUU: Trumenba® (Pfizer)

Vacuna de 4 componentes (4CMenB)Vacuna de 4 componentes (4CMenB)Desarrollo por vacunología inversaCompuesta de 4 proteínas de la membrana externa

fHbp de la variante BNHBA (Neisserial heparin binding antigen)NadA (Neisserial adhesin A)Vesícula de membrana externa (básicamente con PorA1.4)

Autorizada en la UE, Australia, EEUU y Canadá: Bexsero® (Novartis -> GSK)

VacunologíaVacunologíainversa

Componentes de la vacuna 4CMenB (Bexsero®)Componentes de la vacuna 4CMenB (Bexsero®)3 proteínas recombinantes descubiertas mediante vacunología inversa:fHbp (factor H binding protein), NadA (Neisserial adhesin A) y NHBA(Neisserial heparin binding antigen)

Vesícula de membrana externa (OMV) de la cepa epidémica de Nueva Zelanda (NZ 98/254).(Neisserial heparin binding antigen) ( )Antígeno principal: PorA P1.4

+ proteína accesoriaGNA2091

+ proteína accesoriaGNA1030

PorA:PorA:VR1: 265 variantesVR2: 729 variantes

var 1.1var 1.2

Cada proteína presenta diferentes variantes

var 3.1

No todas las cepas 

Vogel U et al. Lancet Infect Dis 2013; 13: 416–25Informe Ponencia de Vacunas 2013

3 variantes agrupadas en dos familias (A y B) 5 variantes

6 variantes agrupadas en dos grupos (I y II)

expresan estas proteínas 

Valoración de la vacuna 4CMenBValoración de la vacuna 4CMenB

Criterios para valorar la eficacia de la vacunaAl ser una enfermedad de baja incidencia no se puede valorar eficacia en ensayos clínicosS it i d i i id d b d á tSe usan criterios de inmunogenicidad basados en un parámetro subrogado de protección:

Actividad bactericida del suero mediada por complemento humano (hSBA) con un título ≥1:4 frente a cepas de referencia para cada

tcomponente

Aproximación a la efectividad real de la vacunaLa inmunogenicidad hSBA no es adecuadaLa inmunogenicidad hSBA no es adecuada

Existe actividad bactericida sérica natural en adultosHabría que valorar el suero de vacunados frente a cada una de las variantes de las cepas circulantes de meningococo B → inviableP bl d t d i ió d l té iProblemas de estandarización de la técnica

El valor umbral se basa en estudios sobre sg C y no está validado para sg B

Aproximación mediante la técnica MATS (Meningococcal Antigen Typing System)y g y )

Estimación de la protección efectivaEstimación de la protección efectiva

Estimar el % de cepas de MenB aisladas (en una zona o país) que expresan antígenos similares (en cantidad suficiente) a alguno de los incluidos en la vacuna

E ti ió “i it ” d l t ióEstimación “in vitro” de la protecciónEstimador de protección más conservador que el hSBA

Técnica MATSTécnica MATSDiseñada por el fabricante de la vacuna (Novartis)Estima la capacidad bactericida de los Ac generados por la vacuna que depende de:p

Cantidad de Ag expresado por la cepaReactividad inmunológica cruzada de las variantes de Ag expresadas

Técnica ELISATécnica ELISADetecta si las cepas aisladas expresan alguno de los antígenos recombinantes incluidos en la vacuna (fHbp, NHBA, NadA)

Expresión de PorA P1.4Determinada mediante secuenciación y PCR o por Ac monoclonalesDeterminada mediante secuenciación y PCR o por Ac monoclonales

MATS

Cepas de referencia:NZ98/254 → PorA P1.4H44/76 → fHbp var 1.1N5/99 → NadA var 2 2 (≈3 1)MATS

Técnica ELISA triple

N5/99 → NadA var 2.2 (≈3.1)M10713 → NHBA var 10 (≈1.2)

pSe procesan a la vez las cepas a analizar y cepas de referencia para cada antígeno a valorar (fHbp, NHBA y NadA)Se realiza una extracción con detergente y se preparan diluciones seriadas de cada muestraEl análisis se realiza, para cada antígeno, con una técnica sandwich (Ac-Ag-Ac marcado) y lectura de la densidad ópticaLa curva de densidad óptica/dilución se compara con la cepa de referencia y se calcula la potencia relativa (RP) de cada cepa analizada respecto a la cepa de referenciaSi la RP supera el umbral considerado bactericida (PBT; estimado por comparación entre valores MATS y hSBA) se considera que la cepa analizada está cubierta por la vacuna para ese antígenopara ese antígeno

Expresión de PorA P1.4Se extrae el ADN y se amplifica el gen de la PorA por PCRSe realiza un genotipado mediante secuenciación de péptidosSe realiza un genotipado mediante secuenciación de péptidos VR2 con “primers” estandarSi la secuencia corresponde al serosubtipo P1.4 (VR2=4) se considera que la cepa analizada está cubierta por la vacuna para este antígeno

Donnelly J et al. PNAS 2010;107:19490-95Medini D et al. Vaccine 33 (2015) 2629–2636

p g

Estimaciones de cobertura MATSEstimaciones de cobertura MATS

Estudio Inglaterra-Gales Francia AlemaniaEstudio Inglaterra-Gales, Francia, Alemania, Noruega e Italia

Cepas de los años 2006-200878% (IC95%: 63%-90%) de cepas MenB cubiertas

27,9% por 1 Ag, 33% por 2 Ag, 16% por 3 Ag, 0,1% por 4 Ag27,9% por 1 Ag, 33% por 2 Ag, 16% por 3 Ag, 0,1% por 4 Ag50% de cepas con >1 Ag (asegura mayor protección)Cobertura por países entre el 73% y el 87%

E t di li d E ñ l C t N i l dEstudio realizado en España por el Centro Nacional de Microbiología (Laboratorio de Neisserias)

Cepas de finales de 2008 a principios de 2010, buena representatividad68 7% (IC95%: 48 0% 85 3%) de cepas MenB cubiertas68,7% (IC95%: 48,0%-85,3%) de cepas MenB cubiertas

>50% cubiertas solo por 1 Ag, 16% con 2 Ag, 2% con 3 Ag, ningún aislamiento por los 4 Ag

Diferente perfil clonal de cepas MenB en España que en otro países europeos (menos susceptibles a la vacuna)

Vogel U et al. Lancet Infect Dis 2013; 13: 416–25

Cobertura MATS de la vacuna 4CMenBCobertura MATS de la vacuna 4CMenB

66% (46%-78%)

73% (57%-87%)

82% (69%-92%)

85% (76%-98%)

( )

69% (48% 85%)

85% (69%-93%)

87% (70% 93%)

74% (58%-87%)

89% (64%-99%)91% (72%-96%)

69% (48%-85%) 87% (70%-93%)

76% (63%-87%)

81% (71%-95%)

Medini D et al. Vaccine 33 (2015) 2629–2636

Informaciones más favorablesInformaciones más favorables…

Y otras preocupantesY otras preocupantes…

% cepas cubiertas con 4CMenB

25

30

35

B

69,7%

p

10

15

20

Nº de

 cepas sg 

No 4CMenB Ag

PorA VR2 4

68,8% 42,1%

0

5

10

2008‐2009 2010‐2011 2012‐2013

NadA 1,2/3

NHBA 2

fHbp B1 + PorA VR2 4

fHbp B1 + NHBA 2

PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0116024 December 26, 2014

Años fHbp B1

Bexsero®: pauta de vacunaciónBexsero :  pauta de vacunaciónEdad de inicio Dosis Intervalo Dosis de recuerdo

3 dosis2‐5 meses *

6‐11 meses

≥1 mes 1 dosis12‐23 meses de edad

1 dosis en 2º año de vida≥2meses tras la serie primaria

2 dosis

12‐23 meses

2‐10 años

≥2 meses

≥2 meses tras la serie primaria

1 dosis12‐23 meses tras la serie primaria

2 10 años

11+ años ** ≥1 mes

No se ha establecido

*Noantes de 8 semanas

Desde 2 meses de edad, vía IM2 5 meses: 3+1 dosis

 No antes de 8 semanas**No hay datos en >50 años

2-5 meses: 3+1 dosis6-23 meses: 2+1 dosis≥2 años: 2 dosis

No hay datos en >50 años, enfermedad crónica o inmunodeprimidosPuede contener restos de kanamicina (<0,01 µg/dosis)

Bexsero®: administración con otras vacunasBexsero :  administración con otras vacunas

Puede administrase a la vez que vacunas DTPa, Hib, PI, HB, VNC7, SRP y Varicela

No hay datos de compatibilidad con VNC10, VNC13 o MenCDatos inconsistentes de alteración de la respuesta a polio tipo 2, pertactina y neumococo 6B

Mayor frecuencia de fiebre, sensibilidad local, irritación y alteración de hábitos alimenticios si se administra a la vez que vacunas infantiles(DTPa Hib PI HB VNC7)(DTPa, Hib, PI, HB, VNC7)

Se recomienda la administración separada

Puede usarse paracetamol como profilaxis de la fiebreuede usa se pa aceta o co o p o a s de a eb eNo se altera la respuesta inmune

Seguridad en lactantes: síntomas localesSeguridad en lactantes: síntomas locales

8780 79 83

77 7790

100

4CMenB+Hexa+VNC7 2-4-6 Hexa+VNC7 2-4-6

79 77

60

7768

5547

3732

5953

7162 64

49

342730

4050607080

de v

acun

ados

0102030

Men

B

Hex

a

VNC7

Men

B

Hex

a

VNC7

Men

B

Hex

a

VNC7

Men

B

Hex

a

VNC7

% d

4CM V

4CM V

4CM V

4CM V

Sensibilidad dolorosa Eritema Induración Inflamación

Síntoma y lugar de inyección

Alta frecuencia de reacciones locales, que aumentan si se vacuna a la vez con otras vacunas rutinarias (hexa, VNC7)

Vesikari T et al. Lancet 2013; 381: 825–35

Seguridad en lactantes: síntomas sistémicosSeguridad en lactantes: síntomas sistémicos

4CMenB+Rutinarias 2-4-6

80

100Rutinarias 2-4-6

MenC+Rutinarias 2-4-6

Graves

40

60

e va

cuna

dos

20

40

% d

e

0Cambio de hábitos de

alimentación

Somnolencia Vómitos Diarrea Irritabilidad Llanto inusual

Erupción Fiebre ≥38.5°C

En 7 días tras alguna de las dosis recibidas

Los síntomas sistémicos, especialmente la fiebre, son más frecuentes si se vacuna junto a otras vacunas rutinarias

Otros efectos adversos graves con frecuencia muy baja:Otros efectos adversos graves con frecuencia muy baja:convulsiones febriles, sd. Kawasaki (6 casos)

Vesikari T et al. Lancet 2013; 381: 825–35

Seguridad en lactantes: fiebreSeguridad en lactantes: fiebre

La fiebre es más frecuente si se vacuna junto a vacunasvacuna junto a vacunas rutinarias (hexavalentes y VNC7), pero solo persiste 2 días

La fiebre responde al paracetamol, que no parece afectar a la respuesta inmuneafectar a la respuesta inmune

La frecuencia de fiebre noLa frecuencia de fiebre no aumenta si se vacuna junto a la triple vírica

Vesikari T et al. Lancet 2013; 381: 825–35

Seguridad en adolescentesSeguridad en adolescentes

4CMenB presenta alta frecuencia de efectos secundarios locales, mialgia, artralgia y cefalea, pero apenas produce fiebre

Santolaya ME et al. Lancet. 2012;379:617-624

Inmunogenicidad en lactantesInmunogenicidad en lactantesPauta 2‐4‐6‐12 meses

100 100

84

99100 10095 9897

8482100

Valor inicial Tras la primovacunación (7m) Antes de la dosis de recuerdo (12 m) Tras la dosis de recuerdo (13 m) Al año de la dosis de recuerdo (24m)

:5

33

6162

60

80

sona

s co

n er

icid

as ≥

1

33

2217

36

20

40

% d

e pe

rsal

ores

bac

t

3 4 10

va

fHbp NadA PorA P1.4 NHBA

Buena inmunogenicidad tras la dosis de recuerdo, pero se pierde rápidamente la protección frente a PorA P1.4, NHBA y en parte frente a fHbp

Ficha técnica Bexsero®Gossger N et al. JAMA. 2012;307:573-58

Inmunogenicidad en niños

Al A l 12

Inmunogenicidad en niñosEdad 12 a 23 meses, Pauta 13‐15 meses

100 100 10097

74

100

Al mes A los 12 meses

6374

3860

80

as c

on

cida

s ≥1

:5

18

38

40

% d

e pe

rson

res

bact

eric

0

20%va

lor

fHbp NadA PorA P1.4 NHBA

Respuesta similar a vacunación de lactantes: pérdida importante de la protección frente a PorA P1 4 y NHBA y en menor medida frente a fHbp a los 12 meses de la vacunación

Ficha técnica Bexsero®

PorA P1.4 y NHBA y, en menor medida, frente a fHbp a los 12 meses de la vacunación

Inmunogenicidad en adolescentes y adultos (a partir de 11 años)

100 100 100100 99 100 100100 99 10088

10093

82

95

8186

9484100

Valor inicial (0‐1) Al mes (0‐2) Al mes (0‐6) Al mes (0‐1) A 18‐23 meses (0‐2) A 18‐23 meses (0‐6) A 18‐23 meses

4

44

8275 75

81

60

80

sona

s co

n er

icid

as ≥

1:

3534

44

20

40

% d

e pe

rsal

ores

bac

te

0

va

fHbp NadA PorA P1.4 NHBA

Buena inmunogenicidad y persistencia de la protección en adolescentesValores previos de inmunidad relevantes

Ficha técnica Bexsero®Santolaya ME et al. Lancet. 2012;379:617-624

En EEUU las vacunas MenB se han autorizado para su uso a partir de 10 años de edad y solo se recomiendan en grupos de riesgo

Impacto sobre portadoresImpacto sobre portadores

1 mes tras la vacunación:No hay impacto sobre la prevalencia

de portadores de sg Bde portadores de sg B

A los 12 meses de la vacunación:No hay reducción significativa de

portadores de sg B

Impacto moderado sobre sg BCWY combinados: 18% vs 21%combinados: 18% vs 21%

Ensayo clínico aleatorizado sobre estudiantes universitarios 18 24 años en Reino Unido

Read et al. Lancet 2014, 384:2, 123‐31

universitarios 18-24 años en Reino Unido

Recomendaciones de usoRecomendaciones de usoEstados Unidos

A t i d l 2 d 10 25 ñ

Recomendaciones de uso sistemático en:

Autorizadas las 2 vacunas para personas de 10‐25 años

Recomendación de uso en grupos de riesgo a partir de 10 años de edad

Canadá4CMenB autorizada desde 2 meses a 17 años de edad

R d ió d d i d d 2 d d d

- República Checa- Polonia- Alguna mutuas en Alemania- Alguna región en Italia

Recomendación de uso en grupos de riesgo desde 2 meses de edad

Australia4CMenB autorizada desde 2 meses de edad

El ATAGI recomienda la vacunación en <24 meses, 15‐19 años y grupos de riesgo

No se ha incluido la vacunación en el National Immunisation Program ScheduleNo se ha incluido la vacunación en el National Immunisation Program Schedule

Francia4CMenB autorizada por procedimiento centralizado en la UE

Recomendación de uso en grupos de riesgo desde 2 meses de edad

Reino UnidoReino Unido4CMenB autorizada por procedimiento centralizado en la UE

Primera valoración en julio de 2013: la vacuna no se considera coste‐efectiva

Nueva revisión en marzo 2014: Reajuste del modelo coste‐efectividad consideración de una pauta 2+1 y siempre que el coste sea bajoReajuste del modelo coste efectividad, consideración de una pauta 2+1 y siempre que el coste sea bajo

Recomendación de vacunación de vacunación infantil a los 2, 4 y 12 meses, sin vacunación de  barrido a otras edades y pendientes de datos sobre impacto en portadores para valorar vacunación de adolecentes

Implantación de la vacunación en septiembre de 2015

MMWR 2015, 65(22): 608‐12Public Health Agency of Canada. National Advisory Committee on Immunization (NACI). April 2014JVCI  position statement on use of Bexsero. July 2013. March 2014.Australian Technical Advisory Group on Immunisation. March 2014Haut Conseil de la Santé Publique. Octobre 2013.

Recomendaciones de uso en EspañaRecomendaciones de uso en España

Revisión técnica de la Ponencia de Programa y Registro deRevisión técnica de la Ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones (junio 2013)

Consideraciones:No se puede estimar la efectividad poblacional realNo se conoce la duración de la protecciónNo se conoce el impacto sobre la circulación del meningococoNo se sabe si puede proteger frente a otros serogrupos (proteínas similares)La alta reactogenicidad de la aplicación sim ltánea con otras ac nas del Calendario (La alta reactogenicidad de la aplicación simultánea con otras vacunas del Calendario (y la falta de estudios de compatibilidad con vacunas VNC10, VNC13 y MenC) implica un cambio sustancial del Calendario actual

Recomendaciones:No incluir la vacuna 4CMenB en el Calendario de Vacunación InfantilRealizar una nueva evaluación cuando se dispongan de datos de efectividad realValorar el uso de la vacuna en brotes y contactos de casos

http://www.msssi.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/docs/MenB.pdf

Recomendaciones de uso en EspañaRecomendaciones de uso en España

Revisión técnica de la Ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones (2014)

Vacunación en grupos de riesgoDéficit de properdina deficiencias de factores terminales del complemento (incluidoDéficit de properdina, deficiencias de factores terminales del complemento (incluido tratamiento con eculizumab)Asplenia, disfunción esplénica grave (anemia de células falciformes)Personal de laboratorio (técnicos y microbiólogos) que trabajen con muestras que puedan contener meningococoHaber pasado un episodio de EMI

Vacunación del caso después de la enfermedad (frente a sg B y C)

Vacunación en casos y brotesCasos agrupados o brotesCasos agrupados o brotes

2 o más casos sg B en la misma institución, organización o grupo social en 4 semanasBrote comunitario

3 o más casos sg B en un ámbito comunitario definido en 3 mesesSituaciones de hiperendemiap

En relación con un clon de meningococo cubierto por la vacunaSituaciones particulares a juicio de la Autoridad SanitariaNo se recomienda la vacunación de contactos de casos esporádicos

http://www.msssi.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/docs/MenB_situacEspeciales.pdfhttp://www.msssi.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/docs/Adenda_MenB_situacEspeciales.pdf

DisponibilidadDisponibilidadAgencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)

En abril 2013: calificada de uso hospitalario de la vacuna, como vacuna novedosa y hastaEn abril 2013: calificada de uso hospitalario de la vacuna, como vacuna novedosa y hasta que se determinen las recomendaciones oficiales de uso de esta vacuna

Desde octubre 2015 : disponible en farmacias como medicamento de prescripción médica no restringida

Disponible en farmacias con receta pero no financiadop p

En AsturiasDistribución por el Programa de Vacunaciones solo para indicaciones recomendadas

Recomendación generalizada de vacunación por la AEPRecomendación generalizada de vacunación por la AEPSituaciones de desabastecimiento puntual en farmaciasAEMPS autoriza una comercialización extraordinaria de dosis