vacunas de adn, dna vaccines
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VANGUARDIA
Cáncer.- Clínicamente efectivas inmunoterapias pasivas.
Tratamientos con anticuerpos Células citotóxicas Vs Tumores
Dirigir respuestas inmune a infecciones persistentes y a células cancerígenas.
META
Inducir efectores inmunes y establecer memoria
inmunológica capaz de mantener una protección
constante a cáncer emergente.|
Excluyendo cáncer asociado a virus, los antígenos potenciales tienen, generalmente, muy baja inmunogenicidad, y son difíciles de determinar/catacterizar.
PROBLEMA
POSIBLES BLANCOS
Hasta la fecha, los investigadores se han enfocado en antígenos específicos del tumor / asociados al tumor.
ESPECÍFICOS
ASOCIADOS
Antígenos que se expresan únicamente en tumores, pudiendo ser diferentes tipos de tumores, pero nunca en células sanas.
Antígenos de Idiotipos de células B tumorales.Cancer/testis antigens (CTA).
Antígenos que se expresan en células sanas y en células tumorales.Cánceres epiteliales (melanoma, próstata).
Inmunidad efectiva podría dañar células sanas.
Dichos antígenos, incluso con su baja efectividad, han llegado a representar un control de tumores benéfico en dadas ocasiones clínicas.
Sin embargo, en otros casos, la respuesta ha conllevado a una tolerancia regulada principalmente por T reguladoras. Mismo que impide activar y mantener la inmunidad por medio de vacunas.
Células tumorales podrían regular – expresión de MHC I y secretar moléculas inmunosupresoras para evitar ataque.
RESPUESTAS A VACUNAS
Pacientes inmunocompetentes
Escencial que la vacuna sea poderosa.
El objetivo, finalmente, es el de activar el sistema inmune innato y las respuestas efectoras específicas del sistema inmune adaptativo (incluyendo memoria).
Las vacunas de ADN ofrecen una oportunidad para incorporar múltiples genes codificantes para moléculas inmunoestimuladoras (en el mismo vector que la vacuna o
en un vector separado). Esto incluye quimiocinas (atrayentes de APC), citocinas activadoras, moléculas coestimuladoras, estimuladoras de presentación/procesamiento
del antígeno.
REQUISITOS
OBJETIVO
El antígeno tumoral puede presentarse como gen completo (respuesta humoral directa) o como péptidos de unión a MHC I ó II (optimizar inducción de respuesta de
células T).
Una vez inducido el anticuerpo o célula T, éstas se dirigen al blanco (más sencillo en líquidos y más difícil en sólidos).
T CD8+ T CD4+-Th1-Th2
Diseños de vacunas de ADN
DNA suficiente para generar una respuesta inmune, es
generalmente transfectado(1 a 10% ADN total se procesa
adecuadamente).
ETAPA DE ACTIVACIÓN ETAPA EFECTORA
Linfocitos T activados dejan los ganglios linfáticos hacia la periferia y siguen un gradiente de quimiocinas hasta llegar el blanco.
EFECTO.Secreción de sustancias toxicas, como
-perforinas (células CD8+)
-interleucinas con actividad inflamatoria como el INF-g (células CD4+)
‘’Directores de Orquesta’’ / ‘’reguladoras’’.
Vitales para la inducción y el mantenimiento de la memoria inmunitaria y hasta pudiendo efectuar negativamente en presentación de tolerancia al antígeno (regulan actividad de linfocitos).
Sin una activación secundaria de linfocitos T CD8+, las células citotóxicas inducen apoptosis. Sin embargo, si hay diferenciación de células T a células T de memoria, éstas
mantienen la activación de la respuesta efectora celular.
Importancia de CD4+ T helper
Antígenos de tumores.
Poco probables de producir una respuesta de TH suficiente, por lo que las células T CD8+ están en riesgo de carecer de ‘ayuda’ -- ‘’helpless’’ y una falta de memoria de cél. T y cél B. Para evitar esto:
-Específico para pacientes con un haplotipo de MHC I.
-Más de una vauna.
Competencia por inmunodominancia
Presentación crusada Vs. directa **p-DOM-epitope
Se observó que se presentaban
sólo por presentación
crusada
Se diseñó pDUO
Mutantes – MHC I, HLA-A2Mutantes – Antígeno-expresantes
Vol. De inyección = 50 microlitros
Liposomas / Nanopartículas/ Polímeros/ Tatuaje FACTORES QUE OPERAN EN EL ESTÍMULO
Nivel de antígenoActivación de una respuesta inflamatoria local
ESTUDIOS PRECLINICOS Vs. ClINICOS
Ratones humanizados para probar inducción citotóxica.
RAZONES PARA SEGUIR MEJORANDO
SEGUROS – con un riesgo pequeño tras una inducción muy grande en la respuesta efectora.
MEJORAR – eficacia mas que toxicidad. -- toxicología difícil en paciente con cáncer terminal -- en casos se ha visto respuesta humoral en 86% de pacientes vacunados --se pueden crear métodos preventivos, ej. papiloma virus/ tras terapias
CASOS PROBADOS – vacunación de linfoma tras quimioterapia (con sólo un idiotipo, respuestas de 72% de pacientes). -- problema.- respuesta tras 18 días. -- sugerencia.- electroporación.