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Febrero de 2012

Trabajo fin de máster | Juan Sergio Oliva Gómez

UNIVERSIDAD

DE SEVILLA

APROXIMACIÓN DINÁMICA AL

KTV EN DIÁLISIS

2 Trabajo Fin de Máster

J. Sergio Oliva Gómez 3

Agradecimientos:

Quiero agradecer su apoyo (por orden de su aparición en mi

vida):

A mi familia.

A mis amigos.

A Laura.

A Yulia.

A Miguel Ángel.

También a mis compañeros del grupo, que me han ayudado

en todo lo que han podido. Quería hacer una mención especial a los

compañeros del Hospital Virgen Macarena de Sevilla, destacando la

ayuda de Alfonso Palma, Alfonso Lara y José Antonio Milán.

Voy a decir las palabras que muchas veces apetece y no tan-

tas se llegan a pronunciar:

Os quiero a tod@s.


Quería mostrar también mi agradecimiento al Registro An-

daluz de Pacientes Renales del Servicio Andaluz de Salud (Conse-

jería de Salud y Consumo, Junta de Andalucía) sin cuyos datos no

habría sido posible ninguno de estos estudios.


Índice

CAPÍTULO I. INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS .......................... 7

1.1 El control renal. ................................................................ 7

1.2 La insuficiencia renal crónica terminal (IRCT). .......... 18 1.3 Estrategias de control en diálisis. ................................... 25 1.4 Objetivos ........................................................................... 53

CAPÍTULO II. PACIENTES Y MÉTODOS .................................. 56

CAPÍTULO III. RESULTADOS Y DISCUSIÓN .......................... 60

3.1 Resultados y discusión del estudio de comparación de métodos de cálculo del Kt/V ...................................................... 60

3.2 Resultados y discusión del estudio sobre la dinámica de la diálisis.......................................................................................... 69

3.3 Paralelamente se ha realizado otros estudios: ................. 121

CAPÍTULO IV. CONCLUSIONES .............................................. 123

CAPÍTULO V. PUBLICACIONES ............................................ 130

5.1 Capítulos de libro ............................................................... 130

5.2 Artículos para revistas y congresos .................................. 131 5.3 Otros artículos derivados de la investigación .................. 132


CAPÍTULO I. INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS

1.1 El control renal.

El riñón (figura 1) es el órgano más importante para el man-

tenimiento de la homeostasis (mediante la cual se regula el ambien-

te interno para mantener una condición estable y constante) del

cuerpo humano a través de la regulación de varias sustancias: agua,

urea, sodio, potasio, calcio, magnesio, etc. El riñón es uno de los

órganos con más lazos de control retroalimentado ya que es un sis-

tema de control multivariable con múltiples sistemas modulares.

Los mecanismos de control renal son la filtración, mediante

la cual la sangre es filtrada por las nefronas, la reabsorción, proceso

por el que se recupera agua y solutos hacia la sangre, y la secreción.

La composición final de la orina depende no sólo de la filtración y

reabsorción sino también de la secreción tubular de ciertas sustan-

cias desde la sangre hacia el líquido tubular. Por ejemplo, se elimi-

nan algunos iones y creatinina. Al contrario de lo que se pensaba an-

tiguamente el sistema renal tiene, además de la función de filtración,

funciones hormonales.


Figura 1. El riñón.

La sangre transporta residuos tóxicos hasta los riñones y

éstos los concentran hasta formar un líquido denominado orina. Esta

pasa por los uréteres hasta la vejiga donde se almacena para su pos-

terior expulsión. Sobre cada riñón se encuentra una glándula supra-

rrenal cuya función es fabricar algunas hormonas. En el lado anterior

se localiza la vena renal que recoge la sangre del riñón, y en la parte

posterior la arteria renal que lleva la sangre hacia los riñones.


Figura 2. La nefrona y sus componentes.

En la figura 2 se representa la unidad estructural y funcional

del riñón que es la nefrona (hay más de 1 millón de ellas en cada

riñón). Esta célula especializada de estructura compleja se compone

de un corpúsculo renal en comunicación con un túbulo renal. El

corpúsculo renal de Malpighi es una estructura esferoidal, constitui-

da por la cápsula de Bowman y el ovillo capilar contenido en su in-

terior o glomérulo. La cápsula, revestida interiormente por un epite-

lio aplanado, posee dos aberturas: el polo vascular, a través del cual

penetra la arteriola aferente y emerge la arteriola eferente, y el polo


urinario, que comunica con el túbulo renal. Entre la cápsula y el ovi-

llo glomerular se extiende el espacio urinario, donde se recoge el ul-

trafiltrado plasmático.

A continuación vamos a presentar algunos de los principales

mecanismos de control del riñón. Se hará de manera simplificada

debido a la complejidad de estos mecanismos de control multivaria-

ble. En efecto el sistema mediante el cual el riñón lleva a cabo sus

funciones es extremadamente complicado, es un sistema de control

multivariable y modular, no es un simple filtro sino que además los

riñones tienen funciones hormonales, como por ejemplo secreción

de eritropoyetina, hormona que regula la producción de eritrocitos

en la médula ósea, secreción de renina, que es una parte clave del

sistema renina-angiotensina-aldosterona y secreción de las formas

activas de la vitamina D, calcitriol, y prostaglandinas. En la figura 3

se presenta el control renal de los fluidos, que está relacionado direc-

tamente con la ingesta de líquidos y con la presión arterial. Un au-

mento de la ingesta de líquidos produce de forma directa un aumento

de la diuresis, que a su vez conlleva una disminución del volumen


extracelular, que tiene implicaciones como la disminución de ede-

mas en pacientes renales. También hay que tener en cuenta la pre-

sión arterial, que si es muy baja disminuye la diuresis y puede llegar

a dar lugar a un fallo renal de nefastas consecuencias. Vemos que

todos los sistemas están interrelacionados aunque aquí se presenten

de manera modular para su mejor estudio y comprensión.

Figura 3. Mecanismo renal de control de los fluidos renales.

Esquema global de la eliminación de líquidos.


En la figura 4 se muestra el mecanismo de control de la

mácula densa para la autorregulación de la presión hidrostática glo-

merular y el filtrado glomerular (FG) durante la reducción de la pre-

sión arterial renal [1]. Se observa que es un mecanismo de retroali-

mentación negativa. La disminución de la presión arterial, produce

un descenso de la presión hidrostática glomerular, que a su vez dis-

minuye el filtrado glomerular (FG) y por tanto el cloruro de sodio en

la mácula densa. Esto desencadena dos mecanismos: uno directo de

disminución de la resistencia arteriolar aferente y un mecanismo de

acción indirecta que conlleva la disminución de la resistencia arte-

riolar eferente a través del sistema renina-angiotensina. Ambos me-

canismos contribuyen a la disminución de la presión hidrostática

glomerular y por tanto a la bajada de la presión arterial, con lo que

se cierra el lazo de retroalimentación negativa. Como es conocido

por todos, el sodio (sobre todo la ingesta excesiva de sal común) tie-

ne un papel fundamental en el control de la tensión arterial.


Figura 4. Mecanismos de retroalimentación negativa para la

autorregulación de la presión arterial.


En la figura 5 podemos observar el mecanismo de control pa-

ra la regulación del potasio, otra de las partículas más importantes

para la homeostasis del ser humano. Un cambio en la concentración

de potasio plasmático produce la muerte de forma directa. De hecho

se utiliza en ejecución legal por medio de inyección letal en su for-

ma de cloruro de potasio KCl, debido a que dosis altas pueden cau-

sar paro cardíaco y una muerte rápida.

Figura 5. Mecanismos de control renal del potasio.


En la figura 6 podemos observar el mecanismo de la sed, re-

lacionado estrechamente con la figura 3. En ella se representa el me-

canismo de control de la sed a través de la hormona antidiurética

(ADH), donde también juega un papel importante el sodio. La ADH

aumenta la reabsorción de agua, lo cual concentra la orina. Este me-

canismo protege al organismo de la deshidratación, facilitando asi-

mismo el mantenimiento de la homeostasis corporal. La ADH se une

a receptores específicos en la última parte de los túbulos distales, los

colectores y los conductos colectores. Mediante este mecanismo (y

otros más complicados [1]) se forman canales de agua que permiten

una rápida difusión del agua a través de las células. Esto se consigue

a través de una proteína, la acuoporina 2 (AQP2) y otras sustancias.

Cuando se reduce la concentración de la AQP2, estas son lanzadas

de nuevo al citoplasma de la célula y se deshacen los canales de

agua, disminuyendo de nuevo la difusión.


Figura 6. El mecanismo de la sed: la ADH.


En esta breve introducción se han presentado algunos de los

mecanismos básicos de retroalimentación en el control renal tanto de

iones como de líquido así como su relación con otros órganos que

intervienen en el control renal. También se ha visto la importancia

del sistema hormonal en todo este proceso por lo que se comprueba

que el riñón es mucho más que un simple filtro.

Hay otra sustancia que resulta de especial importancia la urea

(se mide la uremia, concentración de urea en sangre), debido a que

existe un amplio consenso en la elección de esta partícula como la

variable que se utiliza para medir la función, el grado de funciona-

miento, del sistema renal. De hecho es la que se utiliza en la práctica

clínica diaria.

Se podría haber elegido otra sustancia, por ejemplo la creati-

nina, sin embargo la urea es la partícula que mejor representa el gra-

do de funcionamiento del sistema renal debido a que solamente exis-

te eliminación, es decir, que no hay una secreción posterior como en

el caso de la creatinina y otras sustancias y por tanto existe una me-

jor relación entre los niveles de urea y el grado de funcionamiento

del riñón; ese es el motivo principal de su elección.


1.2 La insuficiencia renal crónica terminal (IRCT).

Cuando el sistema renal falla las consecuencias pueden ser

muy dispares. Puede ir desde una merma parcial de la capacidad de

filtrado, la pérdida de uno de los 2 riñones, situación compatible con

una vida normal (debido a la alta ganancia del sistema incluso con

un 20-25% de la función se puede mantener un paciente), hasta aca-

bar con la vida del paciente de forma muy rápida, dependiendo de la

etiología y gravedad del problema de salud. La muerte suele llegar

cuando se baja del 5-10% del número normal de nefronas.

Los riñones pierden su capacidad para eliminar desechos,

concentrar la orina y conservar los electrolitos en la sangre. Además

tienen una función hormonal que es difícil de sustituir en la actuali-

dad. Dependiendo del grado de afectación de la insuficiencia renal

(IR), el fallo del sistema puede llegar a causar la muerte del pacien-

te, algunas veces de manera muy rápida (insuficiencia renal aguda o

IRA) mientras que en otras ocasiones se instala como enfermedad

crónica (IRC), en algunos casos terminal (IRCT).

La etiología es de muy diversa índole. Podemos citar entre

las causas de la insuficiencia renal las siguientes: hipertensión no


controlada, infecciones, diabetes mellitus y glomerulonefritis. Por

otro lado, la causa genética más frecuente es la enfermedad poliquís-

tica renal.

Una vez que ha fallado el sistema renal se produce una situa-

ción en la cual se pierde la homeostasis y el individuo se dirige in-

exorablemente hacia la muerte, a menos que se intervenga restable-

ciendo o sustituyendo algunos de sus mecanismos de control. Hay

funciones que es posible en la actualidad suplir (como la filtración) y

sin embargo hay otras funciones para las cuales no existe de momen-

to tecnología suficiente que permita su viabilidad, sobre todo esta-

mos hablando de las funciones relacionadas con la secreción de

hormonas y sus efectos en distintos sistemas.

Las funciones hormonales más importantes del sistema renal

y los efectos que produce el déficit hormonal consiguiente a su fallo

son los siguientes:

- Secreción de eritropoyetina, hormona que regula la pro-

ducción de eritrocitos en la médula ósea. La eritropoyeti-

na o EPO es una hormona glicoproteica que estimula la


formación de eritrocitos y es el principal agente estimu-

lador de la eritropoyesis natural. En los seres humanos, es

producida principalmente por el riñón (90%). Su déficit

produce anemia.

- Secreción de renina, La renina, también llamada angio-

tensinogenasa, es una proteína (enzima) segregada por las

células yuxtaglomerulares del riñón. Suele secretarse en

casos de hipotensión arterial y de baja volemia. La renina

también juega un papel en la secreción de aldosterona,

una hormona que ayuda a controlar el equilibrio hídrico y

de sales del cuerpo. La renina activa el sistema renina

angiotensina aldosterona al catalizar la hidrólisis de la

molécula de angiotensinógeno (producida por el hígado)

produciendo angiotensina I. Su déficit provoca alteracio-

nes en la tensión arterial y arritmias.

- Secreción de las formas activas de la vitamina D (calci-

triol), que ayuda a mantener el calcio para los huesos y

para el equilibrio químico normal en el cuerpo. La Vita-

mina D representa un papel importante en el manteni-


miento de órganos y sistemas a través de múltiples fun-

ciones, tales como: la regulación de los niveles de calcio

y fósforo en sangre, promoviendo la absorción intestinal

de los mismos a partir de los alimentos y la reabsorción

de calcio a nivel renal. Con esto contribuye a la forma-

ción y mineralización ósea, siendo esencial para el desa-

rrollo del esqueleto. Sin embargo, en dosis muy altas,

puede conducir a la resorción ósea. Su déficit provoca ra-

quitismo.

- Prostaglandinas: Intervienen en la respuesta inflamato-

ria: vasodilatación, aumento de la permeabilidad de los

tejidos permitiendo el paso de los leucocitos, antiagre-

gante plaquetario, estímulo de las terminaciones nervio-

sas del dolor... Otra función es el aumento de la secreción

de mucus gástrico, y disminución de secreción de ácido

gástrico. También provocan la contracción de la muscula-

tura lisa. Esto es especialmente importante en la del útero

de la mujer. En el semen humano hay cantidades peque-

ñas de prostaglandinas para favorecer la contracción del


útero y como consecuencia la ascensión de los esperma-

tozoides a las trompas uterinas (trompas de falopio). Del

mismo modo, son liberadas durante la menstruación, para

favorecer el desprendimiento del endometrio. Así, los do-

lores menstruales son tratados muchas veces con inhibi-

dores de la liberación de prostaglandinas. Asimismo in-

tervienen en la regulación de la temperatura corporal. Por

último, controlan el descenso de la presión arterial al fa-

vorecer la eliminación de sustancias en el riñón. Su défi-

cit produce múltiples consecuencias patológicas.

Cuando el riñón comienza a fallar se intenta en primer lugar

una regulación externa mediante el tratamiento con medicamentos

que aumenten la diuresis (diuréticos), reguladores de la tensión arte-

rial, etc. combinado con regímenes nutricionales.

Cuando esto no es suficiente se ingresa al paciente en prediá-

lisis, preparándolo tanto física como sobre todo psicológicamente

para el tratamiento de diálisis, mediante el cual se trata de sustituir

(o complementar en los casos en los que aún existe un filtrado resi-

dual de los riñones) la regulación llevada a cabo por los riñones por


un control extracorpóreo que le permita al paciente alargar su vida,

mejorar su calidad de vida y optar a un posible trasplante de riñón

que podría ser su única esperanza de curación completa. El trasplan-

te puede ser tanto de un donante fallecido como de un donante vivo,

en este último caso se tiene que garantizar el altruismo de la dona-

ción y la mayoría de las veces se trata de parientes más o menos cer-

canos, aunque no es necesario, ya que los tratamientos para evitar el

rechazo son bastante eficaces y los trasplantes de riñones provenien-

tes de personas vivas presentan unas estadísticas sensiblemente me-

jores.

En la diálisis se filtra la sangre del paciente y se extrae agua

y solutos. Sin embargo, las funciones hormonales no se consiguen

sustituir.

La estrategia de control como se ha comentado anteriormente

se basa en una partícula, la urea, que es especialmente útil para me-

dir el grado de funcionamiento del sistema renal. Se usa la urea para

ayudar al nefrólogo a determinar los parámetros para controlar los


niveles de urea, confiando de esta manera en que restableciendo los

niveles de urea a unos valores considerados normales se conseguirá

controlar la enfermedad y aumentar la supervivencia de los pacientes

así como su calidad de vida, aunque, como también se ha comentado

anteriormente, el riñón tiene además otras funciones que aún no se

han conseguido suplir, por lo que el tratamiento de diálisis tiene sus

carencias y los pacientes sufren efectos secundarios como respuesta

inflamatoria, pérdida secundaria de L-carnitina que producen mio-

patías, etc.

La diálisis (en sentido amplio, refiriéndonos con ello a todas

las técnicas disponibles) es el único tratamiento posible para los pa-

cientes que padecen insuficiencia renal crónica terminal o IRCT (en

inglés ESRD o End State Renal Disease). Hablando con propiedad

es un tratamiento de soporte vital ya que no trata ninguna de las en-

fermedades del riñón pero es imprescindible para que el paciente si-

ga con vida. La única solución definitiva de momento es el trasplan-

te renal, por esto es una enfermedad crónica. Existe también la IRA,

insuficiencia renal aguda, que se trata y se puede curar completa-

mente.


1.3 Estrategias de control en diálisis.

A pesar de la evolución tecnológica en la práctica clínica dia-

ria se sigue usando la urea como partícula más representativa del

grado de función renal residual.

En el tratamiento de diálisis se pretende realizar un control

externo sustitutivo de algunos de los aspectos de la función renal:

filtración de líquido y eliminación de determinados solutos de bajo y

medio peso molecular.

La cuestión está en qué cantidad de líquido hay que quitar.

La estrategia de control se basa en un control proporcional. El obje-

tivo es extraer el exceso de líquido y de sustancias nocivas para el

organismo.

El problema es cómo quitar ese líquido y cómo saber que se

está quitando la cantidad necesaria y suficiente tanto de éste como

de las moléculas a eliminar.

Los parámetros que nos van a permitir establecer una estra-

tegia de control adecuada para cada paciente son las características


del filtro (tipo de membrana, de alto o bajo flujo, etc.) y el tiempo de

diálisis.

La idea es personalizar pero hay circunstancias que limitan

todos los parámetros anteriores. Por ejemplo los filtros tienen una

capacidad limitada, el tiempo de sesión está limitado por la organi-

zación, temas económicos, etc. Aparte están los problemas concomi-

tantes que puedan tener los pacientes y la capacidad de estos de re-

cibir más o menos diálisis, problemas de coagulación y otros

problemas que surgen durante la sesión, circunstancias personales…

Para acercarnos a la personalización se utiliza una molécula

de peso medio, la urea, de la cual se mide la concentración plasmáti-

ca en cada paciente mediante el análisis de una muestra de sangre.

La estimación de la dosis de diálisis la realizan los nefrólo-

gos con la ayuda del parámetro adimensional Kt/V de urea. Este

adimensional queda definido como el producto del aclaramiento de

urea (K, en ml/min) y el tiempo de sesión (td, en minutos), dividido

entre el volumen corporal total o volumen de distribución de urea


(V, en ml). Posteriormente veremos la formulación asociada al

Kt/V.

Ayudados por este parámetro adimensional los doctores es-

timan la dosis de hemodiálisis que los pacientes necesitan partiendo

del volumen corporal total del paciente, el aclaramiento de urea y la

duración de la sesión de diálisis, obviamente teniendo en cuenta

también otros parámetros como la albuminemia, la PCR, etc.

En la diálisis el control en lazo cerrado no se realiza de forma

automática, sino que es el nefrólogo el que cierra el bucle ayudado

de distintos parámetros como el Kt/V, el estado nutricional de los

pacientes, etc. El médico especialista controla el proceso de hemo-

diálisis en función de las medidas de uremia, el peso y resultados

analíticos y, si se dispone de él, del analizador de bioimpedancia

multifrecuencia, y a partir de los datos de los que dispone toma una

serie de decisiones, implementando así un sistema de control multi-

variable retroalimentado.

Para ello el nefrólogo fija una estrategia de control mediante

3 sesiones por semana durante 3 ó 4 horas en cada sesión y ajustan-


do el filtro para conseguir una concentración de urea determinada al

final de la sesión.

En los últimos años se han desarrollado sistemas de diálisis

cada vez mejores y se han llevado a cabo descubrimientos que han

aumentado la supervivencia y bienestar de los pacientes en trata-

miento (figura 7).


Figura 7. Evolución tecnológica de la diálisis: primera

máquina de diálisis (arriba) y máquina de diálisis actual (abajo).


Podemos destacar como uno de los hitos importantes en este

sentido el desarrollo del modelado cinético de la urea, el cual ha

permitido simular y conocer mejor el comportamiento de la urea en

los pacientes dializados, la mejora de la supervivencia y de la cali-

dad de vida que supone para el enfermo y el ahorro económico para

el sistema sanitario.

Los resultados del estudio nacional cooperativo de los EEUU

(National Cooperative Dialysis Study, NCDS) [2] demostraron la

importancia de la urea como marcador del estado de salud en pa-

cientes sometidos a diálisis periódica [3]. Un análisis posterior de los

datos obtenidos demostró que el índice adimensional Kt/V, definido

como el producto del aclaramiento de urea del dializador por la du-

ración de la sesión, dividido por el volumen de distribución de urea

en el paciente al final de la sesión, está relacionado con la tasa de

mortalidad. Este descubrimiento marcó un hito en la terapia de diáli-

sis.

Las conclusiones clínicas del NCDS relativas a la relación

entre el Kt/V y la tasa de mortalidad han sido verificadas por multi-

tud de estudios posteriores. En la actualidad, las directrices de cali-


dad de la diálisis K/DOQI definidas por la National Kidney Funda-

tion (NKF) recomiendan como tasa mínima de diálisis el valor

Kt/V=1.2, para estrategias de tratamiento de tres sesiones por sema-

na [4].

Los resultados de dos estudios de intervención clínica de

gran relevancia, el estudio HEMO en hemodiálisis (HD), y el estu-

dio AMEDEX en diálisis peritoneal (PD), parecen llegar a la conclu-

sión de que la aplicación de tasas de diálisis mayores que los valores

recomendados por el K/DOQI no tiene efecto sobre la supervivencia

ni sobre otros indicadores del estado de salud del paciente con insu-

ficiencia renal crónica terminal [5-7].

Se han ido proponiendo muchas fórmulas para calcular el

Kt/V de los cuales podríamos destacar el de Lowrie de 1983 y los de

Daugirdas de 1993 (llamado de segunda generación) y de 1995 [8,

9,1].


Los mecanismos fisiológicos son los siguientes:

Difusión

El movimiento de solutos a través de una membrana semi-

permeable ocurre por varios mecanismos de los cuales la difusión es

el más importante cuando se trata de distancias más pequeñas. La di-

fusión a través de la membrana se produce cuando existe un gradien-

te de concentración a ambos lados de ésta.

Si la membrana es plana y homogénea los parámetros de

transporte son independientes de la posición dentro de la membrana

y el estado de equilibrio se alcanzaría, de acuerdo a la ley de Fick de

difusión, cuando:

(1)

Donde JS es el flujo de difusión, es el coeficiente libre de

difusión, (para una mezcla ideal) es la diferencia de concentra-

ciones, A es la superficie disponible para su transporte, es el espe-

sor de la membrana.


La difusión de los solutos a través de la membrana semiper-

meable es un proceso selectivo por tamaño. Esto significa que las

moléculas pequeñas difunden más rápidamente que las moléculas

grandes debido a las diferencias en sus coeficientes de difusión libre

Df. Cuando una particular es una esfera ideal la relación entre su ra-

dio (r) y el peso molecular viene dado por:

(2)

La relación entre la Df de un soluto y su radio viene dado

por la ecuación de Einstein-Stokes para difusión a través de un flui-

do con bajo nº de Reynolds:

(3)

Donde R es la constante de Boltzmann para los gases, T es la

temperatura absoluta (º K), η es la viscosidad del fluido (Ns/m2), N

es el número de Avogadro, r es el radio de la particular esférica (m).

Esto implica que, en el caso de una esfera ideal, Df de un so-

luto está relacionado con la raíz cúbica de su peso molecular (MW).


(4)

Donde

La mayoría de los solutos no son esferas ideales; sin embargo

la aproximación da buenos resultados. Cuando se coloca una mem-

brana semipermeable la difusión comienza y algunas partículas atra-

viesan la membrana y pasan al otro lado.

La permeabilidad viene dada por:

(5)

En las aplicaciones clínicas, por ejemplo hemodiálisis, ∆c es

la diferencia entre la concentración plasmática de un soluto (Cp) y su

concentración en el dializado o líquido de diálisis (Cd), en mg/dl.

(6)

El producto de P por A se llama el coeficiente de transferen-

cia de masa (MTAC).

(7)


y JS viene dado por:

(8)

Convección

El transporte convectivo consiste en la ultrafiltración de un

fluido a través de una membrana debido a un gradiente de presión.

Los solutos son transportados pasivamente llevados por el fluido. La

convección ocurre cuando un fluido es conducido por un gradiente

de presiones osmótico o hidrostático a través de los poros de una

membrana semipermeable. El fluido empujado a través de la mem-

brana es acompañado por los solutos en concentración similar a las

que había en la solución original. Para obtener un rendimiento ópti-

mo la membrana debería tener una permeabilidad hidráulica alta.

Si consideramos las mismas condiciones que en el caso de

difusión, es decir membrana plana y homogénea, los parámetros de

transporte son independientes de la posición dentro de la membrana


y el estado estacionario de transporte se alcanza según las ecuacio-

nes siguientes:

(9)

(10)

Donde Qf es la tasa de flujo del fluido en unidades del sis-

tema métrico internaciones (SI), ∆P es la diferencia de presión, A es

la superficie disponible para el transporte, Js es la tasa de flujo del

soluto en mol/s, Cm es la concentración media de soluto en la mem-

brana en mol/m3, σ es el coeficiente de reflexión de Stavermann.

Para una membrana con ancho δ y lp la permeabilidad hidr-

áulica de la membrana, tenemos:

(11)

Cuando sucede la ultrafiltración, los solutos son transporta-

dos al otro lado de la membrana en varias proporciones según el co-

eficiente de Stavermann de la membrana, σ. Puede tener cualquier


valor entre 0 y 1. σ es igual a 1 para una membrana semipermeable

ideal y 0 cuando la membrana no ofrece ninguna resistencia al trans-

porte de un soluto. En una membrana isoporosa σ está inversamente

correlacionada con el coeficiente sieving S (de cribado):

(12)

Por lo tanto el paso de un soluto a través de una membrana se

describe por medio del coeficiente S. Un coeficiente de cribado para

un soluto determinado igual a 1significa una permeabilidad total pa-

ra ese soluto. Un coeficiente sieving igual a 0 significa nula permea-

bilidad de la membrana para ese soluto.

Para una membrana dada cada soluto tiene su propio coefi-

ciente sieving. Para una membrana determinada normalmente se di-

bujan los coeficientes de cribado frente a la masa molecular de me-

nor a mayor para mostrar su curva de coeficientes sieving.

Cuando se aplica una diferencia de presiones el soluto pasa a

través de la membrana semipermeable. En este caso no solo las

partículas pequeñas sino también algunas más grandes atraviesan los

poros de la membrana.


Combinaciones de difusión y convección

La combinación de ambos, difusión y convección, es teóri-

camente útil porque dan como resultado una buena eliminación de

ambas moléculas, las de pesos moleculares grandes y pequeños. La

difusión es efectiva en la eliminación de solutos pequeños.

Aparte de todo lo anterior, la difusión y la convección actúan

frecuentemente de manera simultánea y es casi imposible dividir

físicamente esos mecanismos de transporte.

En las mismas condiciones que hemos asumido, el conjunto

de ecuaciones para volumen, Jv, and soluto, Js (tasas de transporte

por unidad de área) es como sigue:

(13)

(14)

Donde σRT∆c es el flujo osmótico. El resto de variables y

parámetros se han definido anteriormente.


Aplicación a la clínica. Las diferentes técnicas de diálisis.

Se estima que existen cerca de 1,3 millones de personas en el

mundo que sufren insuficiencia renal y necesitan someterse a diálisis

o recibir un trasplante de riñón. Actualmente (datos del año 2011),

en España hay más de 47.000 pacientes en algún tipo de TSR (tra-

tamiento sustitutivo renal).

El tratamiento de estos pacientes requiere enormes recursos

tanto económicos como sanitarios e industriales. Las decisiones

médicas sobre estos tratamientos deben ajustarse de manera precisa

tanto a los aspectos económicos como de calidad de vida de los pa-

cientes que los reciben. Se busca por tanto la personalización de los

tratamientos para conseguir una adecuación de los mismos al esta-

do y características de cada uno de los pacientes. Lo normal es que

se les dé a todos los pacientes una sesión de 4 horas (aproximada-

mente) 3 veces por semana, en lugar de individualizar el trata-

miento según las necesidades de cada paciente.


Se necesita un enfoque multidisciplinar (Medicina, Fisiolog-

ía, Ingeniería Biomédica, Informática, Telemática, Matemáticas,

Física, Química…) para proporcionar nuevas soluciones cada vez

más avanzadas tecnológicamente que ayuden al personal sanitario a

desarrollar su trabajo de manera que se optimice el uso de los recur-

sos y se consigan unos mejores resultados tanto en la supervivencia

de los pacientes como en los demás aspectos que influyen en su es-

tado de salud y su bienestar.

Existen diferentes técnicas de diálisis que van desde la

hemodiálisis estándar hasta la hemodiafiltración pasando por la

hemofiltración, la diálisis peritoneal, etc. Cada uno de estos proce-

dimientos tiene sus ventajas e inconvenientes y sus parámetros de

aplicación clínica que difieren bastante de unos a otros.

Las terapias convectivas son aquellas en las que el mecanis-

mo de convección (ultrafiltración) es el principal en el proceso de

depuración de sangre. La primera experiencia clínica con hemofil-

tración (HF) en pacientes crónicos renales fue publicada en 1976 por

Quellhorst and colleagues [10].


En la HF la sangre pasa a través de un hemofiltro que es ins-

talado en el circuito donde un gradiente de presión transmembrana

es generado mediante una bomba que empuja el plasma a través del

filtro. Entonces ambas el agua y las partículas de pequeño y mediano

tamaño pasan a través de los poros de la pared de la membrana se-

mipermeable por convección. Estos solutos van hasta la cámara co-

lectora del filtro formando el ultrafiltrado. La presión hidrostática

favorece el movimiento del agua a través de la membrana mientras

que las fuerzas oncóticas tienden a retener el fluido en el lado de la

sangre. La figura 8 muestra un esquema de este proceso.


Figura 8. Esquema simple de la Hemofiltración.

En esta técnica no se usa dializado, una diferencia importante

respecto a la hemodiálisis. La diferencia es que en la hemofiltración

no existe transporte por difusión.

En este contexto, la ecuación (9) es expresada como:

(15)


donde TMP es la presión transmembrana, que se define co-

mo:

(16)

Donde Pb es la presión hidrostática de la sangre, Pd es la del

dializado, PΠ es la presión oncótica de la sangre.

Por consiguiente, el flujo convectivo de un soluto, ecuación

(10), se expresa ahora así:

(17)

Donde cp es la concentración plasmática del soluto.

El coeficiente sieving se define (ecuación 18) como la pro-

porción entre la concentración de un soluto en el filtrado, cf, dividido

por su concentración en el plasma, cp. No existe difusión.

(18)

El aclaramiento convectivo para un cierto soluto “x” es des-

crito como el producto de los respectivos coeficientes sieving y el

flujo total de agua:

(19)

Donde Kx es el aclaramiento convectivo para el soluto “x”,

en dimensión volumen/tiempo, Qf el flujo de ultrafiltrado a través de


la membrana, Sx el coeficiente sieving de la membrana para el soluto

“x”.

El coeficiente sieving (o de cribado) es importante para de-

terminar la concentración de fluidos de sustitución que deben ser

administrados al paciente para mantener la homeostasis.

Las membranas del riñón artificial a lo largo de los años son

cada vez más y más permeables a las moléculas de MW mayores

con el objetivo de mejorar las características de cribado de la filtra-

ción glomerular.

Los tratamientos convectivos incluyen: hemodiálisis de alto

flujo, hemofiltración and hemodiafiltración. Los tres han generado

un gran número de publicaciones desde ese año.

La hemodiálisis de alto flujo es una técnica que elimina

moléculas pequeñas (< 500 Dalton) como la hemodiálisis estándar e

incrementa la eliminación de moléculas de mediano tamaño median-

te ultrafiltración. Las membranas de alto flujo se definen por una

permeabilidad hidráulica alta con un coeficiente de ultrafiltración

por encima de 20 ml/h, mmHg, m2. Necesita un flujo de sangre alto


(QB) desde el acceso vascular mientras que el flujo del líquido de

diálisis (QD) debe ser de 500 ml/min o superior.

Figura 9. Hemodiálisis de alto flujo.

En esta técnica se usan membranas de alto flujo. Es necesa-

rio fluido ultrapuro para evitar problemas. La alta permeabilidad

conlleva tasas de ultrafiltración que pueden exceder el volumen de-

seado para ser eliminao. Se puede observar en la figura 9 que para

compensar el exceso en la pérdida de volumen debido a la ultrafil-

tración algún fluido es forzado en la dirección opuesta (backfiltra-


tion). Se necesita agua ultrapura en el proceso de hacer el líquido de

diálisis (dializado) para evitar complicaciones causadas por el paso

de fluido de diálisis al compartimento sanguíneo.

La Hemodiafiltración (HDF) es una técnica que combina

ambas difusión y convección [11]. El volumen ultrafiltrado excede

enormemente la pérdida de volumen deseado así que se administra

una solución de sustitución. El aclaramiento de moléculas de tamaño

medio es significativamente mayor en las técnicas de HDF. El vo-

lumen de ultrafiltración en HDF es más alto que en la hemodiálisis

de alto flujo por lo que ésta última puede ser considerada como una

HDF de baja dosis. Se necesita un acceso vascular que permita un

alto flujo de sangre.

Se han descrito diferentes modalidades de HDF. Los más re-

levantes son la Biofiltration (BF), la Paired filtration dialysis (PFD)

y hemodiafiltración en línea (online HDF) que se describen a conti-

nuación.

Biofiltración. Es una versión de la hemodiafiltración llevada

a cabo con un líquido de diálisis libre de bases (AFB, acetate free

biofiltration). La acidosis es corregida mediante la perfusión de 6 a 9


litros de una solución de bicarbonato sódico post-filtro. Esta técnica

está asociada con una mejora de la estabilidad cardiovascular y falta

de backfiltration.

Paired filtration dialysis. En esta modalidad descrita por

Ghezzi et al en 1983, la convección y la difusión son administradas

de forma separada [12]. Se colocan dos filtros en serie (de manera

consecutiva), un pequeño hemofiltro (membrana de alto flujo, 0,5

m2) y un dializado. Solutos de tamaño intermedio y agua son aclara-

dos por convección en el primer filtro y las moléculas pequeñas son

aclaradas por difusión en el segundo. El líquido de sustitución es

perfundido después del hemofiltro y antes del dializador.

On-line hemodiafiltration. Esta modalidad fue descrita por

primera vez por Canaud en 1985. Lo que caracteriza a la HDF en

línea es que el fluido de sustitución es preparado continuamente

desde el líquido de diálisis. Se necesita agua ultrapura para poder

conseguir un líquido de diálisis ultrapuro (recuento de bacterias <

0.1 CFU/ml y niveles de endotoxina < 0.03 EU/ml). Antes de la per-

fusión de este liquido de sustitución se hace pasar a través de otro

filtro diferente que funciona como un filtro esterilizante.


El líquido de diálisis fluye a 600 – 800 ml/min del cual un

10-15% se deriva al filtro esterilizante y perfundido dentro de la

línea de sangre. El flujo de sangre debe ser alto, mayor que 300

ml/min, y no más que un 25% de ese líquido debería ser ultrafiltrado

para evitar una hemoconcentración excesiva.

El líquido de sustitución puede ser perfundido antes del

hemofiltro (predilución), después del filtro (postdilución) o en una

posición intermedia (mid-dilución) (Figuras 10 y 11). La postdilu-

ción es una restitución verdadera de volumen ultrafiltrado y es el

método preferido en la on-line HDF. Según el volumen de líquido

de restitución llamaremos a la HDF de alta eficiencia cuando ésta

incluye el restablecimiento de 15-25 litros y de baja eficiencia cuan-

do sea menor de 15 litros. Los aclaramientos de todas las moléculas

parecen ser mejores con la HDF en línea de alta eficiencia.


Figura 10. Hemodiafiltración (método de postdilución).


Figura 11. Hemodiafiltración (método de predilución).


Un poco de historia:

1854. Thomas Graham, fue el primero en describir la difu-

sión selectiva y lo denominó “diálisis”. Entre otras cosas demostró

que el pergamino de origen vegetal actúa como una membrana se-

mipermeable.

Serían necesarios más de 60 años para poder empezar a apli-

car esta técnica en pacientes.

1914. Abel, Rountree y Turner describieron por primera vez

la HD en seres vivos (conejos y perros) con un riñón artificial.

1924. Hass realizó la primera HD clínica en 5 pacientes.

1941. Kolff desarrolló el riñón artificial de tambor rotatorio.

1946. Alwall el riñón artificial de tambor fijo y el primero en

contar con ultrafiltración por presión negativa.

1960. La fístula de Quinton-Scribner hizo posible la diálisis

crónica.


1966. Cimino y Breschia desarrollaron la fístula arterioveno-

sa subcutánea para HD crónica.


1.4 Objetivos

El objetivo principal de este trabajo es ayudar al nefrólogo a

conseguir una mejor adecuación de la diálisis a los pacientes me-

diante el modelado de los sistemas implicados y el establecimiento

de las estrategias de control que optimicen los resultados tanto en un

aumento de la supervivencia (mejora cuantitativa) como en la cali-

dad de vida de los pacientes (mejora cualitativa).

El objetivo general se va a llevar a cabo mediante 2 objetivos

específicos:

1º). Hacer un estudio comparativo de los distintos métodos

de determinación de la dosis de diálisis existentes.

2º). Dar una interpretación dinámica del proceso de diálisis

como procedimiento para el cálculo de la dosis de diálisis en pacien-

tes renales crónicos terminales, que sirva para una mejor aplicación

y un mejor conocimiento al mismo tiempo que ayuda al nefrólogo a


la personalización de los tratamientos y por tanto a una mejor ade-

cuación de la diálisis.

Otros objetivos secundarios serán: aportar un método de

cálculo de la dosis de diálisis que tenga una interpretación fisiológi-

ca, dimensional en lugar de adimensional, la demostración del valor

predictivo en relación a la morbimortalidad de esta nueva variable

dimensional y su relación con otros parámetros tanto adimensionales

como fisiológicos (albúmina en sangre, PCR, etc.).


En el capítulo 2 se verán los materiales y métodos; en el

capítulo 3 de resultados y discusión expondremos una comparación

de los distintos métodos de cálculo del Kt/V y se describirá un nue-

vo parámetro, V/K o constante de tiempo, una nueva forma de ver el

Kt/V de manera más fisiológica, a través de un parámetro dimensio-

nal frente a este adimensional fuertemente criticado por su imposible

explicación fisiológica. En el capítulo 4 se mostrarán las conclusio-

nes y por último se enumerarán las publicaciones a que ha dado lu-

gar el trabajo realizado en el capítulo 5.


CAPÍTULO II. PACIENTES Y MÉTODOS

Los estudios fueron realizados con los datos del Registro

Andaluz de Pacientes Renales del Servicio Andaluz de Salud (Con-

sejería de Salud y Consumo, Junta de Andalucía). Se recogieron da-

tos de 3498 pacientes incidentes en hemodiálisis en el periodo de

2004 a 2007 inclusive de los cuales se incluyeron finalmente en el

estudio 2227 pacientes.

Las razones de exclusión fueron la permanencia en HD en un

periodo inferior a los 90 días, la inclusión en programas de diálisis

peritoneal, el trasplante renal, los menores de 18 años y los pacientes

que, por distintas causas, se perdieron para el seguimiento.

La mayoría de los pacientes tenían una fístula arteriovenosa

interna. Los dializadores utilizados eran sintéticos (poliamida, poli-

sulfona y poliacrilonitrilo) y el tiempo de cada sesión de diálisis os-


cilaba entre 180 y 300 minutos (media 233+/- 30 minutos). Un total

de 5591 sesiones de hemodiálisis fueron incluidas en el estudio.

Para el cálculo del Kt/V se obtuvieron sangre pre y post diá-

lisis. La sangre post era obtenida de la línea arterial 2 minutos des-

pués de bajar la bomba de sangre hasta 50 ml/min para evitar la re-

circulación cardiopulmonar. Se registraron el peso seco y la pérdida

de peso intradiálisis en cada caso.

Los valores obtenidos se presentan como media y desviación

estándar. Los tests de Student y de Pearson se utilizaron en su análi-

sis estadístico.

En este estudio el estado de cada paciente a fecha de diciem-

bre de 2007 se clasifica como exitus o activo en HD.

Método usado para análisis el análisis dinámico

Se ha seguido un método iterativo para obtener los interva-

los. Lo que se ha hecho ha sido realizar iteraciones en las que en ca-

da paso se hacen divisiones de los pacientes en grupos en función de

su Kt/V; estas divisiones se realizan al azar con el fin de evitar cual-


quier tipo de sesgo. A medida que se avanza en el proceso, las divi-

siones aleatorias se hacen cada vez más pequeñas a la vista de los re-

sultados obtenidos en cada iteración llevada a cabo, siempre buscan-

do optimizar la supervivencia de los pacientes.

En cada iteración se realizan análisis de supervivencia de

Kaplan-Meier con prueba de Log-Rank (Mantel-Cox) para la com-

paración entre grupos, con lo que se obtienen las curvas de supervi-

vencia que se irán mostrando. Esta prueba proporciona un nivel de

significación que es tenido en cuenta conforme al siguiente criterio:

niveles de significación de 0,1 ó 0,05 pueden ser considerados signi-

ficativos, un nivel de p=0,01 es objetivamente significativo, p<0,01

es altamente significativo y con un nivel p<0,001 diremos que la

significación es muy alta. Debido a que se dispone para este estudio

de un gran número de medidas (5591) los resultados se moverán

siempre en los dos últimos casos, por lo que el nivel de significación

será en todos los casos alto o muy alto. Los datos de supervivencia

se expresan en días como media + desviación estándar para un inter-

valo de confianza del 95% (lo que apoya la significación clínica de


los resultados aparte de la significación estadística de los mismos en

cuanto a p).

Asimismo se realizan análisis con tablas de mortalidad de se-

guimiento, con las que se complementa y corrobora los datos obte-

nidos en los análisis de supervivencia anteriormente descritos. La

idea básica de la tabla de mortalidad es subdividir el período de ob-

servación en intervalos de tiempo más pequeños. En cada intervalo,

se utilizan todos los pacientes que se han observado como mínimo

durante ese período de tiempo para calcular la probabilidad de que

un evento terminal tenga lugar dentro de ese intervalo. Las probabi-

lidades estimadas para cada intervalo se utilizan para estimar la pro-

babilidad global de que el evento tenga lugar en diferentes puntos

temporales. En este estudio se ha tomado para cada intervalo un

tiempo de 365 días, con lo cual en la gráfica de mortalidad por gru-

pos correspondiente a la tabla de mortalidad cada escalón que se ve

será exactamente un año.

Las variables de tipo cuantitativo se presentan como media +

desviación estándar y las de tipo cualitativo como porcentajes.


CAPÍTULO III. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

3.1 Resultados y discusión del estudio de comparación de

métodos de cálculo del Kt/V

Se comenzó por estudiar los distintos métodos de cálculo del

Kt/V que se encuentran en la literatura.

La formula adimensional Kt/V basada en el modelo cinético

de la urea es ampliamente utilizada, como es bien conocido, como

una medida de la dosis de hemodiálisis administrada.

Aunque la medida del Kt (y por tanto del Kt/V) mediante la

dialisancia iónica está muy extendida, muchos nefrólogos calculan la

dosis suministrada de diálisis mediante la cinética de la urea. Mu-

chas formulas se han propuesto con este fin, unas basadas en una

distribución monocompartimental de la urea (spKt/V) y otras basa-

das en una distribución multicompartimental y que intentan resolver

el problema del rebote de urea post hemodiálisis (Kt/V equilibrado o

eKt/V). Es bien sabido que cuando se calculan estas distintas formu-

las para una misma sesión de diálisis en un paciente se obtienen di-


ferentes resultados, a veces demasiado diferentes. Varios estudios

han intentado encontrar la mejor fórmula del Kt/V para ser utilizada

con fines exclusivamente clínicos [13-16]. Las guías K-DOQUI re-

comiendan preferentemente el spKt/V [17]. Los valores recomen-

dados son de al menos 1,2 para el spKt/V y de 1 para el eKt/V.

El Kt/V se calculó mediante seis ecuaciones diferentes. Dos,

las de Lowrie 83 y Daugirdas 93, son spKt/V. Las otras cuatro, Dau-

girdas 95, Maduell, Tattersall y la derivada del estudio HEMO son

Kt/V equilibrados o eKt/V [18-23], (tabla I). Estas cuatro formulas

fueron primeramente calculadas utilizando la ecuación de Daugirdas

93 como spKt/V y las llamamos eKt/V (a). Posteriormente fueron

calculadas utilizando como spKt/V la ecuación de Lowrie 83 y en-

tonces las llamamos eKt/V (b).

spKt/V

Lowrie 83 Kt/V = Ln (BUNpre/BUNpost)

Daugirdas 93 Kt/V = -ln (R - 0,008T) + (4-3.5R)xUF/W


eKt/V

Daugirdas 95 Kt/V = spKt/V - 0,6 x K/V + 0,03

Maduell Kt/V = 0,906 x spKt/V – (0,26 x K/V) + 0,007

HEMO Kt/V = spKt/V – 0.39 x K/V

Tattersall Kt/V = spKt/V x (t/(t+35))

Tabla I. Ecuaciones de Kt/V utilizadas en este estudio. R=BUNpost/BUNpre, T=tiempo de HD (horas), t =tiempo de HD (minutos), UF (litros), W=peso post HD (Kg), K/V=spKt/V/T.

La tabla II muestra los resultados de los Kt/V obtenidos con

las seis formulas de las 5527 sesiones de hemodiálisis realizadas a

2227 pacientes que se incluyeron en el estudio. El valor más bajo,

1,269, es el que proporciona el spKt/V de Lowrie. La otra formula

monocompartimental, el spKt/V de Daugirdas, dio un valor de

1,338, esto es entre un 5 y un 5,5% mayor que la de Lowrie.


Media + D.S. p

spKt/V

Daugirdas 93

Lowrie 83

1.338 + 0.25

1.269 + 0.25

<0.001

eKt/V

Daugirdas 95 (a)

Daugirdas 95 (b)

1.159 + 0.246

1.111 + 0.238

<0.001

Maduell (a)

Maduell (b)

1.218 + 0.262

1.166 + 0.253

<0.001

HEMO (a)

HEMO (b)

1.203 + 0.261

1.151 + 0.252

<0.001

Tattersall (a)

Tattersall (b)

1.162 + 0.252

1.112 + 0.244

<0.001

Tabla II. Resultados de los diferentes Kt/V calculados (media y S.D)

(a) Formulas de eKt/V calculadas utilizando la ecuación de Daugirdas 93 como spKt/V (b) Formulas de eKt/V calculadas utilizando la ecuación de

Lowrie 83 como spKt/V


En la tabla también se muestran los resultados obtenidos

aplicando las cuatro ecuaciones para obtener el eKt/V. En este grupo

el valor más bajo se obtiene con la fórmula de Daugirdas 95 inde-

pendientemente de cuál spKt/V se utilice para su cálculo. El valor

que se obtiene con cualquiera de las fórmulas de eKt/V es lógica-

mente más bajo que el obtenido con las fórmulas de spKt/V. La dife-

rencia entre el eKt/V (b) de Daugirdas 95 y el spKt/V de Lowrie 83

fue de 0,158 (p<0,001).

Las formulas de Tattersall y de Daugirdas 95 arrojaron valo-

res prácticamente iguales como se representa en la figura 12 (a y b).

En la figura 12a se observa que la correlación es casi perfecta (es 1

si se tienen en cuenta los errores de medida y cálculo). Fórmulas de

eKt/V calculadas utilizando la ecuación de Daugirdas 93 como

spKt/V. Asimismo, en la figura 12b se ve que la correlación es casi

perfecta (es 1 si se tienen en cuenta los errores de medida y cálculo.

Formulas de eKt/V calculadas utilizando la ecuación de Lowrie 83

como spKt/V.


Figura 12a. eKt/V de Tattersall frente a eKt/V de Daugirdas de

1995 (usando Daugirdas 93 como spKt/V).

Figura 12b. eKt/V de Tattersall frente a eKt/V de Daugirdas

de 1995. (usando Lowrie 83 como spKt/V).


Discusión sobre el estudio de comparación

La determinación del spKt/V basado en el modelo cinético de

la urea y en el descenso de la urea sanguínea durante el periodo in-

tradiálisis es la medida más frecuentemente utilizada de la dosis

aplicada para tratamientos de dos o tres sesiones de diálisis por se-

mana. Las guías recomiendan un spKt/V de al menos 1,2 para cada

sesión de diálisis. Sin embargo, a pesar de su amplia difusión, la

aplicabilidad del Kt/V para prescribir la diálisis ha sido y es criticada

[24, 25]. Es conocido como en algunas situaciones el Kt/V puede

subestimar la verdadera dosis de hemodiálisis [26]. De hecho para

evitar esta variabilidad las guías DOQI aconsejan conseguir un Kt/V

al menos un 15% superior al mínimo determinado [4]. Es por ello

por lo que se puede argumentar que la mejor opción para el clínico

debe ser la ecuación que proporcione el valor más bajo de Kt/V. En

nuestro estudio el valor más bajo lo dio la ecuación de Lowrie con

una diferencia significativa comparada con la de Daugirdas 93. Esto

significa que un spKt/V de Daugirdas de 1,2 corresponderá a un

spKt/V de Lowrie de 1,13, que está por debajo del valor recomenda-


do y esta diferencia aumentará cuando se considere el Kt/V semanal:

3,6 vs 3,39.

Buscando obviar el efecto del rebote de urea se han desarro-

llado varias fórmulas de Kt/V equilibrado (eKt/V) de las cuatro han

sido calculadas en este estudio. Tres de ellas son llamadas “rate

equations” porque incluyen cociente K/V que es la tasa (“rate”) de

diálisis expresada como unidades de spKt/V por hora. La cuarta

(Tattersall) es una ecuación derivada de consideraciones teóricas del

desequilibrio y el rebote.

El valor más bajo al resolver estas ecuaciones fue el obtenido

con la formula de Daugirdas 95 cuando se utilizó el spKt/V de Low-

rie para su cálculo. El eKt/V de Tattersall [27] arrojó resultados

muy similares.

Spalding y cols han publicado recientemente que: “aunque la

utilidad del Kt/V para prescribir la hemodiálisis ha sido criticado,

nosotros pensamos que una valoración de la cantidad de diálisis es

necesaria” [28]. Pero hay que ser cuidadosos porque tal como se ha

comunicado anteriormente los valores objetivo de Kt/V pueden re-


sultar en dosis subóptimas de diálisis [29]. Por ello, ya que dispo-

nemos de varias fórmulas para el cálculo del Kt/V, ¿por qué no usar

aquella que proporcione el valor más bajo y, al mismo tiempo, sea

muy fácil de resolver? El error de una dosis subóptima de diálisis se

reducirá al mínimo con estas ecuaciones. Por ello y de acuerdo con

otros autores [30], nos parece que la fórmula de Lowrie es la más

adecuada para el cálculo del spKt/V. De las fórmulas que calculan el

eKt/V la de Daugirdas 95 (utilizando como spKt/V el de Lowrie) y

la de Tattersall ofrecen resultados prácticamente iguales.


3.2 Resultados y discusión del estudio sobre la dinámica

de la diálisis.

En este apartado se presentan los resultados y la discusión

del estudio que hemos llevado a cabo para dar una explicación

dinámica del parámetro adimensional Kt/V a través de la interpreta-

ción de otro parámetro dimensional, el V/K, como la constante de

tiempo del sistema paciente-interfaces de conexión-dializador. Esta

variable nos acerca una interpretación más fisiológica en relación

con el cálculo de la dosis de hemodiálisis. En algunos artículos [31-

33] diversos autores hablan a favor o en contra de la idoneidad del

parámetro adimensional Kt/V tanto cuando hablamos de su signifi-

cado fisiológico como de su validez clínica.

Es importante dejar claro que el Kt/V, al ser adimensional,

no tiene un sentido físico como algunos autores pretenden apuntarle,

sin embargo sí ha demostrado su validez de cara a mejorar la pres-

cripción de la dosis de hemodiálisis adecuada para los pacientes.

Para empezar nuestro razonamiento partimos de la ecuación

(20) diferencial siguiente:


(20)

donde C es la concentración de urea, K el aclaramiento y V el vo-

lumen.

La solución a la ecuación anterior es de la forma:

(21)

cuya representación gráfica será parecida a la que presentamos a

continuación, dependiendo de las condiciones iniciales, Cpre, y los

valores de las variables en cada caso concreto.

Como ejemplo hemos representado la función y=A*exp(-x)

(con A=1 y x variando de 0 a 4) para que se tenga una idea gráfica

de la evolución temporal del sistema (figura 13).


Figura 13. Evolución temporal de la proporción de urea en 4 horas de diálisis.

Lo que vemos aquí es la dinámica del sistema en considera-

ción, cómo se comporta físicamente el conjunto de elementos que

tenemos, es decir, un volumen de distribución, un acceso a este sis-

tema (sea del tipo que sea) y una constante de aclaramiento que de-

penderá de todo el conjunto. Es similar a otros sistemas ampliamente

estudiados en Ingeniería de Telecomunicación (un circuito electróni-

co que se comporta de forma muy similar es un filtro RC, el cual es

muy sencillo ya que solamente lleva una resistencia en serie con un

condensador y cuya curva de descarga es exacta a la anterior), en


física (tasa de enfriamiento de un cuerpo, que depende exponen-

cialmente de la temperatura exterior, etc.)

Y si comparamos con la ecuación general (22) que comentá-

bamos de un sistema dinámico cualquiera.

X (t) (22)

podemos deducir que:

(23)

La constante de tiempo V/K, por tanto, puede ser considerada

como una medida de la dinámica de la tasa de aclaramiento. Es algo

más real, más fisiológico que la visión que teníamos hasta ahora uti-

lizando el Kt/V. Por ejemplo, podemos asegurar que con cuatro ve-

ces V/K el sistema ha bajado a unos niveles ínfimos, lo que en el ca-

so que nos ocupa de la hemodiálisis correspondería a una

concentración de urea de (sabiendo que e = 2.71828183, pasamos la

concentración inicial de urea al otro miembro y sustituimos t = 4 τ ):


Lo que implica que hemos alcanzado un nivel tan bajo que

no queda ni siquiera un dos por ciento. Esto, aplicado a un caso real

(tomaremos un paciente real cualquiera para verlo) para que resulte

más claro sería:

Paciente 17084, con urea pre = 127.5 mg/dl y urea post =

63.5 mg/dl, τ = 298.13 minutos, tiempo de diálisis = 210 minutos. A

la vista de estos datos podemos decir que aunque este paciente se ha

dializado tres horas y media no se habrá conseguido reducir su ure-

mia hasta conseguir unos valores normales para un adulto (entre 7 y

20 mg/dl). Dato que coincide con estudios de supervivencia que se

presentan a continuación sobre la constante de tiempo, en los que se

observa que una V/K alejada de los valores medios (189.89 minutos

en nuestro estudio) predice una mortalidad elevada, tanto si estamos

hablando de una constante de tiempo elevada como si es demasiado

baja.


Podemos interpretarlo también como que más volumen im-

plica una dinámica más lenta y por tanto un tiempo mayor (V/K ele-

vado).

Asimismo se deduce también que un mayor aclaramiento va

a significar un tiempo menor, por consiguiente una dinámica más

rápida (V/K bajo).

En definitiva, esta nueva visión consiste en asumir un cambio

de paradigma y empezar a trabajar con tiempos en lugar del hasta

ahora tan estudiado adimensional Kt/V, aunque no se deseche de

momento la idea de seguir usando el Kt/V en la práctica clínica

mientras se estudie con profundidad la constante de tiempo, algo a lo

que nuestro grupo ya se está dedicando y estamos obteniendo resul-

tados muy interesantes. Presentamos algunos de ellos a continua-

ción.


Aplicación clínica de la constante de tiempo en diálisis.

Estudios de supervivencia con datos de pacientes.

La media de la constante de tiempo que obtuvimos fue

189,8864531 minutos (con una desviación estándar de 45,15915) y

la media de la concentración de urea inicial fue de 124.6 mg/dl.

Representando gráficamente estos datos nos podemos hacer

una idea de la evolución de la concentración de urea (en promedio)

en el proceso de diálisis (figura 14).


Figura 14. Concentración de urea en sangre durante una sesión de diálisis. Dinámica media de los 2227 pacientes.

Vemos que para la media de los pacientes tenemos una

dinámica bastante buena que hace que en el tiempo medio de la se-

sión de diálisis (233 minutos en nuestro estudio) se haya eliminado

gran parte de la urea, consiguiendo unos niveles de ésta en sangre

dentro de los parámetros normales.


Vamos a analizar ahora los casos extremos incluidos en nues-

tro estudio para ver en la práctica cómo se interpreta y qué quiere

decir fisiológicamente tener un V/K mayor o menor.

Nos fijamos primero en el caso límite en el que V/K es la

menor de todos los pacientes incluidos en nuestro estudio. En este

caso (paciente 21246) el valor de V/K es 58,73 minutos (muy infe-

rior a la media, cerca de la tercera parte) y su uremia inicial es 50,0

mg/dl.

Si lo representamos gráficamente tenemos la dinámica de la

figura 15.


Figura 15. Concentración de urea en sangre durante una sesión de diálisis. Dinámica rápida de un paciente real.

Vemos que en este paciente, cuya dinámica es muy rápida,

no haría falta una sesión de diálisis muy larga. A esta paciente se le

están realizando tres sesiones de 204 minutos por sesión cuando se

aprecia a simple vista que con menos de la mitad de tiempo ya se

han alcanzado unos valores normales para la concentración de urea.

De hecho, si lo observamos analíticamente, usando la fórmula de la

exponencial, tenemos que para este paciente al que le estamos apli-


cando casi tres horas y media de diálisis para conseguir una urea

postdiálisis de 4 mg/dl, mientras que con 54 minutos de diálisis lo

tendríamos dentro de los valores normales con 19,94 mg/dl de urea

postdiálisis y con 100 minutos lo tendríamos en 9,1 mg/dl. Habría

que estudiar si es necesario mantener ese tiempo de diálisis o, para

pacientes con esta dinámica tan rápida, plantearnos si sería un trata-

miento más adecuado aumentar el número de sesiones semanales y

disminuir bastante el tiempo de diálisis en cada una de ellas, ya que

en una misma sesión vemos que no es necesario estar tanto tiempo

dializándolos. Habría que estudiar también cómo evolucionan los

pacientes con dinámica rápida, baja o normal en los periodos inter-

diálisis. Lo que sí podemos apuntar es que el tratamiento debería

ajustarse individualmente o por lo menos en grupos según sea la

dinámica del paciente. Se empezó por dividir los pacientes en 3 y

en 4 grupos para estudiar las diferencias, y los resultados que esta-

mos obteniendo son prometedores. De hecho, aunque en una primera

aproximación parecería lógico pensar que los pacientes con una

dinámica más rápida deberían tener más supervivencia, ya que tras

la sesión de diálisis se quedan con valores de uremia muy buenos,


los datos nos demuestran que no es así, que los pacientes que mejor

se comportan son los que se encuentran en valores medios de V/K,

mientras que los pacientes con valores extremos (tanto por encima

como por debajo de la media) tienen una supervivencia menor. Te-

nemos por tanto la certeza de que valores extremos de constante de

tiempo son predictores de la disminución de la esperanza de vida, y

no sólo de ésta, sino que incluso hemos podido comprobar que V/K

es predictor de la calidad de vida, debido a que también hay una re-

lación, demostrada en nuestro estudio, de V/K con otros parámetros

que presentamos más adelante.

En el otro extremo tenemos el caso del paciente 15823, para

el que el valor de V/K es 389,95 minutos (muy superior a la media,

más del doble) y cuya urea prediálisis es de 129,0 mg/dl.


Figura 16. Concentración de urea en sangre durante una sesión de diálisis. Dinámica lenta de un paciente real.

En este caso apreciamos una dinámica extremadamente lenta

que hace que para que este paciente, al que se le dan tres sesiones de

hemodiálisis por semana de 255 minutos de duración cada una, vol-

viera a tener unos valores normales de uremia tendríamos que dia-

lizarlo durante 729 minutos (con lo que significaría para el paciente

estar más de 12 horas dializándose) o aumentar el número de sesio-


nes semanales. Lo que también apunta hacia una prescripción más

individualizada de la dosis de diálisis.

Vamos a continuación a incluir datos y gráficas donde se

puede apreciar la relación (de la que hablábamos anteriormente) de

la constante de tiempo con otros parámetros.

En primer lugar vemos la función de supervivencia en fun-

ción de V/K y la tabla de distribución de frecuencias de los 2227 pa-

cientes no censurados respecto a V/K (figuras 17 y 18):

Figura 17. Función de supervivencia en función de V/K.


Figura 18. Tabla de distribución de frecuencias de los 2227 pacien-tes no censurados respecto a V/K. Vemos la relación entre V/K y otras variables en la figura si-guiente (figura 19):


Figura 19. Relación entre V/K y otras variables (IMC, PCR, Kt/V, etc.)


A la vista de la tabla anterior de correlaciones se puede

decir que las variables PCR e IMC (que son predictoras de la

mortalidad de los pacientes sometidos a hemodiálisis) tienen una

relación bastante más marcada con V/K que con los Kt/V calcu-

lados por las fórmulas de Lowrie (1983) y de Daugirdas de se-

gunda generación.

Figura 20. Correlaciones significativas con p<0,01 entre V/K y otras variables (VDU, Kt/V, etc.)


Aparecen resaltadas en amarillo las cuadrículas donde se

aprecia la gran relación de V/K con la variable Volumen de Dis-

tribución de Urea (calculada por la fórmula de Chertow). Po-

demos observar que esta relación es mayor con V/K que con el

Kt/V tanto de Lowrie del 83 como el de Daugirdas de segunda

generación. (También vemos la relación entre los tres, que es al-

tamente significativa).


A continuación vamos a presentar datos y gráficos en las que

se aprecia lo que exponíamos anteriormente sobre V/K como varia-

ble predictora de la mortalidad de los pacientes en tratamiento de

diálisis. El método que hemos usado ha sido dividir a los pacientes

en grupos dependiendo de su constante de tiempo. Mostramos una

de las gráficas de supervivencia por grupos por su gran interés por-

que con una V/K fuera de los valores del grupo central (con V/K en-

tre 130 y 260 minutos) a los 1600 días rondaba el 40% mientras que

en este grupo está por encima del 60%:


Figura 21. Curva de supervivencia de Kaplan Meier según su cons-tante de tiempo (3 grupos).

En esta curva de supervivencia de Kaplan Meier según su

constante de tiempo se ve que los pacientes del grupo central (curva

verde) son los que tienen una mayor esperanza de vida mientras que

en los grupos con V/K elevada o demasiado baja se aprecia a simple

vista que es sensiblemente menor.


Y para finalizar veamos los datos y gráficas de las relaciones

con los demás parámetros incluidos en nuestro estudio. Se aprecian

también relaciones lineales con V/K.

Figura 22. Estadísticos descriptivos de la población según su cons-tante de tiempo (3 grupos :).


Figura 23. Estadísticos descriptivos de la población según su cons-tante de tiempo (continuación, 3 grupos :).


Figura 24. Otros estadísticos descriptivos de la población según su

constante de tiempo (continuación, 3 grupos :).


Figura 25. Relación entre la constante de tiempo y otros paráme-tros. Resulta ser lineal (3 grupos).


Figuras 26. Más relaciones lineales entre la constante de tiempo y otros parámetros. (3 grupos).


Por último se comprobó que estos resultados no están sesga-

dos por el tiempo de sesión aplicado a los pacientes. La forma de

conseguir este último objetivo fue realizar el mismo estudio primero

con el grupo total de pacientes y luego con un grupo que recibe el

mismo tiempo de diálisis semanal.

La media de la constante de tiempo (V/K) de estos pacientes

resulta de 189,969 + 45,16 minutos, variando desde un mínimo de

58,73 hasta un máximo de 389,95 minutos. Del total de pacientes in-

cluidos en el estudio el 60% fueron hombres y el 40% mujeres, con

edad media de 65,9 + 13,2 años.


Figura 27. Funciones de supervivencia de Kaplan-Meier según la constante de tiempo (V/K) de los pacientes (5 grupos).

Se comenzó haciendo algunos análisis de supervivencia Ka-

plan-Meier con prueba de “logrank” para comparar las muestras co-

mo continuación del estudio llevado a cabo por nuestro grupo sobre

la constante de tiempo [34]. Al principio se hizo una división en

función de la constante de tiempo con los siguientes límites de cada


grupo: 100, 130, 178 y 210 minutos. En la figura anterior se pueden

ver los resultados obtenidos.

A la vista de estos resultados (siempre con p<0,001), en los

que se observó que los límites inferiores iban a estar bastante por

encima de los esperados y que por arriba habría que haber formado

al menos un grupo más por estar los valores también por encima de

lo esperado, se hizo a continuación otra división cuyos resultados se

muestran en la figura siguiente, en la que se ven mejor las diferen-

cias que en la figura anterior.


Figura 28. Supervivencia según V/K. Siete grupos.

Se observa que los grupos centrales tienen mayor supervi-

vencia (con bastante diferencia) que los que tienen una constante de

tiempo muy elevada o muy baja. La dinámica más lenta (V/K alto)

significa que el sistema se mueve más despacio, con lo que se elimi-

na menos urea en el mismo tiempo, esto sí concuerda con lo espera-

do a priori. Debido a esto y a partir de aquí se centró el estudio en

formar tres grupos para buscar los límites del hipotético grupo cen-


tral formado por los pacientes que tendrían una supervivencia ma-

yor.

Para establecer los límites de este grupo central se tuvieron

en cuenta los resultados que habíamos obtenido en los análisis ante-

riormente descritos. Lo que se hizo fue unir los grupos centrales, que

tienen la mayor supervivencia, y luego mover los límites del nuevo

grupo así formado al azar ajustando cada vez más finamente estos

límites. Vamos a ver los resultados obtenidos en las diferentes itera-

ciones realizadas. Se muestra en la gráfica anterior una de las prime-

ras iteraciones realizadas.

Se pueden ver a continuación los porcentajes de superviven-

cia y algunos datos más (Tabla VIII). En ella se muestra en verde la

curva para los pacientes del grupo central, los cuales tienen una V/K

entre 130 y 210 minutos.

Se siguió desplazando los extremos del intervalo central de

valores de la constante de tiempo para ir ajustando lo más finamente

posible estos límites. La figura siguiente muestra la gráfica con el

resultado de una de las iteraciones realizadas.


Figura 29. Supervivencia según la constante de tiempo (3 grupos).

Variables Por-

cen-taje

Núme-ro de ca-sos

Valor Des-via-ción estándar

Supervivencia paraV/K me-nores que 130 minutos

41,6 %

117 1207,86 días

61.4

Supervivencia 58,2 150 1353,1 14,26


para V/K entre 130 y 210 mi-nutos

% 8 días

Supervivencia paraV/K ma-yores que 210 minutos

49,3 %

602 1238,16 días

26,73

Prueba de Log-Rank

P<0.001

Nº medidas 5591 Nº pacientes 2227

Tabla VIII. Supervivencia según la constante de tiempo (en por-centaje y en días).

Hasta el momento se ha conseguido una supervivencia

máxima del 58,2 % (no se muestra la tabla de supervivencia ni el es-

tudio de mortalidad por su extensión y por ser estos resultados in-

termedios). Parece que el máximo está cerca. Se sigue optimizando,

se presenta a continuación en la figura a continuación una de las va-

rias iteraciones realizadas.


Figura 30. Supervivencia según V/K. Tres grupos.


Figura 31. Supervivencia según V/K. Tres grupos.

Con esta tanda de iteraciones se ha subido al 58,4 % de su-

pervivencia. Se siguió algo más, a ver hasta dónde se podía llegar,

tras 11 iteraciones se llegó al resultado final (se presenta sólo una de

las gráficas en la figura 32 que es la que se escoge finalmente como

óptima). Con el 58,6 % de supervivencia, cabían dos posibilidades.

Por un lado se podía tomar el intervalo de 135 a 215 minutos y como

alternativa estaba el grupo de 135 a 213. Se optó finalmente por el

de 135 a 213 ya que el nivel de significación es, en este último caso,


de 0,008 (frente a 0.018) con lo que se obtiene un p<0,01, es decir,

un nivel de significación alto. No es necesario obtener decimales, ya

que se están manejando órdenes de centenares y se han obtenido tres

cifras significativas. Asimismo, baste decir que en las últimas itera-

ciones realizadas los porcentajes de supervivencia alrededor de 135

y de 213 sólo variaban una décima cuando V/K se aumentaba o dis-

minuía en uno o dos minutos.

Figura 32. Supervivencia según V/K. Tres grupos. Ajustados los límites según la mayor supervivencia del grupo central.


Se van a mostrar a continuación los resultados obtenidos para

el grupo de pacientes con valores de la constante de tiempo reco-

mendables desde el punto de vista de la supervivencia, grupo que

denominaremos de valores normales. En la siguiente tabla se pueden

apreciar las diferencias entre los tres grupos en que se han separado

los pacientes según su valor de V/K. Se observa en la tabla 9 que la

supervivencia se acerca al 60 % en el grupo central (para ratificar los

resultados obtenidos con el

Variables Por-centaje

Supervivencia (días)

Supervivencia para V/K menores que 135 minutos

39 % 1252,8 + 46,2

Supervivencia para V/K entre 135 y 213 minutos

58,6 % 1341,5 + 14,6

Supervivencia para V/K mayores que 213 minutos

49,6 % 1261,4 + 27

Prueba de Log-Rank P=0,008


Tabla IX. Supervivencia según la constante de tiempo (en porcenta-je y en días).


método de Kaplan-Meier y prueba de Log-Rank, se hicieron también

tablas de mortalidad que no se muestran por ser los resultados casi

idénticos a los mostrados hasta ahora y sólo sirven para comprobar

los anteriores).

Por último, se decidió comparar todo esto con el grupo de los

pacientes que tienen un tiempo de diálisis por sesión de 240 minu-

tos, que es el grupo más numeroso, debido a la recomendación de la

EBPG (European best practice guidelines, [35, 27]), que sugiere

administrar una dosis semanal de 12 horas (3x4h).

Se quiere con esto comprobar que los tiempos de diálisis no

sesgan los resultados obtenidos.

Por lo tanto, y tras fijar T a 240 minutos, quedaron aún 1145

pacientes. Se realizó el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier

con prueba de Log-Rank, salió un nivel de significación muy alto.

Los resultados fueron los mostrados en la gráfica siguiente y la tabla

X.


Figura 33. Supervivencia según V/K. Tres grupos con tiempo de sesión de 240 minutos.

Variables Porcen-taje

Superviven-cia (días)


35,4 % 1260,6 + 79,5


62,9 % 1381,6 + 19,2


38,5 % 1179,7 + 39,6

Prueba de Log-Rank P < 0,0001


Tabla X. Supervivencia según V/K con tiempo de sesión 4 horas.


En cuanto al análisis de la constante de tiempo como factor

predictor de la mortalidad, la regresión multivariante de Cox por pa-

sos hacia atrás, mostró los resultados de la tabla 11. En dicho análi-

sis se incluyeron las variables cuantitativas y cualitativas más signi-

ficativas relacionadas con el paciente y que tienen relación con la

mortalidad. Se observa que una constante de tiempo entre 135 y

213 minutos es factor protector (0.75), pero lo que más resalta es

que un tiempo de sesión inferior a tres horas y media duplica el

riesgo de mortalidad. Es también destacable que si se fija el tiempo

de sesión en 4 horas la constante de tiempo es factor protector con

RR = 0.533, con una significación muy alta.

Se hicieron también estudios sobre la relación de la constante

de tiempo con otros parámetros. Por ejemplo se hicieron tablas de

mortalidad. Se ve que dentro de cada año siempre la mortalidad es

mayor si el acceso es catéter que si es fístula, además con bastante

diferencia.

Variables Sig. (p) RR IC (95%) V/K * entre 135-213min 0.002 0.747 0.623-0.903 V/K * con Tses = 4h 0.0001 0.533 0.408-0.696


PCR (mg/ml) 0.003 1.006 1.002-1.009 Alb*(g/dl) 0.0001 0.442 0.342-0.572 Edad inicio (años) 0.0001 1.032 1.020-1.043 Kt/V< 1.2 0.001 1.693 1.237-2.317 Tsesión<210 min 0.001 2.001 1.494-2.679

Tabla XI. Variables predictoras de mortalidad (Regresión de Cox). RR =Riesgo Relativo de fallecimiento, IC95% = índice de confianza al 95%. *Variables protectoras.

En la tabla de mortalidad también podemos ver los porcenta-

jes de supervivencia que son bastante significativos. Con una cons-

tante de tiempo menor que 135 minutos, los pacientes cuyo acceso

es de tipo catéter tienen una mortalidad del 75 %, mientras que con

fístula la mortalidad baja hasta el 53 %. En el grupo intermedio (V/K

entre 135 y 213 minutos), con catéter la mortalidad es del 61% y con

FAV 38%. En el grupo de V/K mayor que 213 la mortalidad es del

52% con catéter y 47% con FAV. Tabla 12 y figura a continuación.

Variables Acceso

catéter Acceso fístula (FAV)


25 % 47 %

Supervivencia para 39 % 62 %


V/K entre 135 y 213 minutos Supervivencia para V/K mayores que 213 minutos

48 % 53 %

Prueba de Log-Rank P < 0,0001 Nº medidas 5591 Nº pacientes 2227

Tabla XII. Supervivencia según la constante de tiempo y el tipo de acceso.

En cuanto al tipo de membrana, se han separado los pacientes

con tipo de acceso catéter de los de fístula en cada uno de los tres

grupos en que hemos dividido la población estudiada según su cons-

tante de tiempo. Los resultados que se han obtenido es que existe

una mejoría en la supervivencia con membranas de alto flujo. Se

muestran en la tabla 13 estos resultados.


Figura 34. Supervivencia de los pacientes con V/K menor que 135 minutos según el tipo de acceso.

Variables Acceso catéter

Acceso fístula (FAV)


54 % 32 %


59 % 53 %


53 % 45 %

Prueba de Log-Rank P < 0,0001 Nº medidas 5591 Nº pacientes 2227

Tabla XIII. Supervivencia según la constante de tiempo y el tipo de membrana.


Tabla XIV. Estadísticos descriptivos de la población general.

Se han estudiado también los estadísticos descriptivos tanto

de la población general (tabla 14) como de los pacientes que tienen

constantes de tiempo menores de 135 (tabla 15) por ser este grupo el

que presenta mayor mortalidad, con bastante diferencia.

Tabla XV. Estadísticos descriptivos de la población con constante de tiempo menor que 135 minutos.


Figura 35. Disminución de la urea en una sesión de HD depen-diendo de la constante de tiempo.

En la figura anterior se muestra la diferencia que existe entre

los pacientes según su dinámica en hemodiálisis.

Si analizamos la mortalidad en función del IMC, todos los

grupos tienen una mortalidad similar salvo los que tienen un IMC

entre 18 y 25, (que coincide con el que se considera IMC normal).

Precisamente estos tienen una mortalidad muy elevada, de hecho

con IMC entre 21,5 y 25 la mortalidad es superior al 50% (en con-

creto un 56%).


Desde otro punto de vista, si nos fijamos solamente en el

tiempo de sesión aplicado a los pacientes, los resultados son también

bastante contundentes.

Se ha estudiado también la relación V/K y Kt/V frente al

tiempo en HD. Se ha realizado una aproximación logarítmica maxi-

mizando la correlación de Spearman. Los resultados se muestran en

las figuras a continuación, en ellas se observa que la correlación es

mayor con la constante de tiempo que con el Kt/V.


Figura 36. Aproximación Logarítmica V/k frente al tiempo en HD.

Figura 37. Aproximación Logarítmica Kt/V frente al tiempo en HD.

A continuación se estudió el comportamiento de los pacien-

tes según su constante de tiempo. En la gráfica siguiente se observa


que si se fija un objetivo de uremia de unos 30 mg/dl al final de la

sesión de diálisis habrá pacientes que alcanzarán esos niveles norma-

les de urea en menos de 90 minutos, habrá otros pacientes que tar-

darán 4 horas, pero existirán pacientes que, debido a su dinámica

demasiado lenta, no llegarían a niveles normales de urea ni siquiera

con una sesión de diálisis de 5 horas. Esto indica que es posible que

sea necesario establecer sesiones más largas o bien incrementar el

número de sesiones semanales para los pacientes con dinámica muy

lenta.


Figura 38. Reducción de urea en una sesión de HD según su constante de tiempo para diferentes valores del tiempo de sesión: 3, 4 y 5 horas.


3.3 Paralelamente se ha realizado otros estudios:

Se ha profundizado en el estudio del KtV y la cons-

tante de tiempo.

Se ha estudiado su relación con el análisis basado en

bioimpedancia (relacionada con el Kt/V a través del

V). Nuestro grupo dispone de un analizador de bio-

impedancia multifrecuencia y se están tomando me-

didas de bioimpedancia en pacientes reales.

Se ha desarrollado un modelo formal para la distribu-

ción de datos entre modelos computacionales bio-

lógicos multiescala.

Control predictivo aplicado a la hemodiálisis. Basán-

donos en el estudio presentado aquí se ha diseñado

un controlador predictivo aplicado a la hemodiálisis.

Se están estudiando las no linealidades e introducién-

dolas en los modelos que se están desarrollando. En


este sentido se ha llevado a cabo un análisis de sis-

temas no lineales aplicado a la HD, simulando la

dinámica de la urea.

Control robusto aplicado a la HD. Se han diseñado 2

controladores robustos aplicando 2 de las técnicas de

control robusto aprendidas en el máster.


CAPÍTULO IV. CONCLUSIONES

El parámetro adimensional Kt/V sigue estando de actualidad,

de hecho (y además de que se sigue usando en la práctica clínica dia-

ria) existe una viva polémica entre los investigadores sobre la lógica

o no del Kt/V. Sin embargo, como hemos visto, si en lugar de estu-

diar el Kt/V se hace una aproximación desde el punto de vista de

la dinámica del sistema máquina de diálisis, paciente y conexio-

nes entre ambos, se puede conseguir una explicación fisiológica

de lo que está pasando en este sistema y el porqué de la relación

entre estos parámetros y la mortalidad, así como con otros

parámetros que tienen relación con el estado de salud de dichos

pacientes como la albúmina, el PCR, etc. que también son facto-

res predictores o protectores frente a la mortalidad.

A diferencia del Kt/V, la constante de tiempo es un paráme-

tro dimensional τ = V/K, cuyas dimensiones son de tiempo y nor-

malmente sus unidades se expresan en minutos.


El primer paso fue hacer un estudio donde se realizó una

comparación de los distintos métodos de cálculo del Kt/V. En este

estudio se ha llegado a la conclusión de que el mejor método es el

más sencillo, la fórmula de Lowrie de 1983, ya que además de

disminuir los errores en el cálculo por parte de los profesionales sa-

nitarios también asegura que no se le administre una dosis infe-

rior a la mínima recomendada por los estándares internaciona-

les.

Por otro lado también se ha demostrado cómo se pueden ob-

tener de manera gráfica y sin realizar ningún tipo de cálculo to-

dos las demás cifras de Kt/V partiendo de la de Lowrie de 1983,

con un error menor del 1%, solamente usando las gráficas que

hemos desarrollado, una aportación más de este trabajo.

Las comorbilidades como la insuficiencia cardiaca y la des-

nutrición, así como la dosis de diálisis son factores pronósticos rela-

cionados con la mortalidad en estos pacientes de edad avanzada en

hemodiálisis.


Se encontró que las siguientes variables estaban asociadas

significativamente con la mortalidad: índice de masa corporal, caté-

ter venoso central como acceso vascular inicial, la hipertensión arte-

rial, insuficiencia cardiaca congestiva, derivación tardía a un nefró-

logo, el nivel de albúmina sérica inferior a 3,5 g / dl, el Kt / V <1,2

(con un esquema de tres diálisis por semana), y el tiempo de la se-

sión de diálisis por debajo de 180 min.

Finalmente se presentó una nueva variable, esta vez di-

mensional (con unidades de tiempo, normalmente en minutos), la

constante de tiempo, que tiene un sentido fisiológico a diferencia

del adimensional Kt/V.

El siguiente paso fue demostrar que la constante de tiempo

es, al igual que lo es el adimensional Kt/V, factor predictor de

mortalidad en los pacientes sometidos a diálisis. Para ello se contó

con un gran número de pacientes con los que se realizaron diferentes

análisis que demuestran este hecho.

Se continuó entonces profundizando en un tema del que hay

poco investigado, ya que la gran mayoría de los estudios se centran


en el parámetro adimensional Kt/V. Lo siguiente por tanto que se

debía hacer era estudiar cómo se comportan los pacientes depen-

diendo de la constante de tiempo de cada uno.

Recordemos que la constante de tiempo V/K nos da una vi-

sión de la dinámica de un sistema, en este caso el sistema constituido

por el paciente, la máquina de diálisis y los interfaces que los conec-

tan, por lo tanto los resultados serán muy variables ya que esta

dinámica será totalmente individual. De esta forma pueden dife-

renciar a los pacientes según su V/K. Está dinámica será rápida

si la constante de tiempo es baja y será lenta si V/K es alta. Se ha

demostrado también en el transcurso de esta investigación qué

es mejor en términos de supervivencia. También hemos compro-

bado si, cómo parecían indicar los estudios preliminares que reali-

zamos [36], la supervivencia es mayor en un grupo central y qué

límites tiene este grupo, con lo que se podrían establecer unos

valores normales de la constante de tiempo basados en la morta-

lidad de los pacientes, así como los porcentajes de supervivencia

que presentan tanto este grupo central como los dos extremos.

Además estos valores serán útiles para la práctica clínica.


Podemos concluir, como resumen a todo lo expuesto ante-

riormente, que V/K puede ser un aliado muy valioso a la hora de

establecer la dosis de diálisis teniendo en cuenta un parámetro

más fisiológico que el adimensional Kt/V. Y que las curvas pre-

sentadas pueden resultar una ayuda inestimable para la práctica

clínica, ya que se puede observar la dinámica que tiene un pa-

ciente de un solo vistazo.

No se justifica en ningún artículo los valores de 1 y 1,2 re-

comendados para la dosis de diálisis (solamente se establecen de

manera estadística e indirectamente, a través de resultados de

mortalidad, nunca se ha dado una explicación fisiológica). Sin

embargo, si lo analizamos desde el punto de vista de la constante

de tiempo sí se pueden justificar estos valores mínimos y dar una

explicación fisiológica de por qué esos valores y no otros son los

que se deben tomar como mínimos. Además, en nuestros estudios

se demuestra también que existen unos valores máximos de Kt/V

aconsejables, así como el cálculo de esos valores límite o valores

normales, entre los cuales la supervivencia de los pacientes sería

máxima.


Hemos visto que valores elevados de V/K son predictores

de la morbi-mortalidad, lo que resulta lógico si lo asociamos a una

dinámica lenta, ya que fisiológicamente significa que no se elimina

la urea en el tiempo de diálisis. Lo que puede resultar chocante es

que pacientes con valores demasiado bajos se comportan tam-

bién peor, cuando desde el punto de vista fisiológico sería lógico

pensar lo contrario porque una dinámica rápida elimina más urea en

menos tiempo. Este dato puede explicarse porque estamos dando

más diálisis de la necesaria teniendo en cuenta la dinámica del pa-

ciente, algo que no se puede apreciar con el Kt/V y sin embargo

queda claro si aplicamos el concepto de constante de tiempo.

Lo más importante es que valores cercanos a la media de la

población serían predictores de una buena esperanza de vida,

con una calidad de vida también mejor.

Se concluye de los resultados que sería adecuada una ma-

yor personalización en la prescripción de la dosis de diálisis, ya

sea en el número de sesiones semanales y/o en la duración de las

mismas. Se podría estudiar, por ejemplo, la conveniencia de au-

mentar el número de sesiones semanales y disminuir la duración


de cada una de ellas a los pacientes con menor V/K. Con el mis-

mo razonamiento a los pacientes con dinámica más lenta se les

podría dializar más tiempo y con menor frecuencia.

Con respecto a los demás parámetros estudiados se apre-

cia una relación bastante marcada de V/K (mayor que la del

Kt/V calculado con la fórmula de Lowrie de 1983 y el calculado con

la de Daugirdas de segunda generación) con muchos de ellos, mu-

chos de los cuales son indicadores de la calidad de vida y algunos

son variables predictoras de la mortalidad. Lo que resulta lógico una

vez comprobado que el V/K es una variable predictora de la

morbi-mortalidad . Podemos decir que sería interesante estudiar

más a fondo la relación de V/K con los demás parámetros y también

los grupos según la V/K.

Sería aconsejable tal vez en este sentido estudiar y estable-

cer los límites de normalidad que limitarían el grupo central, que

podríamos considerar como el grupo de valores normales. Este gru-

po sería el que tiene una mejor tasa de supervivencia y también

unos valores en los demás parámetros mejores.


CAPÍTULO V. PUBLICACIONES

De la presente investigación, aún en curso, se han derivado

las siguientes publicaciones:

5.1 Capítulos de libro

• Capítulo de libro sobre Kt/V (terminado y enviado):

“Clinical applications of Kt/V”, Laura M. Roa, Sergio Oliva, José A. Milán, Alfonso Palma. Capítulo del libro “Modeling and Control of dialysis systems", Ahmad Taher Azar editor, Springer-Verlag, 2012.

• Capítulo de libro bioimpedancia (terminado y enviado): “Applications of Bioimpedance on End-stage Renal Disease”, Laura M. Roa, David Naranjo, Sergio Oliva, Javier Reina, Alfonso Lara, José A. Milán. Capítulo del libro “Modeling and Control of dialysis systems", Ahmad Taher Azar editor, Springer-Verlag, 2012.

• Capítulo de libro Hemofiltración y hemodiafiltración (termi-nado y enviado):

“Hemofiltration”, Laura M. Roa, Alfonso Palma, Sergio Oliva, Al-fonso Lara, José A. Milán. Capítulo para el libro “Modeling and Control of dialysis systems", Ahmad Taher Azar editor, Springer-Verlag, 2012.


5.2 Artículos para revistas y congresos

• Oliva Gómez, J.S., Roa Romero, L.M. et al, “Aproximación

dinámica de la expresión adimensional Kt/V: Estudio retros-pectivo de la población andaluza sometida a hemodiálisis”, Actas del XXVII Congreso Anual de la Sociedad Española de Ingeniería Biomédica, págs. 243-246, 2009.

• Lara, A.; Gascó, B.; Suárez, A.; Rodríguez, M.A.; Aresté, N.; Oliva, S., Roa, L.M., Milán, J.A. ANÁLISIS DE LA COMPOSICIÓN CORPORAL MEDIANTE BIAMF (BIOIMPEDANCIA MULTIFRECUENCIA) DE PACIENTES EN DIÁLISIS PERITONEAL. XL Congreso Nacional de la Sociedad Española de Nefrología (SEN), Granada, 16-19 Octubre de 2010.

• Lara, A.; Gascó, B.; Suárez, A.; Aresté, N.; Oliva, S.; Roa,

LM.; Milán, JA. Análisis Basado en Bioimpedancia Multi-frecuencia (BIA MF) de la composición Corporal de pacien-tes en Diálisis Peritoneal. XXXVIII Congreso de la Socie-dad Andaluza de Nefrología (SAN), Almuñécar (Granada), 9 de Abril de 2010.

• Artículo para revista sobre comparación de métodos de

cálculo del Kt/V (pendiente de publicación).

• Artículo para revista internacional sobre la constante de tiempo y su relación con la mortalidad (terminada la versión en inglés, para enviar a Kidney International).

• Artículo para revista internacional sobre los grupos de Kt/V

(terminada la versión en inglés, para enviar a Kidney Interna-tional o ASAIO).

• Artículo bioimpedancia y otros parámetros (en fase de ini-

cio).


• Artículo para revista internacional sobre Kt/V y mayores (enviado a la revista y aceptado para su publicación [124]).

5.3 Otros artículos derivados de la investigación

• Modelo formal para la distribución de datos entre modelos

computacionales biológicos multiescala. Comunicación oral en congreso nacional y publicación en el libro de actas del congreso CASEIB 2010 en Madrid (Congreso Anual de la Sociedad Española de Ingeniería Biomédica).

• Análisis de sistemas no lineales aplicado a la HD, la dinámi-

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