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RESUMENCLASIFICACIN DE LA OMS 2004 PARA LOS TUMORES VESICALES: RESUMEN Y COMENTARIOS

Los puntos clave de la ltima clasificacin de la OMS para los tumores uroteliales no invasivos son

los siguientes: la descripcin de las categoras ha aumentado para mejorar su reconocimiento: lostumores con particular buen pronstico (neoplasia papilar urotelial de bajo potencial maligno) nodeben ser etiquetados como cncer; esto evita el uso de una gradacin ambigua tal como grado 1/2o 2/3 (como se haca en la clasificacin de la OMS de 1973); el grupo de los tumores no invasivos dealto grado es bastante grande pues contiene todos los tumores con propiedades biolgicas similares alas de los carcinomas invasivos, e igualmente un alto nivel de inestabilidad gentica. Este esquema esel que se propone para sustituir a la clasificacin de la OMS de 1973, pero no debe invalidarse defi-nitivamente, y usarse conjuntamente con la nueva clasificacin de 2004 hasta que esta ltima est losuficientemente validada.

Palabras clave: Cncer vesical. Patologa. Gentica.

ABSTRACTTHE 2004 WHO CLASSIFICATION OF BLADDER TUMORS: A SUMMARY AND COMMENTARYThe Key points of the latest World Health Organization (WHO) classification of non-invasive urot-

helial tumors are the following: the description of the categories has been expanded to improve theirrecognition: a tumor with particularly good prognosis (papillary urothelial neoplasm of low malignantpotential) no longer carries the label of cancer; it avoids the use of ambiguous grading as grade 1/2o 2/3 (as done in the 1973 WHO classification); the group of non-invasive high-grade carcinoma islarge enough to virtually contain all those tumors having biological properties similar to those seen ininvasive urothelial carcinoma, and a similarly high level of genetic instability. This scheme is meantto replace the 1973 WHO classification, but the use of both the 1973 and the latest WHO classifica-tion is recommended until the latter is sufficiently validated.

Keywords: Bladder cancer. Pathology. Genetics.

Clasificacin de la OMS 2004 para los tumores vesicales:

resumen y comentarioslvarez Kindeln J*, Campos Hernndez JP*, Lpez Beltrn A**, Requena Tapia MJ*.

*Servicio de Urologa, Hospital Universitario Reina Sofa, Crdoba. **Departamento de Patologa HospitalUniversitario Reina Sofa y Facultad de Medicina Universidad de Crdoba.

Actas Urol Esp. 2007;31(9):978-988

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ACTAS UROLGICAS ESPAOLAS OCTUBRE 2007ORIGINAL

No se conoce completamente la historia naturalde las neoplasias uroteliales no invasivas nosujetas a tratamiento. Globalmente, el 70% de lostumores vesicales se presentan como enfermedadsuperficial, y el resto como msculoinvasiva. Deltotal de tumores superficiales, el 70% son lesionesde estadio Ta, el 20% T1 y un 10% CIS. La hetero-geneidad de la enfermedad se expresa en la gran

variabilidad de su evolucin natural, desde lostumores Ta de bajo grado, con muy baja tasa deprogresin, hasta los tumores T1 de alto gradoasociados a progresin significativa y tasas demortalidad especficas1. Se han estudiado muchascaractersticas de los tumores uroteliales paraintentar predecir su evolucin: hallazgos patolgi-cos, anlisis citolgico, marcadores moleculares.

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lvarez Kindeln J et al./Actas Urol Esp. 2007;31(9):978-988

La exactitud en el estadiaje y gradacin de laenfermedad son muy importantes para decidir eltratamiento ptimo.

En Diciembre de 1998 se public la clasifica-cin de consenso de la OMS/ISUP (SociedadInternacional de Uropatlogos) de las neoplasiasuroteliales vesicales2, en un intento necesario pordesarrollar una clasificacin aceptable y efectivaque permitiera su uso comn entre urlogos,patlogos y onclogos, clasificacin que compren-da no slo las condiciones neoplsicas, sino tam-bin las lesiones preneoplsicas.

Desde el punto de vista morfolgico se identi-fican dos categoras diagnsticas bsicas segnel patrn de crecimiento de las lesiones intrapite-

liales: planas y papilares. Su comportamiento cl-nico se relaciona con el grado de alteraciones enla arquitectura y en la citologa del urotelio3,4. Laltima clasificacin de la OMS para los tumoresuroteliales no invasivos5 es idntica a la clasifica-cin de la OMS/ISUP de 1998 y ha sido adopta-da en Pathology and Genetics of Tumours of theUrinary System and Male Genital Organs, uno delos Libros Azules de la nueva serie deClasificaciones de Tumores de la OMS. El conte-nido del libro refleja la visin de un grupo de tra-

bajo compuesto de uropatlogos que convinieronen la preparacin de una Conferencia deConsenso realizada en Lyon, Francia en Diciem-bre de 2002.

LESIONES INTRAEPITELIALES PLANASEl urotelio, el tipo de epitelio dominante que

recubre la vejiga, el urter y la pelvis renal, tienecaractersticas nicas que lo diferencian de cual-quier otro tipo de epitelio. Es un epitelio de ml-tiples capas que contiene de forma tpica mues-cas nucleares longitudinales en algunas de lasclulas que forman una gran superficie celularconocida como clulas paraguas. Las clulasparaguas pueden tener alguna atipia nuclear queno debe ser confundida con displasia. La superfi-cie de las clulas paraguas est formada por unamembrana rgida trilaminar nica compuesta poruna familia de protenas especfica llamadas uro-plaquinas. Dada la naturaleza nica de estamucosa, el trmino urotelial debe sustituir altransicional. Muchos patlogos abusan del trmi-no displasia leve para aquellas lesiones planas

con citologa normal y un mnimo desordenarquitectnico. Algunos caprichos en la tincin yen la fijacin tambin pueden provocar hipercro-masia en ncleos benignos. Las lesiones planascon citologa normal y mnimo desorden no debe-ran designarse como displasia leve y ser consi-deradas normales3.

La clasificacin de la OMS 2004 de las lesio-nes planas incluye la hiperplasia urotelial, laatipia urotelial reactiva, la atipia de significa-cin desconocida, la displasia y el carcinoma insitu5 (Tabla 1). Esta clasificacin es muy similara la publicada recientemente por Lpez-Beltrnet al.6,7.

Hiperplasia urotelial, atipia urotelial reactiva,atipia de significacin desconocidaLa hiperplasia urotelial se define como la

mucosa marcadamente engrosada sin atipia cito-lgica. La hiperplasia urotelial plana ha sido tra-dicionalmente definida como un urotelio con masde 7 capas celulares de espesor. En la prctica, elcontaje del nmero de capas celulares no esreproducible. Esta lesin se suele ver adyacente alos tumores papilares uroteliales de bajo grado.Si se presenta aisladamente, no hay evidenciasde que se trate de una lesin con potencial pre-maligno7. Sin embargo, el anlisis molecular hamostrado que la lesin, finalmente en pacientescon cncer de vejiga, se relaciona clonalmente

Tabla 1. Clasificacin de la OMS 2004 de la neoplasiauroteliales no invasivas e invasivas.

Neoplasia urotelial no invasiva

Hiperplasia (plana y papilar)

Atipia reactiva

Atipia de significacin desconocida

Displasia urotelial (neoplasia intraurotelial de bajogrado)

Carcinoma urotelial in situ (neoplasia intraurotelial dealto grado)

Papiloma urotelial

Papiloma urotelial tipo invertido

Neoplasia papilar urotelial de bajo potencial maligno

Carcinoma papilar urotelial no invasivo de bajo grado

Carcinoma papilar urotelial no invasivo de alto grado

Neoplasia urotelial invasiva

Invasin de lmina propia

Invasin muscular propia (msculo detrusor)

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con los tumores papilares8. Las alteracionesmoleculares tambin se observan en urotelio deapariencia histolgica normal de pacientes concncer9.

Dentro del espectro de la hiperplasia la arqui-tectura papilar puede estar presente (hiperplasiapapilar urotelial). Esta lesin normalmente esasintomtica y generalmente se encuentra derutina en el seguimiento cistoscpico de neopla-sias papilares uroteliales5,8. Est caracterizadapor un ligero campo ondulante, o crecimientopapilar cubierto por urotelio de espesor variable,faltando la atipia. La lesin, con frecuencia, tieneuno o varios pequeos capilares dilatados en subase, pero falta un tallo fibrovascular bien desa-

rrollado. El diagnstico de novo de una hiperpla-sia papilar urotelial no coloca necesariamente alpaciente en riesgo para desarrollar tumores papi-lares, pero se recomienda su seguimiento. En lospacientes con historia de tumor papilar urotelial,esta lesin se puede asociar con un aumento enel riesgo de recidiva tumoral.

La atipia urotelial reactiva presenta cambiosnucleares claramente atribuibles a un procesoreactivo/regenerativo, que ocurre en el urotelioinflamado de forma aguda o crnica. Las clulas

son uniformemente grandes con un ncleo pro-minente y a veces con la cromatina vesicular. Laactividad mittica puede estar presente pero sinformas atpicas. La inflamacin puede estar pre-sente en el urotelio o en el tejido conectivo sube-pitelial (lmina propia). Es frecuente la historiade instrumentacin uretral y litiasis.

La atipia de significacin desconocida es unacategora descriptiva (no una entidad diagnsti-ca) de casos en los que la severidad de la atipiareactiva es desproporcionada a la extensin de lainflamacin de forma que no se puede excluirdefinitivamente la displasia5. Los pacientesdeben ser sometidos a seguimiento y reevaluadosuna vez ha remitido la inflamacin. El uso deltrmino atipia de significacin incierta 2 fuepuesto en controversia por Lpez-Beltrn et al.7

dada la impresin de que no aada ningn valoren la prctica.

Displasia urotelialLa displasia es una lesin intraurotelial con

cambios apreciables arquitectnicos y citolgicos

sugerentes de ser preneoplsicos pero sin crite-rios de carcinoma in situ (CIS). La morfologa dela displasia generalmente muestra clulas cohe-sivas caracterizadas por leves cambios nuclea-res/nucleolares que focalmente incluye un api-amiento nuclear irregular y ligera hipercroma-sia. Los nucleolos pueden ser prominentes y lasfiguras mitticas, si estn presentes, estn loca-lizadas en la capa basal. Las clulas paraguassuelen estar presentes. La mayora de las ano-malas celulares se restringen a las capas basal eintermedias pudiendo haber un aumento en elnmero de capas celulares. Los hallazgos nucle-ares y arquitectnicos son considerados mayori-tariamente entre atipia reactiva y displasia7. La

citoqueratina 20 puede tener valor si est pre-sente10 Las alteraciones de p53 y prdidas alli-cas, fundamentalmente en el cromosoma 9, tam-bin se han demostrado10,11.

Las lesiones displsicas se ven tpicamente envejigas con neoplasia urotelial y no son frecuen-tes en su ausencia. Dados los problemas de sureproducibilidad interobservador, la falta de unadefinicin uniforme, y confusas publicaciones enla literatura en las que con frecuencia se combi-nan la displasia moderada y severa (la ltima

actualmente considerada CIS), la historia naturalde la displasia vesical no est bien establecida.La displasia es mas relevante en las neoplasiapapilares no invasivas, donde su presencia indi-ca inestabilidad urotelial y es un marcador derecidiva o progresin. La displasia de novo pro-gresa a neoplasia vesical en un 5-19% de loscasos12.

Carcinoma urotelial in situEl carcinoma in situ (CIS) es una lesin plana,

no papilar en la que la superficie epitelial contie-

ne clulas citolgicamente malignas6,7. El diag-nstico morfolgico de CIS requiere la presenciade atipia citolgica severa (anaplasia nuclear). Noson precisos cambios en todo el espesor aunquesuelen estar presentes, con prominente desordencelular, con prdida de la polaridad y la cohesivi-dad. Las clulas tumorales tienden a ser grandesy pleomrficas, con un citoplasma abundante,aunque algunas son pequeas con un alto rationucleocitoplsmico6,7,13. Los nucleolos son gran-des y prominentes en algunas clulas y pueden

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ser mltiples. Las figuras mitticas tambin seven en las capas superficiales del epitelio14,15.Las clulas paraguas pueden estar presentes. ElCIS no debe ser subclasificado por el grado, yaque por definicin, todo CIS es una lesin de altogrado. Cuando se evala el grado de atipia citol-gica, es importante comparar las clulas en cues-tin con el urotelio normal que lo rodea. El CIScon frecuencia es infradiagnosticado, y en elpasado era considerado con frecuencia como dis-plasia moderada debido a que no era bien reco-nocido en base a la no afectacin de todo el espe-sor epitelial por la atipia citolgica. El CIS puedeser focal o difuso.

La citoqueratina 20 est anormalmente expre-

sada en el CIS. La expresin anormal de p53 ypRB se puede correlacionar con la progresin delCIS o con la respuesta a la terapia con BCG10,16.La protena de la matriz nuclear (NMP22) estpresente. Desde el punto de vista citogentica elCIS muestra similitudes fuertes con los tumoresinvasivos17,18.

El CIS primario (de novo) representa el 1-3%de las neoplasias uroteliales y asienta fundamen-talmente en la vejiga. La afectacin distal urete-ral oscila entre el 6-60%, la uretra prosttica en

el 20-67%, y en los ductos prostticos y acinis enmas del 40%7. Los pacientes con CIS se suelenpresentar con clnica irritativa o hematuria, aun-que tambin pueden permanecer asintomticos.La exploracin cistoscpica puede mostrar unamucosa normal, o eritematosa y edematosa.

El CIS primario parece progresar menos aenfermedad invasiva que el CIS secundario7. Lospacientes con CIS y tumores invasivos concomi-tantes fallecen en el 45-65% de casos comparadocon el 7-15% de casos de pacientes con CIS ytumor papilar concomitante. El CIS que presentamltiples lneas celulares aneuplides parecetener un mayor riesgo de progresin.

LESIONES UROTELIALES PAPILARESNO INVASIVAS

Este grupo comprende al papiloma, papilomainvertido, neoplasia papilar urotelial de bajopotencial maligno (PUNLMP), y el carcinoma uro-telial papilar no invasivo de bajo y alto grado9

(Tabla 2).

Papiloma urotelialEl papiloma urotelial es una neoplasia exofti-

ca benigna compuesta de un delicado tallo fibro-

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Tabla 2. Hallazgos histolgicos de las lesiones papilares uroteliales

Papiloma PUNLMP Cncer papilar bajo grado Cncer papilar alto grado

Arquitectura

Papilas Delicada Delicadas. Fusionadas Fusionadas, ramificadas y Fusionadas, ramificadas y raras delicadas delicadas

Organizacin Idntica a lo normal Polaridad normal. Orden aparente, mnimo Desorden fundamentalcelular Espesor celular, apiamiento, mnima falta prdida polaridad. No

cohesivo polaridad. Cohesivo cohesivo

Citologa

Tamao nuclear Idntico al normal Aumentados Aumentados con Aumentados con

uniformemente variaciones en tamao variaciones en tamaoSuperficie Idntico alnormal Aumentada, redonda- Redonda-oval. Finas Pleomorfismo marcadonuclear oval, uniforme variaciones en contorno

Cromatina Fina Fina Variaciones leves dentro y Variaciones marcadasentre clulas dentro y entre clulas

Hipercromasia

Nucleolos Ausentes Ausentes Normalmente inaparentes Prominentes y mltiplesinaparentes

Mitosis Ausentes Raras, basales Ocasionalmente cualquier Frecuentes a cualquier nivel nivel

Clulas Presentes Presentes Normalmente presentes Pueden estar ausentesparaguas uniformemente

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vascular recubierto de un urotelio de aspectonormal19. Las clulas superficiales son con fre-cuencia prominentes, las mitosis son raras y, siestn presentes, se localizan en la capa basal. Elestroma puede mostrar edema o clulas inflama-torias. Se aplica el trmino de difuso cuando exis-te una afectacin extensa de la papilomatosis.Los papilomas son tumores diplides con bajaproliferacin, expresin ausente de p53, y fre-cuente mutacin (75%) de FGFR320. La expresinde la citoqueratina 20 se limita a las clulassuperficiales (paraguas).

La incidencia del papiloma es menor del 1% detodos los tumores vesicales con una proporcinhombre-mujer de 1,9/119. La hematuria es fre-

cuente. La mayora son lesiones nicas que ocu-rren en pacientes jvenes (edad media de 46aos), prximos a los meatos ureterales19.Pueden recidivar, sin embargo no progresan3,5.

Papiloma invertidoEl papiloma invertido es un tumor urotelial

benigno que tiene un patrn de crecimientoinvertido con mnima atipia citolgica celular21.Aunque no podemos hablar estrictamente deuna lesin papilar, se incluye aqu porque pre-

senta ciertos hallazgos similares al papilomaurotelial exoftico. La mayora de los casos sonlesiones polipoides solitarias, menores de 3 cm,presentes en el trgono vesical, aunque tambinse pueden observar en urter, pelvis renal ouretra21. Histolgicamente, el papiloma inverti-do tiene una superficie lisa cubierta por urote-lio normal, con unos cordones endofticos declulas uroteliales invaginadas de forma exten-sa desde la superficie urotelial hasta la lminapropia subyacente sin alcanzar la pared mus-cular. Se han publicado casos con focos demetaplasia escamosa y diferenciacin neuroen-docrina. Puede haber focos pequeos de atipiacitolgica siendo raras las figuras mitticas.Cuando se resecan completamente, tienen muybajo riesgo de recidiva. En un pequeo porcen-taje de casos se puede asociar con carcinomaurotelial de forma concurrente o subsiguiente.Raramente hay casos hbridos en el sentido deque la lesin presente ambos patrones de papi-loma exoftico y papiloma invertido simultnea-mente.

El ndice hombre-mujer es de 4-5/1, la edades muy variable (10-94 aos), siendo la clnicaprincipal la hematuria o la sintomatologa obs-tructiva miccional. La recidiva de la enfermedades inferior al 1% de casos21.

Neoplasia papilar urotelial de bajo potencialmaligno (PUNLMP)Se trata de un tumor papilar urotelial no invasi-

vo que parece un papiloma urotelial exoftico peroque muestra un aumento en su celularidad queexcede el espesor normal urotelial22,23. En la cis-toscopia la mayora de casos son solitarios, de 1-2cm de dimetro, localizados en las paredes latera-les o posterior, cercanos a los orificios ureterales23.

Las papilas son finas y no fusionadas, compuestaspor un urotelio de mltiples capas con mnima oausente atipia citolgica. La polaridad celular estpreservada y existe una impresin de orden conmnimas variaciones en la arquitectura. Los ncle-os estn algo aumentados. Las capas basales pue-den parecer empalizadas y la capa superficial estpreservada. Estos hallazgos arquitectnicos y cito-lgicos no deben ser valorados en reas de cortestangenciales de la neoplasia. Estos tumores sonpredominantemente diploides, con una baja tasade proliferacin, mutacin de FGFR3 del 85% y

prdidas allicas en el 80% de casos20,24,25.Su mayor diferencia con el papiloma estriba

en el mayor espesor del urotelio y/o con ncleossignificativamente aumentados. El papiloma uro-telial, por el contrario, no presenta alteracionesen la arquitectura ni atipia citolgica. Las figurasmitticas son raras en la neoplasia papilar urote-lial de bajo potencial maligno, y limitadas a lacapa basal. Esta lesin no se asocia con invasinni metstasis, salvo en raros casos.

Es frecuente la hematuria micro o macroscpi-

ca26

. La relacin hombre-mujer es 5/1 y la edadmedia de diagnstico 65 aos22. Estos pacientestienen un riesgo aumentado de recidiva de lesio-nes papilares que, ocasionalmente, pueden ser demayor grado y pueden progresar. La recidivatumoral, progresin en el estadio y mortalidadrelacionada con el tumor ocurren en aproximada-mente 35%, 4% y menos del 2% respectivamente(Tabla 3)24,27-32. Al realizar la primera cistoscopiade seguimiento, el 68% de pacientes que estnlibres de tumor permanecern libres de tumor porun periodo de al menos 5 aos23.

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Carcinoma urotelial de bajo grado noinvasivoNeoplasia urotelial revestida de brotes papila-

res que muestra una apariencia ordenada perocon variaciones fcilmente reconocibles en laarquitectura y citologa23,29. Histolgicamente eltumor muestra finas papilas con ramificacionesfrecuentes, mnima fusin, y variaciones en lapolaridad nuclear, tamao y cubierta nuclear,patrn de cromatina y con presencia de nucleo-los. Las figuras mitticas no son frecuentes ynormalmente se ven en la mitad inferior del uro-telio, aunque se pueden observar a cualquiernivel. Las secciones tangenciales prximas a labase del urotelio pueden desorientar por la pre-

sencia de un urotelio inmaduro con frecuenteactividad mittica. Un espectro de anomalasarquitectnicas y citolgicas pueden coexistirdentro de una nica lesin, reforzando la impor-tancia de examinar toda la lesin aplicando elmayor grado de anormalidad. Es frecuente laexpresin alterada de la citoqueratina 20, CD44,p53 y p6322,27,28.

La relacin hombre-mujer es de 2.9/1 y laedad media al diagnstico de 70 aos31. La mayo-ra de pacientes se presentan con hematuria y

tienen un tumor nico en la cara posterior o late-rales, aunque el 22% tienen 2 o mas tumo-res22,23. La tasa de recidiva, progresin del esta-dio y mortalidad relacionada con el tumor sonaproximadamente del 50%, 10% y 5% respectiva-mente27-29,31,32 (Tabla 3).

Carcinoma urotelial de alto grado noinvasivoSe trata de una neoplasia urotelial recubierta

de brotes papilares que muestra un moderado-marcado patrn arquitectnico de desorden y ati-pia citolgica. Histolgicamente las papilas estn

con frecuencia fusionadas. Los ncleos a menu-do son pleomrficos, con nucleolos prominentesy alteraciones en la polaridad. Las figuras mitti-cas, con formas atpicas incluidas, se ven fre-cuentemente a todos los niveles del urotelio. Elespesor del urotelio vara considerablemente.Dentro de esta categora hay un espectro de ati-pia, el mayor de cual muestra un pleomorfismonuclear marcado y difuso (idntico al visto en elgrado 3 de la clasificacin de la OMS de 1973).Estos tumores tambin tienen un alto riesgo deasociacin con enfermedad invasiva en la biop-sia. De forma paralela al alto grado de atipia cito-lgica dentro de estas lesiones, la mucosa urote-lial plana circundante puede mostrar la presen-

cia de CIS.Los cambios de expresin de citoqueratina 20,

p53 y p63 y la anueuploida son mas frecuentesque en las categoras previas33. Las alteracionesmoleculares en estos tumores muestran con fre-cuencia sobreexpresin de p53, HER2 o EGFR, yprdidas en p21 o p27 comparables a las vistasen los tumores invasivos17. Las lesiones no inva-sivas de alto grado (pTaG3) son genticamenteidnticas a los tumores invasivos. Un estudiobasado en hibridacin genmica comparativa

muestra delecciones en 2q, 5q, 10q y 18q ascomo ganancias en 5p y 20q17.La hematuria es frecuente y el aspecto endos-

cpico vara desde formas papilares hasta tumoresnicos o mltiples de aspecto nodular/slido17. Elcarcinoma papilar urotelial de alto grado tienemucho mayor riesgo de progresin que las lesionesde bajo grado, que oscila entre el 15% y el 40%5.

NEOPLASIAS UROTELIALES INVASIVASInvasin de la lmina propiaLa invasin de la lmina propia se caracteriza

por la presencia de clulas uroteliales neoplsi-cas dentro de la lmina propiaen forma de nidos, racimos ocomo clulas sueltas, a menudoasociada con una marcadaretraccin por artefacto. Otracaracterstica de la invasintumoral, aunque no siempreest presente, es una respuestadel estroma de tipo inflamatorioo desmoplsico asociada a la

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Tabla 3. Pronstico de las lesiones papilares uroteliales

Papiloma Neoplasia bajo Carcinoma Carcinoma potencial maligno bajo grado alto grado

Recidiva 0-8% 27-47% 48-71% 55-85%

Progresin grado 2% 11% 7% No aplicables

Progresin 0% 0-4% 2-12% 15-40%estadio

Supervivencia 100% 93-100% 82-96% 74-90%

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neoplasia. En los carcinomas papilares de bajogrado, se puede observar dentro de la lmina pro-pia, grandes nidos redondeados de urotelio conempalizada y rodeados por estroma de apariencianormal. Esto representa un patrn de crecimien-to invertido de los carcinomas no invasivos3,7,9,13.

La retraccin prominente por artefacto alrede-dor de los nidos tumorales infiltrantes en la lmi-na propia, a menudo se diagnostican como inva-sin vascular. Esta es poco comn en los casoscon invasin de lmina propia. Este diagnstico sedebe reservar para los casos inequvocos o paraaquellos en los que se confirma mediante inmu-nohistoqumica34. En algunas resecciones transu-retrales, se puede distinguir la lmina propia,

reconociendo la muscularis mucosa as como losvasos de gran calibre. Esto permite el subestadia-je de los tumores que invaden la lmina propia,basado en la relacin de estos tumores con lamuscularis mucosa (por encima, en o por debajo).Este esquema ha mostrado ser de significacinpronstica. Los tumores invasivos se deben clasi-ficar como de alto o bajo grado de igual forma quela usada para las lesiones no invasivas.

Invasin de la muscular propia (msculo

detrusor)La diferenciacin en una reseccin transuretralentre la invasin de la muscularis mucosa o de lamuscular propia, puede ser en ocasiones difcil34.Un tumor extensamente infiltrante en el que seobservan entremezcladas ocasionales bandas demsculo, puede representar tanto la muscularismucosa como la muscular propia rota y distorsio-nada. En estos casos, las tinciones especialescomo la tincin de Masson o la de Actina porinmunohistoqumica pueden ayudar a identificartodo el msculo liso; la presencia de numerosas

fibras de msculo liso entremezcladas con losnidos tumorales, pueden llevar a la conclusin deque se trata de invasin de muscular propia34. Loscasos en que la invasin de la muscular propia esdudosa deben ser comunicados al urlogo.

CUALIDADES DE LA CLASIFICACINDE LA OMS DEL 2004

1. Aceptacin por un gran nmero de uropa-tlogos, permitiendo una uniformidad determinologa y definiciones.

2. Criterios detallados para distintas condicio-nes preneoplsicas y grados tumorales congran reproducibilidad interobservador.

3. Coherencia razonable con la terminologausada en la citologa de orina, facilitandola correlacin citohistolgica y de fciluso para el urlogo en el manejo de lospacientes.

4. Creacin de una nueva categora que iden-tifique a los tumores (PUNLMP) con un ries-go de progresin mnimo, con la que lospacientes eviten el diagnstico de cncer ylas consecuencias tanto psicolgicas comoeconmicas (ej. seguros) que conlleva.

Adems que permita evitar el diagnstico delesin benigna (ej. Papiloma), con el que lospacientes no tendran el seguimiento ade-cuado (esta propuesta sigue las indicacio-nes hechas por Montironi y col en 198734.

5. Identificacin de un grupo distintivo detumores (carcinoma papilar urotelial de altogrado y CIS) que son los candidatos idealespara terapia intravesical.

6. Identificacin de un gran grupo de tumorescon alto riesgo de progresin que deben

tener un seguimiento estrecho.7. Evitar la ambigedad en las categoras

diagnsticas (ej. grado1/2, grado 2/3).

8. Estratificacin de los tumores vesicales encategoras de significacin pronstica.

CONVERSIN ENTRE LOS SISTEMASDE LA OMS DE 1973 Y 2004

En la introduccin de 1998 de la clasificacinde los tumores vesicales de la OMS/ISUP surgie-

ron varios puntos de controversia, que se debie-ron principalmente a la falta de validacin,reproducibilidad y estudios de conversin. Enparticular, no exista ningn esquema comparan-do las clasificaciones de 1973 y 1998 (2004).Bsicamente los tumores de grado I (clasificacinde 1973) se deben dividir en PUNLMP y carcino-mas de bajo grado, mientras que la mayora delos de grado 2 y todos los de grado 3 se definencomo carcinomas de alto grado. En este esque-ma, los tumores de grado 2 cuya morfologa limi-ta con la de los tumores de grado 1, pasan a ser

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carcinomas de bajo grado2 (Fig. 1). En este punto,la clasificacin de la OMS introducida en 1999 escasi idntica a la clasificacin de la OMS/ISUP, ladiferencia estriba que la primera subdivide elbajo y alto grado en 3 grados (grado I, II y III)35,36.

Algunos autores37,38 piensan que la propuestade 1998 de la OMS/ISUP representa tan slo un

cambio en la terminologa, en el sentido de quePUNLMP es equivalente al carcinoma grado 1,mientras que los carcinomas de bajo y alto gradoson los equivalentes al grado 2 y grado 3 de laclasificacin de 1973 de la OMS respectivamente.

QU CLASIFICACIN USAR?La cuestin de cul es la mejor clasificacin

actual de las neoplasias vesicales papilares se hadiscutido en varias reuniones recientes, incluidalaAncona International Consultation on the diag-nosis of Non Invasive Urothelial Neoplasms(11-12de Mayo de 2001). La discusin gir en torno alesquema de 1973 frente a las clasificaciones de1998 (ahora clasificacin de 2004) y 1999 de laOMS, sin alcanzar un consenso total sobre culdebera usarse por los patlogos y seguida por losurlogos y onclogos. Los Dres. Bostwick yMikuz37 representaban la opinin de la mayora:la clasificacin de la OMS de 1973 para los carci-nomas papilares uroteliales era todava superiora las dems alternativas (incluidas las de 1998 dela OMS/ISUP y 1999 de la OMS), reconociendo

que era conveniente afinar ms algunos criteriosdiagnsticos. Los Dres. C. Busch y F. Algaba38

abogaron por el papel actual de la clasificacin de1998 de la OMS/ISUP y de la de 1999 de la OMSen la prctica de la urologa y la patologa (opi-nin minoritaria).

La clasificacin de 1973 es todava preferidapor algunos autores37 con pequeas modifica-ciones de cara a un uso internacional que per-mita validar estudios de comparacin de resul-tados entre distintos centros. Esto se debe alhecho de que la clasificacin de 1973 para elestadiaje de los tumores de vejiga es un mto-do fuerte, clnicamente probado, ampliamenteusado y razonablemente reproducible para

artculos de uropatologa, y es la recomendadacon pequeas modificaciones.

Los cambios en la clasificacin traen consi-go problemas que llevan a la confusin, almenos por un tiempo. Con el objetivo de mini-mizar este problema, se recomienda el uso deambas clasificaciones (1973 y 2004 de la OMS)hasta que esta ltima est lo suficientementevalidada.

GENTICA MOLECULAR

La patologa molecular podra tener unpapel importante en posteriores afinamientosde la clasificacin. Los estudios de genticapublicados han clasificado los tumores segnel esquema de 1973. Ahora se necesitan nue-vos estudios que vinculen la informacin gen-tica disponible al esquema de 2004 de laOMS17. Estudios actuales apuntan una rela-cin entre dos vas genticas con entidadesdefinidas morfolgicamente16,17,35,36 (Fig. 2). Ladenominada categora genticamente estableincluye tumores papilares no invasivos de bajogrado (pTa, G1, y G2), mientras que la catego-ra inestable comprende los carcinomas de altogrado (incluyendo pTa, G3 y CIS) y los carcino-mas de crecimiento invasivo (estadio pT1-4).Las neoplasias de vejiga de bajo grado no inva-sivas tan slo presentan algunas alteracionesen el genoma y son por tanto clasificadas comogenticamente estables35 . Las neoplasias dealto grado y de crecimiento invasivo son consi-deradas como genticamente inestables y tie-nen numerosas aberraciones cromosmicas.

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FIGURA 1. Relacion entre la clasificacin OMS de 1973 y

la clasificacin OMS de 2004 de los tumores uroteliales

papilares.

OMS 1973 OMS 2004

Papiloma Papiloma

Grado 1 PUNLMP

Grado 2 Bajo grado

Grado 3 Alto grado

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CONCLUSIONESEl uso coherente de la clasificacin de la OMS

del 2004 de los tumores uroteliales no invasivos,debera dar como resultado un diagnstico uni-forme de los tumores, estadindolos de acuerdoal potencial de riesgo, y debera facilitar los estu-dios comparativos, la incorporacin de datosmoleculares y la identificacin de neoplasiasgenticamente inestables y agresivas.

Hasta que el sistema del 2004 est totalmentevalidado desde los puntos de vista clnico y pro-

nstico, los tumores se deben estadiar de acuer-do a la clasificacin del 2004 y de 1973 de laOMS.

La patologa molecular podra jugar un papelen nuevos afinamientos del sistema de clasifica-cin.

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FIGURA 2. Principales vas genticas en el desarrollo de los tumores vesicales uroteliales.

Normal

Hiperplasia

No

invasivoTaG3

CIS

T1

T2-4

Ta

G1/2

Estable

Displasia

Inestable

Urotelionormal Vas ms frecuentesEventos ms raros

Establegenticamente

Inestablegenticamente

Invasivo

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Correspondencia autor: Dr. J. lvarez KindelnServicio de Urologa. Hospital Reina Sofa.Avda. Menndez Pidal, s/n - 14004 CrdobaTel: 957 011 057E-mail autor: [email protected] artculo: Original

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