v a l c y t e (valgansiklovir) - buhasder · 2018-04-11 · cmv-akut rejeksiyon riski 477 böbrek...

67
Organ Alıcılarında Latent Viral Enfeksiyonların Yönetimi CMV,BK Hande Arslan Başkent ÜTF Enfeksiyon Hastalıları Klinik Mikrobiyoloji AD

Upload: others

Post on 28-May-2020

8 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Organ Alıcılarında Latent Viral Enfeksiyonların

Youmlnetimi CMVBK

Hande Arslan

Başkent UumlTF

Enfeksiyon Hastalıları

Klinik Mikrobiyoloji AD

Rejeksiyon Suumlreci

REJEKSİYON SUumlRECİ

REJEKSİYON SUumlRECİ

Amaccedil - Rejeksiyonu engellemek Bedel - Enfeksiyonlar - Neoplazmlar

CMV

SOT alıcılarını etkileyen en oumlnemli viral patojen

bullCcedilok Eski

bullLatent

bullEvolusyoner

Latent infeksiyon

İmmuumln sistem etkisi

CMV Konak ilişkisi

Huumlcreye bağlanır

Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer

Viral DNA replike olur

Latent infeksiyon CMV aktivasyonu

İmmuumln sistem etkisi

CMV Konak ilişkisi

İmmuumln yetmezlik

Huumlcreye bağlanır

Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer

Viral DNA replike olur

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

İMMUumlN ETKİ T huumlcre ilişkili bullT huumlcre cevabı uzun suumlreli ve bull kuvvetli (CD4CD8 )

bull Latent enfeksiyon patogenezi - CMV - peptid salınımını azaltır - huumlcre yuumlzeyine MHC-1 sunumunu engeller - HCMV casusu CD4+ ler

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON İMMUumlN YETMEZLİK T huumlcrelerin baskılanması

AKTİVASYON

Primer CMV enfeksiyonu

Latent Aktif (infeksiyon)

Asemptomatik Semptomatik

CMV sendromu CMV hastalığı

i

Nadiren Ccedilocuklarda

(Kanda vireminin saptanabilir duumlzeye gelmesi)

iimmuumlnsuumlpresyon

SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları

CMV + verici CMV - alıcı

Primer enfeksiyon

CMV + alıcı (Sekonder infeksiyon)

Re-enfeksiyon

Re-aktivasyon

Pereyra F 2004 CMV + alıcı

Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski

Ha

sta

lar

()

CMV enfeksiyonu

CMV hastalığı

Hartmann A et al Transplantation 2006

SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU

NEDEN OumlNEMLİ

CMVrsquonin Direkt

Ve

İndirekt Etkileri

Direkt Etki

CMV sendromu

Mononukleoz benzeri tablo

CMV Hastalığı

Hepatit

Pnoumlmonit

Nefrit

Pankreatit

Kolit vb

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

İndirekt etki

Allograft Rejeksiyonu

Kronik

Ateroskleroz

BObliterans

Vanis bile duct send

Akut Allograft Hasarı

Sistemik İmmunsupresyon

Fırsatccedilı infeksiyonlar

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

CMV ile infekte olmuş

TNF

IFN

HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz

Tcrsquoye farklılaşma

Aktive olmuş T huumlcreleri

CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır

Waldman WJ et al Transplantation 1998

Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337

Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır

CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi

Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60P lt 001

Graft Sağkalımı

()

Zaman (ay)

CMV yok (n = 193)

CMV hastalığı (n = 63)

Renal tx Sonrası

Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri

Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81

İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)

CMV-Akut Rejeksiyon Riski

477 boumlbrek transplantında

ndash CMV infeksiyonu

ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml

Sagedal S Am J Transplant 2002

Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28

CMV-Kronik Rejeksiyon Riski

Solez K et al Transplantation 1998

SOTrsquoda CMV Youmlnetimi

Proflaksi

Preemptif tedavi Tedavi

CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi

Proflaksi Preemptiv Tedavi

Hastalık Aktif Enfeksiyon

Latent Enfeksiyon

Viremi Semptomlar

-100 guumln suumlreyle

-Asemptomatik viral

yuumlk takibi

-Optimal cut off

-Semptomdan oumlnce

antiviral tedavi

Etkene youmlnelik tedavi

10-100200 guumln antiviral

Uygulanacak grup

-Yuumlksek risklilere (D+ R-)

-Tuumlm hastalara ( R+)

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 2: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Rejeksiyon Suumlreci

REJEKSİYON SUumlRECİ

REJEKSİYON SUumlRECİ

Amaccedil - Rejeksiyonu engellemek Bedel - Enfeksiyonlar - Neoplazmlar

CMV

SOT alıcılarını etkileyen en oumlnemli viral patojen

bullCcedilok Eski

bullLatent

bullEvolusyoner

Latent infeksiyon

İmmuumln sistem etkisi

CMV Konak ilişkisi

Huumlcreye bağlanır

Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer

Viral DNA replike olur

Latent infeksiyon CMV aktivasyonu

İmmuumln sistem etkisi

CMV Konak ilişkisi

İmmuumln yetmezlik

Huumlcreye bağlanır

Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer

Viral DNA replike olur

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

İMMUumlN ETKİ T huumlcre ilişkili bullT huumlcre cevabı uzun suumlreli ve bull kuvvetli (CD4CD8 )

bull Latent enfeksiyon patogenezi - CMV - peptid salınımını azaltır - huumlcre yuumlzeyine MHC-1 sunumunu engeller - HCMV casusu CD4+ ler

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON İMMUumlN YETMEZLİK T huumlcrelerin baskılanması

AKTİVASYON

Primer CMV enfeksiyonu

Latent Aktif (infeksiyon)

Asemptomatik Semptomatik

CMV sendromu CMV hastalığı

i

Nadiren Ccedilocuklarda

(Kanda vireminin saptanabilir duumlzeye gelmesi)

iimmuumlnsuumlpresyon

SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları

CMV + verici CMV - alıcı

Primer enfeksiyon

CMV + alıcı (Sekonder infeksiyon)

Re-enfeksiyon

Re-aktivasyon

Pereyra F 2004 CMV + alıcı

Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski

Ha

sta

lar

()

CMV enfeksiyonu

CMV hastalığı

Hartmann A et al Transplantation 2006

SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU

NEDEN OumlNEMLİ

CMVrsquonin Direkt

Ve

İndirekt Etkileri

Direkt Etki

CMV sendromu

Mononukleoz benzeri tablo

CMV Hastalığı

Hepatit

Pnoumlmonit

Nefrit

Pankreatit

Kolit vb

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

İndirekt etki

Allograft Rejeksiyonu

Kronik

Ateroskleroz

BObliterans

Vanis bile duct send

Akut Allograft Hasarı

Sistemik İmmunsupresyon

Fırsatccedilı infeksiyonlar

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

CMV ile infekte olmuş

TNF

IFN

HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz

Tcrsquoye farklılaşma

Aktive olmuş T huumlcreleri

CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır

Waldman WJ et al Transplantation 1998

Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337

Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır

CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi

Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60P lt 001

Graft Sağkalımı

()

Zaman (ay)

CMV yok (n = 193)

CMV hastalığı (n = 63)

Renal tx Sonrası

Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri

Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81

İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)

CMV-Akut Rejeksiyon Riski

477 boumlbrek transplantında

ndash CMV infeksiyonu

ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml

Sagedal S Am J Transplant 2002

Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28

CMV-Kronik Rejeksiyon Riski

Solez K et al Transplantation 1998

SOTrsquoda CMV Youmlnetimi

Proflaksi

Preemptif tedavi Tedavi

CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi

Proflaksi Preemptiv Tedavi

Hastalık Aktif Enfeksiyon

Latent Enfeksiyon

Viremi Semptomlar

-100 guumln suumlreyle

-Asemptomatik viral

yuumlk takibi

-Optimal cut off

-Semptomdan oumlnce

antiviral tedavi

Etkene youmlnelik tedavi

10-100200 guumln antiviral

Uygulanacak grup

-Yuumlksek risklilere (D+ R-)

-Tuumlm hastalara ( R+)

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 3: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

REJEKSİYON SUumlRECİ

REJEKSİYON SUumlRECİ

Amaccedil - Rejeksiyonu engellemek Bedel - Enfeksiyonlar - Neoplazmlar

CMV

SOT alıcılarını etkileyen en oumlnemli viral patojen

bullCcedilok Eski

bullLatent

bullEvolusyoner

Latent infeksiyon

İmmuumln sistem etkisi

CMV Konak ilişkisi

Huumlcreye bağlanır

Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer

Viral DNA replike olur

Latent infeksiyon CMV aktivasyonu

İmmuumln sistem etkisi

CMV Konak ilişkisi

İmmuumln yetmezlik

Huumlcreye bağlanır

Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer

Viral DNA replike olur

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

İMMUumlN ETKİ T huumlcre ilişkili bullT huumlcre cevabı uzun suumlreli ve bull kuvvetli (CD4CD8 )

bull Latent enfeksiyon patogenezi - CMV - peptid salınımını azaltır - huumlcre yuumlzeyine MHC-1 sunumunu engeller - HCMV casusu CD4+ ler

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON İMMUumlN YETMEZLİK T huumlcrelerin baskılanması

AKTİVASYON

Primer CMV enfeksiyonu

Latent Aktif (infeksiyon)

Asemptomatik Semptomatik

CMV sendromu CMV hastalığı

i

Nadiren Ccedilocuklarda

(Kanda vireminin saptanabilir duumlzeye gelmesi)

iimmuumlnsuumlpresyon

SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları

CMV + verici CMV - alıcı

Primer enfeksiyon

CMV + alıcı (Sekonder infeksiyon)

Re-enfeksiyon

Re-aktivasyon

Pereyra F 2004 CMV + alıcı

Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski

Ha

sta

lar

()

CMV enfeksiyonu

CMV hastalığı

Hartmann A et al Transplantation 2006

SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU

NEDEN OumlNEMLİ

CMVrsquonin Direkt

Ve

İndirekt Etkileri

Direkt Etki

CMV sendromu

Mononukleoz benzeri tablo

CMV Hastalığı

Hepatit

Pnoumlmonit

Nefrit

Pankreatit

Kolit vb

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

İndirekt etki

Allograft Rejeksiyonu

Kronik

Ateroskleroz

BObliterans

Vanis bile duct send

Akut Allograft Hasarı

Sistemik İmmunsupresyon

Fırsatccedilı infeksiyonlar

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

CMV ile infekte olmuş

TNF

IFN

HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz

Tcrsquoye farklılaşma

Aktive olmuş T huumlcreleri

CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır

Waldman WJ et al Transplantation 1998

Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337

Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır

CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi

Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60P lt 001

Graft Sağkalımı

()

Zaman (ay)

CMV yok (n = 193)

CMV hastalığı (n = 63)

Renal tx Sonrası

Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri

Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81

İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)

CMV-Akut Rejeksiyon Riski

477 boumlbrek transplantında

ndash CMV infeksiyonu

ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml

Sagedal S Am J Transplant 2002

Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28

CMV-Kronik Rejeksiyon Riski

Solez K et al Transplantation 1998

SOTrsquoda CMV Youmlnetimi

Proflaksi

Preemptif tedavi Tedavi

CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi

Proflaksi Preemptiv Tedavi

Hastalık Aktif Enfeksiyon

Latent Enfeksiyon

Viremi Semptomlar

-100 guumln suumlreyle

-Asemptomatik viral

yuumlk takibi

-Optimal cut off

-Semptomdan oumlnce

antiviral tedavi

Etkene youmlnelik tedavi

10-100200 guumln antiviral

Uygulanacak grup

-Yuumlksek risklilere (D+ R-)

-Tuumlm hastalara ( R+)

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 4: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

REJEKSİYON SUumlRECİ

Amaccedil - Rejeksiyonu engellemek Bedel - Enfeksiyonlar - Neoplazmlar

CMV

SOT alıcılarını etkileyen en oumlnemli viral patojen

bullCcedilok Eski

bullLatent

bullEvolusyoner

Latent infeksiyon

İmmuumln sistem etkisi

CMV Konak ilişkisi

Huumlcreye bağlanır

Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer

Viral DNA replike olur

Latent infeksiyon CMV aktivasyonu

İmmuumln sistem etkisi

CMV Konak ilişkisi

İmmuumln yetmezlik

Huumlcreye bağlanır

Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer

Viral DNA replike olur

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

İMMUumlN ETKİ T huumlcre ilişkili bullT huumlcre cevabı uzun suumlreli ve bull kuvvetli (CD4CD8 )

bull Latent enfeksiyon patogenezi - CMV - peptid salınımını azaltır - huumlcre yuumlzeyine MHC-1 sunumunu engeller - HCMV casusu CD4+ ler

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON İMMUumlN YETMEZLİK T huumlcrelerin baskılanması

AKTİVASYON

Primer CMV enfeksiyonu

Latent Aktif (infeksiyon)

Asemptomatik Semptomatik

CMV sendromu CMV hastalığı

i

Nadiren Ccedilocuklarda

(Kanda vireminin saptanabilir duumlzeye gelmesi)

iimmuumlnsuumlpresyon

SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları

CMV + verici CMV - alıcı

Primer enfeksiyon

CMV + alıcı (Sekonder infeksiyon)

Re-enfeksiyon

Re-aktivasyon

Pereyra F 2004 CMV + alıcı

Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski

Ha

sta

lar

()

CMV enfeksiyonu

CMV hastalığı

Hartmann A et al Transplantation 2006

SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU

NEDEN OumlNEMLİ

CMVrsquonin Direkt

Ve

İndirekt Etkileri

Direkt Etki

CMV sendromu

Mononukleoz benzeri tablo

CMV Hastalığı

Hepatit

Pnoumlmonit

Nefrit

Pankreatit

Kolit vb

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

İndirekt etki

Allograft Rejeksiyonu

Kronik

Ateroskleroz

BObliterans

Vanis bile duct send

Akut Allograft Hasarı

Sistemik İmmunsupresyon

Fırsatccedilı infeksiyonlar

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

CMV ile infekte olmuş

TNF

IFN

HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz

Tcrsquoye farklılaşma

Aktive olmuş T huumlcreleri

CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır

Waldman WJ et al Transplantation 1998

Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337

Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır

CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi

Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60P lt 001

Graft Sağkalımı

()

Zaman (ay)

CMV yok (n = 193)

CMV hastalığı (n = 63)

Renal tx Sonrası

Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri

Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81

İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)

CMV-Akut Rejeksiyon Riski

477 boumlbrek transplantında

ndash CMV infeksiyonu

ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml

Sagedal S Am J Transplant 2002

Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28

CMV-Kronik Rejeksiyon Riski

Solez K et al Transplantation 1998

SOTrsquoda CMV Youmlnetimi

Proflaksi

Preemptif tedavi Tedavi

CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi

Proflaksi Preemptiv Tedavi

Hastalık Aktif Enfeksiyon

Latent Enfeksiyon

Viremi Semptomlar

-100 guumln suumlreyle

-Asemptomatik viral

yuumlk takibi

-Optimal cut off

-Semptomdan oumlnce

antiviral tedavi

Etkene youmlnelik tedavi

10-100200 guumln antiviral

Uygulanacak grup

-Yuumlksek risklilere (D+ R-)

-Tuumlm hastalara ( R+)

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 5: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

CMV

SOT alıcılarını etkileyen en oumlnemli viral patojen

bullCcedilok Eski

bullLatent

bullEvolusyoner

Latent infeksiyon

İmmuumln sistem etkisi

CMV Konak ilişkisi

Huumlcreye bağlanır

Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer

Viral DNA replike olur

Latent infeksiyon CMV aktivasyonu

İmmuumln sistem etkisi

CMV Konak ilişkisi

İmmuumln yetmezlik

Huumlcreye bağlanır

Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer

Viral DNA replike olur

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

İMMUumlN ETKİ T huumlcre ilişkili bullT huumlcre cevabı uzun suumlreli ve bull kuvvetli (CD4CD8 )

bull Latent enfeksiyon patogenezi - CMV - peptid salınımını azaltır - huumlcre yuumlzeyine MHC-1 sunumunu engeller - HCMV casusu CD4+ ler

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON İMMUumlN YETMEZLİK T huumlcrelerin baskılanması

AKTİVASYON

Primer CMV enfeksiyonu

Latent Aktif (infeksiyon)

Asemptomatik Semptomatik

CMV sendromu CMV hastalığı

i

Nadiren Ccedilocuklarda

(Kanda vireminin saptanabilir duumlzeye gelmesi)

iimmuumlnsuumlpresyon

SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları

CMV + verici CMV - alıcı

Primer enfeksiyon

CMV + alıcı (Sekonder infeksiyon)

Re-enfeksiyon

Re-aktivasyon

Pereyra F 2004 CMV + alıcı

Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski

Ha

sta

lar

()

CMV enfeksiyonu

CMV hastalığı

Hartmann A et al Transplantation 2006

SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU

NEDEN OumlNEMLİ

CMVrsquonin Direkt

Ve

İndirekt Etkileri

Direkt Etki

CMV sendromu

Mononukleoz benzeri tablo

CMV Hastalığı

Hepatit

Pnoumlmonit

Nefrit

Pankreatit

Kolit vb

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

İndirekt etki

Allograft Rejeksiyonu

Kronik

Ateroskleroz

BObliterans

Vanis bile duct send

Akut Allograft Hasarı

Sistemik İmmunsupresyon

Fırsatccedilı infeksiyonlar

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

CMV ile infekte olmuş

TNF

IFN

HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz

Tcrsquoye farklılaşma

Aktive olmuş T huumlcreleri

CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır

Waldman WJ et al Transplantation 1998

Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337

Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır

CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi

Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60P lt 001

Graft Sağkalımı

()

Zaman (ay)

CMV yok (n = 193)

CMV hastalığı (n = 63)

Renal tx Sonrası

Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri

Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81

İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)

CMV-Akut Rejeksiyon Riski

477 boumlbrek transplantında

ndash CMV infeksiyonu

ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml

Sagedal S Am J Transplant 2002

Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28

CMV-Kronik Rejeksiyon Riski

Solez K et al Transplantation 1998

SOTrsquoda CMV Youmlnetimi

Proflaksi

Preemptif tedavi Tedavi

CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi

Proflaksi Preemptiv Tedavi

Hastalık Aktif Enfeksiyon

Latent Enfeksiyon

Viremi Semptomlar

-100 guumln suumlreyle

-Asemptomatik viral

yuumlk takibi

-Optimal cut off

-Semptomdan oumlnce

antiviral tedavi

Etkene youmlnelik tedavi

10-100200 guumln antiviral

Uygulanacak grup

-Yuumlksek risklilere (D+ R-)

-Tuumlm hastalara ( R+)

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 6: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Latent infeksiyon

İmmuumln sistem etkisi

CMV Konak ilişkisi

Huumlcreye bağlanır

Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer

Viral DNA replike olur

Latent infeksiyon CMV aktivasyonu

İmmuumln sistem etkisi

CMV Konak ilişkisi

İmmuumln yetmezlik

Huumlcreye bağlanır

Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer

Viral DNA replike olur

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

İMMUumlN ETKİ T huumlcre ilişkili bullT huumlcre cevabı uzun suumlreli ve bull kuvvetli (CD4CD8 )

bull Latent enfeksiyon patogenezi - CMV - peptid salınımını azaltır - huumlcre yuumlzeyine MHC-1 sunumunu engeller - HCMV casusu CD4+ ler

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON İMMUumlN YETMEZLİK T huumlcrelerin baskılanması

AKTİVASYON

Primer CMV enfeksiyonu

Latent Aktif (infeksiyon)

Asemptomatik Semptomatik

CMV sendromu CMV hastalığı

i

Nadiren Ccedilocuklarda

(Kanda vireminin saptanabilir duumlzeye gelmesi)

iimmuumlnsuumlpresyon

SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları

CMV + verici CMV - alıcı

Primer enfeksiyon

CMV + alıcı (Sekonder infeksiyon)

Re-enfeksiyon

Re-aktivasyon

Pereyra F 2004 CMV + alıcı

Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski

Ha

sta

lar

()

CMV enfeksiyonu

CMV hastalığı

Hartmann A et al Transplantation 2006

SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU

NEDEN OumlNEMLİ

CMVrsquonin Direkt

Ve

İndirekt Etkileri

Direkt Etki

CMV sendromu

Mononukleoz benzeri tablo

CMV Hastalığı

Hepatit

Pnoumlmonit

Nefrit

Pankreatit

Kolit vb

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

İndirekt etki

Allograft Rejeksiyonu

Kronik

Ateroskleroz

BObliterans

Vanis bile duct send

Akut Allograft Hasarı

Sistemik İmmunsupresyon

Fırsatccedilı infeksiyonlar

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

CMV ile infekte olmuş

TNF

IFN

HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz

Tcrsquoye farklılaşma

Aktive olmuş T huumlcreleri

CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır

Waldman WJ et al Transplantation 1998

Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337

Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır

CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi

Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60P lt 001

Graft Sağkalımı

()

Zaman (ay)

CMV yok (n = 193)

CMV hastalığı (n = 63)

Renal tx Sonrası

Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri

Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81

İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)

CMV-Akut Rejeksiyon Riski

477 boumlbrek transplantında

ndash CMV infeksiyonu

ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml

Sagedal S Am J Transplant 2002

Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28

CMV-Kronik Rejeksiyon Riski

Solez K et al Transplantation 1998

SOTrsquoda CMV Youmlnetimi

Proflaksi

Preemptif tedavi Tedavi

CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi

Proflaksi Preemptiv Tedavi

Hastalık Aktif Enfeksiyon

Latent Enfeksiyon

Viremi Semptomlar

-100 guumln suumlreyle

-Asemptomatik viral

yuumlk takibi

-Optimal cut off

-Semptomdan oumlnce

antiviral tedavi

Etkene youmlnelik tedavi

10-100200 guumln antiviral

Uygulanacak grup

-Yuumlksek risklilere (D+ R-)

-Tuumlm hastalara ( R+)

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 7: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Latent infeksiyon CMV aktivasyonu

İmmuumln sistem etkisi

CMV Konak ilişkisi

İmmuumln yetmezlik

Huumlcreye bağlanır

Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer

Viral DNA replike olur

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

İMMUumlN ETKİ T huumlcre ilişkili bullT huumlcre cevabı uzun suumlreli ve bull kuvvetli (CD4CD8 )

bull Latent enfeksiyon patogenezi - CMV - peptid salınımını azaltır - huumlcre yuumlzeyine MHC-1 sunumunu engeller - HCMV casusu CD4+ ler

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON İMMUumlN YETMEZLİK T huumlcrelerin baskılanması

AKTİVASYON

Primer CMV enfeksiyonu

Latent Aktif (infeksiyon)

Asemptomatik Semptomatik

CMV sendromu CMV hastalığı

i

Nadiren Ccedilocuklarda

(Kanda vireminin saptanabilir duumlzeye gelmesi)

iimmuumlnsuumlpresyon

SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları

CMV + verici CMV - alıcı

Primer enfeksiyon

CMV + alıcı (Sekonder infeksiyon)

Re-enfeksiyon

Re-aktivasyon

Pereyra F 2004 CMV + alıcı

Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski

Ha

sta

lar

()

CMV enfeksiyonu

CMV hastalığı

Hartmann A et al Transplantation 2006

SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU

NEDEN OumlNEMLİ

CMVrsquonin Direkt

Ve

İndirekt Etkileri

Direkt Etki

CMV sendromu

Mononukleoz benzeri tablo

CMV Hastalığı

Hepatit

Pnoumlmonit

Nefrit

Pankreatit

Kolit vb

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

İndirekt etki

Allograft Rejeksiyonu

Kronik

Ateroskleroz

BObliterans

Vanis bile duct send

Akut Allograft Hasarı

Sistemik İmmunsupresyon

Fırsatccedilı infeksiyonlar

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

CMV ile infekte olmuş

TNF

IFN

HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz

Tcrsquoye farklılaşma

Aktive olmuş T huumlcreleri

CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır

Waldman WJ et al Transplantation 1998

Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337

Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır

CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi

Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60P lt 001

Graft Sağkalımı

()

Zaman (ay)

CMV yok (n = 193)

CMV hastalığı (n = 63)

Renal tx Sonrası

Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri

Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81

İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)

CMV-Akut Rejeksiyon Riski

477 boumlbrek transplantında

ndash CMV infeksiyonu

ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml

Sagedal S Am J Transplant 2002

Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28

CMV-Kronik Rejeksiyon Riski

Solez K et al Transplantation 1998

SOTrsquoda CMV Youmlnetimi

Proflaksi

Preemptif tedavi Tedavi

CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi

Proflaksi Preemptiv Tedavi

Hastalık Aktif Enfeksiyon

Latent Enfeksiyon

Viremi Semptomlar

-100 guumln suumlreyle

-Asemptomatik viral

yuumlk takibi

-Optimal cut off

-Semptomdan oumlnce

antiviral tedavi

Etkene youmlnelik tedavi

10-100200 guumln antiviral

Uygulanacak grup

-Yuumlksek risklilere (D+ R-)

-Tuumlm hastalara ( R+)

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 8: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

İMMUumlN ETKİ T huumlcre ilişkili bullT huumlcre cevabı uzun suumlreli ve bull kuvvetli (CD4CD8 )

bull Latent enfeksiyon patogenezi - CMV - peptid salınımını azaltır - huumlcre yuumlzeyine MHC-1 sunumunu engeller - HCMV casusu CD4+ ler

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON İMMUumlN YETMEZLİK T huumlcrelerin baskılanması

AKTİVASYON

Primer CMV enfeksiyonu

Latent Aktif (infeksiyon)

Asemptomatik Semptomatik

CMV sendromu CMV hastalığı

i

Nadiren Ccedilocuklarda

(Kanda vireminin saptanabilir duumlzeye gelmesi)

iimmuumlnsuumlpresyon

SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları

CMV + verici CMV - alıcı

Primer enfeksiyon

CMV + alıcı (Sekonder infeksiyon)

Re-enfeksiyon

Re-aktivasyon

Pereyra F 2004 CMV + alıcı

Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski

Ha

sta

lar

()

CMV enfeksiyonu

CMV hastalığı

Hartmann A et al Transplantation 2006

SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU

NEDEN OumlNEMLİ

CMVrsquonin Direkt

Ve

İndirekt Etkileri

Direkt Etki

CMV sendromu

Mononukleoz benzeri tablo

CMV Hastalığı

Hepatit

Pnoumlmonit

Nefrit

Pankreatit

Kolit vb

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

İndirekt etki

Allograft Rejeksiyonu

Kronik

Ateroskleroz

BObliterans

Vanis bile duct send

Akut Allograft Hasarı

Sistemik İmmunsupresyon

Fırsatccedilı infeksiyonlar

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

CMV ile infekte olmuş

TNF

IFN

HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz

Tcrsquoye farklılaşma

Aktive olmuş T huumlcreleri

CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır

Waldman WJ et al Transplantation 1998

Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337

Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır

CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi

Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60P lt 001

Graft Sağkalımı

()

Zaman (ay)

CMV yok (n = 193)

CMV hastalığı (n = 63)

Renal tx Sonrası

Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri

Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81

İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)

CMV-Akut Rejeksiyon Riski

477 boumlbrek transplantında

ndash CMV infeksiyonu

ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml

Sagedal S Am J Transplant 2002

Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28

CMV-Kronik Rejeksiyon Riski

Solez K et al Transplantation 1998

SOTrsquoda CMV Youmlnetimi

Proflaksi

Preemptif tedavi Tedavi

CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi

Proflaksi Preemptiv Tedavi

Hastalık Aktif Enfeksiyon

Latent Enfeksiyon

Viremi Semptomlar

-100 guumln suumlreyle

-Asemptomatik viral

yuumlk takibi

-Optimal cut off

-Semptomdan oumlnce

antiviral tedavi

Etkene youmlnelik tedavi

10-100200 guumln antiviral

Uygulanacak grup

-Yuumlksek risklilere (D+ R-)

-Tuumlm hastalara ( R+)

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 9: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

İMMUumlN ETKİ T huumlcre ilişkili bullT huumlcre cevabı uzun suumlreli ve bull kuvvetli (CD4CD8 )

bull Latent enfeksiyon patogenezi - CMV - peptid salınımını azaltır - huumlcre yuumlzeyine MHC-1 sunumunu engeller - HCMV casusu CD4+ ler

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON İMMUumlN YETMEZLİK T huumlcrelerin baskılanması

AKTİVASYON

Primer CMV enfeksiyonu

Latent Aktif (infeksiyon)

Asemptomatik Semptomatik

CMV sendromu CMV hastalığı

i

Nadiren Ccedilocuklarda

(Kanda vireminin saptanabilir duumlzeye gelmesi)

iimmuumlnsuumlpresyon

SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları

CMV + verici CMV - alıcı

Primer enfeksiyon

CMV + alıcı (Sekonder infeksiyon)

Re-enfeksiyon

Re-aktivasyon

Pereyra F 2004 CMV + alıcı

Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski

Ha

sta

lar

()

CMV enfeksiyonu

CMV hastalığı

Hartmann A et al Transplantation 2006

SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU

NEDEN OumlNEMLİ

CMVrsquonin Direkt

Ve

İndirekt Etkileri

Direkt Etki

CMV sendromu

Mononukleoz benzeri tablo

CMV Hastalığı

Hepatit

Pnoumlmonit

Nefrit

Pankreatit

Kolit vb

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

İndirekt etki

Allograft Rejeksiyonu

Kronik

Ateroskleroz

BObliterans

Vanis bile duct send

Akut Allograft Hasarı

Sistemik İmmunsupresyon

Fırsatccedilı infeksiyonlar

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

CMV ile infekte olmuş

TNF

IFN

HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz

Tcrsquoye farklılaşma

Aktive olmuş T huumlcreleri

CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır

Waldman WJ et al Transplantation 1998

Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337

Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır

CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi

Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60P lt 001

Graft Sağkalımı

()

Zaman (ay)

CMV yok (n = 193)

CMV hastalığı (n = 63)

Renal tx Sonrası

Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri

Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81

İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)

CMV-Akut Rejeksiyon Riski

477 boumlbrek transplantında

ndash CMV infeksiyonu

ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml

Sagedal S Am J Transplant 2002

Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28

CMV-Kronik Rejeksiyon Riski

Solez K et al Transplantation 1998

SOTrsquoda CMV Youmlnetimi

Proflaksi

Preemptif tedavi Tedavi

CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi

Proflaksi Preemptiv Tedavi

Hastalık Aktif Enfeksiyon

Latent Enfeksiyon

Viremi Semptomlar

-100 guumln suumlreyle

-Asemptomatik viral

yuumlk takibi

-Optimal cut off

-Semptomdan oumlnce

antiviral tedavi

Etkene youmlnelik tedavi

10-100200 guumln antiviral

Uygulanacak grup

-Yuumlksek risklilere (D+ R-)

-Tuumlm hastalara ( R+)

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 10: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

CMV Konak ilişkisi

-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb

Konak huumlcre

LATENT ENFEKSİYON İMMUumlN YETMEZLİK T huumlcrelerin baskılanması

AKTİVASYON

Primer CMV enfeksiyonu

Latent Aktif (infeksiyon)

Asemptomatik Semptomatik

CMV sendromu CMV hastalığı

i

Nadiren Ccedilocuklarda

(Kanda vireminin saptanabilir duumlzeye gelmesi)

iimmuumlnsuumlpresyon

SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları

CMV + verici CMV - alıcı

Primer enfeksiyon

CMV + alıcı (Sekonder infeksiyon)

Re-enfeksiyon

Re-aktivasyon

Pereyra F 2004 CMV + alıcı

Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski

Ha

sta

lar

()

CMV enfeksiyonu

CMV hastalığı

Hartmann A et al Transplantation 2006

SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU

NEDEN OumlNEMLİ

CMVrsquonin Direkt

Ve

İndirekt Etkileri

Direkt Etki

CMV sendromu

Mononukleoz benzeri tablo

CMV Hastalığı

Hepatit

Pnoumlmonit

Nefrit

Pankreatit

Kolit vb

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

İndirekt etki

Allograft Rejeksiyonu

Kronik

Ateroskleroz

BObliterans

Vanis bile duct send

Akut Allograft Hasarı

Sistemik İmmunsupresyon

Fırsatccedilı infeksiyonlar

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

CMV ile infekte olmuş

TNF

IFN

HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz

Tcrsquoye farklılaşma

Aktive olmuş T huumlcreleri

CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır

Waldman WJ et al Transplantation 1998

Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337

Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır

CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi

Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60P lt 001

Graft Sağkalımı

()

Zaman (ay)

CMV yok (n = 193)

CMV hastalığı (n = 63)

Renal tx Sonrası

Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri

Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81

İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)

CMV-Akut Rejeksiyon Riski

477 boumlbrek transplantında

ndash CMV infeksiyonu

ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml

Sagedal S Am J Transplant 2002

Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28

CMV-Kronik Rejeksiyon Riski

Solez K et al Transplantation 1998

SOTrsquoda CMV Youmlnetimi

Proflaksi

Preemptif tedavi Tedavi

CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi

Proflaksi Preemptiv Tedavi

Hastalık Aktif Enfeksiyon

Latent Enfeksiyon

Viremi Semptomlar

-100 guumln suumlreyle

-Asemptomatik viral

yuumlk takibi

-Optimal cut off

-Semptomdan oumlnce

antiviral tedavi

Etkene youmlnelik tedavi

10-100200 guumln antiviral

Uygulanacak grup

-Yuumlksek risklilere (D+ R-)

-Tuumlm hastalara ( R+)

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 11: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Primer CMV enfeksiyonu

Latent Aktif (infeksiyon)

Asemptomatik Semptomatik

CMV sendromu CMV hastalığı

i

Nadiren Ccedilocuklarda

(Kanda vireminin saptanabilir duumlzeye gelmesi)

iimmuumlnsuumlpresyon

SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları

CMV + verici CMV - alıcı

Primer enfeksiyon

CMV + alıcı (Sekonder infeksiyon)

Re-enfeksiyon

Re-aktivasyon

Pereyra F 2004 CMV + alıcı

Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski

Ha

sta

lar

()

CMV enfeksiyonu

CMV hastalığı

Hartmann A et al Transplantation 2006

SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU

NEDEN OumlNEMLİ

CMVrsquonin Direkt

Ve

İndirekt Etkileri

Direkt Etki

CMV sendromu

Mononukleoz benzeri tablo

CMV Hastalığı

Hepatit

Pnoumlmonit

Nefrit

Pankreatit

Kolit vb

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

İndirekt etki

Allograft Rejeksiyonu

Kronik

Ateroskleroz

BObliterans

Vanis bile duct send

Akut Allograft Hasarı

Sistemik İmmunsupresyon

Fırsatccedilı infeksiyonlar

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

CMV ile infekte olmuş

TNF

IFN

HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz

Tcrsquoye farklılaşma

Aktive olmuş T huumlcreleri

CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır

Waldman WJ et al Transplantation 1998

Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337

Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır

CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi

Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60P lt 001

Graft Sağkalımı

()

Zaman (ay)

CMV yok (n = 193)

CMV hastalığı (n = 63)

Renal tx Sonrası

Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri

Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81

İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)

CMV-Akut Rejeksiyon Riski

477 boumlbrek transplantında

ndash CMV infeksiyonu

ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml

Sagedal S Am J Transplant 2002

Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28

CMV-Kronik Rejeksiyon Riski

Solez K et al Transplantation 1998

SOTrsquoda CMV Youmlnetimi

Proflaksi

Preemptif tedavi Tedavi

CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi

Proflaksi Preemptiv Tedavi

Hastalık Aktif Enfeksiyon

Latent Enfeksiyon

Viremi Semptomlar

-100 guumln suumlreyle

-Asemptomatik viral

yuumlk takibi

-Optimal cut off

-Semptomdan oumlnce

antiviral tedavi

Etkene youmlnelik tedavi

10-100200 guumln antiviral

Uygulanacak grup

-Yuumlksek risklilere (D+ R-)

-Tuumlm hastalara ( R+)

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 12: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları

CMV + verici CMV - alıcı

Primer enfeksiyon

CMV + alıcı (Sekonder infeksiyon)

Re-enfeksiyon

Re-aktivasyon

Pereyra F 2004 CMV + alıcı

Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski

Ha

sta

lar

()

CMV enfeksiyonu

CMV hastalığı

Hartmann A et al Transplantation 2006

SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU

NEDEN OumlNEMLİ

CMVrsquonin Direkt

Ve

İndirekt Etkileri

Direkt Etki

CMV sendromu

Mononukleoz benzeri tablo

CMV Hastalığı

Hepatit

Pnoumlmonit

Nefrit

Pankreatit

Kolit vb

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

İndirekt etki

Allograft Rejeksiyonu

Kronik

Ateroskleroz

BObliterans

Vanis bile duct send

Akut Allograft Hasarı

Sistemik İmmunsupresyon

Fırsatccedilı infeksiyonlar

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

CMV ile infekte olmuş

TNF

IFN

HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz

Tcrsquoye farklılaşma

Aktive olmuş T huumlcreleri

CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır

Waldman WJ et al Transplantation 1998

Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337

Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır

CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi

Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60P lt 001

Graft Sağkalımı

()

Zaman (ay)

CMV yok (n = 193)

CMV hastalığı (n = 63)

Renal tx Sonrası

Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri

Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81

İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)

CMV-Akut Rejeksiyon Riski

477 boumlbrek transplantında

ndash CMV infeksiyonu

ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml

Sagedal S Am J Transplant 2002

Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28

CMV-Kronik Rejeksiyon Riski

Solez K et al Transplantation 1998

SOTrsquoda CMV Youmlnetimi

Proflaksi

Preemptif tedavi Tedavi

CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi

Proflaksi Preemptiv Tedavi

Hastalık Aktif Enfeksiyon

Latent Enfeksiyon

Viremi Semptomlar

-100 guumln suumlreyle

-Asemptomatik viral

yuumlk takibi

-Optimal cut off

-Semptomdan oumlnce

antiviral tedavi

Etkene youmlnelik tedavi

10-100200 guumln antiviral

Uygulanacak grup

-Yuumlksek risklilere (D+ R-)

-Tuumlm hastalara ( R+)

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 13: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski

Ha

sta

lar

()

CMV enfeksiyonu

CMV hastalığı

Hartmann A et al Transplantation 2006

SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU

NEDEN OumlNEMLİ

CMVrsquonin Direkt

Ve

İndirekt Etkileri

Direkt Etki

CMV sendromu

Mononukleoz benzeri tablo

CMV Hastalığı

Hepatit

Pnoumlmonit

Nefrit

Pankreatit

Kolit vb

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

İndirekt etki

Allograft Rejeksiyonu

Kronik

Ateroskleroz

BObliterans

Vanis bile duct send

Akut Allograft Hasarı

Sistemik İmmunsupresyon

Fırsatccedilı infeksiyonlar

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

CMV ile infekte olmuş

TNF

IFN

HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz

Tcrsquoye farklılaşma

Aktive olmuş T huumlcreleri

CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır

Waldman WJ et al Transplantation 1998

Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337

Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır

CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi

Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60P lt 001

Graft Sağkalımı

()

Zaman (ay)

CMV yok (n = 193)

CMV hastalığı (n = 63)

Renal tx Sonrası

Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri

Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81

İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)

CMV-Akut Rejeksiyon Riski

477 boumlbrek transplantında

ndash CMV infeksiyonu

ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml

Sagedal S Am J Transplant 2002

Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28

CMV-Kronik Rejeksiyon Riski

Solez K et al Transplantation 1998

SOTrsquoda CMV Youmlnetimi

Proflaksi

Preemptif tedavi Tedavi

CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi

Proflaksi Preemptiv Tedavi

Hastalık Aktif Enfeksiyon

Latent Enfeksiyon

Viremi Semptomlar

-100 guumln suumlreyle

-Asemptomatik viral

yuumlk takibi

-Optimal cut off

-Semptomdan oumlnce

antiviral tedavi

Etkene youmlnelik tedavi

10-100200 guumln antiviral

Uygulanacak grup

-Yuumlksek risklilere (D+ R-)

-Tuumlm hastalara ( R+)

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 14: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU

NEDEN OumlNEMLİ

CMVrsquonin Direkt

Ve

İndirekt Etkileri

Direkt Etki

CMV sendromu

Mononukleoz benzeri tablo

CMV Hastalığı

Hepatit

Pnoumlmonit

Nefrit

Pankreatit

Kolit vb

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

İndirekt etki

Allograft Rejeksiyonu

Kronik

Ateroskleroz

BObliterans

Vanis bile duct send

Akut Allograft Hasarı

Sistemik İmmunsupresyon

Fırsatccedilı infeksiyonlar

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

CMV ile infekte olmuş

TNF

IFN

HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz

Tcrsquoye farklılaşma

Aktive olmuş T huumlcreleri

CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır

Waldman WJ et al Transplantation 1998

Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337

Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır

CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi

Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60P lt 001

Graft Sağkalımı

()

Zaman (ay)

CMV yok (n = 193)

CMV hastalığı (n = 63)

Renal tx Sonrası

Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri

Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81

İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)

CMV-Akut Rejeksiyon Riski

477 boumlbrek transplantında

ndash CMV infeksiyonu

ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml

Sagedal S Am J Transplant 2002

Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28

CMV-Kronik Rejeksiyon Riski

Solez K et al Transplantation 1998

SOTrsquoda CMV Youmlnetimi

Proflaksi

Preemptif tedavi Tedavi

CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi

Proflaksi Preemptiv Tedavi

Hastalık Aktif Enfeksiyon

Latent Enfeksiyon

Viremi Semptomlar

-100 guumln suumlreyle

-Asemptomatik viral

yuumlk takibi

-Optimal cut off

-Semptomdan oumlnce

antiviral tedavi

Etkene youmlnelik tedavi

10-100200 guumln antiviral

Uygulanacak grup

-Yuumlksek risklilere (D+ R-)

-Tuumlm hastalara ( R+)

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 15: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

CMVrsquonin Direkt

Ve

İndirekt Etkileri

Direkt Etki

CMV sendromu

Mononukleoz benzeri tablo

CMV Hastalığı

Hepatit

Pnoumlmonit

Nefrit

Pankreatit

Kolit vb

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

İndirekt etki

Allograft Rejeksiyonu

Kronik

Ateroskleroz

BObliterans

Vanis bile duct send

Akut Allograft Hasarı

Sistemik İmmunsupresyon

Fırsatccedilı infeksiyonlar

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

CMV ile infekte olmuş

TNF

IFN

HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz

Tcrsquoye farklılaşma

Aktive olmuş T huumlcreleri

CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır

Waldman WJ et al Transplantation 1998

Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337

Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır

CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi

Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60P lt 001

Graft Sağkalımı

()

Zaman (ay)

CMV yok (n = 193)

CMV hastalığı (n = 63)

Renal tx Sonrası

Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri

Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81

İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)

CMV-Akut Rejeksiyon Riski

477 boumlbrek transplantında

ndash CMV infeksiyonu

ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml

Sagedal S Am J Transplant 2002

Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28

CMV-Kronik Rejeksiyon Riski

Solez K et al Transplantation 1998

SOTrsquoda CMV Youmlnetimi

Proflaksi

Preemptif tedavi Tedavi

CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi

Proflaksi Preemptiv Tedavi

Hastalık Aktif Enfeksiyon

Latent Enfeksiyon

Viremi Semptomlar

-100 guumln suumlreyle

-Asemptomatik viral

yuumlk takibi

-Optimal cut off

-Semptomdan oumlnce

antiviral tedavi

Etkene youmlnelik tedavi

10-100200 guumln antiviral

Uygulanacak grup

-Yuumlksek risklilere (D+ R-)

-Tuumlm hastalara ( R+)

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 16: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Direkt Etki

CMV sendromu

Mononukleoz benzeri tablo

CMV Hastalığı

Hepatit

Pnoumlmonit

Nefrit

Pankreatit

Kolit vb

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

İndirekt etki

Allograft Rejeksiyonu

Kronik

Ateroskleroz

BObliterans

Vanis bile duct send

Akut Allograft Hasarı

Sistemik İmmunsupresyon

Fırsatccedilı infeksiyonlar

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

CMV ile infekte olmuş

TNF

IFN

HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz

Tcrsquoye farklılaşma

Aktive olmuş T huumlcreleri

CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır

Waldman WJ et al Transplantation 1998

Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337

Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır

CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi

Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60P lt 001

Graft Sağkalımı

()

Zaman (ay)

CMV yok (n = 193)

CMV hastalığı (n = 63)

Renal tx Sonrası

Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri

Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81

İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)

CMV-Akut Rejeksiyon Riski

477 boumlbrek transplantında

ndash CMV infeksiyonu

ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml

Sagedal S Am J Transplant 2002

Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28

CMV-Kronik Rejeksiyon Riski

Solez K et al Transplantation 1998

SOTrsquoda CMV Youmlnetimi

Proflaksi

Preemptif tedavi Tedavi

CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi

Proflaksi Preemptiv Tedavi

Hastalık Aktif Enfeksiyon

Latent Enfeksiyon

Viremi Semptomlar

-100 guumln suumlreyle

-Asemptomatik viral

yuumlk takibi

-Optimal cut off

-Semptomdan oumlnce

antiviral tedavi

Etkene youmlnelik tedavi

10-100200 guumln antiviral

Uygulanacak grup

-Yuumlksek risklilere (D+ R-)

-Tuumlm hastalara ( R+)

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 17: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

İndirekt etki

Allograft Rejeksiyonu

Kronik

Ateroskleroz

BObliterans

Vanis bile duct send

Akut Allograft Hasarı

Sistemik İmmunsupresyon

Fırsatccedilı infeksiyonlar

Dropulic LK Adv Stud Med 2006

Hjelmesaeth J Diabetologia 2004

Funch DP Am J Transplant 2005

CMV ile infekte olmuş

TNF

IFN

HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz

Tcrsquoye farklılaşma

Aktive olmuş T huumlcreleri

CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır

Waldman WJ et al Transplantation 1998

Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337

Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır

CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi

Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60P lt 001

Graft Sağkalımı

()

Zaman (ay)

CMV yok (n = 193)

CMV hastalığı (n = 63)

Renal tx Sonrası

Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri

Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81

İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)

CMV-Akut Rejeksiyon Riski

477 boumlbrek transplantında

ndash CMV infeksiyonu

ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml

Sagedal S Am J Transplant 2002

Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28

CMV-Kronik Rejeksiyon Riski

Solez K et al Transplantation 1998

SOTrsquoda CMV Youmlnetimi

Proflaksi

Preemptif tedavi Tedavi

CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi

Proflaksi Preemptiv Tedavi

Hastalık Aktif Enfeksiyon

Latent Enfeksiyon

Viremi Semptomlar

-100 guumln suumlreyle

-Asemptomatik viral

yuumlk takibi

-Optimal cut off

-Semptomdan oumlnce

antiviral tedavi

Etkene youmlnelik tedavi

10-100200 guumln antiviral

Uygulanacak grup

-Yuumlksek risklilere (D+ R-)

-Tuumlm hastalara ( R+)

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 18: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

CMV ile infekte olmuş

TNF

IFN

HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz

Tcrsquoye farklılaşma

Aktive olmuş T huumlcreleri

CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır

Waldman WJ et al Transplantation 1998

Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337

Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır

CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi

Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60P lt 001

Graft Sağkalımı

()

Zaman (ay)

CMV yok (n = 193)

CMV hastalığı (n = 63)

Renal tx Sonrası

Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri

Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81

İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)

CMV-Akut Rejeksiyon Riski

477 boumlbrek transplantında

ndash CMV infeksiyonu

ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml

Sagedal S Am J Transplant 2002

Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28

CMV-Kronik Rejeksiyon Riski

Solez K et al Transplantation 1998

SOTrsquoda CMV Youmlnetimi

Proflaksi

Preemptif tedavi Tedavi

CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi

Proflaksi Preemptiv Tedavi

Hastalık Aktif Enfeksiyon

Latent Enfeksiyon

Viremi Semptomlar

-100 guumln suumlreyle

-Asemptomatik viral

yuumlk takibi

-Optimal cut off

-Semptomdan oumlnce

antiviral tedavi

Etkene youmlnelik tedavi

10-100200 guumln antiviral

Uygulanacak grup

-Yuumlksek risklilere (D+ R-)

-Tuumlm hastalara ( R+)

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 19: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337

Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır

CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi

Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60P lt 001

Graft Sağkalımı

()

Zaman (ay)

CMV yok (n = 193)

CMV hastalığı (n = 63)

Renal tx Sonrası

Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri

Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81

İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)

CMV-Akut Rejeksiyon Riski

477 boumlbrek transplantında

ndash CMV infeksiyonu

ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml

Sagedal S Am J Transplant 2002

Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28

CMV-Kronik Rejeksiyon Riski

Solez K et al Transplantation 1998

SOTrsquoda CMV Youmlnetimi

Proflaksi

Preemptif tedavi Tedavi

CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi

Proflaksi Preemptiv Tedavi

Hastalık Aktif Enfeksiyon

Latent Enfeksiyon

Viremi Semptomlar

-100 guumln suumlreyle

-Asemptomatik viral

yuumlk takibi

-Optimal cut off

-Semptomdan oumlnce

antiviral tedavi

Etkene youmlnelik tedavi

10-100200 guumln antiviral

Uygulanacak grup

-Yuumlksek risklilere (D+ R-)

-Tuumlm hastalara ( R+)

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 20: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi

Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60P lt 001

Graft Sağkalımı

()

Zaman (ay)

CMV yok (n = 193)

CMV hastalığı (n = 63)

Renal tx Sonrası

Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri

Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81

İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)

CMV-Akut Rejeksiyon Riski

477 boumlbrek transplantında

ndash CMV infeksiyonu

ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml

Sagedal S Am J Transplant 2002

Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28

CMV-Kronik Rejeksiyon Riski

Solez K et al Transplantation 1998

SOTrsquoda CMV Youmlnetimi

Proflaksi

Preemptif tedavi Tedavi

CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi

Proflaksi Preemptiv Tedavi

Hastalık Aktif Enfeksiyon

Latent Enfeksiyon

Viremi Semptomlar

-100 guumln suumlreyle

-Asemptomatik viral

yuumlk takibi

-Optimal cut off

-Semptomdan oumlnce

antiviral tedavi

Etkene youmlnelik tedavi

10-100200 guumln antiviral

Uygulanacak grup

-Yuumlksek risklilere (D+ R-)

-Tuumlm hastalara ( R+)

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 21: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Renal tx Sonrası

Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri

Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81

İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)

CMV-Akut Rejeksiyon Riski

477 boumlbrek transplantında

ndash CMV infeksiyonu

ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml

Sagedal S Am J Transplant 2002

Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28

CMV-Kronik Rejeksiyon Riski

Solez K et al Transplantation 1998

SOTrsquoda CMV Youmlnetimi

Proflaksi

Preemptif tedavi Tedavi

CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi

Proflaksi Preemptiv Tedavi

Hastalık Aktif Enfeksiyon

Latent Enfeksiyon

Viremi Semptomlar

-100 guumln suumlreyle

-Asemptomatik viral

yuumlk takibi

-Optimal cut off

-Semptomdan oumlnce

antiviral tedavi

Etkene youmlnelik tedavi

10-100200 guumln antiviral

Uygulanacak grup

-Yuumlksek risklilere (D+ R-)

-Tuumlm hastalara ( R+)

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 22: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

CMV-Akut Rejeksiyon Riski

477 boumlbrek transplantında

ndash CMV infeksiyonu

ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml

Sagedal S Am J Transplant 2002

Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28

CMV-Kronik Rejeksiyon Riski

Solez K et al Transplantation 1998

SOTrsquoda CMV Youmlnetimi

Proflaksi

Preemptif tedavi Tedavi

CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi

Proflaksi Preemptiv Tedavi

Hastalık Aktif Enfeksiyon

Latent Enfeksiyon

Viremi Semptomlar

-100 guumln suumlreyle

-Asemptomatik viral

yuumlk takibi

-Optimal cut off

-Semptomdan oumlnce

antiviral tedavi

Etkene youmlnelik tedavi

10-100200 guumln antiviral

Uygulanacak grup

-Yuumlksek risklilere (D+ R-)

-Tuumlm hastalara ( R+)

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 23: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

SOTrsquoda CMV Youmlnetimi

Proflaksi

Preemptif tedavi Tedavi

CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi

Proflaksi Preemptiv Tedavi

Hastalık Aktif Enfeksiyon

Latent Enfeksiyon

Viremi Semptomlar

-100 guumln suumlreyle

-Asemptomatik viral

yuumlk takibi

-Optimal cut off

-Semptomdan oumlnce

antiviral tedavi

Etkene youmlnelik tedavi

10-100200 guumln antiviral

Uygulanacak grup

-Yuumlksek risklilere (D+ R-)

-Tuumlm hastalara ( R+)

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 24: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi

Proflaksi Preemptiv Tedavi

Hastalık Aktif Enfeksiyon

Latent Enfeksiyon

Viremi Semptomlar

-100 guumln suumlreyle

-Asemptomatik viral

yuumlk takibi

-Optimal cut off

-Semptomdan oumlnce

antiviral tedavi

Etkene youmlnelik tedavi

10-100200 guumln antiviral

Uygulanacak grup

-Yuumlksek risklilere (D+ R-)

-Tuumlm hastalara ( R+)

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 25: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 26: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 27: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv

CMV hastalığı +++ +++

Geccedil CMV hastalığı ++ -

Relaps başarısızlık ++ ++

Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +

Uzamış greft suumlrviyi ++ -

Rejeksiyonu oumlnleme ++ -

Surviy ++ -

Diğer viruslar + -

Posttransplant lenfoma + -

Kaposi Sarkomu + -

Guumlvenirlik ++ +++

Kolay uygulanabilirlik +++ +

Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++

Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +

Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 28: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi

Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi

Akciğer Barsak alıcıları (R+-)

D+R- transplantasyon

Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında

ndash OKT3

ndash ATG

Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 29: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Preemptif tedavi yaklaşımı

Cut off değer belirle

12-16 haftaya kadar haftalık

CMV PCR

Valgansiklovir iv gansiklovir

Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene

kadar tedavi

Haftalık CMV PCR

Eski duumlzen

Razonable 2013

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 30: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

CMV Hastalığında Tedavi

bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)

bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)

bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )

bull Optimal tedavi suumlresi

bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil

bull En az iki hafta

bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 31: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Hastalık tedavisinde zorluklar

1Rekuumlrren CMV hastalığı

bull Risk faktoumlrleri

bull Primer CMV infeksiyonu

bull Kadavradan transplantasyon

bull Yuumlksek viral yuumlk

bull Viral persistans

bull Multiorgan tutulumu

bull Rejeksiyon tedavisi

2Antiviral ( Gansiklovir) direnci

bull Risk faktoumlrleri

bull Uzamış antiviral maruziyeti

bull İmmuumlnsupresyonun derin olması

bull Primer infeksiyon

bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 32: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Antiviral direnci

ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt

ndash Gansiklovir + Foscarnet

ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 33: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017

Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2

GANSİKLOVİR DİRENCİ

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 34: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk

İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise

Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı

Foskarnete geccedilekle

60 mgkg 8 saatte bir

Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon

Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya

foskarnet

GANSİKLOVİR DİRENCİ

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 35: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539

Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient

Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B

a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 36: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

UumlLKEMİZDE DİRENCcedil

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 37: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

BK VIRUS

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 38: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

BK VİRUS

Polyomaviruumls

ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu

ndash 13 uumlyesi var

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 39: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Epidemiyoloji

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 40: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz

İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90

ndash Genelde asemptomatik

ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor

bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar

bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 41: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları

ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)

bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN

bull Hemorajik sistit

ndash JCV ( Beyin dokusu)

bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati

ndash New Jersey Polyoma (goumlz)

bull Retinal koumlrluumlk

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 42: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu

bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)

bull BKV

bull 10-20 BKV+ JCV

bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus

Yuumlksek duumlzey viruumlri

13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı

10-90

Ramos E 2002

Wadei HM 2006

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 43: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

PVN grade-1

Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis

graft kaybı 10

PVN grade-2

Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 30

PVN grade-3

En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis

graft kaybı 50

Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 44: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi

Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur

Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 45: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 46: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin

Viremi4log10

Viruumlri 7log10

KESİN TANI

ndash PCR standart değil

ndash BKV siz polyomalar

ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta

Singh 2009

Dadhania 2008

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 47: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

İlk 2 yıl en az 3 ayda bir

Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)

Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir

MALİYET ETKİN

Hirsch 2013

Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 48: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi

Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 49: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular

Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)

rejeksiyon- olası PVN

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 50: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

BK VIRUS YOumlNETIMI

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 51: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum

REJEKSİYON

TEDAVİ

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 52: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

DUumlŞUumlK DOZ

REJEKSİYON

BK NEFROPATİSİ

BK VİREMİSİ

YUumlKSEK DOZ

GREFT KAYBI

İMMUumlNSUPRESYON

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 53: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85

Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi

TEDAVİ

Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 54: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 55: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)

Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 56: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 57: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

EBV ENFEKSİYONLARI

EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu

Seropozitiflik 90

Primer hastalık sınırlıdır

ndash Asemptomatik

ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz

ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)

İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 58: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

PTLD

Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir

Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr

Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 59: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)

PTLD- EBV viremisi 68-80

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 60: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi

Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil

Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )

Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli

Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor

İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 61: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için

PTLD riski

İnce

barsak

32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12

Boumlbrek

1-2

U D Allen et al American Journal of

Transplantation 2013 13 107ndash120

Page 62: V A L C Y T E (Valgansiklovir) - BUHASDER · 2018-04-11 · CMV-Akut Rejeksiyon Riski 477 böbrek transplantında – CMV infeksiyonu, – CMV hastalığı, Akut Rejeksiyon için