v a l c y t e (valgansiklovir) - buhasder · 2018-04-11 · cmv-akut rejeksiyon riski 477 böbrek...
TRANSCRIPT
Organ Alıcılarında Latent Viral Enfeksiyonların
Youmlnetimi CMVBK
Hande Arslan
Başkent UumlTF
Enfeksiyon Hastalıları
Klinik Mikrobiyoloji AD
Rejeksiyon Suumlreci
REJEKSİYON SUumlRECİ
REJEKSİYON SUumlRECİ
Amaccedil - Rejeksiyonu engellemek Bedel - Enfeksiyonlar - Neoplazmlar
CMV
SOT alıcılarını etkileyen en oumlnemli viral patojen
bullCcedilok Eski
bullLatent
bullEvolusyoner
Latent infeksiyon
İmmuumln sistem etkisi
CMV Konak ilişkisi
Huumlcreye bağlanır
Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer
Viral DNA replike olur
Latent infeksiyon CMV aktivasyonu
İmmuumln sistem etkisi
CMV Konak ilişkisi
İmmuumln yetmezlik
Huumlcreye bağlanır
Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer
Viral DNA replike olur
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
İMMUumlN ETKİ T huumlcre ilişkili bullT huumlcre cevabı uzun suumlreli ve bull kuvvetli (CD4CD8 )
bull Latent enfeksiyon patogenezi - CMV - peptid salınımını azaltır - huumlcre yuumlzeyine MHC-1 sunumunu engeller - HCMV casusu CD4+ ler
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON İMMUumlN YETMEZLİK T huumlcrelerin baskılanması
AKTİVASYON
Primer CMV enfeksiyonu
Latent Aktif (infeksiyon)
Asemptomatik Semptomatik
CMV sendromu CMV hastalığı
i
Nadiren Ccedilocuklarda
(Kanda vireminin saptanabilir duumlzeye gelmesi)
iimmuumlnsuumlpresyon
SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları
CMV + verici CMV - alıcı
Primer enfeksiyon
CMV + alıcı (Sekonder infeksiyon)
Re-enfeksiyon
Re-aktivasyon
Pereyra F 2004 CMV + alıcı
Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski
Ha
sta
lar
()
CMV enfeksiyonu
CMV hastalığı
Hartmann A et al Transplantation 2006
SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU
NEDEN OumlNEMLİ
CMVrsquonin Direkt
Ve
İndirekt Etkileri
Direkt Etki
CMV sendromu
Mononukleoz benzeri tablo
CMV Hastalığı
Hepatit
Pnoumlmonit
Nefrit
Pankreatit
Kolit vb
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
İndirekt etki
Allograft Rejeksiyonu
Kronik
Ateroskleroz
BObliterans
Vanis bile duct send
Akut Allograft Hasarı
Sistemik İmmunsupresyon
Fırsatccedilı infeksiyonlar
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
CMV ile infekte olmuş
TNF
IFN
HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz
Tcrsquoye farklılaşma
Aktive olmuş T huumlcreleri
CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır
Waldman WJ et al Transplantation 1998
Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337
Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır
CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi
Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60P lt 001
Graft Sağkalımı
()
Zaman (ay)
CMV yok (n = 193)
CMV hastalığı (n = 63)
Renal tx Sonrası
Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri
Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81
İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)
CMV-Akut Rejeksiyon Riski
477 boumlbrek transplantında
ndash CMV infeksiyonu
ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml
Sagedal S Am J Transplant 2002
Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28
CMV-Kronik Rejeksiyon Riski
Solez K et al Transplantation 1998
SOTrsquoda CMV Youmlnetimi
Proflaksi
Preemptif tedavi Tedavi
CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi
Proflaksi Preemptiv Tedavi
Hastalık Aktif Enfeksiyon
Latent Enfeksiyon
Viremi Semptomlar
-100 guumln suumlreyle
-Asemptomatik viral
yuumlk takibi
-Optimal cut off
-Semptomdan oumlnce
antiviral tedavi
Etkene youmlnelik tedavi
10-100200 guumln antiviral
Uygulanacak grup
-Yuumlksek risklilere (D+ R-)
-Tuumlm hastalara ( R+)
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
Rejeksiyon Suumlreci
REJEKSİYON SUumlRECİ
REJEKSİYON SUumlRECİ
Amaccedil - Rejeksiyonu engellemek Bedel - Enfeksiyonlar - Neoplazmlar
CMV
SOT alıcılarını etkileyen en oumlnemli viral patojen
bullCcedilok Eski
bullLatent
bullEvolusyoner
Latent infeksiyon
İmmuumln sistem etkisi
CMV Konak ilişkisi
Huumlcreye bağlanır
Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer
Viral DNA replike olur
Latent infeksiyon CMV aktivasyonu
İmmuumln sistem etkisi
CMV Konak ilişkisi
İmmuumln yetmezlik
Huumlcreye bağlanır
Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer
Viral DNA replike olur
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
İMMUumlN ETKİ T huumlcre ilişkili bullT huumlcre cevabı uzun suumlreli ve bull kuvvetli (CD4CD8 )
bull Latent enfeksiyon patogenezi - CMV - peptid salınımını azaltır - huumlcre yuumlzeyine MHC-1 sunumunu engeller - HCMV casusu CD4+ ler
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON İMMUumlN YETMEZLİK T huumlcrelerin baskılanması
AKTİVASYON
Primer CMV enfeksiyonu
Latent Aktif (infeksiyon)
Asemptomatik Semptomatik
CMV sendromu CMV hastalığı
i
Nadiren Ccedilocuklarda
(Kanda vireminin saptanabilir duumlzeye gelmesi)
iimmuumlnsuumlpresyon
SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları
CMV + verici CMV - alıcı
Primer enfeksiyon
CMV + alıcı (Sekonder infeksiyon)
Re-enfeksiyon
Re-aktivasyon
Pereyra F 2004 CMV + alıcı
Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski
Ha
sta
lar
()
CMV enfeksiyonu
CMV hastalığı
Hartmann A et al Transplantation 2006
SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU
NEDEN OumlNEMLİ
CMVrsquonin Direkt
Ve
İndirekt Etkileri
Direkt Etki
CMV sendromu
Mononukleoz benzeri tablo
CMV Hastalığı
Hepatit
Pnoumlmonit
Nefrit
Pankreatit
Kolit vb
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
İndirekt etki
Allograft Rejeksiyonu
Kronik
Ateroskleroz
BObliterans
Vanis bile duct send
Akut Allograft Hasarı
Sistemik İmmunsupresyon
Fırsatccedilı infeksiyonlar
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
CMV ile infekte olmuş
TNF
IFN
HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz
Tcrsquoye farklılaşma
Aktive olmuş T huumlcreleri
CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır
Waldman WJ et al Transplantation 1998
Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337
Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır
CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi
Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60P lt 001
Graft Sağkalımı
()
Zaman (ay)
CMV yok (n = 193)
CMV hastalığı (n = 63)
Renal tx Sonrası
Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri
Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81
İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)
CMV-Akut Rejeksiyon Riski
477 boumlbrek transplantında
ndash CMV infeksiyonu
ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml
Sagedal S Am J Transplant 2002
Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28
CMV-Kronik Rejeksiyon Riski
Solez K et al Transplantation 1998
SOTrsquoda CMV Youmlnetimi
Proflaksi
Preemptif tedavi Tedavi
CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi
Proflaksi Preemptiv Tedavi
Hastalık Aktif Enfeksiyon
Latent Enfeksiyon
Viremi Semptomlar
-100 guumln suumlreyle
-Asemptomatik viral
yuumlk takibi
-Optimal cut off
-Semptomdan oumlnce
antiviral tedavi
Etkene youmlnelik tedavi
10-100200 guumln antiviral
Uygulanacak grup
-Yuumlksek risklilere (D+ R-)
-Tuumlm hastalara ( R+)
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
REJEKSİYON SUumlRECİ
REJEKSİYON SUumlRECİ
Amaccedil - Rejeksiyonu engellemek Bedel - Enfeksiyonlar - Neoplazmlar
CMV
SOT alıcılarını etkileyen en oumlnemli viral patojen
bullCcedilok Eski
bullLatent
bullEvolusyoner
Latent infeksiyon
İmmuumln sistem etkisi
CMV Konak ilişkisi
Huumlcreye bağlanır
Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer
Viral DNA replike olur
Latent infeksiyon CMV aktivasyonu
İmmuumln sistem etkisi
CMV Konak ilişkisi
İmmuumln yetmezlik
Huumlcreye bağlanır
Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer
Viral DNA replike olur
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
İMMUumlN ETKİ T huumlcre ilişkili bullT huumlcre cevabı uzun suumlreli ve bull kuvvetli (CD4CD8 )
bull Latent enfeksiyon patogenezi - CMV - peptid salınımını azaltır - huumlcre yuumlzeyine MHC-1 sunumunu engeller - HCMV casusu CD4+ ler
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON İMMUumlN YETMEZLİK T huumlcrelerin baskılanması
AKTİVASYON
Primer CMV enfeksiyonu
Latent Aktif (infeksiyon)
Asemptomatik Semptomatik
CMV sendromu CMV hastalığı
i
Nadiren Ccedilocuklarda
(Kanda vireminin saptanabilir duumlzeye gelmesi)
iimmuumlnsuumlpresyon
SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları
CMV + verici CMV - alıcı
Primer enfeksiyon
CMV + alıcı (Sekonder infeksiyon)
Re-enfeksiyon
Re-aktivasyon
Pereyra F 2004 CMV + alıcı
Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski
Ha
sta
lar
()
CMV enfeksiyonu
CMV hastalığı
Hartmann A et al Transplantation 2006
SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU
NEDEN OumlNEMLİ
CMVrsquonin Direkt
Ve
İndirekt Etkileri
Direkt Etki
CMV sendromu
Mononukleoz benzeri tablo
CMV Hastalığı
Hepatit
Pnoumlmonit
Nefrit
Pankreatit
Kolit vb
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
İndirekt etki
Allograft Rejeksiyonu
Kronik
Ateroskleroz
BObliterans
Vanis bile duct send
Akut Allograft Hasarı
Sistemik İmmunsupresyon
Fırsatccedilı infeksiyonlar
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
CMV ile infekte olmuş
TNF
IFN
HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz
Tcrsquoye farklılaşma
Aktive olmuş T huumlcreleri
CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır
Waldman WJ et al Transplantation 1998
Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337
Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır
CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi
Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60P lt 001
Graft Sağkalımı
()
Zaman (ay)
CMV yok (n = 193)
CMV hastalığı (n = 63)
Renal tx Sonrası
Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri
Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81
İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)
CMV-Akut Rejeksiyon Riski
477 boumlbrek transplantında
ndash CMV infeksiyonu
ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml
Sagedal S Am J Transplant 2002
Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28
CMV-Kronik Rejeksiyon Riski
Solez K et al Transplantation 1998
SOTrsquoda CMV Youmlnetimi
Proflaksi
Preemptif tedavi Tedavi
CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi
Proflaksi Preemptiv Tedavi
Hastalık Aktif Enfeksiyon
Latent Enfeksiyon
Viremi Semptomlar
-100 guumln suumlreyle
-Asemptomatik viral
yuumlk takibi
-Optimal cut off
-Semptomdan oumlnce
antiviral tedavi
Etkene youmlnelik tedavi
10-100200 guumln antiviral
Uygulanacak grup
-Yuumlksek risklilere (D+ R-)
-Tuumlm hastalara ( R+)
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
REJEKSİYON SUumlRECİ
Amaccedil - Rejeksiyonu engellemek Bedel - Enfeksiyonlar - Neoplazmlar
CMV
SOT alıcılarını etkileyen en oumlnemli viral patojen
bullCcedilok Eski
bullLatent
bullEvolusyoner
Latent infeksiyon
İmmuumln sistem etkisi
CMV Konak ilişkisi
Huumlcreye bağlanır
Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer
Viral DNA replike olur
Latent infeksiyon CMV aktivasyonu
İmmuumln sistem etkisi
CMV Konak ilişkisi
İmmuumln yetmezlik
Huumlcreye bağlanır
Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer
Viral DNA replike olur
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
İMMUumlN ETKİ T huumlcre ilişkili bullT huumlcre cevabı uzun suumlreli ve bull kuvvetli (CD4CD8 )
bull Latent enfeksiyon patogenezi - CMV - peptid salınımını azaltır - huumlcre yuumlzeyine MHC-1 sunumunu engeller - HCMV casusu CD4+ ler
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON İMMUumlN YETMEZLİK T huumlcrelerin baskılanması
AKTİVASYON
Primer CMV enfeksiyonu
Latent Aktif (infeksiyon)
Asemptomatik Semptomatik
CMV sendromu CMV hastalığı
i
Nadiren Ccedilocuklarda
(Kanda vireminin saptanabilir duumlzeye gelmesi)
iimmuumlnsuumlpresyon
SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları
CMV + verici CMV - alıcı
Primer enfeksiyon
CMV + alıcı (Sekonder infeksiyon)
Re-enfeksiyon
Re-aktivasyon
Pereyra F 2004 CMV + alıcı
Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski
Ha
sta
lar
()
CMV enfeksiyonu
CMV hastalığı
Hartmann A et al Transplantation 2006
SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU
NEDEN OumlNEMLİ
CMVrsquonin Direkt
Ve
İndirekt Etkileri
Direkt Etki
CMV sendromu
Mononukleoz benzeri tablo
CMV Hastalığı
Hepatit
Pnoumlmonit
Nefrit
Pankreatit
Kolit vb
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
İndirekt etki
Allograft Rejeksiyonu
Kronik
Ateroskleroz
BObliterans
Vanis bile duct send
Akut Allograft Hasarı
Sistemik İmmunsupresyon
Fırsatccedilı infeksiyonlar
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
CMV ile infekte olmuş
TNF
IFN
HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz
Tcrsquoye farklılaşma
Aktive olmuş T huumlcreleri
CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır
Waldman WJ et al Transplantation 1998
Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337
Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır
CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi
Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60P lt 001
Graft Sağkalımı
()
Zaman (ay)
CMV yok (n = 193)
CMV hastalığı (n = 63)
Renal tx Sonrası
Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri
Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81
İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)
CMV-Akut Rejeksiyon Riski
477 boumlbrek transplantında
ndash CMV infeksiyonu
ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml
Sagedal S Am J Transplant 2002
Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28
CMV-Kronik Rejeksiyon Riski
Solez K et al Transplantation 1998
SOTrsquoda CMV Youmlnetimi
Proflaksi
Preemptif tedavi Tedavi
CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi
Proflaksi Preemptiv Tedavi
Hastalık Aktif Enfeksiyon
Latent Enfeksiyon
Viremi Semptomlar
-100 guumln suumlreyle
-Asemptomatik viral
yuumlk takibi
-Optimal cut off
-Semptomdan oumlnce
antiviral tedavi
Etkene youmlnelik tedavi
10-100200 guumln antiviral
Uygulanacak grup
-Yuumlksek risklilere (D+ R-)
-Tuumlm hastalara ( R+)
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
CMV
SOT alıcılarını etkileyen en oumlnemli viral patojen
bullCcedilok Eski
bullLatent
bullEvolusyoner
Latent infeksiyon
İmmuumln sistem etkisi
CMV Konak ilişkisi
Huumlcreye bağlanır
Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer
Viral DNA replike olur
Latent infeksiyon CMV aktivasyonu
İmmuumln sistem etkisi
CMV Konak ilişkisi
İmmuumln yetmezlik
Huumlcreye bağlanır
Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer
Viral DNA replike olur
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
İMMUumlN ETKİ T huumlcre ilişkili bullT huumlcre cevabı uzun suumlreli ve bull kuvvetli (CD4CD8 )
bull Latent enfeksiyon patogenezi - CMV - peptid salınımını azaltır - huumlcre yuumlzeyine MHC-1 sunumunu engeller - HCMV casusu CD4+ ler
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON İMMUumlN YETMEZLİK T huumlcrelerin baskılanması
AKTİVASYON
Primer CMV enfeksiyonu
Latent Aktif (infeksiyon)
Asemptomatik Semptomatik
CMV sendromu CMV hastalığı
i
Nadiren Ccedilocuklarda
(Kanda vireminin saptanabilir duumlzeye gelmesi)
iimmuumlnsuumlpresyon
SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları
CMV + verici CMV - alıcı
Primer enfeksiyon
CMV + alıcı (Sekonder infeksiyon)
Re-enfeksiyon
Re-aktivasyon
Pereyra F 2004 CMV + alıcı
Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski
Ha
sta
lar
()
CMV enfeksiyonu
CMV hastalığı
Hartmann A et al Transplantation 2006
SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU
NEDEN OumlNEMLİ
CMVrsquonin Direkt
Ve
İndirekt Etkileri
Direkt Etki
CMV sendromu
Mononukleoz benzeri tablo
CMV Hastalığı
Hepatit
Pnoumlmonit
Nefrit
Pankreatit
Kolit vb
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
İndirekt etki
Allograft Rejeksiyonu
Kronik
Ateroskleroz
BObliterans
Vanis bile duct send
Akut Allograft Hasarı
Sistemik İmmunsupresyon
Fırsatccedilı infeksiyonlar
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
CMV ile infekte olmuş
TNF
IFN
HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz
Tcrsquoye farklılaşma
Aktive olmuş T huumlcreleri
CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır
Waldman WJ et al Transplantation 1998
Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337
Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır
CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi
Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60P lt 001
Graft Sağkalımı
()
Zaman (ay)
CMV yok (n = 193)
CMV hastalığı (n = 63)
Renal tx Sonrası
Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri
Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81
İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)
CMV-Akut Rejeksiyon Riski
477 boumlbrek transplantında
ndash CMV infeksiyonu
ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml
Sagedal S Am J Transplant 2002
Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28
CMV-Kronik Rejeksiyon Riski
Solez K et al Transplantation 1998
SOTrsquoda CMV Youmlnetimi
Proflaksi
Preemptif tedavi Tedavi
CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi
Proflaksi Preemptiv Tedavi
Hastalık Aktif Enfeksiyon
Latent Enfeksiyon
Viremi Semptomlar
-100 guumln suumlreyle
-Asemptomatik viral
yuumlk takibi
-Optimal cut off
-Semptomdan oumlnce
antiviral tedavi
Etkene youmlnelik tedavi
10-100200 guumln antiviral
Uygulanacak grup
-Yuumlksek risklilere (D+ R-)
-Tuumlm hastalara ( R+)
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
Latent infeksiyon
İmmuumln sistem etkisi
CMV Konak ilişkisi
Huumlcreye bağlanır
Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer
Viral DNA replike olur
Latent infeksiyon CMV aktivasyonu
İmmuumln sistem etkisi
CMV Konak ilişkisi
İmmuumln yetmezlik
Huumlcreye bağlanır
Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer
Viral DNA replike olur
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
İMMUumlN ETKİ T huumlcre ilişkili bullT huumlcre cevabı uzun suumlreli ve bull kuvvetli (CD4CD8 )
bull Latent enfeksiyon patogenezi - CMV - peptid salınımını azaltır - huumlcre yuumlzeyine MHC-1 sunumunu engeller - HCMV casusu CD4+ ler
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON İMMUumlN YETMEZLİK T huumlcrelerin baskılanması
AKTİVASYON
Primer CMV enfeksiyonu
Latent Aktif (infeksiyon)
Asemptomatik Semptomatik
CMV sendromu CMV hastalığı
i
Nadiren Ccedilocuklarda
(Kanda vireminin saptanabilir duumlzeye gelmesi)
iimmuumlnsuumlpresyon
SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları
CMV + verici CMV - alıcı
Primer enfeksiyon
CMV + alıcı (Sekonder infeksiyon)
Re-enfeksiyon
Re-aktivasyon
Pereyra F 2004 CMV + alıcı
Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski
Ha
sta
lar
()
CMV enfeksiyonu
CMV hastalığı
Hartmann A et al Transplantation 2006
SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU
NEDEN OumlNEMLİ
CMVrsquonin Direkt
Ve
İndirekt Etkileri
Direkt Etki
CMV sendromu
Mononukleoz benzeri tablo
CMV Hastalığı
Hepatit
Pnoumlmonit
Nefrit
Pankreatit
Kolit vb
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
İndirekt etki
Allograft Rejeksiyonu
Kronik
Ateroskleroz
BObliterans
Vanis bile duct send
Akut Allograft Hasarı
Sistemik İmmunsupresyon
Fırsatccedilı infeksiyonlar
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
CMV ile infekte olmuş
TNF
IFN
HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz
Tcrsquoye farklılaşma
Aktive olmuş T huumlcreleri
CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır
Waldman WJ et al Transplantation 1998
Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337
Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır
CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi
Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60P lt 001
Graft Sağkalımı
()
Zaman (ay)
CMV yok (n = 193)
CMV hastalığı (n = 63)
Renal tx Sonrası
Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri
Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81
İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)
CMV-Akut Rejeksiyon Riski
477 boumlbrek transplantında
ndash CMV infeksiyonu
ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml
Sagedal S Am J Transplant 2002
Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28
CMV-Kronik Rejeksiyon Riski
Solez K et al Transplantation 1998
SOTrsquoda CMV Youmlnetimi
Proflaksi
Preemptif tedavi Tedavi
CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi
Proflaksi Preemptiv Tedavi
Hastalık Aktif Enfeksiyon
Latent Enfeksiyon
Viremi Semptomlar
-100 guumln suumlreyle
-Asemptomatik viral
yuumlk takibi
-Optimal cut off
-Semptomdan oumlnce
antiviral tedavi
Etkene youmlnelik tedavi
10-100200 guumln antiviral
Uygulanacak grup
-Yuumlksek risklilere (D+ R-)
-Tuumlm hastalara ( R+)
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
Latent infeksiyon CMV aktivasyonu
İmmuumln sistem etkisi
CMV Konak ilişkisi
İmmuumln yetmezlik
Huumlcreye bağlanır
Zarfını ccedilıkarır huumlcreye girer
Viral DNA replike olur
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
İMMUumlN ETKİ T huumlcre ilişkili bullT huumlcre cevabı uzun suumlreli ve bull kuvvetli (CD4CD8 )
bull Latent enfeksiyon patogenezi - CMV - peptid salınımını azaltır - huumlcre yuumlzeyine MHC-1 sunumunu engeller - HCMV casusu CD4+ ler
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON İMMUumlN YETMEZLİK T huumlcrelerin baskılanması
AKTİVASYON
Primer CMV enfeksiyonu
Latent Aktif (infeksiyon)
Asemptomatik Semptomatik
CMV sendromu CMV hastalığı
i
Nadiren Ccedilocuklarda
(Kanda vireminin saptanabilir duumlzeye gelmesi)
iimmuumlnsuumlpresyon
SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları
CMV + verici CMV - alıcı
Primer enfeksiyon
CMV + alıcı (Sekonder infeksiyon)
Re-enfeksiyon
Re-aktivasyon
Pereyra F 2004 CMV + alıcı
Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski
Ha
sta
lar
()
CMV enfeksiyonu
CMV hastalığı
Hartmann A et al Transplantation 2006
SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU
NEDEN OumlNEMLİ
CMVrsquonin Direkt
Ve
İndirekt Etkileri
Direkt Etki
CMV sendromu
Mononukleoz benzeri tablo
CMV Hastalığı
Hepatit
Pnoumlmonit
Nefrit
Pankreatit
Kolit vb
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
İndirekt etki
Allograft Rejeksiyonu
Kronik
Ateroskleroz
BObliterans
Vanis bile duct send
Akut Allograft Hasarı
Sistemik İmmunsupresyon
Fırsatccedilı infeksiyonlar
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
CMV ile infekte olmuş
TNF
IFN
HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz
Tcrsquoye farklılaşma
Aktive olmuş T huumlcreleri
CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır
Waldman WJ et al Transplantation 1998
Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337
Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır
CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi
Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60P lt 001
Graft Sağkalımı
()
Zaman (ay)
CMV yok (n = 193)
CMV hastalığı (n = 63)
Renal tx Sonrası
Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri
Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81
İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)
CMV-Akut Rejeksiyon Riski
477 boumlbrek transplantında
ndash CMV infeksiyonu
ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml
Sagedal S Am J Transplant 2002
Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28
CMV-Kronik Rejeksiyon Riski
Solez K et al Transplantation 1998
SOTrsquoda CMV Youmlnetimi
Proflaksi
Preemptif tedavi Tedavi
CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi
Proflaksi Preemptiv Tedavi
Hastalık Aktif Enfeksiyon
Latent Enfeksiyon
Viremi Semptomlar
-100 guumln suumlreyle
-Asemptomatik viral
yuumlk takibi
-Optimal cut off
-Semptomdan oumlnce
antiviral tedavi
Etkene youmlnelik tedavi
10-100200 guumln antiviral
Uygulanacak grup
-Yuumlksek risklilere (D+ R-)
-Tuumlm hastalara ( R+)
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
İMMUumlN ETKİ T huumlcre ilişkili bullT huumlcre cevabı uzun suumlreli ve bull kuvvetli (CD4CD8 )
bull Latent enfeksiyon patogenezi - CMV - peptid salınımını azaltır - huumlcre yuumlzeyine MHC-1 sunumunu engeller - HCMV casusu CD4+ ler
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON İMMUumlN YETMEZLİK T huumlcrelerin baskılanması
AKTİVASYON
Primer CMV enfeksiyonu
Latent Aktif (infeksiyon)
Asemptomatik Semptomatik
CMV sendromu CMV hastalığı
i
Nadiren Ccedilocuklarda
(Kanda vireminin saptanabilir duumlzeye gelmesi)
iimmuumlnsuumlpresyon
SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları
CMV + verici CMV - alıcı
Primer enfeksiyon
CMV + alıcı (Sekonder infeksiyon)
Re-enfeksiyon
Re-aktivasyon
Pereyra F 2004 CMV + alıcı
Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski
Ha
sta
lar
()
CMV enfeksiyonu
CMV hastalığı
Hartmann A et al Transplantation 2006
SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU
NEDEN OumlNEMLİ
CMVrsquonin Direkt
Ve
İndirekt Etkileri
Direkt Etki
CMV sendromu
Mononukleoz benzeri tablo
CMV Hastalığı
Hepatit
Pnoumlmonit
Nefrit
Pankreatit
Kolit vb
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
İndirekt etki
Allograft Rejeksiyonu
Kronik
Ateroskleroz
BObliterans
Vanis bile duct send
Akut Allograft Hasarı
Sistemik İmmunsupresyon
Fırsatccedilı infeksiyonlar
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
CMV ile infekte olmuş
TNF
IFN
HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz
Tcrsquoye farklılaşma
Aktive olmuş T huumlcreleri
CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır
Waldman WJ et al Transplantation 1998
Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337
Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır
CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi
Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60P lt 001
Graft Sağkalımı
()
Zaman (ay)
CMV yok (n = 193)
CMV hastalığı (n = 63)
Renal tx Sonrası
Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri
Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81
İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)
CMV-Akut Rejeksiyon Riski
477 boumlbrek transplantında
ndash CMV infeksiyonu
ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml
Sagedal S Am J Transplant 2002
Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28
CMV-Kronik Rejeksiyon Riski
Solez K et al Transplantation 1998
SOTrsquoda CMV Youmlnetimi
Proflaksi
Preemptif tedavi Tedavi
CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi
Proflaksi Preemptiv Tedavi
Hastalık Aktif Enfeksiyon
Latent Enfeksiyon
Viremi Semptomlar
-100 guumln suumlreyle
-Asemptomatik viral
yuumlk takibi
-Optimal cut off
-Semptomdan oumlnce
antiviral tedavi
Etkene youmlnelik tedavi
10-100200 guumln antiviral
Uygulanacak grup
-Yuumlksek risklilere (D+ R-)
-Tuumlm hastalara ( R+)
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
İMMUumlN ETKİ T huumlcre ilişkili bullT huumlcre cevabı uzun suumlreli ve bull kuvvetli (CD4CD8 )
bull Latent enfeksiyon patogenezi - CMV - peptid salınımını azaltır - huumlcre yuumlzeyine MHC-1 sunumunu engeller - HCMV casusu CD4+ ler
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON İMMUumlN YETMEZLİK T huumlcrelerin baskılanması
AKTİVASYON
Primer CMV enfeksiyonu
Latent Aktif (infeksiyon)
Asemptomatik Semptomatik
CMV sendromu CMV hastalığı
i
Nadiren Ccedilocuklarda
(Kanda vireminin saptanabilir duumlzeye gelmesi)
iimmuumlnsuumlpresyon
SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları
CMV + verici CMV - alıcı
Primer enfeksiyon
CMV + alıcı (Sekonder infeksiyon)
Re-enfeksiyon
Re-aktivasyon
Pereyra F 2004 CMV + alıcı
Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski
Ha
sta
lar
()
CMV enfeksiyonu
CMV hastalığı
Hartmann A et al Transplantation 2006
SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU
NEDEN OumlNEMLİ
CMVrsquonin Direkt
Ve
İndirekt Etkileri
Direkt Etki
CMV sendromu
Mononukleoz benzeri tablo
CMV Hastalığı
Hepatit
Pnoumlmonit
Nefrit
Pankreatit
Kolit vb
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
İndirekt etki
Allograft Rejeksiyonu
Kronik
Ateroskleroz
BObliterans
Vanis bile duct send
Akut Allograft Hasarı
Sistemik İmmunsupresyon
Fırsatccedilı infeksiyonlar
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
CMV ile infekte olmuş
TNF
IFN
HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz
Tcrsquoye farklılaşma
Aktive olmuş T huumlcreleri
CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır
Waldman WJ et al Transplantation 1998
Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337
Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır
CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi
Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60P lt 001
Graft Sağkalımı
()
Zaman (ay)
CMV yok (n = 193)
CMV hastalığı (n = 63)
Renal tx Sonrası
Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri
Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81
İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)
CMV-Akut Rejeksiyon Riski
477 boumlbrek transplantında
ndash CMV infeksiyonu
ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml
Sagedal S Am J Transplant 2002
Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28
CMV-Kronik Rejeksiyon Riski
Solez K et al Transplantation 1998
SOTrsquoda CMV Youmlnetimi
Proflaksi
Preemptif tedavi Tedavi
CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi
Proflaksi Preemptiv Tedavi
Hastalık Aktif Enfeksiyon
Latent Enfeksiyon
Viremi Semptomlar
-100 guumln suumlreyle
-Asemptomatik viral
yuumlk takibi
-Optimal cut off
-Semptomdan oumlnce
antiviral tedavi
Etkene youmlnelik tedavi
10-100200 guumln antiviral
Uygulanacak grup
-Yuumlksek risklilere (D+ R-)
-Tuumlm hastalara ( R+)
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
CMV Konak ilişkisi
-Mononuumlkleer huumlcreler -PMNL -Vaskuumller endotel -Fibroblast -noumlronal huumlcreler -Renal epitel huumlcreler vb
Konak huumlcre
LATENT ENFEKSİYON İMMUumlN YETMEZLİK T huumlcrelerin baskılanması
AKTİVASYON
Primer CMV enfeksiyonu
Latent Aktif (infeksiyon)
Asemptomatik Semptomatik
CMV sendromu CMV hastalığı
i
Nadiren Ccedilocuklarda
(Kanda vireminin saptanabilir duumlzeye gelmesi)
iimmuumlnsuumlpresyon
SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları
CMV + verici CMV - alıcı
Primer enfeksiyon
CMV + alıcı (Sekonder infeksiyon)
Re-enfeksiyon
Re-aktivasyon
Pereyra F 2004 CMV + alıcı
Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski
Ha
sta
lar
()
CMV enfeksiyonu
CMV hastalığı
Hartmann A et al Transplantation 2006
SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU
NEDEN OumlNEMLİ
CMVrsquonin Direkt
Ve
İndirekt Etkileri
Direkt Etki
CMV sendromu
Mononukleoz benzeri tablo
CMV Hastalığı
Hepatit
Pnoumlmonit
Nefrit
Pankreatit
Kolit vb
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
İndirekt etki
Allograft Rejeksiyonu
Kronik
Ateroskleroz
BObliterans
Vanis bile duct send
Akut Allograft Hasarı
Sistemik İmmunsupresyon
Fırsatccedilı infeksiyonlar
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
CMV ile infekte olmuş
TNF
IFN
HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz
Tcrsquoye farklılaşma
Aktive olmuş T huumlcreleri
CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır
Waldman WJ et al Transplantation 1998
Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337
Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır
CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi
Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60P lt 001
Graft Sağkalımı
()
Zaman (ay)
CMV yok (n = 193)
CMV hastalığı (n = 63)
Renal tx Sonrası
Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri
Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81
İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)
CMV-Akut Rejeksiyon Riski
477 boumlbrek transplantında
ndash CMV infeksiyonu
ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml
Sagedal S Am J Transplant 2002
Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28
CMV-Kronik Rejeksiyon Riski
Solez K et al Transplantation 1998
SOTrsquoda CMV Youmlnetimi
Proflaksi
Preemptif tedavi Tedavi
CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi
Proflaksi Preemptiv Tedavi
Hastalık Aktif Enfeksiyon
Latent Enfeksiyon
Viremi Semptomlar
-100 guumln suumlreyle
-Asemptomatik viral
yuumlk takibi
-Optimal cut off
-Semptomdan oumlnce
antiviral tedavi
Etkene youmlnelik tedavi
10-100200 guumln antiviral
Uygulanacak grup
-Yuumlksek risklilere (D+ R-)
-Tuumlm hastalara ( R+)
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
Primer CMV enfeksiyonu
Latent Aktif (infeksiyon)
Asemptomatik Semptomatik
CMV sendromu CMV hastalığı
i
Nadiren Ccedilocuklarda
(Kanda vireminin saptanabilir duumlzeye gelmesi)
iimmuumlnsuumlpresyon
SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları
CMV + verici CMV - alıcı
Primer enfeksiyon
CMV + alıcı (Sekonder infeksiyon)
Re-enfeksiyon
Re-aktivasyon
Pereyra F 2004 CMV + alıcı
Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski
Ha
sta
lar
()
CMV enfeksiyonu
CMV hastalığı
Hartmann A et al Transplantation 2006
SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU
NEDEN OumlNEMLİ
CMVrsquonin Direkt
Ve
İndirekt Etkileri
Direkt Etki
CMV sendromu
Mononukleoz benzeri tablo
CMV Hastalığı
Hepatit
Pnoumlmonit
Nefrit
Pankreatit
Kolit vb
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
İndirekt etki
Allograft Rejeksiyonu
Kronik
Ateroskleroz
BObliterans
Vanis bile duct send
Akut Allograft Hasarı
Sistemik İmmunsupresyon
Fırsatccedilı infeksiyonlar
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
CMV ile infekte olmuş
TNF
IFN
HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz
Tcrsquoye farklılaşma
Aktive olmuş T huumlcreleri
CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır
Waldman WJ et al Transplantation 1998
Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337
Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır
CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi
Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60P lt 001
Graft Sağkalımı
()
Zaman (ay)
CMV yok (n = 193)
CMV hastalığı (n = 63)
Renal tx Sonrası
Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri
Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81
İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)
CMV-Akut Rejeksiyon Riski
477 boumlbrek transplantında
ndash CMV infeksiyonu
ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml
Sagedal S Am J Transplant 2002
Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28
CMV-Kronik Rejeksiyon Riski
Solez K et al Transplantation 1998
SOTrsquoda CMV Youmlnetimi
Proflaksi
Preemptif tedavi Tedavi
CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi
Proflaksi Preemptiv Tedavi
Hastalık Aktif Enfeksiyon
Latent Enfeksiyon
Viremi Semptomlar
-100 guumln suumlreyle
-Asemptomatik viral
yuumlk takibi
-Optimal cut off
-Semptomdan oumlnce
antiviral tedavi
Etkene youmlnelik tedavi
10-100200 guumln antiviral
Uygulanacak grup
-Yuumlksek risklilere (D+ R-)
-Tuumlm hastalara ( R+)
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
SOT alıcılarında CMV Enfeksiyonları
CMV + verici CMV - alıcı
Primer enfeksiyon
CMV + alıcı (Sekonder infeksiyon)
Re-enfeksiyon
Re-aktivasyon
Pereyra F 2004 CMV + alıcı
Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski
Ha
sta
lar
()
CMV enfeksiyonu
CMV hastalığı
Hartmann A et al Transplantation 2006
SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU
NEDEN OumlNEMLİ
CMVrsquonin Direkt
Ve
İndirekt Etkileri
Direkt Etki
CMV sendromu
Mononukleoz benzeri tablo
CMV Hastalığı
Hepatit
Pnoumlmonit
Nefrit
Pankreatit
Kolit vb
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
İndirekt etki
Allograft Rejeksiyonu
Kronik
Ateroskleroz
BObliterans
Vanis bile duct send
Akut Allograft Hasarı
Sistemik İmmunsupresyon
Fırsatccedilı infeksiyonlar
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
CMV ile infekte olmuş
TNF
IFN
HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz
Tcrsquoye farklılaşma
Aktive olmuş T huumlcreleri
CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır
Waldman WJ et al Transplantation 1998
Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337
Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır
CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi
Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60P lt 001
Graft Sağkalımı
()
Zaman (ay)
CMV yok (n = 193)
CMV hastalığı (n = 63)
Renal tx Sonrası
Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri
Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81
İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)
CMV-Akut Rejeksiyon Riski
477 boumlbrek transplantında
ndash CMV infeksiyonu
ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml
Sagedal S Am J Transplant 2002
Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28
CMV-Kronik Rejeksiyon Riski
Solez K et al Transplantation 1998
SOTrsquoda CMV Youmlnetimi
Proflaksi
Preemptif tedavi Tedavi
CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi
Proflaksi Preemptiv Tedavi
Hastalık Aktif Enfeksiyon
Latent Enfeksiyon
Viremi Semptomlar
-100 guumln suumlreyle
-Asemptomatik viral
yuumlk takibi
-Optimal cut off
-Semptomdan oumlnce
antiviral tedavi
Etkene youmlnelik tedavi
10-100200 guumln antiviral
Uygulanacak grup
-Yuumlksek risklilere (D+ R-)
-Tuumlm hastalara ( R+)
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
Renal TX alıcılarında enfeksiyon riski
Ha
sta
lar
()
CMV enfeksiyonu
CMV hastalığı
Hartmann A et al Transplantation 2006
SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU
NEDEN OumlNEMLİ
CMVrsquonin Direkt
Ve
İndirekt Etkileri
Direkt Etki
CMV sendromu
Mononukleoz benzeri tablo
CMV Hastalığı
Hepatit
Pnoumlmonit
Nefrit
Pankreatit
Kolit vb
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
İndirekt etki
Allograft Rejeksiyonu
Kronik
Ateroskleroz
BObliterans
Vanis bile duct send
Akut Allograft Hasarı
Sistemik İmmunsupresyon
Fırsatccedilı infeksiyonlar
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
CMV ile infekte olmuş
TNF
IFN
HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz
Tcrsquoye farklılaşma
Aktive olmuş T huumlcreleri
CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır
Waldman WJ et al Transplantation 1998
Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337
Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır
CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi
Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60P lt 001
Graft Sağkalımı
()
Zaman (ay)
CMV yok (n = 193)
CMV hastalığı (n = 63)
Renal tx Sonrası
Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri
Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81
İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)
CMV-Akut Rejeksiyon Riski
477 boumlbrek transplantında
ndash CMV infeksiyonu
ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml
Sagedal S Am J Transplant 2002
Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28
CMV-Kronik Rejeksiyon Riski
Solez K et al Transplantation 1998
SOTrsquoda CMV Youmlnetimi
Proflaksi
Preemptif tedavi Tedavi
CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi
Proflaksi Preemptiv Tedavi
Hastalık Aktif Enfeksiyon
Latent Enfeksiyon
Viremi Semptomlar
-100 guumln suumlreyle
-Asemptomatik viral
yuumlk takibi
-Optimal cut off
-Semptomdan oumlnce
antiviral tedavi
Etkene youmlnelik tedavi
10-100200 guumln antiviral
Uygulanacak grup
-Yuumlksek risklilere (D+ R-)
-Tuumlm hastalara ( R+)
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
SOT ALICILARINDA CMV ENFEKSİYONU
NEDEN OumlNEMLİ
CMVrsquonin Direkt
Ve
İndirekt Etkileri
Direkt Etki
CMV sendromu
Mononukleoz benzeri tablo
CMV Hastalığı
Hepatit
Pnoumlmonit
Nefrit
Pankreatit
Kolit vb
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
İndirekt etki
Allograft Rejeksiyonu
Kronik
Ateroskleroz
BObliterans
Vanis bile duct send
Akut Allograft Hasarı
Sistemik İmmunsupresyon
Fırsatccedilı infeksiyonlar
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
CMV ile infekte olmuş
TNF
IFN
HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz
Tcrsquoye farklılaşma
Aktive olmuş T huumlcreleri
CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır
Waldman WJ et al Transplantation 1998
Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337
Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır
CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi
Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60P lt 001
Graft Sağkalımı
()
Zaman (ay)
CMV yok (n = 193)
CMV hastalığı (n = 63)
Renal tx Sonrası
Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri
Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81
İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)
CMV-Akut Rejeksiyon Riski
477 boumlbrek transplantında
ndash CMV infeksiyonu
ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml
Sagedal S Am J Transplant 2002
Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28
CMV-Kronik Rejeksiyon Riski
Solez K et al Transplantation 1998
SOTrsquoda CMV Youmlnetimi
Proflaksi
Preemptif tedavi Tedavi
CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi
Proflaksi Preemptiv Tedavi
Hastalık Aktif Enfeksiyon
Latent Enfeksiyon
Viremi Semptomlar
-100 guumln suumlreyle
-Asemptomatik viral
yuumlk takibi
-Optimal cut off
-Semptomdan oumlnce
antiviral tedavi
Etkene youmlnelik tedavi
10-100200 guumln antiviral
Uygulanacak grup
-Yuumlksek risklilere (D+ R-)
-Tuumlm hastalara ( R+)
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
CMVrsquonin Direkt
Ve
İndirekt Etkileri
Direkt Etki
CMV sendromu
Mononukleoz benzeri tablo
CMV Hastalığı
Hepatit
Pnoumlmonit
Nefrit
Pankreatit
Kolit vb
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
İndirekt etki
Allograft Rejeksiyonu
Kronik
Ateroskleroz
BObliterans
Vanis bile duct send
Akut Allograft Hasarı
Sistemik İmmunsupresyon
Fırsatccedilı infeksiyonlar
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
CMV ile infekte olmuş
TNF
IFN
HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz
Tcrsquoye farklılaşma
Aktive olmuş T huumlcreleri
CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır
Waldman WJ et al Transplantation 1998
Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337
Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır
CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi
Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60P lt 001
Graft Sağkalımı
()
Zaman (ay)
CMV yok (n = 193)
CMV hastalığı (n = 63)
Renal tx Sonrası
Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri
Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81
İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)
CMV-Akut Rejeksiyon Riski
477 boumlbrek transplantında
ndash CMV infeksiyonu
ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml
Sagedal S Am J Transplant 2002
Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28
CMV-Kronik Rejeksiyon Riski
Solez K et al Transplantation 1998
SOTrsquoda CMV Youmlnetimi
Proflaksi
Preemptif tedavi Tedavi
CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi
Proflaksi Preemptiv Tedavi
Hastalık Aktif Enfeksiyon
Latent Enfeksiyon
Viremi Semptomlar
-100 guumln suumlreyle
-Asemptomatik viral
yuumlk takibi
-Optimal cut off
-Semptomdan oumlnce
antiviral tedavi
Etkene youmlnelik tedavi
10-100200 guumln antiviral
Uygulanacak grup
-Yuumlksek risklilere (D+ R-)
-Tuumlm hastalara ( R+)
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
Direkt Etki
CMV sendromu
Mononukleoz benzeri tablo
CMV Hastalığı
Hepatit
Pnoumlmonit
Nefrit
Pankreatit
Kolit vb
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
İndirekt etki
Allograft Rejeksiyonu
Kronik
Ateroskleroz
BObliterans
Vanis bile duct send
Akut Allograft Hasarı
Sistemik İmmunsupresyon
Fırsatccedilı infeksiyonlar
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
CMV ile infekte olmuş
TNF
IFN
HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz
Tcrsquoye farklılaşma
Aktive olmuş T huumlcreleri
CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır
Waldman WJ et al Transplantation 1998
Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337
Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır
CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi
Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60P lt 001
Graft Sağkalımı
()
Zaman (ay)
CMV yok (n = 193)
CMV hastalığı (n = 63)
Renal tx Sonrası
Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri
Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81
İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)
CMV-Akut Rejeksiyon Riski
477 boumlbrek transplantında
ndash CMV infeksiyonu
ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml
Sagedal S Am J Transplant 2002
Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28
CMV-Kronik Rejeksiyon Riski
Solez K et al Transplantation 1998
SOTrsquoda CMV Youmlnetimi
Proflaksi
Preemptif tedavi Tedavi
CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi
Proflaksi Preemptiv Tedavi
Hastalık Aktif Enfeksiyon
Latent Enfeksiyon
Viremi Semptomlar
-100 guumln suumlreyle
-Asemptomatik viral
yuumlk takibi
-Optimal cut off
-Semptomdan oumlnce
antiviral tedavi
Etkene youmlnelik tedavi
10-100200 guumln antiviral
Uygulanacak grup
-Yuumlksek risklilere (D+ R-)
-Tuumlm hastalara ( R+)
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
İndirekt etki
Allograft Rejeksiyonu
Kronik
Ateroskleroz
BObliterans
Vanis bile duct send
Akut Allograft Hasarı
Sistemik İmmunsupresyon
Fırsatccedilı infeksiyonlar
Dropulic LK Adv Stud Med 2006
Hjelmesaeth J Diabetologia 2004
Funch DP Am J Transplant 2005
CMV ile infekte olmuş
TNF
IFN
HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz
Tcrsquoye farklılaşma
Aktive olmuş T huumlcreleri
CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır
Waldman WJ et al Transplantation 1998
Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337
Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır
CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi
Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60P lt 001
Graft Sağkalımı
()
Zaman (ay)
CMV yok (n = 193)
CMV hastalığı (n = 63)
Renal tx Sonrası
Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri
Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81
İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)
CMV-Akut Rejeksiyon Riski
477 boumlbrek transplantında
ndash CMV infeksiyonu
ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml
Sagedal S Am J Transplant 2002
Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28
CMV-Kronik Rejeksiyon Riski
Solez K et al Transplantation 1998
SOTrsquoda CMV Youmlnetimi
Proflaksi
Preemptif tedavi Tedavi
CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi
Proflaksi Preemptiv Tedavi
Hastalık Aktif Enfeksiyon
Latent Enfeksiyon
Viremi Semptomlar
-100 guumln suumlreyle
-Asemptomatik viral
yuumlk takibi
-Optimal cut off
-Semptomdan oumlnce
antiviral tedavi
Etkene youmlnelik tedavi
10-100200 guumln antiviral
Uygulanacak grup
-Yuumlksek risklilere (D+ R-)
-Tuumlm hastalara ( R+)
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
CMV ile infekte olmuş
TNF
IFN
HLD DR HLA Klass I ICAM-1 VCAM-1 Sitoliz
Tcrsquoye farklılaşma
Aktive olmuş T huumlcreleri
CMV allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır
Waldman WJ et al Transplantation 1998
Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337
Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır
CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi
Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60P lt 001
Graft Sağkalımı
()
Zaman (ay)
CMV yok (n = 193)
CMV hastalığı (n = 63)
Renal tx Sonrası
Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri
Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81
İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)
CMV-Akut Rejeksiyon Riski
477 boumlbrek transplantında
ndash CMV infeksiyonu
ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml
Sagedal S Am J Transplant 2002
Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28
CMV-Kronik Rejeksiyon Riski
Solez K et al Transplantation 1998
SOTrsquoda CMV Youmlnetimi
Proflaksi
Preemptif tedavi Tedavi
CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi
Proflaksi Preemptiv Tedavi
Hastalık Aktif Enfeksiyon
Latent Enfeksiyon
Viremi Semptomlar
-100 guumln suumlreyle
-Asemptomatik viral
yuumlk takibi
-Optimal cut off
-Semptomdan oumlnce
antiviral tedavi
Etkene youmlnelik tedavi
10-100200 guumln antiviral
Uygulanacak grup
-Yuumlksek risklilere (D+ R-)
-Tuumlm hastalara ( R+)
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
Sagedal S et al Kidney International Vol 66 (2004) pp 329ndash337
Post-tx ilk 100 guumlndeki asemptomatik CMV enfeksiyonu graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır
CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi
Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60P lt 001
Graft Sağkalımı
()
Zaman (ay)
CMV yok (n = 193)
CMV hastalığı (n = 63)
Renal tx Sonrası
Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri
Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81
İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)
CMV-Akut Rejeksiyon Riski
477 boumlbrek transplantında
ndash CMV infeksiyonu
ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml
Sagedal S Am J Transplant 2002
Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28
CMV-Kronik Rejeksiyon Riski
Solez K et al Transplantation 1998
SOTrsquoda CMV Youmlnetimi
Proflaksi
Preemptif tedavi Tedavi
CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi
Proflaksi Preemptiv Tedavi
Hastalık Aktif Enfeksiyon
Latent Enfeksiyon
Viremi Semptomlar
-100 guumln suumlreyle
-Asemptomatik viral
yuumlk takibi
-Optimal cut off
-Semptomdan oumlnce
antiviral tedavi
Etkene youmlnelik tedavi
10-100200 guumln antiviral
Uygulanacak grup
-Yuumlksek risklilere (D+ R-)
-Tuumlm hastalara ( R+)
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
CMV Hastalığı - Graft Sağkalımı İlişkisi
Giral M et al J Am Soc Nephrol 2001121758-1763
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60P lt 001
Graft Sağkalımı
()
Zaman (ay)
CMV yok (n = 193)
CMV hastalığı (n = 63)
Renal tx Sonrası
Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri
Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81
İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)
CMV-Akut Rejeksiyon Riski
477 boumlbrek transplantında
ndash CMV infeksiyonu
ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml
Sagedal S Am J Transplant 2002
Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28
CMV-Kronik Rejeksiyon Riski
Solez K et al Transplantation 1998
SOTrsquoda CMV Youmlnetimi
Proflaksi
Preemptif tedavi Tedavi
CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi
Proflaksi Preemptiv Tedavi
Hastalık Aktif Enfeksiyon
Latent Enfeksiyon
Viremi Semptomlar
-100 guumln suumlreyle
-Asemptomatik viral
yuumlk takibi
-Optimal cut off
-Semptomdan oumlnce
antiviral tedavi
Etkene youmlnelik tedavi
10-100200 guumln antiviral
Uygulanacak grup
-Yuumlksek risklilere (D+ R-)
-Tuumlm hastalara ( R+)
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
Renal tx Sonrası
Kardiyovaskuumller mortalite iccedilin bağımsız risk faktoumlrleri
Kalil RSN et al Am J Transplant 2003 379-81
İleri yaş (p lt 0004) Diyabet (p lt 004) CMV seropozitivite (p lt 001)
CMV-Akut Rejeksiyon Riski
477 boumlbrek transplantında
ndash CMV infeksiyonu
ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml
Sagedal S Am J Transplant 2002
Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28
CMV-Kronik Rejeksiyon Riski
Solez K et al Transplantation 1998
SOTrsquoda CMV Youmlnetimi
Proflaksi
Preemptif tedavi Tedavi
CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi
Proflaksi Preemptiv Tedavi
Hastalık Aktif Enfeksiyon
Latent Enfeksiyon
Viremi Semptomlar
-100 guumln suumlreyle
-Asemptomatik viral
yuumlk takibi
-Optimal cut off
-Semptomdan oumlnce
antiviral tedavi
Etkene youmlnelik tedavi
10-100200 guumln antiviral
Uygulanacak grup
-Yuumlksek risklilere (D+ R-)
-Tuumlm hastalara ( R+)
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
CMV-Akut Rejeksiyon Riski
477 boumlbrek transplantında
ndash CMV infeksiyonu
ndash CMV hastalığı Akut Rejeksiyon iccedilin bağımsız risk faktoumlruuml
Sagedal S Am J Transplant 2002
Post TX CMV infeksiyon varlığında kronik rejeksiyon varlığı 28
CMV-Kronik Rejeksiyon Riski
Solez K et al Transplantation 1998
SOTrsquoda CMV Youmlnetimi
Proflaksi
Preemptif tedavi Tedavi
CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi
Proflaksi Preemptiv Tedavi
Hastalık Aktif Enfeksiyon
Latent Enfeksiyon
Viremi Semptomlar
-100 guumln suumlreyle
-Asemptomatik viral
yuumlk takibi
-Optimal cut off
-Semptomdan oumlnce
antiviral tedavi
Etkene youmlnelik tedavi
10-100200 guumln antiviral
Uygulanacak grup
-Yuumlksek risklilere (D+ R-)
-Tuumlm hastalara ( R+)
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
SOTrsquoda CMV Youmlnetimi
Proflaksi
Preemptif tedavi Tedavi
CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi
Proflaksi Preemptiv Tedavi
Hastalık Aktif Enfeksiyon
Latent Enfeksiyon
Viremi Semptomlar
-100 guumln suumlreyle
-Asemptomatik viral
yuumlk takibi
-Optimal cut off
-Semptomdan oumlnce
antiviral tedavi
Etkene youmlnelik tedavi
10-100200 guumln antiviral
Uygulanacak grup
-Yuumlksek risklilere (D+ R-)
-Tuumlm hastalara ( R+)
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
CMV Enfeksiyonunun youmlnetimi
Proflaksi Preemptiv Tedavi
Hastalık Aktif Enfeksiyon
Latent Enfeksiyon
Viremi Semptomlar
-100 guumln suumlreyle
-Asemptomatik viral
yuumlk takibi
-Optimal cut off
-Semptomdan oumlnce
antiviral tedavi
Etkene youmlnelik tedavi
10-100200 guumln antiviral
Uygulanacak grup
-Yuumlksek risklilere (D+ R-)
-Tuumlm hastalara ( R+)
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
Proflaksi X Preemptive Etki Proflaksi Preemptiv
CMV hastalığı +++ +++
Geccedil CMV hastalığı ++ -
Relaps başarısızlık ++ ++
Fırsatccedilı infeksiyonlar +++ +
Uzamış greft suumlrviyi ++ -
Rejeksiyonu oumlnleme ++ -
Surviy ++ -
Diğer viruslar + -
Posttransplant lenfoma + -
Kaposi Sarkomu + -
Guumlvenirlik ++ +++
Kolay uygulanabilirlik +++ +
Duumlşuumlk ilaccedil maliyeti + +++
Duumlşuumlk takip maliyeti +++ +
Direnccedilli CMV ++ + Kotton CN Transplantation 2010
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
Preemptiv mi başlayalım proflaksi mi
Yuumlksek riskli hastalarda proflaksi
Akciğer Barsak alıcıları (R+-)
D+R- transplantasyon
Lenfosit deplese edici immuumlnsuumlpresif ajanlarla tedavi sırasında
ndash OKT3
ndash ATG
Lumbrereas C (ESGCIH) CMI 2014 RazonableRR (ASTIDSG) AJT 2013
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
Preemptif tedavi yaklaşımı
Cut off değer belirle
12-16 haftaya kadar haftalık
CMV PCR
Valgansiklovir iv gansiklovir
Pozitiflik 1 veya 2 negatif sonuccedil elde edene
kadar tedavi
Haftalık CMV PCR
Eski duumlzen
Razonable 2013
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
CMV Hastalığında Tedavi
bull İmmuumlnsupresyonu azaltma (orta- ağır hastalıkta)
bull Ağır infeksiyonlarda Gansiklovir IV (2 x 5mgkg)
bull Hafif infeksiyonlarda Valgansiklovir (2x900 mg )
bull Optimal tedavi suumlresi
bull Haftalık viremi takibi iki kez negatif sonuccedil
bull En az iki hafta
bull Sekonder proflaksi (1-3 ay)
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
Hastalık tedavisinde zorluklar
1Rekuumlrren CMV hastalığı
bull Risk faktoumlrleri
bull Primer CMV infeksiyonu
bull Kadavradan transplantasyon
bull Yuumlksek viral yuumlk
bull Viral persistans
bull Multiorgan tutulumu
bull Rejeksiyon tedavisi
2Antiviral ( Gansiklovir) direnci
bull Risk faktoumlrleri
bull Uzamış antiviral maruziyeti
bull İmmuumlnsupresyonun derin olması
bull Primer infeksiyon
bull Duumlşuumlk doz antiviral verilmesi
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
Antiviral direnci
ndash İmmuumlnsuumlpresif dozunu azalt
ndash Gansiklovir + Foscarnet
ndash Gansiklovir dozunu arttır ( 2 x10mgkg)
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
Lurain NS Chou S 2010 Myhre HA 2011 Fisher CE 2017
Boumlbrek tx CMV enfeksiyonu veya hastalığında direnccedil 1-2
GANSİKLOVİR DİRENCİ
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
2 hafta uygun dozda gansiklovir tedavisine rağmen artandeğişmeyen viral yuumlk
İmmuumlnsupresyonu azalt Genotipik direnccedil testi + ise
Ciddi olmayan CMV hastalığı Ciddi CMV hastalığı
Foskarnete geccedilekle
60 mgkg 8 saatte bir
Ciddi nefrotoksik Yoğun hidrasyon
Gansiklovir dozunu 10 mgkg 2x1 ccedilık veya
foskarnet
GANSİKLOVİR DİRENCİ
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
J Neurovirol 2010 Mar16(2)174-8 doi 10310913550281003682539
Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient
Arslan F1 Tabak F Avşar E Midilli K Mert A Ozaras R Soysal T Ozturk R Ferhanoglu B
a 41-year-old patient a bone marrow transplantdeveloped cytomegalovirus (CNV) retinitis and encephalitis under the ganciclovir maintenance treatment Analysis of sequential viral isolates recovered from the patients cerebrospinal fluid and blood showed CMV DNA with a UL97 mutation (M460V) known to confer ganciclovir resistance Foscarnet resistance mutations were not found
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
UumlLKEMİZDE DİRENCcedil
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
BK VIRUS
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
BK VİRUS
Polyomaviruumls
ndash Ccedilift sarmallı DNA virusu
ndash 13 uumlyesi var
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
Epidemiyoloji
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
İmmuumln sağlamlarda reaktivasyon 10(viruumlri) semptomsuz
İmmuumln yetmezliklerde viruumlri ve viremi 90
ndash Genelde asemptomatik
ndash Bilinen 5 suş hastalık yapıyor
bull Doku hasarıyla giden viral enfeksiyonlar
bull Proliferatif hastalık ve neoplazmlar (Merkell huumlcreli karsinoma gb)
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
Doku hasarıyla giden polyoma virus enfeksiyonları
ndash BKV ( Boumlbrek dokusu)
bull Polyoma Viruumls Nefropatisi PVN
bull Hemorajik sistit
ndash JCV ( Beyin dokusu)
bull Progresif multifokal loumlkoensefalopati
ndash New Jersey Polyoma (goumlz)
bull Retinal koumlrluumlk
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
Boumlbrek alıcılarında Polyoma Enfeksiyonu
bull Boumlbrek alıcılarında 1-10 oranında polyoma viruumls ilişkili nefropati (PyVAN)
bull BKV
bull 10-20 BKV+ JCV
bull Nadiren izole JCV veya SV40Virus
Yuumlksek duumlzey viruumlri
13rsquouuml viremi PyVAN Greft kaybı
10-90
Ramos E 2002
Wadei HM 2006
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
PVN grade-1
Sınırlı PVN replikasyonu ve minimal fibrozis
graft kaybı 10
PVN grade-2
Daha yuumlksek PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 30
PVN grade-3
En fazla histolojik PVN replikasyonu ve fibrozis
graft kaybı 50
Banff ccedilalışma grubu Am J transplant 2014
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
Buguumln iccedilin transplantasyon hastalıklarındaki tanı takip protokoluuml Transplantasyon sonrası BKVviruumlri ve viremi takibi
Tuumlm PVN hastalarında viral replikasyon olur
Viremi ve viruumlri olan hastaların ccedilok azında PVN olur
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
Viral yuumlk İdrarda gt 7log10 Kanda gt 4log10
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
PCR nin pozitif prediktif değerini arttırmak iccedilin
Viremi4log10
Viruumlri 7log10
KESİN TANI
ndash PCR standart değil
ndash BKV siz polyomalar
ndash 17 PVN siz 4log10 viremik hasta
Singh 2009
Dadhania 2008
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
İlk 2 yıl en az 3 ayda bir
Sonrasında yılda bir (posttranspant 5 yıla kadar)
Hastaların80-90rsquoı PyVAN greft fonksiyonlarında bozulmaya yol accedilmadan saptanabilir
MALİYET ETKİN
Hirsch 2013
Tarama Etkin antiviral tedavi olmaması nedeniyle hastaların BKV accedilısından taranması ve takibi ccedilok oumlnemli
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
İdrarda polyoma-haufen (kuumlme) testi
Hasarlanmış tuumlbuumlllerde ccediloğalan Virusların konak huumlcresini patlatarak tuumlbuumller luumlmende oluşturdukları silendirler
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
Kesin PVN Biyopsi ile kanıtlanmış olgular
Olası PVN BKV replikasyonu goumlsteren pVN biyopsi sonuccedilları olmayan tuumlbuumller hasarlanma saptanan hastalar ( muhtemel yanlış negatif biyopsi)
rejeksiyon- olası PVN
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
BK VIRUS YOumlNETIMI
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
Patolojik goumlruumlntuumlnuumln en ccedilok karıştığı durum
REJEKSİYON
TEDAVİ
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
DUumlŞUumlK DOZ
REJEKSİYON
BK NEFROPATİSİ
BK VİREMİSİ
YUumlKSEK DOZ
GREFT KAYBI
İMMUumlNSUPRESYON
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
İmmuumlnsupresyonun azaltılmasıGoumlzlemsel ccedilalışmalarda başarı 85
Strateji1 Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatiflerin50 azaltılmasıveya kesilmesi
TEDAVİ
Strateji2- Antiproliferatif ilaccedilların 50 azaltılması Kalsinoumlrin inhibitoumlruumlnuumln 25-50 azaltılması Antiproliferatif ilaccedilların kesilmesi
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
İmmuumlnsupresyonun azaltılması rağmen devam eden viremi varlığında denenebilecek ilaccedillar -IVIG (02-20 gkg) -Sidofovir (sitozin nuumlkleozid analoğu) 025-1mgkg 1-3 hafta arayla -Leflunomid (ptotein kinaz inhibitoumlruuml) -Florokinolonlar (Helikaz inhibitoumlruuml DNA topoizomeraz inhibitoumlruuml)
Kar ndash zarar oranı dikkate alınmalı
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
EBV ENFEKSİYONLARI
EBV gamma Herpes grubuna dahil bir DNA virusu
Seropozitiflik 90
Primer hastalık sınırlıdır
ndash Asemptomatik
ndash Enfeksiyoumlz mononuumlkleoz
ndash Spesifik organ tutulumları (hepatit pnoumlmonit GİS semptomları gb)
İmmuumlnkompetan konakta viruumls Bellek B huumlcrelerinde latent kalır
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
PTLD
Transplant sonrası immuumlnsistemin bozulmasıyla başta PTLD olmak uumlzere proliferatif hastalıklara doumlnuumlşebilir
Seronegatif alıcı adayları primer enfeksiyona ve PTLDrsquoye daha duyarlıdır Bu nedenle ccedilocuk alıcılarda daha sık goumlruumlluumlr
Transplantasyon sonrası ilk yıl gelişen PTLD erken PTLD olarak isimlendiriliyor
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
Transplantasyon sonrası PTLD insidansı (07- 4)
PTLD- EBV viremisi 68-80
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
Transplantasyon sonrası viral yuumlk takibi
Tanı ve tedavi yanıtındaki yeri hala net değil
Laboratuvarlar arasında ciddi farklılıklar mevcut (2011rsquode WHO EBV iccedilin Uluslararası Biyolojik Standart )
Yuumlksek viral yuumlk PTLD ile ilişkili tx sonrası ilk 1 yılda primer EBV enfeksiyonu PTLD accedilısından daha riskli
Yuumlksek riskli grupta PTLDrsquoyi oumlnlemek iccedilin kantitatif viral yuumlk takibini destekleyen ccedilalışmalar mevcut ama duumlşuumlk riskli popuumllasyonda bu yaklaşımı destekleyecek yeterli veri yok rutin oumlnerilmiyor
İzlem sıklığı belirlenmemiş (Bazı ccedilalışmalar yuumlksek risk doumlneminde haftalık izlem oumlneriyor)
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120
PTLD riski
İnce
barsak
32 Pankreaskalp akciğer karaciğer3-12
Boumlbrek
1-2
U D Allen et al American Journal of
Transplantation 2013 13 107ndash120