utilização de imunossupressores e agentes biológicos nas pneumopatias intersticiais associadas...
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Utilização de imunossupressores e agentes
biológicos nas pneumopatias intersticiais
associadas às colagenoses.
Ronaldo A. Kairalla Disciplina de Pneumologia - InCor
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Brasil
Núcleo de Tórax – Hospital Sírio Libanês
SBPT - 11º Curso Nacional de Atualização em Pneumologia19 a 21 de Abril de 2012, Rio de Janeiro
Sem conflito de interesses
Ronaldo A. Kairalla
Disciplina de Pneumologia - InCor Facuildade de Medicina da Universidade de São Paulo -
Brasil
• Azatioprina: ES, PM/ASS. SS, AR
• Ciclofosfamida: ES, LES, PM/ASS
• Micofenolato: ES, PM/ASS
• Metotrexate: AR, ES
• Ciclosporina-Tacrolimus: PM/ASS
DIP em ColagenosesImunossupressores
• Quando são utilizados?
– Poupadores de corticóide
– Doenças resistentes
• Pneumologista:
– Indicações
– Manejo das drogas
– Efeitos colaterais
– Pneumopatia secundária
DIP em ColagenosesImunossupressores
• Azatioprina
– Análogo da purina
– Metabol. hepática e hemáceas - 6-mercatopurina (ativo)
– Enzima - tiopurina metiltransferase (TPMT)
– Deficiência da TPMT > risco de toxicidade (1:300)
– Dose: 50 mg/dia (início) – 2 a 3 mg/Kg/dia
– Toxicidade: hepática, GI, hemato, infecções
– Monitorização: enzimas hepática e hemograma, cada 2
semanas no 1O mes, a seguir mensal.
DIP em ColagenosesImunossupressores
Meyer et al. Clin Chest Med, 2010.
• Ciclofosfamida
– Alquilante sintético
– Metabolização hepática e renal
– Dose
• Oral: 2 mg/Kg/dia (pela manhã)
• EV: 750 mg/m2 (início) até 1g/m2 (hidratação prévia)
– Toxicidade: bexiga, hemato, infertilidade, infecções
oportunistas (P. carinii),, cancer?
– Monitorização: hemograma frequente (leuco ~ 3500),
urina 1, função renal.
DIP em ColagenosesImunossupressores
Meyer et al. Clin Chest Med, 2010.
• Micofenolato
– Inibidor da via das purinas
– Metabolização intestinal Ácido Micofenólico (ativo)
– Dose
• MMF: 1,5 a 3 g/dia, em 2 doses
• MMF entérico: 1080 a 2160 mg/dia, em 2 doses
– Toxicidade: GI, hemato, infecções oportunistas,
cancer? - melhor tolerado
– Monitorização: hemograma frequente, função renal
DIP em ColagenosesImunossupressores
Meyer et al. Clin Chest Med, 2010.
• Metotrexato
– Análogo do ácido fólico
– Metabolização hepática – ativo por 7 dias
– Dose: 7,5 mg/semanal (início), 25 mg/semanal (máx)
• Ácido fólico: 1 mg/dia ou 5 mg no dia seguinte.
– Toxicidade: GI, hepática, hemato, pulmonar,
– Monitorização: enzimas hepática, função renal,
hemograma
DIP em ColagenosesImunossupressores
Meyer et al. Clin Chest Med, 2010.
Miopatias InflamatóriasTratamento
Miopatias InflamatóriasTratamento
• Não há estudos prospectivos randomizados
• Maioria dos pacientes - corticosteróides como droga
inicial
– 50% resposta (Schwarz MI et al. Medicine 1976)
• Azatioprina – associada ao CE – melhor (Bunch TW. Arthritis
Rheum. 1981)
• Ciclofosfamida – opção para azatioprina
• Ciclosporina – resistênca
• Metotrexate – pouco utilizado
Fathi. Semin Respir Crit Care Med 2007.
Kalluri. Clin Chest Med, 2010
16/08/2009 17/02/2010
Miopatias InflamatóriasTratamento - CE + Azatioprina
06/09 12/09 04/10
08/10
CVF(L) 0,66 1,31 1,93
2,16
VEF1 (L) 0,55 1,03 1,5
1,74
CPT (L) 1,88 2,45
3,07
DCO 5,1 6,7
7,0
Miopatias InflamatóriasTratamento - CE + Azatioprina
• 17 pacientes – refratários
ou agressiva
• Ciclo (300–800 mg/m2) + Pred
• Melhora em 11
• Bem tolerado
Yamasaki et al. Rheumatol, 2007.
Miopatias InflamatóriasTratamento - Ciclofosfamida
Miopatias InflamatóriasTratamento - Ciclofosfamida
1995 2008Evolução longo prazo
Miopatias InflamatóriasTratamento
CiclosporinaDIP refratária – PM (ASS)
Kotani et al. Clin Rheumatol, 2011
• 15 pacientes – 2 < 3 meses (excluídos)
– refratários ou agressiva
• Tacrolimus 2x/dia (0.075 mg/kg)
– conc. plasmática de 5–20 ng/mL
Wilkes et al. Arthritis Rheum, 2005.
TACROLIMUS TREATMENT OF ANTISYNTHETASE-ASSOCIATED ILD
Miopatias InflamatóriasTratamento - Tacrolimus
TACROLIMUS TREATMENT OF ANTISYNTHETASE-ASSOCIATED ILD
Miopatias InflamatóriasTratamento - Tacrolimus
Wilkes et al. Arthritis Rheum, 2005.
MicofenolatoDIP – PM (ASS)
Morganroth et al. Arthritis Care Res, 2011
• 4 pacientes – substituindo prednisona
Miopatias InflamatóriasTratamento
Kalluri. Clin Chest Med, 2010
• Habitualmente boa resposta
• Pode ser demorada – insistir no tratamento – 2 anos
• Nos casos sugestivos de Pneumonia em Organização – CE
• NSIP – associar imunossupressor (Aza ou Micofenolato)
• Falência –ciclosporina ou tacrolimus
• Pneumonite Aguda –
• pulsoterapia metilpred. – Imunoglobulina e plasmaferese
Fathi. Semin Respir Crit Care Med 2007.
Kalluri. Clin Chest Med, 2010
Miopatias InflamatóriasTratamento
Síndrome de SjogrenTratamento
Síndrome de SjogrenTratamento
• Poucos estudos
controlados
• Avaliar progressão das
alterações pulmonares
para tratar
• Habitualmente CE + IS
• Azatioprina é o mais
utilizado
Deheinzelin et al. Am J Respir Crit Care Med, 1996
Azatiopriona
Síndrome de SjogrenTratamento
Parambil et al. Chest, 2006
Davidson et al. Ann Rheum Dis, 2000.
Síndrome de SjogrenTratamento
• Evolução a Longo Prazo sem Tratamento
Síndrome de SjogrenTratamento
• Pacientes assintomáticos, com alteração
tomográfica: avaliação cada 6 a 12 meses
• Pacientes sintomáticos com progressão:
iniciar tratamento – CE + IS
• Hiperplasia nodular linfóide: geralmente não
necessita de tratamento
• Iniciado tratamento manter por 1 a 2 anos,
caso haja resposta
Carvalho et al. UpToDate, 2011.
LESTratamento
• Pneumonia Intersticial Aguda
– Metilprednisolona
– Pulso de Ciclofosfamida
– Micofenolato
Kamen & Strange. Clin Chest Med, 2010
LESTratamento
• Shrinking Lung
– Corticóide
– Imunossupressor
• Graus variados de resposta
Kamen & Strange. Clin Chest Med, 2010
Dificuldades na avaliação de tratamento
• Evolução lenta na maior parte dos casos
• Mortalidade baixa
• Pacientes podem ficar estáveis por vários anos
• Resultados conflitantes
• Poucos estudos a longo prazo > 1 ano
• Subpopulações diferentes?
Esclerodermia Tratamento
Steen VD. Arthritis Rheum, 1994.
Esclerodermia Tratamento
Ciclofosfamida
Latsi et al. Curr Opin Rheumatol, 2003.
Esclerodermia Tratamento
Tashkin, et al. NEJM, 2006
Ciclofosfamida
Esclerodermia Tratamento
• 158 pacientes
• 79 Ciclo oral 2
mg/Kg/dia• 79 placebo
• Seguimento 1 ano
• Ganho de 2,5% CVF
• DCO – não houve
• 45 pacientes
• 22 Ciclo mensal 600mg/m2 (6 meses) + Aza 2,5 mg/Kg (6 meses)
• 23 placebo
• Tendência de melhora da CVF
Hoyles, et al. Arthr & Rheum, 2006
Ciclofosfamida EV seguida de Azatioprina
Esclerodermia Tratamento
• 145 pacientes iniciais
• 57 Ciclo oral 2 mg/Kg
• 56 placebo
• Tratamento 1 ano
• Seguimento 2 anos
• Perda do ganho após 1 ano
Ciclofosfamida
Esclerodermia Tratamento
Tashkin, et al. Am J Resp Crit Care Med, 2007
• 18 pacientes
• 9 Ciclo 1g/m2
• 9 Ciclo 1g/m2 + Prednisona (60-10 mg/Kg/dia)
• Tratamento por 1 ano
• Seguimento 3 anos: sem diferença na mortalidade
Esclerodermia Tratamento
Domiciano et al. Clin Rheumatol, 2010.
• NSIP biópsia pulmonar:
Ciclofosfamida x ciclofosfamida + prednisona
• Seguimento 3 anos: sem diferença na função pulmonar
• Corticóide beneficia somente a lesão cutânea
Esclerodermia Tratamento
Domiciano et al. Clin Rheumatol, 2010.
• NSIP biópsia pulmonar:
Ciclofosfamida x ciclofosfamida + prednisona
Ciclofosfamida: metanálise (estudos controlados)
Esclerodermia Tratamento
Nannini et al. Arthr Res Ther, 2008.
Ciclofosfamida: metanálise (estudos observacionais)
Esclerodermia Tratamento
Nannini et al. Arthr Res Ther, 2008.
Esclerodermia Tratamento
Nannini et al. Arthr Res Ther, 2008.
• Ciclofosfamida - metanálise
• Os autores concluem que o ganho é pequeno
• Não são incluídos pacientes em progressão
• Benefício indefinido
• 13 pacientes:
• Micofenolato Mofetil 1g/dia
• Resposta positiva para CVF, mas não para DCO
Esclerodermia Tratamento
Gerbino et al. Chest, 2008.
• Micofenolato Mofetil
• 17 pacientes:
• Micofenolato Mofetil 1g/dia
• Estabilização: Função Pulmonar e
TC
Esclerodermia Tratamento
Zamora et al. Respir Med, 2008.
• Micofenolato Mofetil
MicofenolatoDIP - ES
Simeón-Aznar et al. Clin Rheumatol, 2011
• 14 pacientes – com tratamentos prévios CYC,
AZA
150 pacientes – 12 centros
MMF x Ciclofosfamida oral
2 anos MMF x 1 ano CCF + 1 ano placebo
Objetivo primário: CVF em 2 anos
Esclerodermia Tratamento
Quando Tratar?
• Deteriorização nos últimos 6-12 meses –
PFP/TC
• Doença extensa (PFP/TC)
• Duração da doença < 5 anos
• Scl-70 +
• Vidro-fosco na TC – “NSIP”
• Envolvimento cutâneo difuso?
Esclerodermia Tratamento
Latsi et al. Curr Opin Rheumatol, 2003.
• Conclusão
• Não são todos pacientes com envolvimento pulmonar que necessitam tratamento
• Período de observação inicial
• Ciclofosfamida pode ser benéfica em um subgrupo
• Micofenolato Mofetil parece ser eficaz
Esclerodermia Tratamento
• Não há estudos controlados
• Evolução progressiva – UIP??
• Independente da doença sistêmica?
• Relevância do tabagismo!!
• Habitualmente são tratados:
• Progressão clínica-funcional
• Corticóide + IS
• Pouca resposta – exceção BOOP
Doença Intersticial
Artrite ReumatóideTratamento
Antin-Ozerkis et al. Clin Chest Med, 2010
Artrite ReumatóideTratamento
Rojas-Serrano et al. Reumatol Clin. 2012
• 6 meses de seguimento com CE + IS
• Drogas desenvolvidas para agir num objetivo
específico da cascata inflamatória/imunológica
• Vários medicamentos surgiram nos últimos
anos, resultando num marco para o
tratamento das DTC
• Atualmente estão aprovados 2 grupos:
– Inibidores de Citoquinas: fator de necrose
tumoral (TNF), Interleucinas (IL-1 and IL-6)
– Inibidores de LinfócitosPanopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011
Agentes Biológicos
• Inibidores de Citoquinas
– Etanercept - receptor solúvel do TNF
– Infliximab, Adalimumab, Golimumab e Certolizumab -anticorpos monoclonais anti-TNF
– Anakinra - antagonista do receptor de IL-1
– Tocilizumab - anticorpos monoclonais anti-receptor de IL-6
• Inibidores de Linfócitos
– Rituximab - anticorpo monoclonal anti-CD20
– Abatacept - agente anti- célula T (CTLA-4-Ig).
Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011
Agentes Biológicos
• Aprovados para – AR, ARJ, Psoríase,
Espondiloartrites e Enfermidades Inflamatórias
Intestinais.
• Off-label: LES, Sjogren, Esclerodermia,
Polimiosite, Vasculites...
• Precauções:
– Medicamentos com efeitos adversos
– Ausencia de estudos controlados
– Efeitos a longo prazo desconhecidosPanopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011
Agentes Biológicos
TNF: mediador proinflamatório que participa de várias
condições inflamatórias, infecciosas e autoimunes.
Participa do desenvolvimento de imunidade durante infecções,
mas, expressão aumentada pode desencadear inflamação
cronica e autoimunidade.
+ de 2 milhões de pacientes, principalmente com AR, já foram
tratados: benefício evidente, efeito colateral aceitável.
Eficaz no comprometimento pulmonar??
Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011
Anti - TNF
Relatos iniciais isolados de eficácia em AR
Série de relatos de piora do quadro pulmonar
Anti – TNFDIP - AR
Vassalo et al. Chest, 2002
Ionoue et al. Chest, 2003Bargagli et al. Eur Respir J, 2004Perez-Alvarez et al. Semin Arthritis Rheum. 2011
122 casos de DIP induzidas por Anti-TNF
Perez-Alvarez et al. Semin Arthritis Rheum. 2011
Anti - TNF
122 casos de DIP induzidas por Anti-TNF
Perez-Alvarez et al. Semin Arthritis Rheum. 2011
Anti - TNF
Infliximab
AR
Dixon et al Ann Rheum Dis, 2010
• 367 pacientes DIP-AR:
– 299 tratados com anti-TNF
– 68 tratados com DMARDs
Anti – TNFDIP - AR
Dixon et al Ann Rheum Dis, 2010
Anti – TNFDIP - AR
• Não deve ser utilizado para o tratamento da
DIP-AR
• Na presença de NIP-AR, anti-TNF deve ser
utilizado com precauções.
Relatos de eficácia no controle da lesão de pele.
Não há estudos consistentes quanto a DIP-ES
Anti – TNFDIP - ES
Phumethum et al. J Rheumatol, 2010
Anticorpo monoclonal humano contra CD20
Aprovado para um uso em Linfoma, recentemente em AR.
Relatos de eficácia em DIP relacionadas a DTC.
Relatos de lesão pulmonar induzida pelo Rituximab
Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011
Rituximab
RituximabDIP retratária
Keir et al. Eur Respir J, 2012
CVF
DLCO
• RTX – anti CD20
• 11 pacientes – refratários
ou agressiva
• RTX – 1000 mg dias 0 e
14
• Melhora em 7
• 1 óbito por infecção
Sem et al. Rheumatol, 2005.
Miopatias InflamatóriasTratamento - Rituximab
RituximabDIP refratária – PM (ASS)
Marie et al. Respir Med, 2012
DLCOCVF
CPKForça Muscular
RituximabEsclerodermia
• Poucos estudos avaliando a resposta
sistêmica ao tratamento
Phumethum et al. J Rheumatol, 2010
RituximabDIP - ES
• Relatos isolados de resposta pulmonar: TC e
funcional
NcGonagle et al, Rheumatol, 2008
Yoo. Rheumatol Int, 2010
RituximabDIP - ES
• 14 pacientes seguidos por 1 ano
– Melhora do Escore de Rodnan, CVF e DCO
Daoussis et al, Rheumatol, 2010
11 pacientes – refratários ou
agressiva
RTX – 1000 mg dias 0 e 14
Melhora em 7
1 óbito por infecção
Sem et al. Rheumatol, 2005.
RituximabDIP - PM
Relato de caso- recusa de CE, intolerancia AZA
RituximabP Linf – SS
Swartz et al. J Clin Rheumatol, 2011
RituximabDIP - AR
• Eficácia nos sintomas sitêmicos
comprovada.
• Quanto à DIP, não há definição.
Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011
121 casos relatados até Jun 2010
RituximabPneumonite Secundária
Hadjinicolaou et al. Rheumatology (Oxford). 2012
121 casos relatados até Jun 2010
RituximabPneumonite Secundária
Hadjinicolaou et al. Rheumatology (Oxford). 2012
Rituximab
Linfoma
• Anakinra - antagonista do receptor de IL-1
– Aprovado para AR, Espondilite e ARJ
• Tocilizumab - anti-receptor de IL-6
– Aprovado para AR e Castleman
• Abatacept - agente anti- célula T (CTLA-4-Ig)
– Aprovado para AR e ARJ
Não há relatos de uso em DIP ou de efeitos
colaterais pulmonaresPanopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011
Outros Agentes Biológicos
4 casos relatados até Jun 2010
TocilizumabPneumonite Secundária
Hadjinicolaou et al. Rheumatology (Oxford). 2012
Kawashiri et al. Rheumatol Int. 2010
• Conclusões
– Rituximab parece ser o medicamento com
maior potencial.
– Anti-TNF pouco efetivo, efeitos adversos.
– Devemos estar atento ao surgimento de
novas drogas – eficácia e efeitos adversos
pulmonares.
– Uso off-label deve ser feito com cautela
Agentes Biológicos no Comprometimento Pulmonar das DTC
– Individualizar o tratamento, pela doença e tipo de
acometimento pulmonar
– Em geral um período de observação pode ser feito
– Nas formas mais sintomáticas/progressivas:
tratamento agressivo – manter 1 a 2 anos
– Lembrar de: Aspiração Crônica, Tabagismo e
Exposições
DIP em ColagenosesTratamento