Use of Oral Fluconazole during Pregnancy and the Risk of Birth DefectDitte Mlgaard-Nielsen, M.Sc., Bjrn Pasternak, M.D., Ph.D., and Anders Hviid, Dr.Med.Sci.Rahmi Dwi Winarsih (2010730087)Pembimbing: dr. Helmina, Sp.OGKepaniteraan Klinik Obstetri & GinekologiRSIJ Cempaka Putih2015

P E N D A H U L U A NPengobatan flukonazol oral memiliki keterkaitan pada cacat lahir dalam 5 bayi dari ibu yang dirawat karena infeksi jamur berat dengan dosis 400-800 mg hampir setiap harinya atau selama trimester pertama kehamilan.Kecacatan yang mirip juga diamati pada hewan yang terpapar azole antifungal agents.Pada tahun 2011, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) mengeluarkan pengumuman mengenai kemungkinan risiko teratogenik dari pengobatan flukonazol dosis tinggi dalam jangka panjang.

P E N D A H U L U A NFDA pada kategori kehamilan untuk flukonazol berubah dari C ke D, dengan pengecualian penggunaan flukonazol, pada dosis tunggal 150 mg, untuk pengobatan kandidiasis vagina.Beberapa studi epidemiologi pada flukonazol oral (dengan dosis tunggal 150 mg) menunjukkan bahwa tidak ada keterkaitan dengan peningkatan risiko cacat lahir.Studi lain yang menilai hubungan antara cacat lahir dan antifungal agents (kebanyakan azol topikal atau obat yang tidak ditentukan), menunjukkan risiko tinggi dari hipoplasia jantung kiri dan hernia diafragma.

PENDAHULUANPenilaian potensi teratogenik oral azole antifungal agents penting, karena wanita hamil berada pada peningkatan risiko untuk kandidiasis vagina, yang merupakan indikasi paling sering untuk obat tersebut.Dalam sebuah registry-based cohort study, kami mengevaluasi hubungan antara paparan flukonazol oral pada trimester pertama dan risiko cacat lahir mayor, termasuk analisis dosis dan analisis cacat yang sebelumnya dikaitkan dengan azole antifungal agents.

METODEKami mengidentifikasi kohort secara nasional dari semua bayi lahir hidup yang lahir di Denmark antara 1 Januari 1996 sampai 31 Maret 2011, dari the Medical Birth Registry.Studi ini disetujui oleh the Danish Data Protection Agency.Informasi resep untuk flukonazol, itrakonazol, dan ketokonazol selama kehamilan diperoleh dari the National Prescription Registry.Kasus cacat lahir mayor diidentifikasi melalui the National Patient Register, yakni semua bayi yang memungkinkan untuk di follow up selama 1 tahun.

KRITERIA EKSKLUSIUsia kehamilan yang didasarkan pada ultrasonography.Bayi dengan usia kehamilan saat lahir tidak diketahui atau tidak mungkin (45 minggu).Wanita yang mengambil resep oral antifungal agents dalam waktu 4 minggu sebelum onset kehamilan.Wanita dengan diagnosis infeksi jamur selama dirawat di rumah sakit pada periode 4 minggu sebelum onset kehamilan sampai trimester pertama.Kasus cacat lahir minor (aberasi kromosom, sindrom genetik, sindrom cacat lahir yang diketahui penyebabnya, dan infeksi virus kongenital yang berkaitan dengan malformasi).

CACAT LAHIR MAYORCraniosynostosis.Cleft palate.Cleft lip.Other craniofacial defect.Middle ear defect.Limb defect.Limb-reduction defect.Polydactyly.Syndactyly.Diaphragmatic hernia.Heart defect.Tetralogy of Fallot.Pulmonary artery hypoplasia.Ventricular septal defect.Hypoplastic left heart.

ANALISIS STATISTIKAnalisis utama menyertakan paparan flukonazol atau paparan dosis flukonazol yang berbeda dan cacat lahir secara keseluruhan atau cacat lahir sebelumnya yang terkait dengan azole antifungal agents.Analisis sekunder termasuk paparan itrakonazol dan ketokonazol dan cacat lahir secara keseluruhan (data tidak dilampirkan pada penelitian ini).Analisis sensitivitas meneliti waktu paparan yang berbeda dan kriteria eksklusi untuk cacat lahir secara keseluruhan.

HASIL

DISKUSIDalam kelompok ini secara nasional, setiap paparan flukonazol oral atau dosis kumulatif 150, 300, atau 350-6000 mg selama trimester pertama kehamilan tidak dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan pada risiko cacat lahir secara keseluruhan, begitu juga paparan itrakonazol atau ketokonazol oral.Untuk studi ini, kami mengidentifikasi 15 kelahiran cacat yang telah dikaitkan dengan azole antifungal dan tidak menemukan bukti hubungan antara paparan flukonazol dari 14 kecacatan.Namun, risiko dari tetralogi Fallot adalah tiga kali lebih tinggi setelah terpapar flukonazol, dan peningkatan risiko ini ditemukan pada semua analisis.

DISKUSISehubungan dengan oral azole antifungal agents lainnya, temuan kami menunjukkan bahwa itrakonazol tidak mungkin dikaitkan dengan risiko cacat lahir secara keseluruhan dan bahwa ketokonazol tidak bersifat teratogen (data tidak dilampirkan pada penelitian ini).Temuan tersebut sesuai dengan hasil dari tiga penelitian-penelitian sebelumnya.

KESIMPULANPenelitian kohort ini memberikan informasi komprehensif untuk penggunaan flukonazol oral selama kehamilan dan menambahkan pengetahuan tentang itrakonazol dan ketokonazol.Analisis kami menunjukkan bahwa pada trimester pertama paparan flukonazol tidak terkait dengan risiko cacat lahir secara keseluruhan, termasuk analisis dosis flukonazol dan sebagian besar analisis cacat lahir sebelumnya.Meskipun flukonazol mungkin memberikan peningkatan risiko tetralogi Fallot, yang risiko absolutnya kecil dan hubungannya perlu dikonfirmarsi.

Golongan C: efek merugikan pada janin hewan dan belum ada data penelitian yang memadai pada ibuGolongan D: bukti risiko bagi janin manusia, tetapi manfaatnya mungkin menjamin pengguna**Onset kehamilan didefinisikan sebagai hari pertama haid terakhir, diperkirakan dengan pengurangan usia kehamilan dari tanggal lahir.**Kami menyelidiki 15 cacat lahir tertentu yang sebelumnya terkait dengan azole antifungal agents dalam laporan kasus, percobaan hewan reproduktif, atau penelitian observasional. Kami mendefinisikan kategori cacat lahir menurut the European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT).**Golongan D: bukti risiko bagi janin manusia, tetapi manfaatnya mungkin menjamin penggunaGolongan X: tidak boleh digunakan pada kehamilan*