Update TTP-HUS

Isabelle Binet

Nephrologie Transplantationsmedizin

TTP-HUS « a disease with multiple faces»

Update Physiopathologie

Update Diagnostik

Update Behandlung

Update Behandlungsstopp

TTP-HUS « a disease with multiple faces»

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Update Behandlungsstopp

TMA

Thrombotic microangiopathy, abbreviated TMA, is

a pathology that results in thrombosis in capillaries

and arterioles, due to an endothelial injury

Nomenklatur bei TMA

aHUS Unkontrollierte Komplement-Aktivierung

STEC-HUS Shiga-toxin produzierende E.Coli

(Komplement aktivierende Shigatoxin via

mannose-binding lectin MBL)

TTP Reduzierte ADAMTS13 Aktivität

(<10% Aktivität durch Auto-Ak gegen VWF

cleaving protease)

Laurence J. et al. Clin Adv Hematol Oncol 2016

Scully M. et al. J Thromb Haemost 2016

Kistler A. Praxis 2016

Ozaki M et al Kidney Int 2016

Hofer J et al Front Pediatr 2014

TMA ist eine systemische Krankheit

alle Organe können befallen werden

Niere Nierenversagen, Ischämie, HT

ZNS Kopfweh, fokale Ischämie, Epilepsie, Coma

Gastrointestinal Blutung, Ischämie, Durchfall

Lunge Lungenödem, Husten

Herz Arrhythmie, Troponin

Haut Petechien, Purpura, Gangräne

Schwäche, «dizziness»

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Komplement-Regulation in aHUS

Lectin pathway Bacteria

Classical pathway Antibodies,

immune complexes

Alternative pathway Spontaneously active

(“tick over”)

C3 Convertase C3bBb

C5 Convertase C4bC2aC3b

C5 Convertase C3bBbC3b

C3

C3a

C3b

C5

C5b

C5a

C6/C7/C8/C9

C3 Convertase C4bC2a

Inaktivierung und «Decay-

Beschleunigung» von C3b

Blockade von C5b-9 und MAC

Faktor H

Faktor I

Membrane Cofaktor Protein

Thrombomodulin

Complement-mediated

endothelial cell injury

TMA with transient

complement activation

(e.g. STEC HUS)

TMA with concomitant

complement activation

(e.g. Post HSCT TMA)

TMA with permanent

complement activation

(e.g. aHUS)

Teoh et al, Transfus Apher Sci 2016, courtesy Ch.Licht

Campistol et al, Nefrologia 2015; Loirat et al, Pediatr. Nephrol 2015, courtesy Ch.Licht

Die aHUS Krankheitsmanifestation

braucht risk und trigger Faktoren

Der Komplement-Genotyp bestimmt den

Krankheitsphenotyp

Triggers

Manifestation threshold

Predisposition none mild severe

Adaptiert von Riedl / Licht, Semin Thromb Hemost 2014

TTP-HUS « a disease with multiple faces»

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Diagnose muss rasch gestellt

werden «Zeit ist Organüberleben»

Diagnostik muss für alle Ursache vor Therapiebeginn stattfinden

Step 1

• Sinkendes Hb und sinkende Tc ohne DIC (mikroangiopathische Hämolyse)

• Neuro-, nephro-, systemische Krankheit

Step 2

• Diagnose thrombotische Mikroangiopathie notfallmässig bestätigen

• Fragmentozyten quantitativ, LDH und Haptoglobin, Coombs

• Wenn Diagnose steht Labor vor jeglichem Therapiebeginn ergänzen

Step 3

• Vitamin B12, C3,C4, Komplement Gesamtfunktion, Schwangerschaftstest

• ADAMTS13 Aktivität dringlich

• ACL, APS, Abeta2 GP, HCV, HIV, H1N1, Pneumokokkus

• «Genetikröhrchen» zum Einfrieren

• Stuhl auf EHEC (PCR) untersuchen

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TM

A-T

hera

pie

B12 Mangel B12 Substitution

Medikamentöse TMA MediStop ± PEX

Sekundäre TMA Behandlung von Grundkrankheit

Sonst idR PEX 100% Plasmaersatz durch FFP

Die Therapie basiert auf die Ursache

Platz von Steroide ist unklar !

Urs

ach

e-g

este

ue

rte

T

hera

pie

ADAMTS13 Aktivität <10% Rituxmab + Steroide

ADAMTS13 Aktivität normal / aHUS Eculizumab*

EHEC Pos evt Eculizumab (bei schwerem neuro.

/ nephro. / kardio. Befall)

Einsatz von Anti-MBL Ak ?

* Eculizumab anti-C5Ak:

- Meningokokken-Prophylaxe mit Amoxicilline erforderlich

- Ändert die Prognose insb. die renale / neuro Prognose

- PEX-Stopp mit Beginn von Eculizumab

Komplementblockade =

<20% Komplement-Aktivität

Wann Eculizumab stoppen ?

5’900 CHF/Amp

Ca. 600’000/Jahr

900mg/Woche für 4 Wochen danach 1200mg/2 Wochen

12 Amp. im 1. Monat danach 8 Amp/Monat

Eculizumab-Stopp

Consensus bei EHEC

Möglich nach 2-4 Gaben

Wenn Hämolyse im Griff und Neurologie gebessert

Unter engmaschigen Kontrollen

In aHUS

Kein Stopp wenn Recurrenz oder nach Transplantation

Wenn Genetik und Polymorphism negativ oder «low

risk» und Auslöser entfernt ?

Suche nach surrogate Markers

zB C3 und C5b-9 auf Endothelialzellen korreliert mit

aHUS Aktivität ie «EC complement deposition assay»

Take Home Message

Die thrombotische Mikroangiopathie ist eine Krankheit

des Endotheliums in allen Organen, es ist ein

Krankheitsspektrum

Die rasche Diagnosestellung ist essentiell für die

Prognose des Organbefalls und die Einleitung von

spezifischen therapeutischen Massnahmen

Aktuell ist die Komplement-Blockade durch anti-C5 Ak

die gold standard Therapie bei aHUS