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Labor Lademannbogen
Update Hepatitis C-Diagnostik
Christian NoahLabor LademannbogenHamburg
Labor Lademannbogen
.
Therapieindikation
Sarrazin C et al., Z Gastroenterol, 2010, 48, 289-351
Frühzeitiger Behandlungsbeginn erhöht Chancen
auf einen Therapieerfolg
■ Therapieindikation ist unabhängig von erhöhten
Transaminasen und/oder Nachweis einer Fibrose
2
Labor Lademannbogen
.
100
80
60
40
20
0
SV
R r
ate
(%)
2–7%
IFN1
16–28%
IFN+
RBV1
42–54%
Peg-IFN+
RBV2–4
59–75%
DAA+
Peg-IFN +
RBV5–8
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82
3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55
5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A
7. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14
Therapieerfolg bei HCV-Genotyp 1
Labor Lademannbogen
500.000 HCV-Infektionen
70 %
30 %
Das Problem der Dunkelziffer
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Labor Lademannbogen
n = 5829
0 10 20 30 40 50 60 70
Müdigkeit/Mattigkeit
Konzentrationsschwäche
Abominelle Beschwerden
Gewichtsverlust
Keine klinische Symptomatik
Anorexie
Sonstige klinische Symptomatik
Ikterus
Prozent
Niederau et al, Med. Klin., 2006
Problem 1: meistens nur unspezifische Symptome
Labor Lademannbogen
Verteilung der GPT-Werte bei HCV-Patienten
Labor Lademannbogen
2-3x erhöht
>3xerhöht
Norm
1-2xerhöht
N= 176
34
27
17
22
BNG-Studie
Norm
1-2x erhöht
2-3x erhöht
>3xerhöht
22
36
30
12
N= 10.885 N= 176
Problem 2: Transaminasen nicht immer erhöht
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Labor Lademannbogen
Problem 3: häufig keine Risikofaktoren
Niederau et al., Med. Klin., 2006
Labor Lademannbogen
.
Wer sollte untersucht werden?
Sarrazin C et al., Z Gastroenterol, 2010, 48, 289-351.
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Labor Lademannbogen
Müdigkeit
Leistungsminderung
Konzentrationsprobleme
Oberbauchbeschwerden
Gelenkbeschwerden
GPT HCV-AKHBs-Antigen, HBc-AK
Symptome
Diagnostisches Vorgehen
Labor Lademannbogen
Frage: Wie hoch ist der Anteil aktiver/therapiewürdiger HCV-Infektionenbei Patienten mit erhöhtem GPT-Wert?
600 Patienten
300GPT erhöht
300GPT normal
Ausschluss:
Proben ausKrankenhäusernDialysepraxenKinderarztpraxenSchwerpunktpraxen
HCV-Antikörper
Das GPT-Projekt
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Labor Lademannbogen
.
GPT erhöht GPT normal
HCV-Antikörper positiv negativ positiv negativ
19 281 5 295
Abklärung mit PCR + Immunoblot
3 aktive Infektionen
0 ausgeheilte Infektionen
2 unspez. AK-Reaktionen
15 aktive Infektionen
2 ausgeheilte Infektionen
2 unspez. AK-Reaktionen
Aktive HCV-Infektion bei jedem 20. Patienten mit erhöhtem GPT-Wert
Das GPT-Projekt
Labor Lademannbogen
Diagnostik der Hepatitis C
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Labor Lademannbogen
Antikörpertest (EIA)Serologisch kein AnhaltFür eine HCV-Infektionnegativ
Akute HCV-Infektionnicht ausgeschlossen
Hepatitis C: Basisdiagnostik
Labor Lademannbogen
1640 20 24 28 32 50 75 100128 Wochen
Anti-HCV
GPT
Übertragung
Referenz-
Bereich
GPT
Zeitraum nach Übertragung:
GPT-Erhöhung: 4-12 WochenSerokonversion: 2-6 MonateHCV-PCR positiv: 1-6 Wochen
HCV-RNA
Das diagnostische Fenster
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Labor Lademannbogen
Anteil derPatienten [%]
0 3 6 9 12 Monate
43 HIV-Patienten mit akuter Hepatitis Cpositive HCV-PCRnegatives Testergebnis (Antikörper oder PCR)innerhalb der letzten 6-8 Monate
Nachweis von HCV-Antikörpern
Emma C. et al. (2009), AIDS, 23 (1): 89-93
Verzögerte Serokonversion bei HIV-Infektion
Labor Lademannbogen
.
HCV-PCR als Screening-Untersuchung
Verdacht auf akute Infektion
● Immunsuppression
● HIV-Infektion
● Dialyse-Patienten
● Postnatal
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Labor Lademannbogen
Antikörpertest (EIA)
positiv
Hinweis auf bestehende oder durchgemachte
Infektion
Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
Aktive Hepatitis C
positiv
Hepatitis C: Basisdiagnostik
Labor Lademannbogen
Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
positivnegativ
253
60(24 %)
193(76 %)
Virusaktivität bei Erstdiagnose
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Labor Lademannbogen
Immunoblot
Abklärung fraglicher Antikörperbefunde
Labor Lademannbogen
Antikörpertest (EIA)
positiv
Hinweis auf bestehende oder durchgemachte
Infektion
Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
Aktive Hepatitis C
positiv
Hepatitis C: Basisdiagnostik
schwach
negativ
Immunoblotpositiv
negativ
Ausgeheilte Infektion
Kontrolle der PCR nach
6-12 Monaten
Unspezifisch
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Labor Lademannbogen
.
HCV-Antikörper sind als
Verlaufsparameter ungeeignet
Labor Lademannbogen
.
Therapie-begleitende HCV-Diagnostik
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Labor Lademannbogen
Therapie-begleitende Diagnostik
Genotyp
HCV-PCR
Labor Lademannbogen
.
Prädiktoren für den Therapieerfolg
HCV-Genotyp
■ Viruslast vor Therapie
■ IL28B-Genotyp
■ Ethnizität
■ Geschlecht
■ Alter
■ Ausmaß der Fibrose
Nachteil1, 4, 5, 6
>600.000 IU/ml
T/T
Afro-Amerikaner (AA)
Männlich
>40
F3, F4
Vorteil2, 3
<600.000 IU/ml
C/C
Non-AA
Weiblich
<40
F0, F1
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Labor Lademannbogen
Beobachtungszeitraum: 01/2003 – 05/2007Anzahl der Untersuchungen: 1.654
Anzahl1009
104447
8824
GT161,1 %
GT26,3 %
GT327 %
GT45,3 %
GT5: 0,1 %GT6: 0,2 %
Genotyp123456
Genotyp-Verteilung im Labor Lademannbogen
Labor Lademannbogen
.
Therapiekonzepte und Genotypen
PEG-Interferon
+
Ribavirin
alle Genotypen
PEG-Interferon
+
Ribavirin
Telaprevir
oder
Boceprevir
+ Genotyp 1
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Labor Lademannbogen
.
Therapiealgorithmus bei Genotyp 1, 4, 5, 6 (ohne DAAs)
Labor Lademannbogen
.
Therapiealgorithmus bei Genotyp 2 und 3
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Labor Lademannbogen
4 12 24
48
HCV-PCRnegativ
HCV-PCRnegativ
Telaprevir
Peginterferon alfa + Ribavirin
4 12 24
HCV-PCRpositiv
HCV-PCRpositiv
Telaprevir
Peginterferon alfa + Ribavirin
Therapiealgorithmus: Tripletherapie mit Telaprevir
> 1000 IU/ml
Stopp
1. Therapie-naive Patienten und Patienten mit Relapse
36
HCV-PCRpositiv
HCV-PCRpositiv
Stopp Stopp
Labor Lademannbogen
484 12 24
HCV-PCR HCV-PCR
Telaprevir
Peginterferon alfa + Ribavirin
Therapiealgorithmus: Tripletherapie mit Telaprevir
> 1000 IU/ml
Stopp
2. Vorbehandelte Patienten mit partiellem Ansprechen und Null-Responder
8*
*bei Null-Respondern
36
HCV-PCRpositiv
HCV-PCRpositiv
Stopp Stopp
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Labor Lademannbogen
.
Stopp-Regeln bei Telaprevir-Therapie
1. HCV-RNA >1000 IU/ml in Woche 4
2. HCV-RNA >1000 IU/ml in Woche 12
3. HCV-RNA positiv in Woche 24
4. HCV-RNA positiv in Woche 36
Labor Lademannbogen
4 24 28
HCV-PCRnegativ
HCV-PCRnegativ
Boceprevir
Peginterferon alfa + Ribavirin
Therapiealgorithmus: Tripletherapie mit Boceprevir
> 100 IU/ml
Stopp
1. Therapie-naive Patienten ohne Zirrhose
Stopp
8
4 24
HCV-PCRpositiv
HCV-PCRnegativ
Boceprevir
Peginterferon alfa + Ribavirin
8 36 4812
positiv
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Labor Lademannbogen
Therapiealgorithmus: Tripletherapie mit Boceprevir
> 100 IU/ml
Stopp
2. Relapser
Stopp
4 24
HCV-PCRpositiv/negativ
HCV-PCRnegativ
Boceprevir
Peginterferon alfa + Ribavirin
8 36 4812
positiv
4 24
HCV-PCRpositiv/negativ
HCV-PCRnegativ
Boceprevir
Peginterferon alfa + Ribavirin
8 36 4812
3. Patienten mit Zirrhose und Non-Responder
Labor Lademannbogen
.
Stopp-Regeln bei Boceprevir-Therapie
1. HCV-RNA >100 IU/ml in Woche 12
2. HCV-RNA positiv in Woche 24
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Labor Lademannbogen
Therapie
SVRSustained virologic responseHCV-RNA negativ
Therapieende
+ 6 Monate
Monitoring nach Therapie
Labor Lademannbogen
.
Prädiktoren für den Therapieerfolg
HCV-Genotyp
■ Viruslast vor Therapie
■ IL28B-Genotyp
■ Ethnizität
■ Geschlecht
■ Alter
■ Ausmaß der Fibrose
Nachteil1, 4, 5, 6
>600.000 IU/ml
T/T
Afro-Amerikaner (AA)
Männlich
>40
F3, F4
Vorteil2, 3
<600.000 IU/ml
C/C
Non-AA
Weiblich
<40
F0, F1
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Labor Lademannbogen
.
DL Ge et al. Nature 461, 399-401 (2009)
Identifizierung eines genetischen Polymorphismusupstream des IL28B-Gens (Interferon lambda-3)
● Genotypen C/C, T/T, T/C
IL28B-Polymorphismus
● HCV-Genotyp 1
Labor Lademannbogen
.
DL Ge et al. Nature 461, 399-401 (2009) doi:10.1038/nature08309
IL28B-Polymorphismus
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Labor Lademannbogen
.
IL28B-Polymorphismus und Therapieerfolg
Müller T et al., Hepatitis & more, 1/2010
Labor Lademannbogen
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RVR und Therapieerfolg
Müller T et al., Hepatitis & more, 1/2010
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Labor Lademannbogen
.
IL28B-Polymorphismus
Prädiktiver Parameter im Hinblick auf das Therapieansprechen
und für spontane Ausheilung (Genotyp 1)
● Beeinflussung des Therapiealgorithmus
● Motivation des Patienten bei günstigem Genotyp
● Erhöhung der Therapieadhärenz bei ungünstigem Genotyp
Labor Lademannbogen
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ITPase-Polymorphismus
Risikoabschätzung: Ribavirin-assoziierte hämolytische Anämie
■ Polymorphismen führen zu Inosintriphosphatase-Defizienz
■ Schutz vor Anämie
Fellay J et al., Nature, 464, 2010,
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Labor Lademannbogen
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Proteaseinhibitoren und Resistenz
Telaprevir Boceprevir
T54A V36G, T54S, R155L
V36A/M, R155K/TV55A, R155K, V170A,
T54A, A156S
A156V/T A156T
gering
intermediär
hoch
Labor Lademannbogen
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32006 32005Antivirale Therapie der chronischen
Hepatitis B oder C mit Interferon und/
oder Nukleosidanaloga
Erkrankungen oder Verdacht auf
Erkrankungen, bei denen eine
gesetzliche Meldepflicht besteht
Keine Budgetbelastung!