Aus dem Physiologischen Institut der Universit~t GSttingen. (Direktor: Prof. Dr. H. Rein.)

Untersuehungen fiber die Regulierung der {lehirndurehblutung.

II. Mi t t e i lung :

E i n w i r k u n g v e r s c h i e d e n e r P h a r m a c a auf die Geh i rndu rch - b lu tung* .

Von

Max Schneider und Dietrich Schneider.

Mit 12 Textabbildungen. (Eingegangen am 2. III. 1934.)

In der I. Mitteilung** konnte ausffihrlich dargelegt werden, da~ die Gehirngefal~e fiber eine selbst~ndige Vasomotorik verffigen. Es konnte auch im einzelnen festgestellt werden, wie die Regulierung der Gefal]weite in der Gehirnstrombahn bewerkstelligt wird. Die Aufdeckung weiterer Einzelheiten und eine weitere Fundierung der dort dargestellten Befunde liel]en sich erwarten durch verschiedene Eingriffe in das normale vaso- motorische Geschehen, vor allem dutch Injektion einzelner Pharmaca mit untersehiedlichem Angriffspunkt. Aul]erdem erschien uns eine ge- nauere Untersuehung der Wirkung verschiedener Pharmaca auf die Gehirn- durchblutung notwendig, um eine Basis ffir spatere klinische Unter- suchungen zu erhalten.

Trotz zahlreich vorliegender Untersuehungen mit derselben oder ahnlieher Fragestellung war doch eine erneute Uberprfifung notwendig, da sich zahlreiehe Widersprfiehe in den einzelnen Angaben linden, die offen- bar in vie]en Fallen auf die Unzul~ngliehkeit der angewandten Versuehs- verfahren zurfickzuffihren sind (siehe hierzu I. Mitteilung, S. 607 ~nd 634). Die Untersuehungen wurden nach denselben methodischen Grunds~tzen vorgenommen, wie sic in der I. Mitteilung geschildert wurden. Die Ver- suche fiber die Wirkung des Adrenalins, die eigentlieh in dieselbe Ver- suehsreihe gehSrten, haben wir wegen der Sonderstellung und der prin- zipiellen physiologischen Bedeutung dieser Substanz abgetrennt und in einem eigenen Kapitel der I. Mitteilung besproehen.

Die Einteilung dieses zweiten Tells unserer Untersuehungen ist natfir- lieh eine stark willkfirliche. Wir hoffen trotzdem, so den ~berbliek fiber das groBe Versuehsmaterial zu erleichtern.

* Diese Arbeit wurde erm6glicht durch den Institutsfond der Rockefeller- Foundation. -- ** Schneider, Max u. Dietrich Schneider: Arch. f. exper. Path. 175, 606 (1934).

Untersuchungen fiber die Regulierung der G ehirndurehblutnng. II. 641

I. Substanzen mit direkter Gefiigmuskelwirkung.

1. Amylnitrit. Nitroglycerin.

Die Wirkung der Nitrite beansprucht grS~eres klinisches Interesse, da sie 5fters in den F~llen angewandt werden, wo man eine ,,Migr~ne" auf einen Spasmus von Gehirngef~l~en zuriickfiihren zu kSnnen glaubt. ~ ~ Sie ist deshalb sehon hiiufig am ,~ ~ erSffneten Kreislauf studiert worden, ~ ,, am intakten u. a. yon K e l l e r 1. ~ ~ Uns kam es im wesentlichen darauf .~ ~ 2 an, die Wirkung der beiden am ~ 8" hiiufigsten verwandten Substanzen ~ ~ Amylnitrit und Nitroglycerin in ~ ihrer Sti~rke und Dauer miteinander ~ ~ zu vergleichen, wie das ja sehon fiir ~ ~ die CoronargefMte gesehehen ist. Bei ~ ~ der verschiedenen Applikationsweise -~ = . waren ja verschiedene Wirkungen } ~ -~ | �9

durehaus zu erwarten. = ~ ~ II

Bei Beatmung der Versuchs- g.~4 tiere mit Amylnitrit kommt ks je ~.~ g'~ �9 ~ ~.= nach dem Grade der Beatmung zu ~ ~-~ ~_ einer mehr oder weniger stark aus- ~ ~ ~ gesprochenen Mehrdurchblutung so- ~ ~ ~ wohl des Interna- wie auch des ~ ~ Externagebietes. Wurde die Dosie- ~= rung so gew~hlt, dab keine deutliche ~ = Blutdruckscnkung zustande kam, ~ ~ ~ | ~ stieg die Durchblutung der Car. int. ~ ~ :

etwa 8--12~ um schon ~ u m

1 Minute nach Absetzen der Be- ~ ~ atmung wieder auf die Norm zuriick- .~ z= zukehren. Bei stSrkerer Dosierung, ~ die zu deutlicher Drucksenkung ~ =~ fiihrte, stieg die Durchblutung ~ ~ w~hrend der Beatnlung wesentlieh ~ ~ stiirker an, erreichte aber ebenfalls ~ ~ sehr rasch nach dem Absetzen ~ ~

~.~ wieder die Norm. Die Dauer der ~= ~ Beatmung war ohne jeden Einflul~, ~ 30 Sekunden nach Beginn war = = regelmiil~ig d as Maximum der Durch- ~ ~

K e l l e r , Ch. J . : N a u n y n - ~ ~ Schmiedebergs Arch. 154, 354 (1930). < ~ | ~

Archly f. exl~eI'iment. Path. u. Pharmakol. Bd. 175. 41

642 M. SCHNEIDER und D. SCHNEIDER:

blutungszunahme erreicht, das dann fiir die ganze Dauer der Beatmung beibehalten wurde.

Unvergleiehlich starker und l~nger anhaltend ist dagegen die Wirkung des Nitroglycerins. Abb. 1 zeigt einen derartigen Versueh. Sie stammt von einem 19kg schweren Hund in Morphin-Pernoctonnarkose. Kurve 1 = Blutdruck, Kurve 2 = Car. ext., Kurve 3 = Car. int. Beim ersten Zeiehen werden dem Hund 10 Tropfen einer 1%igen alkoholisehen LSsung auf die Unterfl~che der Zunge getropft. Aul3erordentlich rasch, schon nach 30 Sekunden, stellen sich die ersten Wirkungen ein. Mit dem Ein- setzen der Beschleunigung von Puls und Atmung steigt die Durehblutung beider Gef~Bgebiete sehr stark an, in der Car. int. yon 13--14 auf 20 ccm. Sie sin~:t zun~ehst rascher, dann sehr langsam wieder ab und erreicht erst im Lauf yon insgesamt 15 Minuten wieder die Norm. (Bei den beiden Zeichen wurde das Photographion fiir die Dauer von je 5 Minuten an- gehalten.)

Zwischen den beiden nachsten Zeiehen wurde das Tier mit Amylnitrit in einer Konzentration beatmet, dal] keine Blutdruekwirkung zustande kam. Man erkennt deutlieh die beschriebene Mehrdurchblutung der Car. int. und die Fliichtigkeit der Wirkung.

In allen Versuchen zeigte sich dieselbe Wirkung des Nitroglycerins auf die Gehirndurchblutung. Bei Uberdosierung kann es allerdings durch Herzseh~digung zu einer starken Drucksenkung kommen, so da~ sich die Gesamtdurchblutung des Gehirns nur sehr wenig gegeniiber der Norm erhSht. Die besehriebene Wirkung der Nitrite wird wohl nur dutch die Annahme einer starken Dilatation der Gehirngef~Be gedeutet werden kSnnen. Ob sie allein durch direkten Angriff der Nitrite an der Gef~l~wand zustande kommt oder ob sich noch reflektorische Einfliisse geltend machen, l~l]t sich vorerst nicht entscheiden. Die Untersehiede in der Wirkung der beiden l~itrite werden sicherlieh a]lein auf die verschiedene Applikations- weise zurfickzuffihren sein.

In der k l in i seh f ibl ichen Dos ie rung f i ihren also beim no rma len H u n d die N i t r i t e zu einer s t a r k e n D i l a t a t i o n der G e h i r n g e f ~ e . Das N i t r o g l y c e r i n t r i t t besonders h e r v o r d u r c h die l a n g e Dauer seiner Wirkung.

2. Papaverin.

Das Papaverin wird h~ufig in der Klinik genau wie die Nitrite bei spastisehen Zust~nden therapeutisch verwandt. In unseren Versuchen zeigte sich nun, dal~ es auch die normalen Gehirngef~13e des Hundes voriiber- gehend zu dilatieren vermag. Etwa 10 Sekunden nach intravenSser Injektion yon 0,015--0,03 Papav. hydrochlor, steigt die Durehblutung der Car. in~. fiir 2--3 Minuten um 10--15 % an, w~hrend der arterielle Druck bei dieser Dosierung noch nicht beeinflul~t wird. Kleinere Dosen erwiesen

Untersuehungen fiber die l~eg~lierung der Gehirndurchblntung. II. 643

sieh als unwirksam; grSgere Dosen ftihrten zwar zu einer wesentlieh stiirkeren Dilatation, doch stieg die Gesamtdurchblutung nieht starker an, da diese Dosen sehon eine Senkung des arteriellen Druekes hervorriefen.

3. Histamin.

Mit verschiedenen Methoden konnte festgestellt werden, dab die GehirngefiiBe eine besonders grol~e Empfindlichkeit gegeniiber dem tt istamin aufweisen (Fo rbes , W o l f f und Cobb 2, Weiss und L e n n o x ~, K e l l e r l ) . Lee 4 land aber die kleinen Hirngefiil~e gegeniiber den Ein- geweidegef/iSen durch Histamin nicht erweitert. Wir haben deshalb diese Frage einer erneuten Priifung unterzogen.

Den Einflul~ einer intravenSsen Injektion von 0,1 mg Histamin (Imido Roche) bei einem 19 kg schweren Hund zeigt Abb. 2. 16 Sektmden naeh

Abb. 2. Ver sueh ~n 19 k g s e h w e r e m Hund in Pernoe tonm~rkose . Von oben naeh u n t e n : 1. B/ut- d ruek . 2. D u r e h b l u t u n g der r eeh ten 0~trotis interIlu. B e i m Zeiehen In j ek t ion yon 0 , 1 m g H i s t a m i n

i . v . Blu tdruek- und D u r c h b l u t u n g s e i e h u n g am Rand.

der Injektion, die beim Zeichen vorgenommen wird, kommt es zu einem rapiden Druckabfall yon 90 auf 38 mm Hg. Die Durehblutung der Car. int. sinkt zunSchst fast entsprechend ab, steigt abet sehon vor dem Wieder- anstieg des Druekes wieder an und iiberschreitet die Norm sehon in einem Augenblick, we der arterielle Blutdruck erst wieder 50 mm t tg erreieht hat. Wghrend des langsamen Wiederansteigens des Druckes bleibt diese Dilatation bestehen. Naeh Abklingen der Reaktion ist die Gehirndurch- blutung entsprechend dem etwas niedrigeren Druckniveau gegeniiber der Ausgangslage leieht vermindert.

Die Reaktion im Auspaltungsgebiet der Car. ext. zeigt einen hiervon leieht abweichenden Verlauf. Die Durehblutung steigt etwas friiher an und fSllt aueh rascher wieder ab, ja unterschreitet bisweilen sogar voriiber- gehend den tluhewert in der ansteigenden Phase des Blutdruekes.

2 l~orbes, Wolff u. Cobb: Amer. J. Physiol. 89, 266 (1929). -- a Weiss u. Lennox: Arch. Neut. and Psych. 26, 737 (1931.). -- ~ Lee, F. C. : Amer. J. Physiol. 74, 317 (1925).

41"

644 M. SCHNEII)ER und D. SCHNEII)Et~:

Der Gehirnkreislauf ist also sehr empfindlich gegentiber dem Histamin. Die Gehirngef~Be werden stark dilatiert fiir die ganze Dauer der Histaminwirkung auf d e n gesamten K5rperkreislauf. Sie zeigen nut eine etwas grSBere Latenz in ihrer Reaktion als andere Gef~B- provinzen. Welcher Abschnitt der Hirnstrombahn vorzugsweise von dieser Dilatation betroffen wird, l~Bt sich naturgem~B aus unseren Experimenten nicht entnehmen.

4. Hypophysin.

Es hat sich also zeigen lassen, dab die Gehirngefi~J]e genau so wie die meisten Gef~Bgebiete des Organismus durch Pharmaca dilatiert werden, die, im wesentllchen dutch direkten Angriff an der Gef~i]muskulatur selbst, den Tonus weiter Gefi~Babschnitte herabzusetzen verm5gen. Gegeniiber einzelnen dieser Pharmaca erwiesen sich die GehirngefM~e als ganz be- sonders empfindlich. Es war deshalb yon Interesse, ob sich umgekehrt auch eine Vasokonstriktion auslSsen lasse durch Substanzen, die den Tonus peripherer Gef~Babschnitte zu steigern vermSgen. Zur Priifung dieser Frage griffen wir zun~chst zum I-Iypophysin, das ja, natfirlich neben anderen Kreislaufwirkungen, vornekmlich dutch direkten Angriff an der Gef~B- muskulatur eine starke vasokonstriktorische Wirkung entfaltet, die be- sonders stark bei den CoronargefiiBen zutage tritt .

Die Wirkung yon Ausziigen des Hypophysenhinterlappens auf den Gehirn- kreislauf ist schon 5fter Gegenstand yon Untersuchungen gewesen. Fr~nkel , Rober ts ~ und C: Heymans 6 stimmen darin iiberein, dab sie auch den Tonus der Gehirngef~fie zu steigern vermSgen, w/~hrend Dixon und Ha l l ibu r ton : aus ihren Untersuchungen den SchluB zogen, dab durch sie nach kurzer Konstriktion eine l~nger danernde Erweiterung ausgelSst werde. MSglicherweise ist dieser ab- weichende Befund durch Verunreinigung der benutzten Pr~parate durch andere kreislaufwirksame Substanzen oder aber auf die Verschiedenheit der angewandten Methoden zurfickzufiihren.

In unseren Versuchen ergab sich regelmiiBig, dab bei Erstinjektion yon Hypophysenhinterlappenextrakt (Hypophysin, I. G, Farbenindustrie) in die Vena femoralis die Gehirnstrombahn erheblich verengt wurde.

Die Abb. 3 gibt einen derartigen Versuch wieder, ausgeffihrt an einem Hund yon 19 kg Gewicht;

Kurve I = Blutdruck, gemessen in der A. femoralis, Kurve 2 = Durchblutung der Car. int. Beim Zeichen werden 6 Voegtlin-Einheiten Hypophysin in die Femoralvene injiziert. Nach 15 Sekunden Latenz kommt es zu einer voriibergehenden geringen Blutdrucksenklmg und zu einer langsam zunehmenden Bradycardie. Erst 60 Sekunden nach der

5 Rober ts : J. Physiol. 57, 405 (1923). -- 6 He ymans : Bouckaert et Regniers : Le Sinus carotidien etc. Paris 1933. -- 7 Dixon u. Ha l l ibu r ton : QuarL J. exper. Med. 3, 315 (1910).

Untersuehungen ~iber die Regulierung der Gehirndurehblu~ung. IL 645

Injektion beginnt der Bhtdruek zu steigen, naeh einer kurzen Unter- brechung setzt naeh weiteren 30 Sekunden eine langdauernde starke Blut- drueksteigerung ein. Die Gehirndureh- blutung sinkt rait dem Beginn der Drucksenkung zuni~chst etwas ab, um dann rasch, abGr flfichtig, Grheblieh tiber die Norm anzusteigen, Gin Verhalten, das wohl nur dureh die Annahrae einer vor- i~bGrgehenden Dilatation zu Grklaren ist. Bei der nun einsetzenden Drucksteige- rung zeigt sich eine zunehmende lang- dauernde Durchblutungsverrainderung. Die einzelnen Schwankungen des Blut- drucks spiegeIn sigh deutlich in der Kurve der Gehirndurchblutung wieder trotz des betr~ichtlich erniedrigten Niveaus. Ira Laufe yon 30 Minuten sinkt der Blutdruck langsara und gleichm5Sig wieder ab, spiegelbildlich dazu steigt dig Durchblutung I~ngsara wieder an.

Bei einer zweiten Naehinjektion war die Wirkung immer sehr stark ab- gesehwgeht, und zw~r aueh d~nn, wenn noeh eine erhebliehe Drucksteigerung ausgelSst wurde. Die Durehblutung folgte dann praktisch passiv der Blutdruek- steigerung. Dieses stimmt rait der allgemeinen Erf~hrung iiberein, dag dig Gefi~l~e sehr raseh gegen die Einwirkung des Hypophysins unempfindlieh werden. Die Gehirngefgl3e seheinen ~llerdings ihre Empfindliehkeit gegenfiber dem Hypophysin noeh raseher und aUS- giebiger einzubfiSen. Die dureh Hypo- physin ausgelSste Vasokonstriktion konnte prompt dureh Beatmung des Tieres mit Amylnitrit oder dureh intravenSse In.- jektion yon Papaverin gelSst werden.

Dieselbe Wirkm~g wie mit Hypo- physin war mit Tonephin , d~s nur die kreislaufwirksame Komponente des Hypophysins enthalten soll, zu er- rGichen.

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646 M, SCHNEIDER und D. SCHNEIDER:

5. Ergotamin.

Die Gesamtwirkung grol]er Dosen von Ergotamin ist schon im ersten Teil geschildert worden, wo es sich datum handelte, mit seiner Hilfe Reflexe der Kopfgefiil]e auszuschalten. Hier soll nut kurz die akute Wirkung auf die Gehirndurehblutung geschildert werden, unter Vernachliissigung der Frage, ob der Angriffspunkt in den nervSsen Endapparaten der Gef~i~wand oder in der Gefi~l]muskulatur selbst liegt.

Bei der Erstinjektion yon Ergotamin (Gynergen, Roche) in Dosen von 1/4--1 mg ergab sich regelm~i3ig eine bald mehr, bald weniger aus- gesprochene Minderdurchblutung der Car. int., die wiihrend der ganzen Dauer der Drucksteigerung anhielt. Wie das Hypophysin fiihrt also auch das Ergotamin eine betr~chtliche Vasokonstriktion der Gehirngef~e herbei. Auff~llig war nut die relativ grol~e Latenz, mit der diese Wirkung eintritt. Dadurch kommt es im Beginn zu einer voriibergehenden druckpassiven Steigerung der Gehirndurchblutung. In einem Fall war auf die intravenSse Injektion yon 1 mg Ergotamin die Vasokonstriktion so static, daft bei der geringen Durchblutung der Car. int. die Heizung des Elementes relativ zu hoch war und es infolgedessen zu einer Gerinnung im Gef~l~ kam, was uns zum Aufgeben des Versuehes zwang.

Bei wiederholter Injektion war trotz erneuter Steigerung des Blut- drucks der Effekt auf die Durchstr5mung der Car. int. wesentlich ab- geschw~cht, es konnte dann der gesteigerte Druck die schw~chere Vaso- konstriktion iiberwinden und es resultierte eine normale oder sogar leicht erhShte Durchblutung. Die Gehirngef~l~e wiesen also gegentiber dem Er- gotamin genau wie gegeniiber dem Hypophysin eine ausgesprochene Tachyphylaxie auf.

Welche Gef~l~abschnitte dutch die besprochene Vasokonstriktion im wesentlichen betroffen werden und wohin der Angriffspunkt zu verlegen ist, l~13t sich nach unsere n bisherigen Untersuchungen nicht entscheiden. Sie bedtirfen in dieser Riehtung noch einer Erg~nzung.

6. Hypertonische Traubenzuckerl~isung.

I~ber den Mechanismus der Wirkung hochprozentiger Traubenzucker- lSsungen auf die peripheren Gefiil3e herrscht zwar noch wenig Klarheit. Es daft aber doeh angenommen werden, dal] es sich im wesentlichen um eine direkte Wirkung auf die Wand der Gefs handelt. Deshalb haben wir diese Untersuchungsserie in dieses Kapitel aufgenommen.

Obschon auch yon einer Untersuchung der Wirkung hypertonischer L6sungen keine grol~e FSrderung der uns interessierenden Probleme zu erwarten war, haben wir sie doch ihrer praktischen Bedeutung wegen ausfiihrlicher untersucht, vor allem deshalb, well sich die vorliegenden Untersuchungen iiber 4iese Frage stark wider- sprechen. Diese Widersprfiche scheinen auf die Verschiedenheit der angewandten Methodik zuriickzufiihren zu sein.

Untersuehungen (iber die Regulierung der Gehirndurchblutung. II. 647

Wtthrend Iwa ta s und Kubic und I-Ietler 9 auf eine Dilatation der Gehirn- gef~l]e schliel]en, schliel]t Piloher 1~ umgekehrt auf eine Konstriktion, auf die allerdings eine postan~mische Dilatation folgen sell. Ubereinstimmend wird eine Konstriktion der Piagef~l~e angegeben (Kubic und Hetlerg, Forbes und Wolff 11, Saochi und Colombii2).

Unsere Rasultate waren aindeutig: Bai intravanSser Injaktion v o n 10--20 acm einer 10--30%igen TraubenzuckerlSsung kommt as ragel- m~l]ig nach etwa 10 Sekunden zu ainer starken langanhaltanden Mehr- durchblutung der Car. int. Das Bild iihnelt so sehr dam dar Nitroglycerin- wirkung, dal~ wit auf Beigabe einer Abbildung verzichten k5nnan. Das Ausmalt der Mahrdurahblutung hing nut ab von der Konzentrat ion der injiziertan LSsung. Mit hypertonischer Kochsalzl5sung war praktisah diaselbe Reaktion zu arzielan. Isotonisaha LSsungen waren ohne Effekt. Es handelt sich also auah bier um eina rein osmotisahe Wirkung. I m Auf- spaltungsgabiet der Car. ext. land siah ebanfalls nine starka Mehrdurch- blutung, die abet ahar atwas geringer nnd y o n kiirzarar Dauer war.

Bai mittelgrol~ar Konzantration (bis 20 cam einar 20 %igen Trauben- zuckerlSsung) raichte die FSrdarung der Harzarbait aus, um dan Blutdruck trotz der Dilatation weitar GafS/]gabiete auf der ~rorm zu t~alten oder ihn sogar etwas zu steigarn. Bei grol~an Konzentrationen jadoeh (20 cem einer 30% igen Traubanzuekerl5sung bei 20 - -25kg sehweren Hunden) kam as zu raseh voriibargehenden leichten Blutdrueksenkungan.

Man kann also dureh Injektion yon 20 ecru einer 20 (~oigen Trauben- zuckarlSsung bei einem 20 kg schweren Hund erreichen, d al3 die G e h i r n - d u r c h b l u t u n g a n f i n g l i e h u m m e h r als 50% g e s t e i g e r t w i r d , und dann erst im Laufe einer i/4 Stunda auf die Norm zuriickgeht, o h n e d a b e i den a l l g a m e i n e n B l u t d r u c k mer]<l ich zu v e r g n d e r n . Darin kSnnte nine gro~e {Jberlegenhait diesar Medil~ation erblickt werden, wenn es sieh darum handelt, die dutch spastische Zustgnde herabgasetzta Gehirndurehblutung zu steigarn, wenn iiberhaupt eine l~bertragung unserer 1Rasultate auf pathologisehe Zustgnde arlaubt ist. V o n d e r Verwendung hSherer Konzentrationan ist abzuraten, da sin unter Umstgnden eina uner- wiinschte Blutdrucksenkung ira Beginn der Wirkung herbeifiihrenkSnnen, ganz abgesehen yon den in letzter Zait besehriebane~l zentralen StSrungen ( C o l o m b i und S a e c h i 1:~, t I a m a n t , R o d a r d und Chalnot14).

Waleher Abschnitt des Versorgungsgabietas der Car. int. yon dar be- sehriebenan Dilatation nun besonders erfal~t wird, lgl~t sieh natiirlieh naeh unsaren Befunden nicht aussagen. Wenn jedoeh tatsttchlich eine Ken- striktion der Piagefgl~e zustande kommt, dann muir nine um so heftigera Di- latation der aigentlichen Gehirngefgl~e angenommen werden.

s Iwa t a : Zitiert nach Ber. d. ges. t~hysiok 67, 351; gO, 303. -- 9 1Kubic"U. t t e t l e r : Arch. Neur. and Psych. 20, 749 (1928). 10 Pi lcher u. Cobb: Ebenda 27, 30 (1932). -- 11 Forbes u. Wolff: Ebenda 19, 1072 (1928). -- 1~ Sacchi u. Co- lombi: At t ie Mere. d. Soc. Lombard. di Med. 1, Nr. 3 (1933). la Colombi u. Saeehi: Boll. d. Soc. It. d. Biol. Spes. 8, fasc. 9 (1932). -- 14 t t a m a n t , l%odard u. Chalnot : See. d, M4d. d. Nancy.

648 M. SCH~ID~ und D. SC~IDE~:

II. Substanzen mit .zentralem" Angriffspunkt.

Die bisher dargestellten Beflmde der Wirkung einzelner Pharmaca haben also im groBen und ganzen keine von den vorherrschenden Ansiehten stark abweichenden Resultate gezeigt. Eine erneute genauere Uberprfifung und Beschreibung war ira wesentliehen nur deshalb notwendig geworden, weil die bisher angewandten Methoden zumeist unter starken Mgngeln litten und dadureh aueh zum Tell widersprechende Resultate erzielt wurden.

Ganz anders verhglt es sich nun mit der zweiten Gruppe yon Sub- stanzen, fiber deren Wirknng wir im folgenden beriehten. Sie vermSgen nicht nut direkt auf die GefgBe einzuwirken, sondern erhShen direkt oder reflektorisch den Tonus der Zentren und beeinflussen die Gefgl3weite im wesent]iehen erst auf dem Umweg fiber vasomotorische Nerven. Einen EinfluB solcher Pharmaca auf die Gehirndurchblutung wird yon allen jenen zahlreichen Untersuchern geleugnet, die jede vasomotorische Benervung der Gehirngef~$e ablehnen. Umgekehrt wurde aus dem negativen Ausfall von Versuchen mit derartigen Substanzen geschlossen, daf~ die Gehirn- gef~l~e keine normale Vasomotorik bes/~$en.

1. Stryehnin.

Als Prototyp eines Pharmakons mit ,,zentralem" Angriffspunkt gilt im allgemeinen das Strychnin. Seine Wirkung ist dutch Roy und S h e r r i n g t o n 15 und G~r tner und Wagner le untersucht worden. Sie fanden bei intravenSser Injektion yon Strychnin einen Anstieg der plethys- mographischen Kurve des Gehirns, woraus sie auf eine Zunahme der Gehirn- durchblutung schlossen. Obschon dieser SchluB bei der Unzul~nglichkeit der angewandten Methode viel zu weitgehend ist, hat er doch Eingang in die Literatur gefunden. F lo rey 17 konnte bei mikroskopischer Beobachtung keine Weiten~nderung der kleinen Pia- und Gehirngef~i~e feststellen, wenn der Tonus des Vasomotorenzentrums dutch Stryehnin oder Thujon ge- steigert wurde. Durch lokale Applikation von Strychninsalzen erhielt er wie durch die Nitrite eine leiehte Erweiterung. Auf Grund dieser und weiterer erg~nzenden Untersuchungen streitet er das Vorhandensein vasomotorischer Nerven ftir das Gehirn fiberhaupt ab.

Einen unserer Versuche mit intravenSser Injektion von Strychnin gibt Abb. 4 wieder. Es handelt sich um einen Versuch an einem 19 kg sehweren tIund. Kurve 1 = art. Blutdruck, Kurve 2 = Durchblutung der Car. int. Beim ersten Zeichen wird dem Tier 1 mg Strychnin. nitr. in die Femoralvene injiziert. Diese Dosis ist in Anbetraeht der bekannten geringen Empfindlichkeit des Hundes fiir Strychnin nieht als besonders grol~ zu bezeiehnen. Nach etwa 30 Sekunden beginnt eine langsam starker

15 Roy u. Sherrington: J. Physiol. 11, 85 (1890). -- le G~rtner u. Wagner: Wien. reed. Wschr. 37, 602 (1887). -- 17 FIorey" Brain t~8, 43 (1925).

Untersuehungen fiber die Reg~tlierung der Gehirndurehblutung. II. 649

werdende Durchblutungsabnahme des Gehirns, wobei der Blutdruek zuniiehst noeh unvergnderg bleibt. Aueh der etwas sp~tger leieht an- sgeigende Blugdruek vermag die Durehblutung nieht auf die Norm zuriiekzuf~hren. Es k o m m t a l so u n t e r d e r S t r y e h n i n - w i r k u n g zu e i n e r s e h r s t a r k e n K o n s t r i k t i o n de r Gehi rngef i i l3e . Bemerkenswert ist dabei, dal3 auI dem nun an sieh verminderten Niveau die Gehirn- durehblutung fast genau den ein- zelnen, dureh die Atmung be- dingten Sehwankungen des Blur- drueks folgt. Da das Tier dureh die starke Weekwirkung des Stryehnins aufzuwaehen drohte und sehon leiehge Spontanbewe- gungen zeigte, wurde auf der H6he der Stryehninwirkung ] ecru Pernoe~on intravenSs injiziert.

Prompt wird dureh die noelh zu besehreibende dilatierende Wirkung des Pernoctons der Stryehninkrampf gel6st und die Durehblutung steigt rasch fast auf die HShe*, dis sie ohne Stryehningabe entsprechend der Lage des Blutdrueks einnehmen mttBte.

DaB in diesem Fall durch eine Pernoctongabe eine Steigerung des Blutdrueks eintritt, ist wohl so zu erkl/iren, dab es dureh die voran- gehende starke Vasokonstriktion

* Soeben verOffentlieht A. t~2. J. 2Koumans, Kiln. Wsebr. 8, 103 (1934), einen Fall yon Stryehnin- intoxikation mit ungefShr 250 mg Stryehnin. nitr. (raittlere letale Dosis fiir den erwaehsenen ~{ensehen 0,1 --0,12 g), der dutch intravenSse Injektion yon Pernoeton gerettet werden konnte.

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650 M. SCHNEIDER und D. SCHXEID]~R:

in weiten Gef~13gebieten vorfibergehend zu einer relativen tIerzinsuffizienz gekommen war, so dal~ trotz der Einengung der Gesamtblutbahn der B]utdruck kaum fiber das Normalniveau ansteigen konnte, und dal] die unter dem Einflul~ des Pernoctons zustande kommende Abnahme der Vasokonstriktion erst d~s Herz instand setzte, den Druck auf eine grSltere HShe zu treiben. ~it dem Wieder- absinken des Druckes sinkt auch die Durchblutung wieder ab.

Dal~ aber dureh das Pernocton die Vasokonstriktion nicht v511ig beseitigt worden war, geht daraus hervor, dal~ nach Abklingen der Pernoctonwirkung die Durchblutung trotz normaler Drueklage sieh immer noch erheblich unter der Ausgangslage h~lt. Erst 5 Minuten sp~ter ist diese wieder erreieht. (Urn die Kurve nieht zu lang werden zu ]assen, ist das Photographion fiir 5 Minuten angehalten worden.)

Die iibrigen Versuehe mit intraven5ser Stryehnininjektion ergaben im Prinzip dasselbe Resultat. Bei geringer Dosierung zeigte sieh allerdings ein praktiseh passives Ansteigen der Durchblutung mit dem Blutdruck. Das Ausma~ der Vasokonstriktion war stark yon der individuellen Empfindlieh- keit des Tieres ~abh~ngig, wie das j a aueh ffir die H5he der krampferzeugenden Dosis bekannt ist. L ~ t man das Tier naeh der Injektion 1--2 Stunden lang sieh erholen, so hat eine zweite Naehinjektion dasselbe Resultat.

Von besonderem Interesse war die Wiederholung des Versuehes an Tieren mit durchschnittenem Halssympathicus. Die Tiere wurden zun~chst leieht atropinisiert, dann die Nn. vagosymp, beidseits angeschlungen, mit Chlor~ithyl vereist und im oberen und mittleren Drittel des Halses durch- sehnitten. Es trat dann die schon beschriebene Dilatation der GehirngefiiBe auf. Wurde jetzt Stryehnin i. v. injiziert, kam es immer noeh trotz Steigerung des Blutdrueks zu einer deutlichen Durehblutungsverminderung in der Car. int., also wahrseheinlieh zu einer Konstriktion der Gehirngefiif~e. Diese Vasokonstriktion war allerdings bedeutend geringer ausgepr~gt und yon kfirzerer Dauer als bei den Tieren mit intaktem Halssympathicus.

Dieser Befund erlaubt zwei wesentliche Schlfisse:

1. Die d u r e h S t r y c h n i n a u s g e l 5 s t e V a s o k o n s t r i k t i o n wi rd zum grSl~ten Tai l d u t c h den H a l s s y m p a t h i e u s v e r m i t t e l t .

2. Es v e r l a u f e n o f f e n b a r noeh a n d e r e V a s o k o n s t r i k t o r e n zu den G e h i r n g e f a i t e n als fiber den H a l s s y m p a t h i c u s .

Bei den Tieren mit durchsehnittenem Halssympathicus zeigte sich noeh eine zweite Ver~nderung der Strychninwirkung. Mit sehr kurzer Latenz, noch vor dem Anstieg des Druckes, kam es zu einer deutliehen, rasch vorfibergehenden Mehrdurchblutung. Erst darauf folgte die be- sehriebene Durchblutungsabnahme. Es ist mSglich, dal] es sieh um die yon F l o r e y beschriebene direkte dilatierende Wirkung der Stryehninsalze auf die Gehirngef~l~e handelt, die jetzt erst zum Ausdruck kommt, wo die zentral ausgelSste Vasokonstriktion nach der Durchsehneidung des ttals- sympathicus vermindert ist und nicht mehr jeden anderen Effekt fiber- kompensiert.

Untersuehungen fiber die Regulierung der Oehirndurehblutung. II. 651

2. Coffein.

Als weitere Substanz, mit deren Hilfe die Wirkung der ErhShung des zentralen Tonus untersucht werden kann, diente uns das Coffein. Bei ihm haben wir aber noch eine wesentlich st~rkere direkte GefgBwirkung zu berficksichtigen, die sich in einer Dilatation welter Gef~gebiete ~LuBert. So war nach unseren bisherigen Versuchen eine Interferenz von peripher ausgelaster Dilatation und zentral bedingter Konstriktion zu erwarten. Es war vor allen Dingen festzustellen, weleher von beiden Einfltissen die Oberhand beh~lt.

J~ltere Untersucher schlossen aus plethysmogTaphischen Untersuehungen auf eine reine Dilatation der Gehirngef~l]e oder auch unter Umst~nden auf ein druek- passives Ansteigen der Gehirndurchblutung unter der Coffeinwirkung. In neuester Zeit ist die Prage sehr ausffihrlieh yon Fin e s in ger 1 s (dort auch die ganze Literatur) mit der mikroskopisehen ~t t lode yon Forbes untersucht worden. Bei Tieren in Amythalnarkose land sieh regelm~Big bei sinkendem Blutdruek eine Zunahme des Durehmessers der kleinen Piaarterien, in ~thernarkose dagegen eine Abnahme. Im allgemeinen stellte er lest, dab der Effekt staTk yore Ausgang~dur4hmesser der Gef~Be abhing.

Unsere Untersuchungen ergaben ein BiId, das sich durchaus mit dem yon F i n e s i n g e r entworfenen deckt.

Bei Tieren mit starker Morphinbradykardie und -oligopnoe ergab sich immer auf dig intravenSse Injektion yon 0,2 -0,4 Coff. natr. benz. eine deutliehe, fiber 2---3 Minuten anhaltende M e h r d u r e h b l u t u n g der Cehirngef~l]e bei racist nur ganz leieht gesenktem Druck. Die Car. ext. zeigte gleiehzeitig eine gleichsinnige, nur bedeutend st~trker ausgeprSgte Durehblutungssteigerung, was wohl mit der besonders starken direkten Elnpfindlichkeit der Hautgef~f]e zusammenh~ngen mag.

In anderen F~llen jedoeh t ra t die zentrale Konstriktion ansehlie{]end an die peripher bedingte Vasodilatation deutlieh zutage, und zwar im Stromgebiet der Oar. int. immer deutlieher, als in dem der Car. ext. Dies belegt Abb. 5. Beim ersten Zeiehen wurde 0,2 Coff. natr. benz. in die Femoralvene injiziert. Es koInmt zu einer mgchtigen Dilatation in der Car. ext. Die Gehirngefgl]e reagieren aber nur mit einer ganz geringen gleiehzeitig einsetzenden Dilatation, die bald in eine lgnger dauernde Konstriktion ~bergeht. Die Dilatation weiter Gefgl3provinzen tuft eine geringffigige Blutdrueksenkung hervor; erst naeh dent Abklingen dieser Dilatation vermag sieh die gesteigerte Herzarbeit in einer leiehten Steige- rung des Blutdrueks auszuwirken. Beim zweiten Zeiehen wird die Injektion mit der doppe]ten Dosis wiederholt. Si;mtliehe Vergnderungen verlaufen gleiehsinnig, nut deutlieher ausgeprSgt. Die ansehliegende Kurve (Abb. 6), die yon demselben Versueh stammt, aber iiber 2 Stunden spgter registriert wurde, zeigt, dab unter UmstSnden aueh das Stromgebiet der Car. ext. naeh anfgnglieher Dilatation mit Konstriktion reagieren kann.

~s Fiaes inger : Arch. Neur. and Psych. 28, 1290 (19~2).

652 M. SCHN]~ID~ und D. SCHN]~I])~R:

Diese Zweiphasigkeit der Reaktion, vor allem der Gehirngef~l~e, kSnnte vielleieht auch gedeutet werden als der Ausdruck der Tatsaehe, dal] die Car. int. zwei versehiedene Gef~6gebiete versorgt, n~m]ich die

Abb. 5. Yersuch an 26 kg schwerem Hand in Pernocr Die Kurven zeigen yon oben nach unten: Den arteriel len Blutdrack, die Durchb la tung der rechten Carotls externa, die Darch- b lu tung der rechten Carotis interna. Beim Zeichen jcwei ls Injekt ion Yon Coffein 0,2 and 0,4 i. v.

Man beachte das verschiedcne u des Kopfgeft~6- a n d Gehirngef~l~gebietes.

eigentlichen Gehirngefa~e einerseits und die Piagef~l~e andererseits, die beide ja auf dasselbe peripher wirkende Agens in verschiedener Weise reagieren kSnnten. Unsere Deutung dieser Ergebnisse als Interferenz

von peripher bedingter Dilatation und zentral bedingter Konstriktion stiitzen aber weitere Befunde mit Euphyllin, dem im wesentlichen die zentralen Wirkungen abgehen und das urn so deutlicher die periphere Wirkung zeigt. IntravenSse In- jektion (0,5--2 ccm der 24%igen LSsung) fiihrte in allen Fgllen zu m~l]iger Drucksenkung und zu einer reinen Mehrdurehblutung der Car. int., die 10--20 % betrug and 3--5 Minuten anhielt. Es Abb. 6. Direkte For t se tzung des vor igen u

sachs. Zwei Stunden sparer reagier t die f e h l t e i n a l l e n F ~ l l e n d i e k o n - Exte rna auf Injektion yon Coffein ahnlich wie

die Interna, s t r i k t o r i s c h e P h a s e .

3. Kohlens~ure.

Eine weitere MSglichkeit, eine ausgedehnte Vasokonstriktion dutch Steigerung des zentralen Tonus zu erzeugen, besteht darin, die Tiere mit verschiedenen Kohlens~urekonzentrationen zu beatmen. Es ist abet dabei zu beriicksiehtigen, dalt diese Wirkung mSglichervceise~ieht, wie urspriinglieh angenommen wurde, durch direkte Beeinflussung der Zentren

Untersuehungen tiber die Regulierung der Gehirndurchblutung. II. 653

zustande kommt, sondern reflektorisch fiber den Car.-Sin. ( H e y m a n s 6) u n d dab eine Veranderung der Wasserstoffionenkonzentration des Blutes auch direkt auf die GefaBmuskulatur eine starke Wirkung austibt. Eine Erh5hung des Kohlens~uregehaltes des Blutes setzt so, etwas verschieden in den einzelnen Gefaltgebieten, den Tonus der Gef~Be mehr oder weniger stark herab, wenn sie nicht mehr in nervSser Verbindung mit dem Zentrum stehen ( F l e i s c h 19 u. a.). Der Effekt einer Beatmung der Tiere mi t Sauer- stoff-Kohlens~uregemisehen wird also wiederum eine Interferenz zwischen zentral ausgel6ster Vasokonstriktion und peripher ausgel5ster Vase- dilatation sein miissen, wie das sehon ftir das Coffein dargestellt wurde (siehe Ganter2~ Es ist also notwendig, filr jedes einzelne Gef~ltgebiet festzustellen, welcher der beiden Einflfisse iiberwiegt.

Die Untersuchung der Wirkung einer ErhShung der Kohlens~ure- konzentration des Blutes beansprucht in unserem Zusammenhang noch besonderes Interesse, well diese ja schon unter physiologischen Bedingungen dauernd bei der Regelung der Gef~wei te und vor allem der Blutverteilung beteiligt ist.

Ihre \Virkung anf den cerebra]en Blutstrom ist deshalb sehon h~iufig Gegen- stand der Untersnchnngen gewesen. Alle Antoren (Tinel 2l, Riser und Sore122, Schwarz und Lemberge r ca, Wolff und Lennox 24, R o y u n d Sher r ing ton 1~, Cobb 25 u. a.) stinnnen d~rin iiberein, dab eine Erhiihung dos C Oz-Gehaltes des arteriellen Blutes, die auf nervSs-reflektorisehelrl Wege eine Vasokonstriktion in den meisten GefSBgebieten ausl6st, die Gehirngef~iBe nieht zu konstringieren vermag, ja sogar eine mebr oder weniger ansgesproehene Dilatation derselben bewirkt. Die Dilatation sell dabei die Piagef~il3e nieht mitbetreffen, sondern sich allein auf die eigentliehen Gehirngef~if3e besehrSnken. Diese Befunde konnten dureh unsere Versuehe dnrchaus bestStigt werden.

Die Versuchstiere wurden in einer Versuehsreihe mit Sauerstoff- Kohlensguregemisehen mit einer C Oe-Konzen~ration yon 6--10 % beatmet. Der Blutdruek stieg dabei um durehsehnittlieh 18 %, die Durchblutung der Car. int. aber um 2 5 3 0 %. Diese Durehblutungssteigerung war auch in dem FMle vorhanden, in dem es unter der C 02-Wirkung zu einem Anstieg des intraeraniellen Druekes kam. Dasselbe Resultat gaben die Versuche, die unter natiirlieheren Bedingungen angestellt wurden, ngmlieh dutch Einleitung yon sogenanntem ,,RShrenatmen". Aueh in den Versuchen, we eine so geringe Anhgufung yon COe im KSrper stattfand, dab es zu keiner Steigerung des arteriellen Druekes kam, erhShte sieh die Gehirn- durehblutung um mehr als 10% (Abb. 7).

Wir sehen also, dal] unter keinen UmstSnden eine ErhShung des C02-Gehaltes im Blute zu einer Drosselung der Gehirndurchblutung fiihren

19 l~leiseh, A. : Z.f. allg. Physiol. 19, 270 (1921). -- 20 Ganter : Arch. f. exper. Path. 113, 66 (1926). -- 2~ Tinel: C. r. SoB. Biol. 96 (1927). ~.2 Riser u. Sorel: Rev. d'Otoh 7, 485 (1929). -- 2.~'Sehwarz u. Lemberge r : Pfltigers Arch. 141, 149 (1911). -- 2.~ Wolff u. Lennox: Arch. Neur. and Psych. 23, 1097 (1930); Lennoxu . Gibbs: J. olin. Invest. 11, 1155 (1932). -- 25 Cobb: Amer. J. reed. Se. 178 (1929).

654 M. ScHNEIDER und D. SCHNEIDER:

kann. Es vermag sich somit die in anderen Gef~13gebieten zur Auswirkung kommende zentral-reflektorische Vasokonstriktion nicht durchzusetzen. Warum das bei AuslSsung durch Coffein wohl mSglich ist, nicht aber durch Kohlens~ure, liil~t sich zur Zeit noch nicht aussagen. Es spielen offenbar

Abb. 7. u an Hund in Pernoctonnarkose. In die Trachea ist eine Trachealkanfile eln- gebunden. Zwischen den Zeichen wird zur Erzie lung yon .RShrenatmen" diese mit einem etwa 1 m l~ngen Schlauch verbunden. Die Durchblutung s te igt bei der so erzielten leichten Kohlen- si~ureunh~ufung deut]ich an. Kurve 1: Arterieller Blutdruck. Kurve 2: Durchblutung der Carotis

communis. Kurve 3: Durchblutung der Carotis interna.

so viele Regulationen zusammen, dab beim Normaltier eine Analyse noeh nicht mSglich ist. Die Zweckm~l~igkeit der Reaktion liegt auf der Hand: Bei einer Asphyxie der Zentren kommt es dadurch zu einer starken Ver- schiebung des zirkulierenden Blutes aus anderen Gef~l~provinzen in den Gehirnkreislauf.

4. Coramin.

Bei der fiberaus groi3en klinischen Bedeutung, die das seit einigen Jahren in die Kreislauftherapie als Analeptikum und als Weckmittel aus der Narkose einge~iihrte Coramin durch seine ausgezeichnete Wirkungsweise erlangt hat, war es von besonderem Interesse, den Einflu~ dieses Mittels auf die Gehirndurchblutung kennenzulernen. Irgendwelehe deutlieh in Erscheinung tretende Kreislaufumstellungen konnten wir bei Anlage unserer Versuche nur durch intravenSse Verabfolgung dieses Mittels erwarten. Es war nun geradezu Verblfiffend, die Wirkung dieses Mittels, das in zwei Versuchen zu je 2 ccm intravenSs verabfolgt wurde, auf die yon uns an- gewandte Pernoctonnarkose zu beobachten. Die Tiere wachten unter erheblicher Blutdrucksteigerung und Anregung der Atemti~tigkeit so plStzlich auf, daI~ wir sofort wieder Pernocton intravenSs geben mul3ten, um die Fortsetzung der Versuche iiberhaupt zu ermSglichen.

So kSnnen wir auf Grund dieser Versuche noch nichts fiber einen eventuellen Einflul~ des Coramins auf die Gehirndurchblutung aussagen, da die Durchblutung der Interna anfiinglich nur mit dem Druck ansteigt

Untersuehungen fiber die Regulierung der Gehirndurehblutung. II. 655

und dann die dureh die sofortige Pernoetongabe eintretende sehr starke Dilatation alle anderen Reaktionen iiberdeekte.

Wir haben aber das Coramin als ein ausgezeiehnetes Weekmittel aus der Pernoctonnarkose beim Tier kennengelernt.

III. Pernoeton und Chloroform.

Fast alle bisherigen Untersucher st immen darin tiberein, dab unter dem EinfluB der verschiedenen Narkotica die Gehirngef~iBe dilatiert werden (G/~r tner und W a g n e r 16, H i i r t h l e ~6, W i e c h o w s k y ~7, B e r e s i n es, H i r s c h f e l d e r 29, I w a t a s, G r u b e r und Rober t s3~ Nut B a y l i s s und H i l l 31 und zum Teil auch R o y und S h e r r i n g t o n 15 kommen zu gegen- teiligem Resultat .

Abb. 8 zeigt die Wirkung einer intravenSsen Injektion yon 1,5 ccm Pernocton auf den Blutdruck (Kurve 1), die Durehblutung der Car. ext.

Abb. 8. Versuch an Hund yon 26 kg hl Pernoctonn~irkose. Die Kurven zeigen yon ()ben nach unten: Den ~trteriellen Blutdruek, die Durchblutung der Carotis externa, (lie Durehblutung der Carotis interred. Die Nt~rkose ist sehr oberfl~iehlieh. Zwisehen den Pfeilen wird 1,5 ecru Pernoeton

i. v. gegeben. Beaehte die starke, Ianganhaltende Dilatation der Interna.

(Kurve 2) und Car. int. (Kurve 3) bei einem Hund in ganz ]eiehter Pernocton- narkose. Da das Pernocgon recht rasch injiziert wurde (Injektion zwischcn den beiden Zeichen), ftihrte es in diesem Fall eine leichte Drucksenkung her- bei. Wghrend der Dauer der Drucksenkung kommt es zu einer erheblichen Mehrdurchblutung der Car. int., die aber noch weir tibertroffen wird durch die Mehrdurchblutung der Car. ext. Es ist anzunehmen, dal] sich auch noch andere Gef~tl3gebiete an dieser Dilatation beteiligen und dab so, neben der direkten Herzmuskelwirkung, die Drucksenkung veranlal3t wird. Die Dilatation im Aufspaltungsgebiet der Car. ext. weicht beim Wiederansteigen

26 Hii r tb le : Pfliigers Arch. 4/t, 561. (1889). -- 27 Wiechowsky: Arch. f. exper. Path. 48 (1902); 52 (1905). -- 2s Beresin: Pfliigers Arch. 158, 219 (1914). 29 t t i r schfe lder : J. Pharm. and exper. Path. 6, 597 (1915). -- 30 Gruber u. l~oberts: Ebenda 165 (1932). -- st Bayl iss u. Hill: J. of Physiol. 18, 334 (1895).

656 M. SCHNEIDER und D. SCHNeIDeR:

des Druckes einer langdauernden Vasokonstriktion, wiihrend die Dureh- blutung der Car. int. noeh langere Zeit erhSht bleibt. In diesem Versueh erreiehte die Durehblutung der Car. ext. naeh weiteren 4 Minuten, die der Car. int. naeh rund 10 Minuten die Norm. KSnnte die Mehrdurehblutung in der 2. Phase allenfalls, wenn aueh sehr gezwungen, dureh eine Blut- versehiebung yore konstringierten Externagebiet naeh dem Internagebiet erklgrt werden, so mug doeh als gesiehert angenommen werden, dag die Gehirngefi~l~e in der 1. Phase erheblieh aktiv dilatiert wurden.

Abb. 9 zeigt die Wirkung einer ganz leiehten Chloroformnarkose. Das Tier wurde wiihrend des ganzen Versuehes kiinstlieh beatmet und war dabei leicht hyperventiliert. Zwisehen den beiden Zeichen wurde in der Niihe des Einlal~ventils der Starlingpumpe ein mit Chloroform getrgnkter Wattebauseh gehalten. Die eingeatmete Chloroformkonzentration ist so gering, dal~ sic zu keiner Blutdrueksenkung fiihrt.

Die Blutdruekkurve ist leider dadurch etwas entstellt, dab etwas Quecksilber in die Zuleitung zur Franksehen Kapsel geraten war. Daft sich der Absolutdruck tatsi~chlieh nieht i~nderte, wurde dureh Beobaehtung des seitlich angesehlossenen ttg-Manometers kontrolliert.

Trotz der geringen Chloroformkonzentration kommt es zu einer lang- anhaltenden starken Mehrdurehblutung der Car. int., die nut dutch die Annahme einer starken Dilatation der Gehirngefiil3e erkliirt werden kann. Die urspriingliehe Durehblutung stellte sieh nur sehr langsam wieder ein. Erst 20 Minuten nach AufhSren der Chloroformdarreiehung war der Aus- gangswert wieder erreicht.

Die Gehirngef i ige zeigen also eine grogs E m p f i n d l i c h k e i t gegen beide Narko t iea . Diese bewirken sehon in ger inger Dos ie rung eine spezif ische, l a n g a n h a l t e n d e Di la t a t ion .

IV. Substanzen, welche anf bestimmte Nervenzellen wirken.

1. 57ieotin.

Die Wirkung des Nicotins auf dis Gehirndurchblutung ist yon Dixon 32 mit Hilfe der plethysmographisehen Methode untersucht worden. Erfand bei intravenSser Injektion eine Zunahme des Gehirndrucks, die er allein auf die Zunahme des arteriellen Druckes bezog. Deshalb nahm er an, dag die Gehirngef/il3e nicht vereng4 wiirden. Er erkl/irt dies Verhalten dutch den Mangel an Vasomotoren tiberhaupt. Wegen der Unzul~nglichkeit der Methode, die derartige Sehltisse gar nicht erlaubt, mul]te dieser Befund erneut iiberpriift werden,

Die Wirkung einer intraven5sen Injektion yon 1,5 mg Nicotin in den Gesamtkreislauf zeigt Abb. 10. Zwisehen den beiden Pfeilen wird die Injektion vorgenommen. Der arterielle Druck steigt prompt yon 100 auf 200 mm ttg, die Pulsfrequenz ist bedeutend herabgesetzt, die Atmung besehleunigt. Der Druek verharrt etwa 1,5 Minuten auf der ttShe und sinkt

32 Dixon in Heffters Handb. d. Pharm.

Untersuchungen fiber die Regulierung der Gehirndurehblutung. II. 657

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A r c h l y f . e x p e r i m e n t . P a t h . u . P h a r m a k o l . Bd . 175. 4 2

658 M. SCHNEIDER und D. SOHNEIDER:

im Laufe einer weiteren halben Minute ab, um sich dann auf ein leicht gegenfiber der Norm erniedrigtes Niveau einzustellen. Schon vor dem Anstieg des Blutdrucks steigt die Durchblutung rapide an. Zu einem Zeitpunkt, wo die Drueksteigerung erst 25~ betr/igt, ist die Dureh- b]utung schon um mehr als 100 ~o erhSht. Nach kurzer Zeit sinkt sie nun aber rasch ab und halt sich w~hrend der ganzen Dauer der Drueksteigerung auf einer HShe, die fast der Norm entsprieht. Es mul] also unter dem EinfluB des Nieotins zu einer erhebliehen Vasokonstriktion der Gehirn- gef/iBe gekommen sein. Trotz dieser Vasokonstriktion vermag zun~chst der stark gesteigerte Druck die Durchblutung in der HShe zu halten. Sie tritt aber um so deutlicher im Augenblick des Absinkens des Blutdrucks hervor. Die Durchblutung sinkt dadurch allm~hlieh auf einen Weft, der 45 % unter der Norm liegt, sie steigt dann allm/ihlich bei gleichbleibendem Blutdruck wieder an und erreicht erst 10 Minuten nach (~berschreiten des Tiefpunktes wieder die Norm (bei P ist das Photographion ffir 5 Minuten angehalten worden).

Der zweite MehrdurchblutungsstoB w/ihrend der Drucksteigerung ist durch Abklemmung der gegenseJtigen Car. comm. bedingt. Es k6nnen also auch die durch Nicotin sehr stark konstringierten Gef/iBe durch Abklemmung der gegenseitigen Car. comm. immer noch di]atiert werden.

Man erkennt also, dab die Ver/inderungen der Gehirnzirkulation durch Nicotin genau dieselben sind wie sie sehon li~ngst fiir das Aufspaltungs- gebiet der Car. ext. bekannt sind (Langley). Es wird wohl erlaubt sein, diese Wirkung in beiden F/~llen gleich zu deuten, so <taB wir schon jetzt ohne genauere Analyse die Behauptung ffir gerechtfertigt halten, dab bei Reizung autonomer Ganglien duseh Nicotin eine primiise Dilatation mit sekund~rer Konstriktion zustande kommt (siehe Mitteilung I, Kap. II, fiber den EinfluB elektrischer Reizungen des Halssympathieus auf die Gehirndurchblutung). Wie welt aueh zentrale Einfliisse und reflektorisehe vom Car.-Sin. aus und sehlieBlieh direkt lokale auf die Gef~6muskulatur selbst eine Rolle spielen, muB noeh dureh weitere Untersuchungen gekl/irt werden.

E s bedarf aueh noch weiterer Untersuchungen fiber die Frage, ob nicht ein Tell der durch das Nicotin hervorgerufenen Erseheinungen dutch eine An/imie der Zentren hervorgerufen ist.

Bei rasch aufeinanderfolgenden Injektionen ist die Reaktion des Gehirngef/iBe prinzipiell dieselbe. In dem MaBe, als dutch die weitere Dosis eine geringere Dsueksteigesung bewirkt wisd, also des Gesamteffekt ab- geschw/icht ers~cheint, ist sowohl die primase Mehrdurehbtutung wie aueh die darauf folgende Minderdurehblutung weniger kraB ausgepr/igt und von geringerer Dauer. DaB die Konstriktion in der zweiten Phase abet doch offenbar geringer ist~als in den anderen GefgBgebie[en, darauf deutet die Tatsaehe, dab vonder vierten bis fiinften Injektion ab die Durchblutung praktiseh passiv der leiehten Steigerung des Druekes folgt.

Bei zwei Hunden versuehten wit mit hohen Dosen Nieotin ebenso die Kopfgef/~Breflexe auszuschalten, wie uns das mit Ergotamin gelungen

Untersuchungen tiber die Regulierung der Gehirndurchblutung. II. 659

war, jedoeh ohne Erfolg. In beiden F~llen war es abet aueh bei mehr- faeher Injektion immer noeh zu erhebliehen Drucksteigerungen gekommen, bis dann plStzlieh bei der letzten Injektion der Blutdruek katastrophal absank und das Tier zugrunde ging.

~. Lobelin.

Naeh der allgemein verb reiteten Ansieht soil die Wirkung des Lobelins auf den Gesamtk5rper prinzipiell dieselbe sein wie die des Nicotins. Es sollen sich nur Unterschiede im Grade der Reizung und L~hmung einzelner Zentren und Ganglien herausstellen.

Kel ler 1 beriehtet fiber eine deutliche Dilatation der Gehirngef~Be bei Injektion kleiner Dosen yon Lobelin in den Gesamtkreislauf.

Wir haben diese Befunde an 4 Hunden, die sonst norma]e R.eaktionen zeigten und in ihrem Kreislauf nicht geseh~digt waren, mit den ver- sehiedensten Dosen immer wieder neu iiberpriift, konnten sie jedoch nieht best~tigen. Bei niedriger Dosierung, yon 0,1--0,9 mg bei Hunden yon 20--30 kg Gewicht zeigte sieh w~hrend der geringen Drucksenkung und der Dauer der Pulsverlangsamung eine leichte Minderdurehblutung, die aber nur druckpassiv zustande gekommen sein konnte. Mit dem Wiederanstieg des Druekes und der Pulsfrequenz ging auch die Durchblutung wieder auf die Norm zurtiek. Bei mittlerer Dosierung (]--5 mg), die zu starker Druck- steigerung und Pulsverlangsamung fiihrte, ergab sieh abet ein anderes Bild. Mit dem Einsetzen der Pulsverlangsamung sank die Durchblutung erst ganz leieht ab, stieg dann unter dem Einflul3 des steigenden Druekes wieder auf die Norm, um nun noeh in der ansteigenden Phase des Blur- drucks zunehmend abzusinken. Sie verblieb auf dem erreiehten unter- normalen Niveau zu einem Zeitpunkt, da Blutdruck und Pulsfrequenz wieder normal waren. Erst 2 3 Minuten naeh vSlliger Restitution des Druekes war die Ausgangslage wieder erreieht. Es mugte also zn einer erheblichen Vasokonstriktion gekommen sein. Bei ganz grol~er Dosierung (5--1r ! rag) konnte unter dem Einfluf] des dann sehr stark ansteigenden Druckes die Durehblutung sieh auf der Norm halten oder sie sogar leieht iiberschreiten. Abet aueh bier mul~ eine Vasokonstriktion stattgefunden haben (Abb. 11).

Bei einem Vergleieh der Wirkung des Lobelins nfit der des Nieotins zeigt sieh nun ein wesentlieher Untersehied. In den Lobelinversuehen fehlt in allen FSllen die fiir das Nieotin typisehe initiale Vasodilatation. Auf Erklgrungsversuche, die sich hierbei aufdr~ngen, mSehten wit aber vor- lgufig his zur Beibringung weiteren experimenteIlen Materials verziehten.

Die Car. ext. zeigte regehnSl~ig, aueh sehon bei geringer Dosierung, eine deutliehe Durchblutungsverminderung, die wohl nur auf eine Vasokonstrik- tion im Kopfgebiet zuriickzl~fiihren ist. Naeh Ablauf der ganzen Reaktion kann es zu einer geringen, l~nger anhaltenden Mehrdurehblutung kommen.

Die Diskrepanz zwisehen unseren Befunden und denjenigen Kel lers konnten wir trotz aller Bemiihungen nieht aufkIgren.

42*

660 M. SCH~]~ID]~]a und D. SCgNEIDEa:

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Untersuchungen fiber die Regulierung der Gehirndurchblutung. IL 661

V. Acetyleholin.

Im Anschlul~ an die Untersuchungen fiber die Nicotingruppe war es yon Interesse, die Wirkung des Acetylcholins zu untersuchen, einer Sub- stanz, der der Einflul~ auf dis Zentren fehlt und die sehr weir peripher angreift. Sie sell nur die parasympathischen Nervenendigungen erregen, und ihre Wirkung sell hSchstens noeh sine geringe ganglion~re Komponente aufweisen.

Als Wesentlichstes fiel bei dieser Versuehsreihe auf, dal] die Reaktion der Gehirngef~l~e gegeniiber Aeetylcholin bedeutend geringer ist als die anderer Gef/~t~gebiete. Geringe Dosen, dis eben eine Blutdrucksenkung hervorrufen, haben iiberhaupt keine spezifisehe Wirkung auf die Gehirn- gef~l~e; die Durchblutung folgt passiv dem Druck.

Sehr interessant ist dagegen dis Reaktion der Gehirngef~l]e auf grSl~ere Dosen. Als Beispiel eines derartigen Versuchs diene Abb. 12. Sie zeigt die AcetyIcholinwirkung auf den Blutdruck (Kurve 1), auf die Durchblutung der Car. int. (Kurve 2) und der Car. ext. (schw/~cher be- lichtete Kurve 3). Beim ersten Zeichen werden 0,02 ing Acetylcholinchlorid (Hoffmann-La ]~oche) in die Femoralvene injiziert. Nach einer Latenz yon 8 Sekunden kommt es zu einer Senkung des arteriellen Druckes yon 110 auf 75 mm Hg. Die Durchblutung der Car. int. sinkt zun5chst gleich- zeitig fast in demselben Ausmaf] (von fund 14 auf rund 11 ccm/Min.) ab, steigt aber dann schon vor dem Wiederanstieg des Druckes allm~hlich an und h~lt sieh nun nach der Rtickkehr des Druckes auf die Norm noch ]Sngere Zeit auf einem erhShten Niveau. In anderen Versuehen, we die Riickkehr auf die Ausgangslage abgewartet wurde, konnte festgestellt werden, dab diese erst 8--15 Minuten nach der Injektion wieder erreicht wird. In dem Versuch, yon dem die Abbildung stammt, wurde nun nicht die Rtickkehr auf die Norm abgewartet, sondern schon naeh 4 Minuten eine gweite gleiche Injektion angeschlossen, um zu prtifen, ob eine derartige dilatatorisehe Wirkung auch noeh bei an und ftir sich dilatiertem GefaBgebiet mSglich sei. Der Blutdruck zeigt genau dieselben Ver~nderungen. Das Aufspaltungsgebiet der Car. int. dilatiert noeh weiter. Die Durehblutung steigt noch einmal um 13 %, ist jetzt also um 38 % gegeniiber der urspriing~ lichen Lage erhSht. Erst 20 Minuten nach der letzten Injektion war diese wieder erreieht. Es gelingt also, die Gehirndurchblutung dutch mehrfaehe Injektion von Aeetyleholin in mittleren Dosen in Abst~tnden von einigen Minuten stark in die HShe zu treiben.

Diese besehriebene ]angdauernde Mehrdurehblutung war nieht ganz regelmSl]ig zu erhalten. Geringere Dosen, dis eben i~berhaupt eine Wirkung auf die Gehirngef~13e entfalten, fiihren nur zu der initialen Durchblutungs- verminderung und daran anschliel~end zu einer rasch voriibergehenden Dilatation, dutch die dis Durehblutung nut ganz kurze Zeit fiber die Norm geste~gert wird. Wurden aber noeh grSBere Dosen verwandt, als das in dem

662 M. SCIIN]~IDER und D. SCHNEIDER:

ausfiihrlich besproehenen Beispiel geschehen ist, stieg die Durchblutung ohne initiale druckpassive Abnahme rascher an als in dem gezeigten Beispiel, erreichte auch voriibergehend ein noch hSheres Niveau, um sich dann eben- falls l~ngere Zeit auf einem um etwa 15 % erhShten Stand zu halten. Wit miissen demnach drei versehiedene Phasen der Wirkung des Aeetylcholins auf die Gehirndurchblutung unterscheiden: 1. Die initiale Phase der druck- passiven Durchblutungsverminderung. 2. Die Phase der flfichtigen Dilatation. Sie unterscheidet sich yon der gleichzeitig auftretenden Dilatation in anderen Gef~gebieten nur durch ihre grSltere Latenz und ihr geringeres Ausma~. Ihr Zustandekommen wird wohl gleieherweise zu erklaren sein. 3. Die Phase der langdauernden Dilatation, die sich zu einem Zeitpunkt mani- festiert, da die sonstigen Wirkungen des Acetylcholins schon abgeklungen sind und die bis jetzt in anderen Gef~l]gebieten noch nicht beobachtet werden konnte. Da das Acetyleholin selbst sehr rasch zerstSrt wird, miissen sekund~re Prozesse ausgelSst worden sein, die diese auffMlige Wirkung hervorrufen, wenn man nicht eine ganglion~tre Wirkung annehmen wollte (Adrenalinausschiittung ?).

Die Reaktion des Aufspaltungsgebietes der Car. ext. ist die schon aus zahlreiehen Untersuchungen bekannte. E s kommt zu einer machtigen Mehrdurchblutung fiir die ganze Dauer der Acetylcholinwirkung. Die Steigerung betr~gt vortibergehend 80 % gegeniiber der Norm. Diese enorme Dilatation, zugleieh aueh in anderen Gef~l]gebieten, ist ja auch neben der tterzwirkung Ursache der Drucksenkung. Sie au~ert sich offenbar im Gebiet der Car. ext. deshalb so stark, weil die Muskelgefal3e besonders deutlich reagieren.

In neuester Zeit hat H e y m a ns as Versuche beschrieben, die bezweekten, mit Hilfe des Acetylcholins einen vielleieht naeh Sinusentnervung vorhan- denen konstriktorischen Tonus der Gehirngefal~e nachzuweisen oder aus- zuschlie~en. Er bestimmte nach der Hiir thleschen Methode den Druck im Circ. art. und fand bei direkter Injektion yon Acetylcholin in den Gehirn- kreislauf nach Ausschaltung der vier Blutdruckztigler keine Ver~nderung im Circulusdruck; auch nicht, wenn er das Doppelte der Dosis verwandte, die im Femoralgebiet schon deutliche Dilatation ausl5ste. Er kommt des- halb zum Schlul], da~ dutch die Entne[vung des Car=Sin. keine Vaso- konstriktion im Gehirnkreislauf ausgelSst worden sei, da sonst das Acetyl- cholin eine starke dilatatorische Wirkung entfalten mtil]te.

Hierzu ist vor allem zu sagen, da~ die Empfindlichkeit des Gehirn- kreislaufs ftir Acetylcholin an sich recht gering ist. Versuche mit direkter Injektion des Aeetylcholins in die Gehirnstrombahn haben uns gezeigt, da~ tatsachlich eine Dilatation der Gehirngef~13e zu erreichen ist. Die dazu notwendige Dosis ist aber grSl3er als die, die im Gebiet der Car. ext. bei direkter Injektion schon eine Dilatation auslSst. Diese Dosis war abet dann

33 Heymans, C. u. Bouckaert: J. of Physiol. 79, 49 (1933).

Untersuehungen tiber die Regulierung der Gehi~ndurchblutung. II. 663

wiederum viel zu niedrig, wenn die Gehirngefiil~e sehon maximal dilatiert waren, was dutch die Abklemmung der beiden Car. ext. erreicht wurde. Dies war aueh der Fall in den Versuchen yon Heymans . Man wird sich also doch vorliiufig zurfickhaltender ausdrficken miissen und es wird erst die Aussage erlaubt sein, dag die Gefi/l~reflexe des Kopfkreislaufes den vielleieht aueh wirksamen Reflexen fiber den Car.-Sin. fibergeordnet sin& Ob vom Car.-Sin. iiberhaupt tonische Einfliisse auf die Gehirngef/ige ausgehen, 1/igt sich eben mit Itilfe der Hfirthlesehen Methode nicht feststellen (siehe Kap. III und IV, 1. Mitteilung)i

Es 1/il]~ sich also feststellen, dal3 das Acetylcholin, in den Gesamt- kreislauf injiziert, eine geringe primi~re Dilatation der Gehirngefiige ausl6st. Es liege sich daraus noch nieht der Beweis ableiten, dag die Gehirngefi~ge tatsi~chlieh dilatatorische Impulse fiber parasympathische Fasern erhalten. Denn diese Gef~gerweiterung kSnnte auch bedingt sein durch die voran- gehende Drucksenkung in der A. meningea media (s. 1. Mitteilung). Die Versuehe mit direkter Injektion des Acetyleholins in die Gehirnstrombahn scheinen uns aber doeh den Beweis zu liefern, dal3 die Gehirngef~13e dilatatorisehe Impulse auf dem Wege parasympathischer Fasern erhalten, und zeigen zugleieh umgekehrt, dab die Wirkung der direkten Erregung dieser Fasern nur gering ist.

Zusammenfassung .

Es wird mit Hilfe der Reinschen Thermostromuhr die VerS~nderung der Gehirndurehblutung dureh verschiedene Pharmaca untersueht. Diese Untersuchungen best~tigen und erweitern die Sehlfisse, die aus den physio- logisehen Untersuehungen gezogen wurden (siehe die 1. Mitteilung in diesem Arehiv). Ohne die A n n a h m e einer s e l b s t i i n d i g e n . V a s o m o t o r i k s ind die e inze lnen Bilder n ieh t zu deuten .

Die Wirkung der einzelnen Pharmaea ist im Prinzip meist dieselbe, wie wit sie yon anderen Gefgggebieten kennen. In einigen Punkten ergeben sieh abet wesentliche Differenzen. Sie werden vorlgufig nut im einzelnen dargestellt, eine Deutung soil erst in einer sp/~teren Mitteilung erfolgen.

1. Die Gehirngefi~l~e erweisen sieh als besonders empfindlich gegenfiber Substanzen, die den Tonus der Gefiil3muskulatur direkt herabzusetzen vermSgen. So erzielt man bei einer Beatmung des Tieres mit Amylnitrit eine erhebliehe Dilatation sehon bei einer Dosis, die den allgemeinen Blutdruek nieht zu senken vermag. Die deutliehste und am 15ngsten an- haltende Dilatation ohne wesentliehe Beeinflussung des arteriellen Druekes im K6rperkreislauf ist zu erreiehen dutch perlinguale D,~rreiehung yon Nitroglycerin oder i. v. Injektion yon 20 %iger Traubenzuekerl6sung.

2. Ebenso zeigt sieh eine s t a rke B e e i n f h g b a r k e i t der G e h i r n d u r e h b l u t u n g durell P h a r m a e a , die im wesen t l i ehen slur auf nervSsem Wege ihre W i r k u n g e n auf die Gef/~t]e ent- fa l ten.

664 M. SCHNEIDER und D. SC~tNa,]IDEa.

a) So ist z. B. durch i. v. Gabe yon Strychnin eine langanhaltende starke Konstriktion der Gehirngefi~13e zu erzielen. Die Strychninwirkung ist auch nach beidseitiger Durchschneidung des Ha]ssympathieus noch er- halten, aber wesentlich abgeschwi~cht. Daraus wird geschlossen, dal] die durch Strychnin ausgelSste Vasokonstriktion zum grSl~ten Teil durch den Halssympathieus vermittelt wird, da~ aber offenbar noeh andere Vaso- konstriktoren zu den Gehirngef~13en verlaufen als fiber den H~lssym- pathicus.

b) ErhShung des C02-Gehaltes des arteriellen ]3lutes fiihrt unter keinen Umst~nden zu einer Drosselung der Gehirndurchblutung. Diese steigt im Gegenteil schon an bei g~nz minimaler ErhShung des CO~Ge- haltes, die noch keine Drucksteigerung bewirkt.

c) IntravenSse Injektion von Coffein f i ihr t je naeh d:em All- g e m e i n z u s t a n d des Versuchstieres zu einer D i l a t a t i o n oder abet nach kurzer Dilatation zu einer liingeren K o n s t r i k t i o n der Gehirngef~l]e.

3. Dutch Injektion von Acetyleholin in den Gesamt- oder in den Gehirnkreislauf ist eine deutliche Dilatation der Gehirngef~l]e zu erzielen. Die Gef~l~e des Gehirns sind abet gegeniiber dem Acetyleholin bedeutend weniger empfindlieh als die anderer Gef~l]gebiete. Es wird daraus ge- sehlossen, dab die Gehirngef~l]e dilatatorisehe Impulse auf dem Wege parasympathischer Nerven erhalten, dal3 abet die Wirkung der alleinigen direkten Erregung dieser Fasern nur gering ist.

4. Die Wirkungen einer Reihe weiterer Pharmaea werden eingehend beschrieben.