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Corso di laurea triennale ad indirizzo sanitario - Corso di Statistica Medica Elementi di calcolo delle probabilità ed inferenza statistica 1

Università del Piemonte Orientale

Corsi di laurea triennale ad indirizzo sanitario

Corso di Statistica Medica

Elementi di calcolo delle probabilità e di inferenza statistica.


Statistica per Ricerca Sperimentale e Tecnologica (10 ore) Obiettivo generale: acquisire gli elementi di statistica inferenziale e di disegno dello studio necessari per la lettura di articoli scientifici che comprendono semplici analisi statistiche dei dati. Articolazione: 1. Probabilità. 2. Il calcolo delle probabilità condizionate applicato al caso della valutazione della sensibilità e della specificità di un test. 3. Variabilità campionaria, con riferimento al caso delle estrazioni ripetute da sistemi casuali semplici (dado, moneta ecc);

Valutazione della probabilità di eventi intuitivamente infrequenti; Discussione sull'uso dei valori di probabilità per trarre conclusioni.

4. Probabilità della somma di due eventi; probabilità di due eventi indipendenti; applicazione del calcolo della probabilità di eventi indipendenti al calcolo del numero atteso in tabelle di contingenza 2x2.

5. Misure di associazione nelle tabelle 2 x 2 (Calcolo delle probabilità di successo dopo un trattamento; Odds Ratio). 6. Chi quadrato, con riferimento alle tabelle di contingenza 2 x 2. 7. Nel corso della spiegazione delle misure di associazione e del Chi quadrato vengono illustrati per esempi ed in modo

intuitivo il concetto di potenza di uno studio e la formulazione e la verifica di un'ipotesi statistica. 8. Gli intervalli di confidenza (uso e significato). 9. Accuratezza e precisione (illustrati per esempi ed in modo intuitivo).


Probabilità: valutazione della possibilità che accada (o sia accaduto) un

evento incerto.

Esempi:

1. La probabilità di incontrare una persona conosciuta ieri

2. La probabilità che domani piova

3. La probabilità che la Juventus batta il Perugia alla prima partita di

campionato

4. La probabilità di lanciare una moneta ed ottenere testa

5. La probabilità che un bambino nato oggi viva almeno 80 anni

6. La probabilità che un campione di sangue presenti una concentrazione di

emoglobina di 14,456 g/100ml


Queste affermazioni appartengono a due categorie diverse:

Le affermazioni 1-3 indicano la propensione soggettiva a valutare la

possibilità che l�evento accada. (giudizio di un esperto). Di solito non è

possibile stimare un valore di probabilità per affermazioni di questo tipo.

Le affermazioni 4-6 consentono la risposta in base alla definizione di uno

spazio campionario ed alla misura della probabilità associata all�evento.

Noi parleremo di probabilità limitatamente a questa seconda accezione.


Inoltre si osservi che:

- la variabile considerata negli esempi 4-5 può assumere solo alcuni valori

in un intervallo, nel caso i valori 1,2,3,4,5,6 (variabile discreta);

- la variabile considerata nell�esempio 5 può assumere due soli valori (vivo,

morto) (variabile binaria);

- la variabile considerata nell�esempio 6 può assumere tutti i valori in un

intervallo (variabile continua).

L�intervallo in cui sono compresi i valori che possono essere assunti da una

variabile è detto �dominio della variabile� o �spazio campionario�.

In questo corso approfondiremo solo il caso delle variabili discrete e delle

variabili binarie.


La stima della probabilità:

A priori:

• Simmetria (geometria): lancio di moneta o di dado, estrazione del lotto

• Logica1 �se x è vero allora consegue che y deve essere pari a�.�

A posteriori

• Frequenza di un evento osservata in un numero molto alto di prove

• Limite della frequenza di un evento osservata per un numero di prove

tendente all�infinito

1 Corrisponde alla stima della probabilità conseguente alla formulazione di un�ipotesi. L�argomento sarà ripreso nelle prossime lezioni


probabilità di ottenere croce

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0 20 40 60 80 100 120

n. lanci

prob

.

prob.


Probabilità di un evento

P = r/N

Dove

r = frequenza dell�evento

N = Numero di possibili eventi

Evento = estrazione di un asso di cuori

r = 1 (c�è un asso di cuori nel mazzo)

N = 40 (il mazzo è di 40 carte)

P=1/40=0,025

Evento = estrazione di un topo maschio dalla gabbia

r = 10 (numero di topi di sesso maschile)

N = 20 (numero totale di topi)

P=10/20=0,5


Alcune ulteriori definizioni e regole:

Spazio Campionario (S): l�insieme di tutte le possibili evenienze.

P(S) = 1

La probabilità di un evento è compresa nell�intervallo

0 (evento impossibile) - 1 (evento certo)

0 <= P(A) <= 1


Anche nel caso del lancio di una monetina o del lancio di un dado la

probabilità di un evento può scostarsi rispetto all� atteso, soprattutto se

abbiamo poche osservazioni.

Esempio:

Nel caso della monetina la probabilità di ottenere testa è 0.5.

Lanciate una monetina 10 volte.

Con quale frequenza avete ottenuto testa?

Ripetete l�esperimento di 10 lanci altre 9 volte.

Annotate ogni volta il risultato.


In questo grafico e nella tabella che lo accompagna troverete tutti i possibili

risultati, ciascuno con sua la probabilità, calcolata attraverso una formula

teorica (formula della probabilità binomiale, la formula è scritta nella tabella

ma non è necessario che la studiate).

Conclusione:

piccoli scostamenti rispetto al valore atteso si possono osservare anche in

situazioni sperimentali ben controllate.

Scostamenti maggiori sono invece poco frequenti.

Impareremo a valutare anche come considerare scostamenti più importanti

dal valore atteso.


Questa tabella riassume i valori di probabilità associati a ciascuno dei

possibili risultati di un esperimento di 10 lanci di moneta.

π=0.5 q 1-π=0,5

N r n-r Coefficiente Binomiale

π̂ r (1-π)^(N-r) Valore di probabilità

10 0 10 1 1,0000000000 0,0009765625 0,00110 1 9 10 0,5000000000 0,0019531250 0,01010 2 8 45 0,2500000000 0,0039062500 0,04410 3 7 120 0,1250000000 0,0078125000 0,11710 4 6 210 0,0625000000 0,0156250000 0,20510 5 5 252 0,0312500000 0,0312500000 0,24610 6 4 210 0,0156250000 0,0625000000 0,20510 7 3 120 0,0078125000 0,1250000000 0,11710 8 2 45 0,0039062500 0,2500000000 0,04410 9 1 10 0,0019531250 0,5000000000 0,01010 10 0 1 0,0009765625 1,0000000000 0,001


Distribuzione binomiale N=10, p=0.5

0,000

0,050

0,100

0,150

0,200

0,250

0,300

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

prob


Alcune regole del calcolo delle probabilità

La probabilità condizionata

La probabilità di due eventi


Probabilità condizionata

E� la probabilità calcolata per un sottoinsieme dello spazio campionario,

definito in base al valore di una variabile condizionante.

Tale sottoinsieme è definito in modo da contenere tutti e soltanto i punti che

rappresentano il realizzarsi dell�evento condizionante (valore di una variabile

condizionante).

Ad es. l�insieme dei valori scritti sulle 6 facce di un dado (1,2,3,4,5,6) può

essere suddiviso in due sottoinsiemi:

pari (2,4,6) dispari (1,3,5)

Osserviamo che:

p(1) = 1/6

P(1|dispari)=1/3

P(1|pari)=0


Un�applicazione del calcolo delle probabilità condizionate:

La valutazione dei tests diagnostici

In ambito sanitario vengono comunemente utilizzati esami diagnostici (tests

di laboratorio, radiografie, esame obiettivo, altri). Questi esami hanno

l�obbiettivo di riconoscere i soggetti malati e quelli sani, relativamente alla

condizione esaminata.

Esempi: programmi di screening (proposti a tutta la popolazione) che sono in

atto o in corso di sperimentazione in Piemonte per:

- neoplasie della mammella;

- neoplasie della cervice uterina;

- neoplasie del grosso intestino;

- fenilchetonuria (neonati);

- insufficienza tiroidea (neonati).


Nella situazione più semplice un esame diagnostico fornisce un risultato che

può essere espresso come �esame positivo� oppure �esame negativo�.

I soggetti sottoposti all�esame sono sottoposti ad ulteriori esami oppure a

sorveglianza clinica e quindi possono essere definiti come sani o malati.

(Questo accade per tutti i soggetti nelle fasi sperimentali del programma, in

fase di implementazione di regola vengono sottoposti ad esami ulteriori i casi

positivi ed a sola sorveglianza clinica o epidemiologica i casi negativi).


I risultati di un esame possono quindi essere riassunti in una tabella di

contingenza con due righe (per il risultato dell�esame) e due colonne (per

indicare se il soggetto era malato o no).

Malattia

Malato Sano Totale

Test Positivo

Negativo

Totale

Il totale delle righe indicherà quanti soggetti hanno esame positivo e quanti

negativo.

Il totale delle colonne indicherà quanti soggetti sono risultati malati e quanti

sani al termine dei controlli e della sorveglianza clinica.

I totali di riga e di colonna sono indicati anche come totali marginali


E� esperienza comune che gli esami non sono perfetti e che alcuni soggetti

malati avranno un esame negativo mentre alcuni soggetti sani avranno un

esame positivo.

Le 4 celle della tabella consentono di scrivere il numero dei soggetti

separatamente in base alle seguenti condizioni:

Esame Malattia Indicati come: Lettera

Positivo Malati Veri Positivi (VP) a

Positivo Sani Falsi Positivi (FP) b

Negativo Malati Falsi Negativi (FN) c

Negativo Sani Veri negativi (VN) d


Malattia Malato Sano Totale Test Positivo a b a+b Negativo c d c+d

Totale a+c b+d N Oppure: Malattia Malato Sano Totale Test Positivo VP FP Negativo FN VN

Totale


Da questa tabella possiamo calcolare i due indicatori fondamentali per la

valutazione delle capacità di un test:

Sensibilità probabilità che il test sia positivo se il sogg. è malato

= P(+|malato)

è stimata dalla proporzione di malati con test positivo.

= a / (a+c) = VP / Totale malati

Specificità probabilità che il test sia negativo se il sogg. non è malato

= P(-| non_malato)

è stimata dalla proporzione di non_malati con test negativo.

= d / (b+d) = VN / Totale sani


Da questa tabella possiamo calcolare i due indicatori fondamentali per

valutare la probabilità di malattia (o di assenza di malattia) sulla base dei

risultati del test:

Valore predittivo del risultato positivo

probabilità che il sogg. sia malato se il test è positivo

= P(malato|+)

è stimata dalla proporzione di test positivo con sogg malato

= a / (a+b) = VP / Totale positivi al test

Valore predittivo del risultato negativo

probabilità che il sogg. sia non_malato se il test è negativo

= P(non_malato|-)

è stimata dalla proporzione di test negativo con sogg non_malato

= d / (c+d) = VN / Totale negativi al test


Si noti che il valore predittivo del risultato di un esame dipende dalla

frequenza della malattia (prevalenza) nella popolazione sottoposta ad

esame.


Esempio (costruito con dati ipotetici)

Malattia

Malato Sano Totale

Test Positivo 120 40 160

Negativo 30 210 240

Totale 150 250 400

Sensibilità = a / (a+c) = 120 / 150 = 80,0%

Specificità = d / (b+d) = 210 / 250 = 84,0%

Valore predittivo del risultato positivo = a / (a+b) = 120 / 160 = 75,0%

Valore predittivo del risultato negativo = d / (c+d) = 210 /240 = 87.5%


Esempio / esercizio (costruito con dati ipotetici)

Malattia

Malato Sano Totale

Test Positivo 120 4000 4120

Negativo 30 21000 21030

Totale 150 25000 25150

Gli studenti calcolino i seguenti indici:

Sensibilità =

Specificità =

Valore predittivo del risultato positivo =

Valore predittivo del risultato negativo =


Come calcoliamo la probabilità di più eventi?

La probabilità di uno tra due eventi mutuamente esclusivi è data dalla

somma delle probabilità di ciascuno dei due eventi

P(A o B) = P(A) + P(B)

Es. la probabilità di avere testa o croce ad un lancio di moneta è:

P (testa o croce) = P (testa) + P (croce) = 0,5 + 0,5

La stessa regola si può estendere alla probabilità di uno (o più) tra n eventi

mutuamente esclusivi.


La probabilità del realizzarsi di uno tra due eventi non mutuamente esclusivi

è data dalle somma delle probabilità di ciascuno dei due eventi sottratta

della probabilità che si verifichino entrambi

P(A o B) = P(A) + P(B) � P(A|B)

Infatti, se gli eventi sono mutuamente esclusivi

P(A|B) = 0


L�area verde è la sovrapposizione dei due insiemi


Es. la probabilità di estrarre una carta di segno (Cuori) o (figura) da un

mazzo di 40 carte:

P (Cuori o figura) = P(cuori) + P(figura) � P(Cuori e figura)

= 10/40 + 12/40 - 3/40 = 19/40 = 0,475

Es. la probabilità di avere un numero <=3 o un pari ad un lancio di dado è:

P (<=3 o pari) = P (<=3) + P (pari) �P(<=3 e pari) = 3/6 + 3/6 � 1/6 = 5/6


Verifichiamo queste regole nel caso di uno spazio campionario di dimensioni

limitate e composto da elementi discreti, ad es. dato dal lancio di una moneta

e dal lancio di un dado.

Lo spazio campionario è definito come l�insieme di tutti i possibili risultati. Nel

caso dato N = 12 (cioè complessivamente abbiamo 12 possibili risultati).

DADO

1 2 3 4 5 6

T X X X X X X Moneta

C X X X X X X


Es 1. Estrazione di un 3 al lancio del dado

DADO

1 2 3 4 5 6

T X X X X X Moneta

C X X X X X

r=2; N=12

P(dado=3) = 2/12 = 1/6

Si noti che in questo caso la probabilità non tiene conto del lancio della

moneta (viene definita �probabilità marginale�).


Es 1b. Testa al lancio della moneta

DADO

1 2 3 4 5 6

T Moneta

C X X X X X X

r=6; N=12

P(testa) = 6/12 = 1/2

Si noti che in questo caso la probabilità non tiene conto del lancio del dado

(probabilità marginale).


Es 2. Estrazione di un 3 o di un 4 al lancio del dado

DADO

1 2 3 4 5 6

T X X X X Moneta

C X X X X

dado=3 -> r=2 ; N=12; P(dado=3) = 2/12 = 1/6

dado=4 -> r=2 ; N=12; P(dado=4) = 2/12 = 1/6

p(dado=3 o dado=4) = 1/6 + 1/6 = 2/6 = 1/3

Si noti che in questo caso la probabilità non tiene conto del lancio della

moneta (somma di probabilità marginali).


Es 2. Estraz. di 3 al lancio del dado o testa al lancio della moneta.

DADO

1 2 3 4 5 6

T X Moneta

C X X X X X

dado=3 -> r=2 ; N=12; P(dado=3) = 2/12 = 1/6

moneta=testa -> r=6 ; N=12; P(testa) = 6/12 = 1/2

p(dado=3 o testa) = p(dado=3) +p(testa) - p(dado=3 | testa) =

=1/6 + 1/2 � 1/12 = 7/12


La probabilità del realizzarsi congiunto di due eventi

è data dal prodotto della probabilità del primo evento per la probabilità del

secondo essendosi verificato il primo:

P(A e B) = P(A) P(B|A)

Se due eventi sono indipendenti P(B|A) = P(B)

e quindi la probabilità che si verifichino entrambi è data dal prodotto delle

probabilità di ciascuno dei due eventi.

P(A e B) = P(A) P(B)

se P(B|A) = P(B)


Due eventi sono indipendenti quando la probabilità che accada il primo non

cambia la probabilità che accada il secondo.

P(A|B) = P(A|nonB) = P(A)

Esempio: La probabilità che sia estratto un numero del lotto non è

influenzata dal fatto che sia stato estratto la settimana precedente.


Es. Estrazione di 3 al lancio del dado e croce al lancio della moneta

I due eventi sono indipendenti: i due lanci non si influenzano reciprocamente.

DADO

1 2 3 4 5 6

T X X X X X X Moneta

C X X X X X X

Dado =3 -> r=2 ; N=12; P(dado=3) = 2/12 = 1/6

moneta=testa -> r=6 ; N=12; P(testa) = 6/12 = 1/2

p(dado=3 e testa) = p(dado=3) * p(testa|dado=3) =

= p(dado=3) * p(testa) = = 1/6 * 1/2 = 1/12

Si noti che nel caso di eventi indipendenti la probabilità dei due eventi è il

prodotto delle probabilità marginali.


Un metodo per valutare se due variabili sono associate è quello di

confrontare la distribuzione di frequenza osservata con quella che ci si

attenderebbe se le due variabili fossero indipendenti.

Nelle pagine successive impareremo a calcolare il numero di eventi attesi


Un�applicazione del calcolo della probabilità congiunta di eventi indipendenti:

il calcolo del numero di soggetti attesi per la combinazione di due variabili.

Immaginiamo un esperimento su 300 mele prese a caso al mercato, di cui

150 bianche e 150 rosse. 72 mele hanno un verme e 228 no.

colore

Bianche Rosse

Con verme R1

Senza verme R2

C1 C2 T

Se il colore delle mele e la probabilità di trovare un verme fossero

indipendenti, quale probabilità avremmo di avere una mela rossa con un

verme?


Bianche Rosse

Con verme P=(C1/T*R1/T) P=(C2/T*R1/T) R1

Senza verme P=(C1/T*R2/T) P=(C2/T*R2/T) R2

C1 C2 T

P (mela rossa) = C2 / T = 150 / 300 = 0,5

P(verme) = R1 / T = 72 / 300 = 0,24

P(mela rossa | verme) = 0,5 x 0,24 = 0,12

Numero di eventi attesi = probabilità * Totale


colore

Bianche Rosse

Con verme 0,24 x 0,5 = 0,12 0,24

Senza verme 0,76

0,5 0,5 1

Quante mele mi aspetto rosse e con verme?

colore

Bianche Rosse

Con verme 0,12 x 300 = 36 72

Senza verme 228

150 150 300


Esercizio: completare la tabella

colore

Bianche Rosse

Con verme 0,12 x 300 = 36 72

Senza verme 228

150 150 300


Come si può usare un valore di probabilità atteso?


Questa tabella riassume i valori di probabilità associati a ciascuno dei possibili risultati di

un esperimento di 10 lanci di moneta.

π=0.5 q 1-π=0,5

N r n-r Coefficiente Binomiale

π̂ r (1-π)^(N-r) Valore di probabilità

10 0 10 1 1,0000000000 0,0009765625 0,00110 1 9 10 0,5000000000 0,0019531250 0,01010 2 8 45 0,2500000000 0,0039062500 0,04410 3 7 120 0,1250000000 0,0078125000 0,11710 4 6 210 0,0625000000 0,0156250000 0,20510 5 5 252 0,0312500000 0,0312500000 0,24610 6 4 210 0,0156250000 0,0625000000 0,20510 7 3 120 0,0078125000 0,1250000000 0,11710 8 2 45 0,0039062500 0,2500000000 0,04410 9 1 10 0,0019531250 0,5000000000 0,01010 10 0 1 0,0009765625 1,0000000000 0,001


Conclusione: se il mio esperimento ha dato un risultato poco probabile è prudente che io chieda di sostituire la moneta per continuare il gioco.

Sono disposto a giocare con una monetina che ai primi 10 lanci ha dato 1 testa e 9 croci?

Distribuzione binomiale N=10, p=0.5

0,000

0,050

0,100

0,150

0,200

0,250

0,300

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

prob


Nelle pagine seguenti impareremo ad confrontare il valore atteso e quello osservato nel caso in cui i dati siano riassunti in una tabella di contingenza (tabelle 2 x 2).

Questa tecnica di analisi dei dati è molto frequentemente utilizzata.

Confrontate ad esempio le tabelle dell�articolo

(file meropenem_vs_ceftazidime.pdf)


Analisi dei dati in tabelle di contingenza

Spesso il risultato di uno studio è riassunto in tabelle come quella che segue:

La tabella presenta la frequenza di osservazioni, categorizzate secondo due variabili.

Neutropenia febbrile

Farmaco Curato Non curato Totale Proporzione curati

Meropenem a b a+b a/(a+b)

Ceftazidime c d c+d c/(c+d)

TOTALE a+c b+d a+b+c+d

Questa tabella corrisponde alla tabella 2 dell�articolo.


Si noti che i totali marginali della tabella (totali di riga e di colonna) sono definiti dal disegno dello studio e dai suoi risultati principali.

Lo studio clinico in esempio include 409 pazienti, divisi in due gruppi di 206 e 203 pazienti

Il primo risultato dello studio sarà dato dal numero di pazienti che hanno mostrato un risultato favorevole del trattamento (201 risultati favorevoli, 208 con risultato non favorevole). La tabella completata relativamente ai totali marginali è: risultato

Farmaco Curato Non curato Totale

Meropenem a b 206

Ceftazidime c d 203

TOTALE 201 208 409


Successivamente inserisco i valori delle diverse celle La tabella completa: risultato


Meropenem 112 94 206

Ceftazidime 89 114 203

TOTALE 201 208 409

Si noti che, una volta definito un valore per una delle quattro celle, resta definito anche il

valore delle celle restanti, poiché i totali marginali sono fissati. In una tabella 2*2 una sola

delle celle è libera di assumere qualsiasi valore, le restanti sono fissate dai totali

marginali.

In altri termini, le tabelle 2*2 hanno un grado di libertà.


RIEPILOGO

L�analisi di una tabella di contingenza prevede:

- il calcolo della probabilità di successo separatamente per i due farmaci

- il calcolo di indicatori di associazione tra le due variabili;

- la valutazione della probabilità di osservare la tabella in esame data l�ipotesi nulla (test

di significatività).

Conclusioni

- Se la probabilità è < 0.05 ( 5%), concludiamo che uno dei due farmaci è più efficace

dell�altro

- Se la probabilità è >= 0.05 ( 5%), concludiamo che i due farmaci sono equivalenti


Probabilità di guarigione:

Neutropenia febbrile Probabilità

Farmaco Curato Non curato Totale di essere curati

Meropenem a b a+b a/(a+b)

Ceftazidime c d c+d c/(c+d)


Neutropenia febbrile Probabilità

Farmaco Curato Non curato Totale di essere curati

Meropenem 112 94 206 112/206 = 0,54

Ceftazidime 89 114 203 89/203 = 0,44

TOTALE 201 208 409


Indicatori di associazione:



Meropenem a b a+b

Ceftazidime c d c+d


La misura di associazione usata più frequentemente è l� Odds Ratio

(Rapporto Crociato), abbreviato con OR.


Odds Ratio (OR) si calcola con la seguente formula

cbda

××= OR

L�intervallo di valori validi per OR è:

0 <= OR <= ∞


OR = ( 112 * 114 ) / (89 * 94) = 1,53

Interpretazione:

le due variabili sembrano associate: i pazienti trattati con meropenem mostrarono una

probabilità di essere trattati con successo1,53 volte maggiore di quella dei pazienti trattati

con Ceftazidime.

Dobbiamo considerare questa differenza come

o reale?

o dovuta al caso?


Test di significatività.

Il test adottato per risolvere il quesito è il Chi-quadro (χ2).

Questo test fornisce la probabilità di osservare una tabella come quella in esame o una

tabella più �estrema� (cioè con un OR maggiore) quando i due farmaci sono equivalenti.

In altri termini ci dice quanto è probabile osservare questi dati solo per effetto del caso

Esamineremo solo la formula approssimata di questo test, che si basa sulla misura della

differenza tra il numero di osservazioni in ciascuna cella della tabella ed il corrispondente

numero di osservazioni attese.


Calcolo del numero di osservazioni attese

H0: Le due variabili non sono associate.

Se due eventi sono indipendenti

P(B|A) = P(B)

Quindi

La probabilità del realizzarsi congiunto di due eventi è data dal prodotto della probabilità

di ciascuno di essi.

P(A e B) = P(A) P(B)


Attesi

Dove E(a) = [(a+b)/T] * [(a+c)/T] * T = (a+b) * (a+c)/T



Meropenem E(a) = (a+b)*(a+c)/T E(b) =(a+b)*(b+d)/T a+b

Ceftazidime E(c ) =(c+d)*(a+c)/T E(d) =(c+d)*(b+d)/T c+d

TOTALE a+c b+d T



Meropenem 201 * 206 / 409 208 * 206 / 409 206

Ceftazidime 201 * 203 / 409 208 * 203 / 409 203

TOTALE 201 208 409


Attesi

Dove E(a) = [(a+b)/T] * [(a+c)/T] * T = (a+b) * (a+c)/T



Meropenem 101,2 104,8 206

Ceftazidime 99,8 103,2 203

TOTALE 201 208 409


La formula approssimata è valida quando il numero di osservazioni non è troppo piccolo

(in ogni cella Atteso > 5)

(oss-att)2

χ2= Σ att

(a-E(a)) 2 (b-E(b))2 (c-E(c)) 2 (d-E(d)) 2

χ2= E(a)

+ E(b)

+ E(c)

+ E(d)

(112-102,2) 2 (94-104,8)2 (89-99,8) 2 (114-103,2) 2

χ2= 101,2

+ 104,8

+ 99,8

+ 103,2


Il valore atteso delle restanti celle viene calcolato in modo analogo o per differenza dai

totali marginali.

Il risultato:

χ2=4,54 p= 0,033


Come si usa il valore χ2 ?

Il valore di probabilità corrispondente al valore della statistica χ2 si legge su apposite

tabelle, dato il valore di χ2 ed il numero di gradi di libertà.


Questo è il disegno della curva di probabilità della distribuzione χ2

La probabilità corrisponde all�area annerita.

Se il valore di χ2 sale, la probabilità diminuisce

Attenzione, questa curva è calcolata per condizioni diverse da quelle della tabella che

segue. Non cercate corrispondenza tra i numeri, è solo un esempio grafico.


Tabella della distribuzione χ2

Questa tabella può essere usata SOLO per il χ2 ottenuto da tabelle 2x2 (con 1 grado di

libertà)!

Analoghe tavole sono presenti in ogni testo di statistica.

Probabilità corrispondente a X2 maggiore dei seguenti valori critici

p= 0,1 0,05 0,025 0,01 0,001

1 g.l. Χ2= 2,706 3,841 5,024 6,635 10,827



p= 0,1 0,05 0,025 0,01 0,001

1 g.l. Χ2= 2,706 3,841 5,024 6,635 10,827

Se Χ2> 3,841 la probabilità è inferiore a 0,05

Se Χ2<= 3,841 la probabilità è superiore a 0,05


Sviluppiamo un secondo esempio

Il livello di probabilità a cui decidiamo di considerare diversi i farmaci si chiama �errore di primo tipo�.

L�errore di primo tipo era stato fissato, come di consueto, a 0.05

La tabella dei valori osservati è:

Ulcera Peptica


Pirenzepina 23 7 30

Tritiozina 18 13 31

TOTALE 41 20 61

OR = (23 * 13) / ( 18 * 7) = 2,37


Il calcolo dei valori attesi porta a questi risultati.

Ulcera Peptica


Pirenzepina 20,16 9,84 30

Tritiozina 20,84 10,16 31

TOTALE 41 20 61


Il calcolo della statistica χ2

(23-20,16)2 (7-9,84)2 (18-20,84) 2 (13-10,16) 2 χ2= 20,16

+ 9,84

+ 20,84

+ 10,16

=

= 2,40

Interpretazione:

Il valore di χ2 , letto dall�apposita tabella, dato 1 grado di libertà corrisponde ad un valore di

probabilità uguale a 0,12.

Poiché l�errore α era stato fissato a 0,05, non rifiuto l�ipotesi nulla.

Posso anche calcolare il valore di probabilità esatto utilizzando una funzione di Excel:

dato χ2 = 2,400635 ed 1 grado di libertà calcolo:

p = 0,121286


Esercizio: calcolate OR e χ2 sui dati della seguente tabella:

Ulcera Peptica


Pirenzepina 230 70 300

Tritiozina 180 130 310

TOTALE 410 200 610

Confrontate i risultati con quelli ottenuti dalla tabella precedente.

Commentate le eventuali differenze.

Possiamo definire la Potenza Statistica di uno studio come la capacità di mettere in evidenza come

�statisticamente significativo� un risultato.

La potenza statistica è proporzionale alla dimensione dello studio (oltre che ad altri fattori che non

prendiamo adesso in considerazione).


Meropenem versus ceftazidime in the treatment of cancer patients with febrile neutropenia: a randomized, double-blind trial. Feld R, DePauw B, Berman S, Keating A, Ho W.

J Clin Oncol. 2000 Nov 1;18(21):3690-8.

Princess Margaret Hospital, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada. [email protected] PURPOSE: To compare meropenem, a carbapenem antibiotic, with ceftazidime for the empirical treatment of patients with febrile neutropenia. PATIENTS AND METHODS: A prospective, double-blind, randomized clinical trial was conducted at medical centers in North America and the Netherlands. A total of 411 cancer patients (196 treated with meropenem and 215 treated with ceftazidime), who had 471 episodes of fever, participated in the trial. For each neutropenic episode, patients were allocated at random to receive intravenous administration of meropenem (1 g every 8 hours) or ceftazidime (2 g every 8 hours). Treatment could be modified at any time. Key end points were clinical and bacteriologic outcomes, eradication of infecting organism, and adverse events. RESULTS: The rate of successful clinical response at the end of therapy was significantly higher for patients treated with meropenem than for those on ceftazidime for all episodes (54% v 44%, respectively) and for episodes of fever of unknown origin (62% v 46%, respectively), but differences between groups were not statistically significant for clinically defined or microbiologically defined infections. Meropenem was significantly more effective than ceftazidime in severely neutropenic (</= 100 cells/microliter) patients (55% v 43%, respectively), bone marrow transplant patients (73% v 27%, respectively), and patients given antibiotic prophylaxis before study entry (71% v 52%, respectively). Common adverse effects of meropenem and ceftazidime therapy were rash, diarrhea, and nausea and vomiting. CONCLUSION: Monotherapy with meropenem represents a suitable choice for initial empirical antibiotic therapy for febrile episodes in neutropenic cancer patients.

Il testo integrale è disponibile sul sito del materiale didattico


Esempio: studio caso controllo per l�indagine di una epidemia di diarrea di

origine batterica in un ospedale

Diarrea da clostridium difficile

chirurgia

addominale

Casi Controlli Totale

Si

No

TOTALE 40 40



chirurgia

addominale


Si 21

No 59

TOTALE 40 40 80



chirurgia

addominale


Si 16 5 21

No 24 35 59

TOTALE 40 40 80

OR=


Tabella con i valori attesi


chirurgia

addominale


Si 10,5 10,5 21

No 29,5 29,5 59

TOTALE 40 40 80

OR= 4,67


Soglia di significatività statistica fissata al 5%

OR= 4,67

Chi2 = 7,81


p= 0,1 0,05 0,025 0,01 0,001

1 g.l. Χ2= 2,706 3,841 5,024 6,635 10,827


Soglia di significatività statistica fissata al 5%

OR= 4,67

Chi2 = 7,81

0,001 < p < 0,01 -> (p= 0,0052 se calcolato con Excel)

Conclusione:

l�aumento del rischio di malattia per chi ha subito un intervento di chirurgia

addominale è statisticamente significativo (cioè non può essere attribuito al

caso).


Intervalli di confidenza

Una statistica calcolata su un campione di soggetti (detta statistica campionaria) è

affetta da una imprecisione, detta �errore campionario�.

Si osserva facilmente che campioni ripetuti dallo stesso gruppo di soggetti danno medie

campionarie diverse.

L�intervallo di confidenza fornisce una indicazione della precisione della statistica stimata.

�L�intervallo di confidenza fornisce un�espressione formale dell�incertezza che deve

essere aggiunta alla statistica campionaria a causa del semplice errore di

campionamento.� (Armitage).


L�intervallo di confidenza della media campionaria è un intervallo di valori intorno alla

media campionaria;


Estrazione di 50 campioni di numerosità 20 da distribuzione gaussiana con µ=0 e δ=1.

Le barre rappresentano l�intervallo di confidenza al 95%

0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0ID

-1 .0

-0 .5

0 .0

0 .5

1 .0

MD


L�intervallo di confidenza è definito in modo tale da soddisfare la seguente equazione:

[X - Zα/2 *(σ/√n)] < µ < [X + Zα/2 *(σ/√n)].

Dove:

X: media campionaria

µ: media della popolazione

(σ/√n): errore standard della media (cioè deviazione standard della media campionaria)

Zα/2= valore della deviata normale standardizzata corrispondente all�errore di 1° tipo

scelto.

Limite fiduciale superiore = X + Zα/2 *(σ/√n).

Limite fiduciale inferiore = X - Zα/2 *(σ/√n).

Di solito l�intervallo di confidenza intorno alla media viene indicato come: X ± Zα/2 *(σ/√n)


Intervallo di confidenza = X ± Zα/2 *(σ/√n).

Statistica (es. media)

�sicurezza�dell�intervallo

Variabilità del campione (Errore Standard)


Esempio: calcolo dell�intervallo di confidenza: N 15

Media campionaria 149.133 mmHg (calcolo omesso)

µ=145 mmHg

δ=2,53 mmHg

Limite superiore = 149.133 + 1.960 *(2,53/√15) = 147,85

Limite inferiore = 149.133 � 1.960 *(2,53/√15) = 150,41

147,85 <= µ <=150,41


Per calcolare l�intervallo di confidenza nel caso dell�OR dobbiamo utilizzare la seguente

formula:

IC (log(OR)) = log(OR) ± Zα/2 * ES(log(OR))

log(OR) = logaritmo dell� Odds Ratio

dcbaORES 1111))(log( +++=

e ORESORORIC ))(log(*2)( Ζ= ± α


Accuratezza: stima senza errore sistematico

Precisione: stima senza errore casuale

una stima precisa ha un intervallo di confidenza più ristretto di una stima imprecisa

università del piemonte orientale corsi di laurea ...magnani/pdf/statistica_du2_lezioni.pdf · ......

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