UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI CAGLIARIFACOLTÀ DI SCIENZE MATEMATICHE, FISICHE E NATURALI

CORSO DI LAUREA IN SCIENZE BIOLOGICHEDIPARTIMENTO DI BIOLOGIA SPERIMENTALE

SEZIONE NEUROSCIENZE

DIFFERENTE RUOLO DEI RECETTORI DIFFERENTE RUOLO DEI RECETTORI

CANNABINOIDE CBCANNABINOIDE CB11 ED OPPIOIDE ED OPPIOIDE

NEI MECCANISMI DI RECIDIVA NEI MECCANISMI DI RECIDIVA

ALL’ABUSO DI EROINAALL’ABUSO DI EROINA

Relatore: Tesi di Laurea di:

Prof. Giovanni Biggio Fabrizio Angius

ANNO ACCADEMICO 2004-2005

Il fenomeno dell’abuso e della dipendenza da farmaci

nell’uomo è ormai ben riproducibile anche negli animali da

laboratorio.

Tutte le sostanze abusate dall’uomo inducono

nell’animale risposte comportamentali (operanti), atte a

prolungare o evitare il contatto con il farmaco qualora

questo sia provvisto di proprietà gratificanti o avversive.

CANNABINOIDI OPPIOIDI

EFFETTICOMUNI

ABUSO

ANALGESIA

IPOTERMIA

IPOMOTILITÀ

CATALESSIA

Priming

MODELLO DI ESTINZIONE / RICADUTAMODELLO DI ESTINZIONE / RICADUTA auto-somministrazione endovenosa auto-somministrazione endovenosa

Acq

uis

izio

ne

(ero

ina)

Rit

enzi

on

e

(ero

ina)

Ric

adu

ta

(fis

iolo

gica

)

Est

inzi

on

e

(fis

iolo

gica

)

6 – 8 giorni

7 giorni

3 settimane

Ero

ina

Soluzione fisiologica - Veicolo

Eroina - Naloxone

WIN 55,212-2 - CP 55,940 - Rimonabant

RISULTATI - 1RISULTATI - 1Antagonismo Antagonismo

Un priming di eroina o agonisti cannabinoidi ripristinano il comportamento di ricerca di eroina (Fattore et al. 2003, EJN)(Fattore et al. 2003, EJN)

**P<0.01 e *P<0.05 vs EXT; °°P<0.01 vs corrispondente al solo agonista CB1;

#P<0.05 vs corrispondente ai singoli antagonismi

Effetto di un pretrattamento con rimonabant (SR) e/o Effetto di un pretrattamento con rimonabant (SR) e/o naloxone (NX) sull’effetto di primings con cannabinoidinaloxone (NX) sull’effetto di primings con cannabinoidi

0,00

25,00

50,00

75,00

train

ing

EXT salveh

WIN

0.15

SR+W

IN 0.

15

NX+WIN

0.15

NX+SR+WIN

0.15

WIN

0.3

SR+W

IN 0.

3

NX+WIN

0.3

NX+SR+WIN

0.3

CP 0.05

SR+CP 0.05

NX+CP 0.05

NX+SR+CP 0.05

**

**

**

**

* * **

* *

°° °° °°

# # #

salin

a

veicolo

risp

oste

att

ive

med

ie

RISULTATI – 2RISULTATI – 2Sostituzione Sostituzione

I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I

28 GIORNI28 GIORNI

1 GIO

RNO

1 GIO

RNO1

SETTIMANA

1 SETTIM

ANA2

SETTIMANE

2 SETTIM

ANE3

SETTIMANE

3 SETTIM

ANE

Media giornaliera delle richieste Media giornaliera delle richieste effettuate dagli animali sulla effettuate dagli animali sulla leva attiva durante leva attiva durante l’autosomministrazione l’autosomministrazione di WIN 55,212-2di WIN 55,212-2

0

10

20

30

40

50

Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Day 6 Day 7

risp

ost

e at

tive

med

ie

24h WTD

1 week WTD

2 weeks WTD

3 weeks WTD

Giorni

settimana

settimane

settimane

Tempo trascorso dall’ultima assunzione di eroina:

Effetto di rimonabant (SR) e naloxone (NX) Effetto di rimonabant (SR) e naloxone (NX) sull’assunzione di WIN 55,212-2sull’assunzione di WIN 55,212-2

*P<0.05 e **P<0.01 vs corrispondente livello di assunzione di cannabinoide (blu)

0

10

20

30

40

50

DAY 1 DAY 2 DAY 3

WIN

WIN + NX

WIN + SR

24 ore

* *

50

40

30

20

10

0DAY 1 DAY 2 DAY 3 1 2 3

0

10

20

30

40

50

DAY 1 DAY 2 DAY 3

WIN

WIN + NX

WIN + SR

1 settimana

** ** **

* * *

50

40

30

20

10

0DAY 1 DAY 2 DAY 3 1 2 3

0

10

20

30

40

50

DAY 1 DAY 2 DAY 3

WIN

WIN + NX

WIN + SR

3 settimane

** **

* * *

**

50

40

30

20

10

0

DAY 1 DAY 2 DAY 3 1 2 3

0

10

20

30

40

50

DAY 1 DAY 2 DAY 3

WIN

WIN + NXWIN + SR

2 settimane

** **

* * *

**

50

40

30

20

10

0

DAY 1 DAY 2 DAY 3 1 2 3

SOMMARIOSOMMARIO

• Il ripristino del comportamento di richiesta di eroina indotto da agonisti

cannabinoidi è ridotto dal prettrattamento con rimonabant o naloxone, e

completamente antagonizzato dal simultaneo blocco dei recettori CB1 e

oppioidi

• In ratti che si autosomministrano eroina, un priming acuto di eroina o

agonisti cannabinoidi (WIN 55,212-2; CP 55,940) ripristinano il

comportamento di richiesta di droga dopo un prolungato periodo di estinzione

• L’autosomministrazione di cannabinoidi dopo estinzione da eroina è

attenuata da pretrattamento con naloxone e completamente antagonizzata

dal pretrattamento con rimonabant

1. INTERAZIONE FUNZIONALE TRA I SISTEMI OPPIOIDE E

CANNABINOIDE NEI MECCANISMI NEUROBIOLOGICI CHE STANNO

ALLA BASE DEL FENOMENO DELLA RECIDIVA

CONCLUSIONICONCLUSIONI

2. DIFFERENTE RUOLO DEI RECETTORI CANNABINOIDI ED

OPPIOIDI NEI MECCANISMI CENTRALI CHE REGOLANO LA

RICERCA COMPULSIVA DI EROINA E L’ASSUNZIONE DI

CANNABINOIDI DOPO AUTOSOMMINISTRAZIONE DI EROINA