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UNIVERSIDAD DE COLIMA
CENTRO UNIVERSITARIO DE INVESTIGACIONES BIOMÉDICAS
MAESTRÍA EN CIENCIAS MÉDICAS
HIPERHOMOCISTEÍNEMIA EN PACIENTES CON INFARTO
CEREBRAL
Tesis que para obtener el grado de Maestra en Ciencias Médicas
PRESENTA:
Bertha Lizette Isais Aguilar
Médica Cirujana y Partera
ASESORES:
Doctora en Ciencias Médicas: Rebeca O. Millán Guerrero
Doctor en Ciencias Fisiológicas: José C. Vásquez Jiménez
COLIMA, COL., MAYO DEL 2002.
DEDICATORIA Y AGRADECIMIENTOS
A MI MADRE BERTHA:
Dedicado especialmente para ti Mamá, eres la luz y la fuerza de mi vivir, por
todo… Gracias, pues me has dado sin saberlo solamente siendo tú . Te amo Mamá .
A mi familia, quienes siempre están conmigo y que me impulsan a continuar con
mi preparación en todos los sentidos… a cada uno de ustedes mi eterno e infinito
amor.
Un agradecimiento especial. A las autoridades del IMSS así como, a las
autoridades universitarias quienes me permitieron ingresar a un nuevo e interesante
mundo del saber y del conocimiento, mediante mis estudios de postgrado… siempre
mi agradecimiento: Dr. Huerta, Dr. Molina.
Al fideicomiso Dr. Ramón Alvarez-Buylla, por la financiación este proyecto ya que
sin este aporte, el estudio hubiera sido difícil en el avance y en la conclusión del
mismo.
A mis Maestros de seminario de investigación, por su insaciable interés del arte
de enseñar, a todos y a cada uno de ustedes un gran respeto y total admiración:
especialmente a usted Dr. Acoltzin, por su enorme apoyo y la confianza que siempre
deposito en mi. A mis asesores: Dra. Rebeca, Dr. Clemente, por su invaluable e
incondicional apoyo, por la transmisión de sus enseñanzas y su experiencia…. A
ustedes un recuerdo especial y un agradecimiento infinito.
A los responsables de los centros informáticos del CUIB y del HGZ Y UMF No.1,
Graciela Urbina, Leticia Soriano y a Carlos Llerenas, por su amabilidad y por las
facilidades otorgadas para la búsqueda de información e integración del estudio.
Y un especial reconocimiento, a cada uno de los pacientes que conformaron a la
realización de este estudio… pues sin ellos, la investigación clínica sería casi un
imposible.
ÍNDICE
PÁGINA
Índice de Figuras, cuadros y tablas………………………………………..i
Resumen …………………………………………………………………..ii
Summary ………………………………………………………….………iii
I. Introducción ……………….……………………...……………………..1
II. Antecedentes científicos……………………….…………………..……4
A). Clasificación de la Enfermedad Vascular Cerebral …………………...4
B). Anatomía y patogenia de la enfermedad vascular cerebral …..…..…...5
C). Definición del Infarto cerebral...……………………………………….5
D). Clasificación de los subtipos clínicos de infarto cerebral …....…….....6
E). Métodos diagnósticos para el Infarto cerebral ………….…………..….6
F). Enfermedad vascular cerebral y Homocisteína ………….…………..…7
G). Metabolismo de la homocisteína ………………...……….……….……8
III. Determinación plasmática de homocisteína…...………………….……12
IV. Justificación ………….………………………...………………….…...14
V. Objetivos …………….…………………………...……………………..15
VI. Material y Métodos.……. ………………....…...…….………………..16
VII. Resultados .....………………………………..…...……………...…..19
VIII. Discusión .. .……...…………….………….……...………………....27
IX. Conclusión . .. .… ..…………………………………..……………….30
X. Referencias …..…...……………………………………....……………31
XI. Anexos ………….……………………………………………….…….35
1).Consentimiento informado
2).Hoja de recolección de datos.
i
ÍNDICE DE FIGURAS, CUADROS Y TABLAS
FIGURAS PÁGINA
1. Metabolismo de la homocisteína……………………………………….…….....9
2. Número de pacientes estudiados …………………………………..….…….... 19
3. Distribución de acuerdo al sexo…………………………………………….….19
4. Niveles de Homocisteina plasmática ……………………………………….....20
5.Correlación entre homocisteína y tiempo de evolución de ……...……………..22
tabaquismo.
6. Correlació n entre homocisteína y tiempo de evolución en
la ingesta de alcohol……………………..………….……………..………………23
7. Correlación entre homocisteína y tiempo de evolución de
diabetes mellitus tipo 2……………………………………………………………23
8. Asociación entre homocisteína y tiempo de evolución de
hipertensión esencial………………………………………………….………..….24
CUADROS
1. Factores que modifican los niveles de homocisteína plasmática ………..……..11
2.Correlación de Pearson entre niveles de homocisteína y
variables de estudio. …………………………………………..…………………..22
TABLAS
1. Tabla de 2x2 para ver asociación en los grupos de estudio ……………..…...…21
2,3. Prueba exacta de Fisher entre homocisteína y subtipo clínico de lesión
cerebral………………………………………………………………..……………24
4. Niveles plasmáticos de homocisteína con presencia y/o ausencia de
tabaquismo…………………………………………………………………….……25
5. Niveles plasmáticos de homocisteína con presencia y/o ausencia de
alcoholismo…………………………………………………………………….…...25
6. Niveles plasmáticos de homocisteína con presencia y/o ausencia de
diabetes mellitus tipo 2…………….……………………………………………….26
ii
RESUMEN
OBJETIVO. Conocer los niveles de homocisteína plasmática en el infarto cerebral.
MATERIAL Y MÉTODOS. Se estudiaron pacientes con diagnóstico de infarto
cerebral y sujetos sin infarto cerebral. Los niveles de homocisteína fueron
cuantificados mediante el inmunoensayo de polarización fluorescente . Se empleó
Razón de ventaja (OR), el coeficiente de correlación de Pearson , X² , prueba exacta
de Fisher.
RESULTADOS. Fueron 35 pacientes con infarto cerebral, (Grupo 1); y 23 sujetos
sin infarto cerebral (Grupo 2). El promedio de edad fue de 70 años y, en el grupo 2
fue de 68 años de edad. La media de la concentración de homocisteína fue más alta
para el grupo 1, comparado con el grupo 2 (19.00±10 µmol/l vs 16.3±6µmol/L, OR
2.22 ).
CONCLUSIÓN. Los niveles de homocisteína fueron elevados en estos pacientes
pero, no hubo una asociación entre hiperhomocisteínemia y los factores de riesgo, ni
con el grado de lesión cerebral.
iii
SUMMARY
OBJECTIVE. To Know levels plasmatic homocysteine in acute stroke.
MATERIAL AND METHODS. The Patients were included with diagnosis of
stroke (Group 1) and health subjects (Group 2). Fasting plasma homocysteine
concentrations was measured with fluorescence polarization immunoassay . The
results were analized with OR and the risk factors with hiperhomocystenemia by
Pearson´s correlation and Fisher´s test between hyperhomocisteinemia and clinics
subtypes of cerebral injury.
RESULTS. Fifty eight patients were included, the mean age was 70 years in the
group 1, and the group 2 was 68 years. The mean of Hcy in acute stroke was
significantly higher than group 2 (19.00 ±10 µmol/l vs 16.3µmol/±6 , OR 2.22).
Correlations between stroke clinic subtypes and others risk factors with
hyperhomocysteinemia aren’t found.
CONCLUSIONS. There is an increment in the levels homocysteine concentrations
after stroke in this population, but this change was not associated with stroke clinics
subtypes and others risk factors.
I. INTRODUCCIÓN
La enfermedad vascular cerebral (EVC) es una alteración de presentación
súbita de origen arterial . Se trata de un problema de salud, que afecta a la población
mundial (1). En México ocupa la quinta causa de mortalidad (6). Se han descrito cuatro
subtipos clínicos de lesión cerebral: el Infarto lacunar , el infarto total de la
circulación anterior, infarto parcial de la circulación anterior y, el infarto de la
circulación posterior (10).
En el infarto cerebral existen factores de riesgo identificados como pueden
ser el tabaquismo, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus y la
hipercolesterolemia y, recientemente se ha reconocido que la hiperhomocisteínemia
contribuye al proceso ateroesclerótico de manera directa o en asociación a estos
factores de riesgo clásicos, al promover la lesión endotelial e inducir estrés oxidativo
de la pared vascular (11). La homocisteína (Hcy) es un aminoácido intermediario que
proviene principalmente de la dieta proteíca, es metabolizada en el organismo
mediante dos vías : la remetilación y la transulfuración, donde se emplean las
vitaminas B6, B12 y folatos como cofactores. Los niveles normales de homocisteína
son de 5 a 15µmol/l con un promedio de 10µmol/l (14).
Este fue un estudio transversal analítico, el objetivo fue conocer los niveles
elevados de homocisteína plasmática en pacientes con infarto cerebral comparados
con sujetos sin infarto cerebral además, de asociar la hiperhomocisteinemia con los
factores de riesgo (Tabaquismo, alcoholismo, diabetes mellitus e hipertensión
arterial) y, buscar una asociación entre los subtipos clínicos de lesión cerebral con
los niveles elevados de Hcy. Se estudiaron enfermos que acudieron al servicio de
Neurología del HGZ Y UMF No.1, IMSS, Colima, se incluyeron a todos los
pacientes con diagnóstico clínico y tomográfico de infarto cerebral agudo que
cubrieran los criterios de inclusión, de 40 a 85 años de edad, ambos sexos, no se
incluyeron aquellos pacientes que cursaran con alguna enfermedad grave como: el
cáncer, la insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, leucemia, enfermedades
mieloproliferativas ni pacientes que estuvieran bajo tratamiento con medicamentos
como el metrotexate, antiepilépticos, vitamínicos, L-dopa, pravastatina ya que estos
tienden a modificar los valores de Hcy, fueron eliminados tres pacientes, dos de ellos
por hemólisis de la muestra y uno por presentar crisis convulsivas y que durante su
estancia intrahospitalaria fue tratado con fenobarbital.
Se identificaron 35 pacientes con infarto cerebral y 23 sujetos sin infarto
cerebral que reunieron los criterios de inclusión, previa firma de consentimiento
informado, durante este procedimiento se empleó un muestreo no probabilístico de
casos consecutivos. Fueron registrados en una hoja de recolección de datos, donde se
anoto la ficha de identificación, tipo de infarto, antecedentes de tabaquismo,
alcoholismo, diabetes mellitus e hipertensión arterial. La recolección de la muestra
se obtuvo al 2do día de estancia intrahospitalaria con un ayuno de 12 horas, fue
colectada en un tubo con EDTA de 7ml, fue centrifugada dentro la primera media
hora para evitar el transporte de eritrocitos y modificar la concentración de Hcy, fue
centrifugada a razón de 1000 rpm durante 10 minutos, posteriormente se separo el
plasma y fueron transportados en un medio frío a 2-8 °C y se mantuvieron en un
congelación a –20°C para su conservación, las muestras fueron analizadas mediante
la técnica de inmunoensayo de polarización fluorescente IMx (Abbott ®). Se realizó
histograma y polígono de frecuencias, medidas de tendencia central, media y
desviación estándar, para la estadística inferencial de realizó Razón de ventaja (OR),
correlación de Pearson, X ² y prueba exacta de Fisher.
El estudio se realizó de acuerdo a la Declaración de Helsinki, considerándose
riesgo menor del mínimo.
Fueron estudiados 35 pacientes con infarto cerebral correspondientes al
grupo 1, con 23 hombres y 12 mujeres, el promedio de edad en estos pacientes
fue de 70±12 años; para el grupo 2, se estudiaron a 23 sujetos sin infarto cerebral,
donde 17 fueron hombres y 6 mujeres, con un promedio de edad de 68±10 años.
La media de homocisteína fue significativamente mayor en el grupo 1
comparando con los sujetos sin infarto cerebral 19.00± 10 µmol/l vs 16.30±6.5
µmol/, Razón de ventaja (OR)= 2.22; lo que nos demuestra que efectivamente la
concentración de Hcy plasmática elevada se asocia con el infarto cerebral. No se
encontró asociación entre el grado de lesión cerebral y los niveles elevados de
homocisteína plasmática, además de no encontrar asociación con los factores de
riesgo para EVC lo que sugiere que, la falta de correlación entre la
hiperhomocisteinemia con los factores de riesgo ya conocidos como tabaquismo,
alcoholismo, hipertensión arterial o diabetes mellitus, en forma indirecta confirma
que no existe alguna asociación entre ellos.
Es necesario continuar con esta línea de investigación para identificar los
factores condicionantes que elevan la homocisteína e implementar las medidas
necesarias para reducir los niveles de hiperhomocisteínemia y contribuir a reducir
la incidencia de enfermedad cerebrovascular.
II. ANTECEDENTES
La enfermedad vascular cerebral (EVC) es un problema de salud, se define
de acuerdo a la Organización Mundial de la Salud como un súbito desarrollo de
signos clínicos con disturbio de la función cerebral focal que se desarrolla en las
últimas 24 horas; tiende a la muerte y no hay otra causa de origen vascular (1). Se
trata de un problema de salud que afecta a la población mundial, se encuentra entre
la tercera causa de muerte y primera causa de enfermedad entre los ancianos
americanos (2-4) y la incidencia aumenta con la edad (4). El infarto cerebral (IC) es el
causante del 7% de las muertes en Canadá, ocurre en 47.8/100 000 y, en gente mayor
de 65 años la tasa es de 73.4/100 000 y aumenta gradualmente por arriba de los 90
años de edad, su costo es de 2.7 billones por año (5). En México, la enfermedad
vascular cerebral ocupa la quinta causa de mortalidad, con un total de 25,836
defunciones, con una tasa de 26.8 en el año de 1999 (6). En el HGZ Y UMF No. 1
del IMSS, Colima, se encuentra entre la quinta y sexta causa de mortalidad y es la
primera causa de hospitalización en el servicio de Neurología (7).
A). CLASIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD VASCULAR
CEREBRAL
Las enfermedades vasculares cerebrales se han subdividido desde el punto
de vista patológico en infartos (trombóticos y embólicos) y hemorragias (8,9).
Aproximadamente el 80% de los EVC se debe a un infarto isquémico cerebral y el
20% restante se debe a hemorragia (8).
B). ANATOMÍA Y PATOGENIA DEL EVC
La enfermedad vascular se produce por procesos patológicos que afectan a
los vasos sanguíneos cerebrales. Estos procesos pueden: 1). Ser intrínsecos al vaso,
como la ateroesclerosis, lipohialinosis, inflamación, depósito de material amiloide,
disección arterial, malformaciones, dilatación aneurismática o trombosis venosa; 2)
originarse en algún lugar remoto, como ocurre cuando un émbolo procedente del
corazón o de la circulación extracraneal se aloja en el interior de un vaso
intracraneal; 3) obedecer a la disminución de la presión de perfusión a algún
aumento de la viscosidad sanguínea, con disminución del flujo cerebral, o bien, 4)
deberse a la rotura de algún vaso en el espacio subaracnoideo o en el parénquima
cerebral (8).
C). INFARTO CEREBRAL
La oclusión trombótica o embólica de un vaso importante da lugar al
infarto cerebral (9).
La zona infartada es inicialmente pálida; al cabo de horas o días, aparece
una zona clara congestión de la sustancia gris, con ingurgitación y dilatación de los
vasos y diminutas hemorragias petequiales (8).
La isquemia cerebral da lugar a liberación de neuropéptidos excitadores y
de otro tipo, los cuales aumentan el flujo de calcio al interior de las neuronas y, por
tanto, conducen a la muerte y el incremento del déficit neuronal. Sin embargo, a
menudo es muy difícil determinar en la clínica sus bases patológicas (9).
D). CLASIFICACIÓN DE LOS SUBTIPOS CLINICOS DEL
INFARTO CEREBRAL
INFARTO CEREBRAL
Existen cuatro subtipos de infarto cerebral, identificados clínicamente:
Infarto lacunar (LACI, por sus siglas en inglés, lacunar infarcts); Son pequeños
infartos (por lo general <5mmm de diámetro) e incluyen: déficit contralateral motor
o sensorial puros, ataxia ipsolateral, paresia crural y disartria. Infarto de la
Circulación Anterior cerebral Total (TACI, total anterior circulation infarcts);
Isquemia ocasionada por la oclusión del territorio superficial y profundo de la arteria
cerebral media (ACM), el enfermo presenta disfasia, discalculia, desorden
visoespacial, déficit ipsolateral motor y/o sensitivo en hemicuerpo, hemianopsia
ligera. Infarto de la Circulación cerebral Anterior Parcial (PACI, partial anterior
circulation infarcts); Oclusión de la división superior o inferior de la ACM, estos
pacientes presentan solamente dos de los tres componentes del síndrome del TACI.
Infarto de la Circulación cerebral Posterior (POCI, posterior circulation infarcts);
Daño del territorio de la arteria basilar en cualquiera de sus ramas, se caracteriza por
parálisis ipsolateral de los nervios craneales a nivel de la lesión con déficit motor
y/o sensorial contralateral, puede haber diplopía, pérdida visual, vértigo, disartria.
(10).
E). MÉTODOS DIAGNÓSTICOS PARA EL EVC
Una tomografía axial computada de la cabeza (TACC) resulta importante
para excluir la hemorragia cerebral. Durante la etapa aguda se prefiere la TACC a las
Imagen por resonancia magnética (IRM), debido a la rapidez y a que la hemorragia
intracraneal no se detecta fácilmente en éstas últimas durante las primeras 48 horas
subsecuentes a un episodio de sangrado. En pacientes selectos también llegan a
necesitarse los estudios dobles de carótida, las IRM y las angiografías por resonancia
magnética y convencional. La IRM ponderada con difusión es más sensible que la
IRM estándar para detectar isquemia cerebral (Figura 4 ) (9).
FACTORES DE RIESGO
En el infarto cerebral hay factores de riesgo bien identificados que pueden
ser a) biológicos, como edad avanzada y sexo masculino; b) fisiológicos, como
hipertensión arterial a la que se le atribuye el 40% de los infartos cerebrales,
aumento de colesterol e hiperglucemia y c) conductuales, como tabaquismo, dieta
basada fundamentalmente en grasas animales, consumos de alcohol, anticonceptivos
y cocaína (11). Los factores de riesgo primarios del EVC son la hipertensión, la
hipercolesterolemia y el hábito de fumar, ya que son, a su vez los más importantes
para el desarrollo de la enfermedad vascular aterosclerótica (8).
F). ENFERMEDAD VASCULAR Y HOMOCISTEÍNA
Desde 1962 se iniciaron los primeros reportes en donde se describió
homocisteinuría en niños con retardo mental, más tarde se asoció a eventos
tromboembólicos (12). En 1969 se inician las descripciones para fundamentar las
bases de la teoría aterosclerótica de la homocisteína (Hcy) (13).
En 1969 McCully’s hizo la observación clínica y relacionó las
concentraciones elevadas de homocisteína (Hcy) en plasma con enfermedad
vascular. Investigaciones subsecuentes han confirmado la hipótesis (14) y,
recientemente se ha determinado que la hiperhomocisteinemia es una factor de
riesgo independiente de la ateroesclerosis y aterotrombosis. Las hipótesis de los
efectos adversos de la homocisteína son mixtas e incluyen: a) daño sobre la
vasculatura endotelial, b) aumento en la proliferación de las células musculares lisas
después del metabolismo de la homocisteína en homocisteína thiolactone; c) La
oxidación de las Lipoproteínas de baja densidad, que promueven la formación de
células espumosas, formándose agregados sobre el endotelio donde se incorporan
macrófagos (14), d) la Hcy disminuye la biodisponibilidad del óxido nítrico (NO)
derivado del endotelio, e) altera además las funciones antitrombóticas del endotelio
al incrementar la expresión del factor tisular e inhibir la trombomodulina en la
superficie celular, la Hcy deprime la actividad del factor de von Willebrand y de los
factores de coagulación V, X, XII. f) A nivel plaquetario aumenta la producción de
tromboxano. La suma de estas alteraciones genera un ambiente trombogénico. (15)
En 1979 Wilken & Wilken publican el primer reporte de un paciente con
infarto del miocardio y anormalidades en el metabolismo de la Hcy (16); en los
siguientes 15 años se reportaron en enfermedad coronaria (17-18), en enfermedad
vascular cerebral (19 -21), en enfermedad arterial periférica (20-23) y trombosis venosa
(24), en este mismo período se identifican los niveles de Hcy en mujeres, edad,
función renal y déficit de folato y vitamina B 12 (17).
G). METABOLISMO DE LA HOMOCISTEÍNA
La Hcy es un ácido amino sulfúrico, con un grupo sulfidrilo que lo hace
susceptible a oxidación, se forma en el organismo a partir de la metionina como
producto de numerosas reacciones de transmetilación, cuando la metionina se
encuentra en exceso, se usa una vía de transulfuración para convertirse en cistina,
reacción catalizada por la vitamina B6 (dependiente de la enzima cistametionina B
sintetasa -CBS-). Cuando el balance de la metionina es negativo, la Hcy es
remetilada en el hígado y en otro tejidos a través de diversas vías que emplean como
coenzima la vitamina B 12 (25). Si una o más de las vías metabolizantes de la Hcy esta
inhibida por déficit enzimático o disfunción de vitaminas, se acumula y se eleva en
el plasma (14). Normalmente de la Hcy sérica, el 70% está unida a la albúmina y el
30% se encuentra como cisteína y, a ambas se les conoce como homocisteína total
(tHcy) (Figura 1) (26).
METABOLISMO DE LA HOMOCISTEÍNA
Dieta proteíca
Metionina
Homocisteína
Remetilación Transulfuración Vitamina B 12 Vitamina B 6 Serina Folatos Cisteína Sulfato Cistationina Glutatión Orina Figura 6. La homocisteína es un aminoácido intermediario, formado durante el metabolismo de la metionina, un aminoácido esencial, derivado de la dieta proteíca . Es metabolizado por una de dos vías: La remetilación y/o la transulfuración y ser excretada por la orina.
Desde 1990 ha habido un aumento exponencial de publicaciones
relacionadas con la enfermedad cardiovascular y la homocisteina (26). En 1995
Selhub reporta una fuerte relación entre la Hcy y ateromas extracraneales de la
arteria carótida en ancianos (27). En este mismo año, Boushey realizó un metaanálisis
de 27 estudios con 4000 pacientes que muestran que la Hcy fue un factor de riesgo
independiente para la ateroesclerosis en enfermedad coronaria, en la enfermedad
vascular cerebral y vasos periféricos desde entonces ha habido 40 estudios
adicionales de la homocisteína (Hcy) y la enfermedad cardiovascular (28). Se ha
demostrado que niveles moderadamente elevados de homocisteína sérica prevalecen
en la población general (Reino Unido, Estados Unidos, Canadá, Irlanda y Suecia) y,
son asociados con un alto riesgo de enfermedades cardiovasculares,
independientemente de los factores de riesgo cardiovasculares clásicos (29).
En enfermedad vascular cerebral se ha encontrado que en el 40% de los
enfermos se encuentran los niveles de homocisteína elevados (26). Lindgren en 1995,
realizó un estudio dónde encontró niveles de homocisteína elevados hasta un año
después del infarto cerebral (23).
Los niveles de Hcy dependen del sexo, edad y algunos factores, por ejemplo,
la mujer tiene más bajos niveles de Hcy que el hombre, la Hcy aumenta con la edad ,
disminuye con hormonas sexuales y anticonceptivos (26), aumenta después de la
menopausia por la disminución del 17 β estradiol (30). El consumo de vitaminas B 6
B12 y folatos va en proporción inversa a los niveles plasmáticos de Hcy. El tabaco y
el café aumentan la Hcy, la actividad física baja las concentraciones de Hcy (26,31). El
consumo elevado y crónico de alcohol eleva los niveles de Hcy plasmática (32). Hay
una correlación entre la Hcy y el colesterol total, HDL y LDL, sin embargo se
considera un factor independiente así como de hiperlipidemias; también la presión
arterial alta, eleva los niveles de Hcy y está fuertemente asociada a oclusión de la
arteria coronaria (33).
El consumo de tabaco esta asociado a reducción de nutrientes y eleva los
niveles de la Hcy, la combinación de tabaquismo y de hipertensión, eleva en forma
multiplicada los niveles de la Hcy (34). Elevaciones en la homocisteína plasmática son
típicamente causados por defectos genéticos en las enzimas que interfieren en el
metabolismo de la homocisteína (14) o por deficiencias nutricionales en cofactores
(vitaminas B6 y B12 y folatos) (35).
Otros factores que influyen en el metabolismo de la Hcy incluyen: 1) estados
de enfermedades graves: la anemia perniciosa, en algunos tipos de carcinoma
incluyendo el de mama, el de ovario y páncreas así como, la leucemia linfoblástica
aguda (26). La concentración de Hcy aumenta en la insuficiencia rena l crónica, el
hipotiroidismo y 2) medicamentos como los anticonvulsivantes, el metrotexate, la L-
dopa y la niacina, que elevan los niveles de Hcy (Cuadro 1) (14).
FACTORES QUE MODIFICAN LOS NIVELES DE HOMOCISTEINA PLASMÁTICA
EFECTO
FACTORES GENETICOS
Deficiencia y/o defecto de la CBS
Defecto de la MTHFR
Deficiencia de cobalamina
Síndrome de Down
FACTORES FISIOLOGICOS Edad Sexo masculino Masa muscular ESTILO DE VIDA Vitaminas Tabaquismo Café Etilismo /
Actividad física CONDICIONES CLINICAS Deficiencia de folato Deficiencia de vitamina B12 Deficiencia de vitamina B6 Falla renal Enfermedades mieloproliferativas Hipotiroidismo FARMACOS Metrotexate Contraceptivos Otros (L-dopa, colestiramina, niacina)
Cuadro 1. Factores que modifican las concentraciones de homocisteína plasmática. ( ) Reducción de los niveles de homocisteína ( ) Aumento de los niveles de homocisteína CBS = Cistationina β sintetasa; MTHRF = Metilenetetrahidrofolato reductasa.
III. DETERMINACIÓN DE HOMOCISTEÍNA
El IMX FPIA (Inmunoensayo de polarización fluorescente) es una técnica
para la determinación cuantitativa de homocisteína plasmática y/o sérica, mediante
el analizador IMX (Abbott IMx System List. No. 3D39). Los resultados del IMx
en la determinación de la homocisteína puede ser utilizado junto con otros datos de
laboratorio.
Los controles IMx homocisteína se usan para la verificación de la
exactitud y la precisión del analizador IMx en la determinación cuantitativa de L-
homocisteína total en suero o plasma humanos.
Contiene tres frascos de controles IMx homocisteína (25 ml cada uno),
que contienen L- homocisteína en suero humano procesado (sin reactividad HbsAg ni
del antígeno del VIH-1, ni reactividad de anticuerpos frente a VHC, VIH-1/VIH-2 ni
HTLV-l).
El rango de Hcy en adultos es de 5-15µmol/l (promedio de 10µmol/l) (31),
en niños de 8 a 12 años, los valores están a la mitad del adulto sin diferencia de
sexo, de 5.25µmol/l y, en la pubertad aumentan marcadamente (31). La
hiperhomocisteínemia se define como una Hcy plasmática mayor de 15µ mol/l;
aumento moderado de 15-30µmol/l; aumento intermedio de 30-100 µmol/l; y
aumento severo mayor de 100µ mol/l (32).
El inmunoensayo puede realizarse dentro de las 72hrs después de la toma
de la muestra sanguínea y debe almacenarse a 2-8ºC. Si el ensayo se posterga por
más de 72hrs, la muestra debe congelarse a -20ºC.
Las muestras mantienen su estabilidad a -20ºC durante 6 meses. La sensibil idad del
IMx es del 95%.
Ciertas substancias como la bilirrubina, la hemoglobina, los triglicéridos,
las células sanguíneas y el fluoruro de sodio son causantes de interferencia para la
determinación de la homocisteína con el IMx. Aquellos pacientes que estén
recibiendo preparaciones de anticuerpos monoclonales de ratón, ya sea para
diagnóstico y/o tratamiento, también pueden interferir en el inmunoensayo (36). La
determinación de Hcy plasmática debe hacerse con cuidado, el desayuno rico en
proteínas eleva los niveles de Hcy; se recomienda la centrifugación inmediata de la
muestra o debe colocarse en hielo y, cuando ya se separan de las células, la Hcy que
se encuentra en el plasma puede mantenerse a temperatura de 0 a 2ºC por días y, por
años a menos 20ºC (26).
Para la síntesis de la homocisteína es muy importante que la colección de
la muestra sea centrifugada, separar el suero y el plasma de las células sanguíneas
una hora antes de la colección.
Las muestras pueden mantenerse en frío después de la centrifugación. Se
deben centrifugar a 1000rpm durante 10 minutos.
El volumen mínimo necesario para el procesamiento de la muestra es de
50µL (36).
IV. JUSTIFICACIÓN
A pesar de haber numerosos reportes en la literatura internacional en
relación al comportamiento de la homocisteína en enfermedades diversas como en
hipotiroidismo, enfermedad cardiovascular, cáncer, enfermedades
mieloproliferativas, insuficiencia renal crónica (14), y de que en algunos países no
existe relación entre los niveles de homocisteína y de infarto cerebral (37) indicaría
que la relación entre enfermedad vascular, (particularmente el infarto cerebral) y la
concentración plasmática de homocisteína no es uniforme. Adicionalmente existen
variaciones en la concentración plasmática de la homocisteína entre diversos países y
hasta el momento no existe explicación para estas diferencias (37). Además en nuestro
país no existen hasta el momento valores de referencia en los niveles plasmáticos de
Hcy.
Considerando estos antecedentes, y aunado a que las condiciones de
dieta y estilos de vida varían entre los diferentes países que han reportado la relación
entre los niveles plasmáticos de homocisteína e infarto cerebral con el nuestro, y ya
que en México no existen reportes de esta relación, resulta interesante realizar la
investigación de conocer los niveles de homocisteína plasmática en nuestros
pacientes del HGZ UMF No 1 de Colima, que sufran de infarto cerebral y establecer
su relación, motivo del presente estudio.
V. OBJETIVOS
El objetivo general del estudio fue conocer los niveles de homocisteína
plasmática en los enfermos que han tenido infarto cerebral comparado con sujetos
sin infarto cerebral. Y los objetivos específicos fueron los siguientes :
• Cuantificar las concentraciones de homocisteína plasmática en pacientes con
infarto cerebral mediante el IMx FPIA (Inmunoensayo de polarización fluorescente).
• Comparar la relación de los niveles plasmáticos de homocisteína con los
subtipos clínicos de lesión cerebral .
• Relacionar los niveles de homocisteína plasmática con diabetes mellitus,
hipertensión arterial, tabaquismo, alcoholismo.
Se planteó la Hipótesis nula de que los niveles de homocisteína plasmática eran
iguales en ambos grupos. Y la Hipótesis alterna de que los niveles de homocisteína
plasmática estaban elevados en los pacientes con infarto cerebral comparados con
los sujetos sin infarto cerebral.
VI. MATERIAL Y MÉTODO
Diseño del estudio : Transversal analítico.
Universo de trabajo: Se estudiaron enfermos con infarto cerebral que acudieron al
Servicio de Neurología del HGZ UMF 1. Y los pacientes sin infarto cerebral que
acudieron al hospital
Tamaño de la muestra: De acuerdo a las alternativas para el tamaño de la muestra
para comparar dos medias y, con un 20% de probables pérdidas resultaron 20
pacientes por grupo (38) .
N= 2 (Zα + Zβ) σ ²
µ 1 - µ2
= 2 ( 1.96+0.84 ) 5 ²
15 – 10
= 15.68
Donde:
Zα = Desviación normal estandarizada = 1.96
Zβ= Desviación normal estandarizada de β = 0.84
µ 1 = Promedio de homocisteina en los pacientes con infarto cerebral = 15
µ2 = Promedio de homocisteina en la población general = 10.
σ = Error estandart = 5
N = Número total requerido de individuos.
Los valores de Zα se obtuvieron para el análisis bilateral y, un valor de p<0.05
fue considerado estadísticamente significativo.
Se incluyeron pacientes con diagnóstico clínico y tomográfico de infarto
cerebral de 40 a 85 años de edad, ambos sexos .
No se incluyeron pacientes con enfermedades como insuficiencia renal
crónica, hipotiroidismo, enfermedades mieloproliferativas. Pacientes en tratamiento
con metrotexate, antiepilépticos, hormonas sexuales, L dopa, niacina, vitaminas B6,
B12 y folatos.
Se eliminaron las muestras que resultaron hemolizadas durante el procedimiento.
PROCEDIMIENTO
Se identificaron pacientes con infarto cerebral que reunieron los criterios de
inclusión, previa firma de la carta del consentimiento informado (Anexo 1). Un
médico neurólogo colaborador seleccionó a los pacientes a través de un muestreo no
probabilístico de casos consecutivos. Se estudiaron 35 pacientes del Grupo 1 de
infarto cerebral de 70 ±12 (DS) años, 12 mujeres y 23 hombres y del Grupo 2 sin
infarto cerebral se estudiaron 23 sujetos de 68 ±10 (DS) años de edad , 6 mujeres y
17 hombres, respectivamente.
En una hoja de registro de datos se anotó el nombre, la edad, sexo, tiempo de
evolución del infarto cerebral, antecedentes de tabaquismo, alcoholismo, diabetes,
hipertensión arterial sistémica (Anexo 2); la muestra de sangre se tomo al segundo
día de hospitalización, correspondiendo al tiempo agudo del infarto y ayuno de 12
horas, en un tubo con EDTA de 7ml, se centrifugó la muestra a 1000 rpm durante10
minutos, posteriormente se separó el plasma y se transportaron en medio frío a 2-
8ºC y se mantuvieron en un congelación a -20ºC para su conservación y se
analizaron las muestras en un solo tiempo mediante la técnica de inmunoensayo de
polarización fluorescente (IMx Abbott System List. No. 3D39).
Análisis Estadístico : Se realizó histograma y polígono de frecuencias,
medidas de tendencia central, media y desviación estándar y para la estadística
inferencial se realizó OR. Se analizaron datos de correlación de Pearson de
homocisteína con los antecedentes, X², (diabetes mellitus, hipertensión arterial,
alcoholismo, tabaquismo) y, prueba exacta de Fisher para el análisis de la
homocisteína con los subtipos clínicos de lesión cerebral e hipertensión arterial.
CONSIDERACIONES ETICAS
El trabajo se realizó de acuerdo a la Declaración de Helsinki , se considera
riesgo menor del mínimo; se obtuvo el consentimiento por escrito de cada paciente o
familiar responsable, fue aprobado por el comité de investigación del HGZ IMSS de
la Cd. de Colima (Anexo 1).
VII. RESULTADOS
Se estudiaron dos grupos, 35 pacientes con infarto cerebral (Grupo 1), y 23
pacientes sin infarto cerebral (Grupo2) (Figura 2).
TOTAL DE SUJETOS ESTUDIADOS
0 10 20 30 40
1
2
GR
UP
OS
DE
E
ST
UD
IO
NUMERO DE SUJETOS
Figura 2. En la gráfica de barras se muestra el número total de
pacientes que se incluyeron para el estudio.
Dentro de los pacientes que se estudiaron, se encontró que correspondieron 18
al sexo femenino y 40 del sexo masculino (Figura 3).
DISTRIBUCIÓN DE ACUERDO AL SEXO
18
40
0
20
40
60
FEMENINO MASCULINO
NÚ
ME
RO
DE
IN
DIV
IDU
OS
Figura 3. En la gráfica de barras se muestra la distribución de acuerdo
al sexo, correspondiendo 18 pacientes mujeres y 40 pacientes masculinos.
El promedio de la Hcy plasmática , fue de 19 ±10µmol/l (DS) en el grupo 1 de
pacientes con infarto cerebral y, de 16± 6.5 µmol/l (DS) para el grupo 2 de pacientes
sin infarto cerebral (Figura 4).
CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA DE HCY EN AMBOS GRUPOS
0 10 20 30 40
1
2
GR
UP
OS
DE
E
ST
UD
IO
NIVELES DE HCY (MICROMOL/L)
Figura 4. Niveles de Hcy plasmática de ambos grupos estudiados.
Grupo 1. Pacientes con infarto cerebral y, grupo 2 sujetos
sin infarto cerebral.
Los resultados se analizaron mediante la tabla de 2x2 , obteniéndose un OR de
2.22, indicando asociación entre la hiperhomocisteínemia y el infarto cerebral
(Tabla 1).
Homocisteína
µmol/L
Con Infarto cerebral Sin Infarto cerebral TOTAL
>15 19 8 27
� 15 16 15 31
TOTAL 35 23 58
Tabla 1. Tabla 2x2 para considerar asociación entre hiperhomocisteínemia (>15µmol/L)
y el infarto cerebral.
(15)(19) = 285
(16)(18) 128
OR = 2.22
Dentro de los antecedentes personales no patológicos que se analizaron se
encuentra, el tabaquismo en 28 pacientes y una ingesta de alcohol en exceso 32
pacientes.
De los pacientes que cursaron con alguna enfermedad asociada, se observó a la
diabetes mellitus tipo 2, en 34 pacientes y la hipertensión arterial esencial en el
mismo número de casos.
Para analizar el grado de relación entre los niveles plasmáticos de Hcy con las
variables estudiadas de acuerdo al tiempo de evolución (en años), de tabaquismo,
alcoholismo, diabetes e hipertensión, se utilizó el coeficiente de correlación de
Pearson, observándose los siguientes resultados, los cuales no fueron significativos:
(Cuadro 2, Figuras 5-8).
Correlación de
Pearson
Tabaquismo Alcoholismo Diabetes m. Hipertensión
Arterial
r = 0.38 0.05 -0.10 -0.17
Cuadro 2. Correlación entre los niveles de hiperhomocisteínemia y los antecedentes
personales de los pacientes.
HCY Y EVOLUCIÓN DE TABAQUISMO
0
20
40
60
0 20 40 60 80
TIEMPO DE EVOLUCIÓN TABAQUISMO (en años)
HC
Y P
LAS
MA
TIC
A
(mic
rom
ol/L
)
Figura 5. Gráfica donde se observa el grado de correlación entre
niveles de Hcy y años de evolución de tabaquismo.
Figura 6. Grado de correlación entre niveles de Hcy y la ingesta Alcohólica en años de evolución.
HCY Y EVOLUCIÓN DE DIABETES MELLITUS
0
10
20
30
0 20 40 60 80TIEMPO DE EVOLUCIÓN (en años)
HC
Y P
LAS
MÁ
TIC
A
(mic
rom
ol/L
)
Figura 7. Grado de correlación entre los niveles de Hcy y
tiempo de evolución de diabetes mellitus 2.
HCY Y EVOLUCIÓN DE INGESTA ALCOHOLICA
0
20
40
60
0 20 40 60 80
TIEMPO DE EVOLUCIÓN (años)
HC
Y (
mic
rom
ol/l)
HCY Y EVOLUCIÓN DE HIPERTENSIÓN ESENCIAL
0
20
40
0 20 40 60 80
TIEMPO DE EVOLUCIÓN (en años)
HC
Y
PLA
SM
ÁT
ICA
(m
icro
mol
/L)
Figura 8. Grado de correlación entre los niveles de Hcy y
evolución de hipertensión arterial esencial.
Se analizaron los niveles de Hcy plasmática con los subtipos clínicos de lesión
cerebral, mediante la prueba exacta de Fisher, obteniéndose un valor de P de 0.99 y
0.5, lo cual nos indica que no existe ningún tipo de asociación entre los niveles
elevados de Hcy con la gravedad y el subtipo clínico del infarto cerebral (Tabla 5,6).
HOMOCISTEÍNA TIPO DE INFARTO CEREBRAL
(µmol/l) * LACI ** PACI TOTAL
≤ 15 5 9 14
> 15 6 10 16
11 19 30
Tabla 2. Relación entre los niveles plasmáticos y subtipo de infarto cerebral.
*Infarto lacunar (LACI); ** Infarto parcial de la circulación anterior (PACI).
HOMOCISTEÍNA TIPO DE INFARTO CEREBRAL
(µmol/l) •POCI ♦TACI TOTAL
≤ 15 1 1 2
> 15 2 1 3
3 2 5
Tabla 3. Relación entre los niveles de homocisteína y el subtipo de infarto cerebral.
• Infarto de la circulación posterior (POCI); ♦ Infarto de la circulación total cerebral
(TACI).
Se realizó X² en los casos de presencia y/o ausencia de antecedentes
personales no patológicos (tabaquismo y alcoholismo) y en los casos de pacientes
que cursaron con una enfermedad agregada (Diabetes mellitus tipo 2), asociados con
los niveles plasmáticos de Hcy, observándose los siguientes resultados.
Tabaquismo Hcy µmol/L
≤ 15
>15
TOTAL
Si 16 12 28
No 17 13 30
Total 33 25 58
Tabla 4. Niveles plasmáticos de homocisteína con presencia y/o ausencia de
tabaquismo. X² = 0.99.
Alcoholismo Hcy µmol/L
≤ 15
>15
TOTAL
Si 18 16 34
No 14 10 24
Total 32 26 58
Tabla 5. Niveles plasmáticos de homocisteína con presencia y/o ausencia de
alcoholismo . X² = 0.85.
Diabetes mellitus Hcy µmol/L
≤ 15
>15
TOTAL
Si 24 10 34
No 8 16 24
32 26 58
Tabla 6. Asociación entre los niveles plasmáticos de homocisteína con presencia y/o
ausencia de diabetes mellitus tipo 2 . X² = 0.047
Se realizó la prueba exacta de Fisher, obteniéndose una p de 0.024, la cual es
no significativa, por lo anterior no hubo asociación entre hiperhomocisteínemia y la
hipertensión esencial.
VIII. DISCUSIÓN
La homocisteína (Hcy) plasmática ha sido reconocida como un factor de
riesgo independiente de enfermedad vascular cerebral. Existe controversia en
cuánto a la concentración de la Hcy plasmática en los diferentes países que han
reportado los niveles plasmáticos de la Hcy sin hasta el momento encontrarse una
explicación de estas variaciones. Las explicaciones más cercanas que existen hasta el
momento incluye: la dieta y el estilo de vida de cada país, p. Ej., la dieta en Korea
consiste en 229g/d por persona de proteínas de origen animal y, de 833g/d de
alimentos de origen vegetal incluyendo el arroz. Por lo tanto, la ingesta baja en
proteínas de origen animal esta probablemente relacionado con niveles más bajos de
Hcy plasmática (14,26,35).
Una asociación significativa entre la hiperhomocisteínemia y los eventos
vasculares clínicos ha sido observada en varios estudios, hasta el momento se ha
visto que la Hcy altera la función vascular y aumenta el riesgo para la
ateroesclerosis. Niveles séricos de Hcy por arriba de 15 µmol/L están presentes
en menos de 5% de la población general y, casi en 50% de los pacientes que han
tenido infarto cerebral (40). Se ha pensado si el proceso de la enfermedad pueda
alterar los niveles d Hcy y existe una duda si los niveles elevados de Hcy plasmática
son un factor de riesgo para el desarrollo del infarto cerebral o podría ser, como se ha
sugerido, un reactante de fase aguda y ser una consecuencia, más que una causa de
enfermedad. Aún hay varias preguntas que responder y que requieren mejores
modelos animales para la investigación (41).
En el presente estudio, se investigaron los niveles plasmáticos de Hcy en
pacientes con infarto cerebral y, los resultados fueron comparados con los ya
reportados en la literatura internacional (14, 26) , encontrándose niveles de Hcy
significativamente elevados en este grupo de pacientes. Se estudió además un grupo
de pacientes sin infarto cerebral (Grupo 2), mismos que se compararon con el grupo
de pacientes con infarto (Grupo1), encontrando un OR de 2.22, lo cual significa que
un paciente que ha tenido un infarto cerebral presenta una probabilidad de casi tres
veces mayor de haber cursado con niveles elevados de homocisteína que un
individuo que no ha desarrollado un infarto cerebral. En 59% de los pacientes con
infarto cerebral se encontraron los niveles de Hcy significativamente elevados
medidos durante la fase aguda (2do día del infarto cerebral) y, es durante la fase
aguda de la enfermedad que existe una reducción secundaria en el decremento de la
albúmina plasmática (23). En otros estudios se reporta que es en la fase de
convalecencia donde se observan los mayores incrementos de la Hcy plasmática y,
en que en la fase aguda disminuyen los niveles de Hcy ya que, se observa una
disminución de la albúmina plasmática; sin embargo, como no hay mediciones
hechas en otros estudios ni en el nuestro antes del evento, resulta imposible
determinar si el patrón de cambios : 1) Disminuye inmediatamente después del
evento, seguido de un aumento en la fase de convalescencia; 2) o no existen cambios
de la Hcy plasmática en la fase aguda y hay un aumento mayor en la fase de
convalecencia; 3) o solamente se trata de un artificio de medición ocasionada por el
estrés (41). Definitivamente es importante continuar en esta línea de investigación
para analizar si lo mismo ocurre en nuestros pacientes durante la fase de
convalecencia.
Hasta lo que sabemos, este es el primer reporte donde se analizan los niveles
de Hcy con los subtipos clínicos de lesión cerebral sin encontrarse significancia
estadística, lo que indica que no existe asociación entre el grado de lesión, desde
lesiones diminutas como lo son el infarto lacunar hasta infartos cerebrales extensos
con los niveles elevados de Hcy, al menos no clínicamente.
Las limitaciones de este estudio es que no tenemos niveles de Hcy plasmática
en la fase previa al infarto cerebral, tenemos muestra de la fase aguda pero, no de la
inmediata ni de la fase de convalecencia. Se tuvo cuidado de mantener al paciente
en ayuno de 12 horas previo a la toma de la muestra pero, no se controló la dieta, ya
que una dieta hiperproteíca podría modificar los niveles de Hcy plasmática. No
medimos los niveles séricos de vitaminas y se ha reportado que los bajos niveles
están asociados a factor de riesgo vascular, independientemente de los de la Hcy
plasmática (32,35).
No encontramos una correlación entre los niveles elevados de Hcy con
tabaquismo, alcoholismo, hipertensión arterial ni diabetes mellitus, esto concuerda
con los demás estudios que han investigado acerca de estos factores de riesgo y,
confirma una vez más que, son factores de riesgo independientes. Por lo anterior, no
se considero un recálculo del tamaño muestral, además de que, esta ya reconocido
que la hiperhomocisteínemia constituye un factor de riesgo independiente para la
aterosclerosis.
El presente se trata de un estudio inicial, que concuerda con las
investigaciones que reportan hiperhomocisteínemia en infarto cerebral, pero que sin
lugar a duda nos da la pauta para estudios posteriores y analizar el papel de la
homocisteína en la patogénesis del infarto cerebral es decir, realizar un estudio para
identificar los factores de riesgo que favorecen el aumento de la Hcy y así, una vez
identificados, realicemos un estudio de intervención para disminuir los niveles
elevados plasmáticos de homocisteína y con ello disminuir la incidencia de del
infarto cerebral en nuestra población , una de las principales causas incapacitantes
del paciente.
Se han realizado ensayos clínicos con ácido fólico y vitaminas B6 y B12 para
medir el impacto de bajar los niveles de Hcy plasmática, uno de ellos, es la
intervención con vitaminas para le prevención del infarto cerebral, limitado para
pacientes que exceden de ciertos niveles de Hcy plasmática y con un seguimiento de
100 días después del infarto cerebral pero, aún no se conoce el tiempo necesario de
tratamiento (40).
Falta comprobar si la reducción de hiperhomocisteínemia se eficaz como
profilaxis primario o secundaria para el infarto cerebral (44). Existe el gran estudio
aleatorizado de vitaminas para prevenir el infarto, VITATOPS Y VISP, que esta en
investigación y aún no puede ser recomendado (40 )
La prevención del infarto cerebral, incluye el desarrollo de conductas de salud
como la actividad física regular, mantener peso adecuado, dejar de fumar, no abusar
de la ingesta de alcohol, control de la hipertensión arterial, cuidar del infarto agudo
al miocardio, la fibrilación auricular, la diabetes mellitus y la hipercolesterolemia (43).
La trascendencia de este estudio es que estamos proponiendo un posible factor
de riesgo agregado en nuestra población el cual no habíamos contemplado.
Cabe destacar también, que hasta el momento no contábamos con valores de
referencia para la homocisteína plasmática en esta población.
IX. CONCLUSIÓN
§ Los niveles de homocisteína plasmática en pacientes con infarto cerebral,
fueron significativamente elevados en comparación con el grupo de sujetos sin
infarto cerebral..
§ No se encontró relación entre los niveles de Hcy plasmática y los subtipos
clínicos de lesión cerebral.
§ No hubo asociación entre los niveles elevados de Hcy con el tabaquismo,
alcoholismo, la hipertensión arterial y la diabetes mellitus.
§ Es necesario continuar con esta línea de investigación para identificar los
factores condicionantes que elevan la homocisteína y reducirlos.
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ANEXO 1
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL
UNIDAD DE NEUROLOGÍA
HGZ Y UMF No.1, COLIMA
CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO
Reconozco que se me ha proporcionado información amplia, clara y precisa
sobre los beneficios y/o efectos secundarios que pudiera ocasionarme la
venopunción por la toma de una muestra sanguínea para la determinación de
homocisteína plasmática.
Por lo anterior es mi decisión libre, conciente e informada aceptar ser incluido
(a) en el estudio “Hiperhomocisteínemia en pacientes con infarto cerebral”
Firmo esta carta de consentimiento por mi libre voluntad, sin haber estado sujeto (a)
a ningún tipo de presión o coerción para hacerlo.
Aceptante Testigo
_______________
Nombre y firma Nombre, firma y/o cargo.
Fecha:____________________
ANEXO 2
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL
UNIDAD DE NEUROLOGÍA
HGZ Y UMF No. 1, COLIMA
HOJA DE RECOLECCIÓN DE DATOS
Sexo M F
O O
Nombre Edad
No. de Afiliación
Antecedentes:
Hipertensión arterial No O Si O Tiempo de evolución ____ años
Diabetes mellitus O O Tiempo de evolución ____ años
Medicamentos:
Tabaquismo
O O Cuánto tiempo____
Alcoholismo
O O Cantidad copas ____
Tipo de Infarto
