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Unidad 6. Insuficiencia adrenal en Pediatría

Amaia Rodríguez Estévez: Sección de Endocrinología Pediátrica. Hospital Universitario de Cruces. Barakaldo. Vizcaya. España.

Sara Berrade Zubiri: Sección de Endocrinología Pediátrica. Complejo Hospitalario de Navarra. Pamplona. España.

Laura Bertholt Zuber: Sección de Endocrinología Pediátrica. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander. España.

INTRODUCCIÓN

La corteza suprarrenal está formada por la zona glomerular, responsable de la síntesis de aldosterona que depende del sistema renina-angiotensina, por la zona fascicular, responsable de la síntesis de corticosterona (mineralocorticoide débil) y cortisol, y, por último, la reticular, responsable de la síntesis de andrógenos. La síntesis de cortisol y andrógenos depende únicamente de la ACTH.

La alteración en la síntesis o en la liberación de las hormonas adrenocorticales da lugar a la insuficiencia adrenal (IA).

Se clasifican, en general, en primarias (por alteraciones a nivel de la glándula suprarrenal), secundarias (por patología hipofisaria) o terciarias (por patología hipotalámica). A su vez, pueden dividirse en congénitas y adquiridas.

También puede clasificarse según el grado de afectación hormonal, en IA total cuando afecta la síntesis de aldosterona, cortisol y andrógenos; o parcial cuando cursa solamente con deficiencia de alguna de estas hormonas.

Cuando la alteración afecta específicamente la acción o secreción de ACTH no asocia déficit de mineralocorticoides, ya que estos dependen del sistema renina-angiotensina.

ETIOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA SUPRARRENAL

La etiología es muy variada y debe orientarse en función de la edad del niño. La causa principal en el periodo neonatal y en el lactante es la hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-

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hidroxilasa y la hemorragia suprarrenal bilateral. En el niño mayor, la causa predominante es el tratamiento con corticoides, y comienza a tomar relevancia la etiología autoinmune. El resto de las etiologías son poco frecuentes. Las clasificáremos según su origen (IA primaria, secundaria y terciaria), y en formas congénitas o adquiridas.

La causa más frecuente de IA en nuestro medio es la secundaria a tratamientos prolongados con corticoides exógenos.

CAUSAS CONGÉNITAS DE INSUFICIENCIA ADRENAL PRIMARIA

PATOLOGÍA GEN AFECTO FENOTIPO CLÍNICO

Desórdenes de la esteroidogénesis

Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC)

Deficiencia de 21-hidroxilasa CYP21 Virilización/pérdida salina

Deficiencia de 3-β-hidroxiesteroide Deshidrogenasa

HSD3B2 Genitales ambiguos/pérdida salina

Deficiencia de 17-α-reductasa CYP17A1

Deficiencia de 11–β-hidroxilasa CYP11B1

Deficiencia de colesterol desmolasa CYP11A Alteraciones de la diferenciación sexual XY/pérdida salina

Hiperplasia lipoidea CYP11A2/StAR Alteraciones de la diferenciación sexual XY/pérdida salina

Defectos en la producción de aldosterona

Deficiencia de aldosterona-sintetasa CYP11B2

Defectos en el metabolismo del colesterol

Enfermedad de Wolman LIPA Hepatomegalia

Smith-Lemli-Opitz DCHR7 Polidactilia, alteraciones de la diferenciación sexual XY, retraso mental

Defectos peroxisomales

Adrenoleucodistrofia ABCD1 Deterioro neurológico

Zellweger PEX Síndrome cerebrohepatorrenal

Anomalías del desarrollo adrenal

Hipoplasia adrenal congénita SF-1 Alteraciones de la diferenciación sexual XY

DAX-1 Hipogonadismo Hipogonadotropo

Síndrome IMAGE (retraso de crecimiento intrauterino, displasia metafisaria, anomalías genitales)

Resistencia congénita a ACTH*

Triple A o Allgrove AAAS Acalasia, alacrimia

Deficiencia familiar de glucocorticoides MC2R, MRAP

Resistencia a glucocorticoides GCCR Exceso de andrógenos/mineralocorticoides

Enfermedades mitocondriales

Síndrome de Kearnes-Sayre Oftalmoplejia, miopatía *Presentación clínica similar a insuficiencia adrenal de origen central más que primaria, aunque la hiperpigmentación puede estar presente.

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CAUSAS ADQUIRIDAS DE INSUFICIENCIA ADRENAL PRIMARIA

PATOLOGÍA GEN AFECTO

Adrenalitis autoinmune

Aislada

Síndrome poliglandular AI tipo 1 AIRE

Síndrome poliglandular AI tipo 2

Hemorragia/infarto

Traumática

Síndrome de Waterhouse-Friederickson

Anticoagulación

Drogas

Mitotane, ketoconazol, metirapona, megestrol, etomidato, rifampicina, fenitoina, barbitúricos

Infecciones

Virales: virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), citomegalovirus (CMV)

Fúngicas: coccidiomicosis, histoplasmosis, blastomicosis, criptococosis

Micobacterias: tuberculosis (TBC)

Amebas

Infiltrativa

Hemocromatosis, histiocitosis, sarcoidosis, amiloidosis, neoplásica

CAUSAS DE INSUFICIENCIA ADRENAL SECUNDARIA

PATOLOGÍA GEN AFECTO FENOTIPO CLÍNICO

Congénitas

Aplasia/hipoplasia

Deficiencia hormonal múltiple de pituitaria anterior

PROPT

Deficiencia aislada de ACTH TPIT

POMC Obesidad, pelo rojo

Proproteína convertasa 1 PCSK1 Hipoglucemia, malabsorción, deficiencia de gonadotropinas

Adquiridas

Retirada de corticosteroides tras administración prolongada

Tumores: craneofaringioma

Trauma

Radioterapia

Hipofisitis linfocitaria

Cirugía

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CAUSAS DE INSUFICIENCIA ADRENAL TERCIARIA

CONGÉNITAS

Patología Gen afecto Fenotipo clínico

Displasia septo-óptica HESX1 Nistagmus

Deficiencia de hormona estimulante de la corticotrofina (CRH)

Hipercortisolemia materna

ADQUIRIDAS

Desórdenes inflamatorios

Trauma

Radioterapia

Cirugía

Tumores

Patología infiltrativa: sarcoidosis, histiocitosis X, hemocromatosis

Deficiencias transitorias de ACTH debido a supresión hipotalámica de secreción de CRH

Retirada de corticosteroides tras administración prolongada

Tratamiento con acetato de megestrol

Resección de tumor unilateral secretor de cortisol

Resección de tumor secretor de ACTH

Hijos de madres que recibieron tratamiento con corticosteroides

ETIOLOGÍAS MÁS FRECUENTES DE IA EN EL NIÑO Y ADOLESCENTE (1)

Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC)

Es la causa de insuficiencia adrenal primaria más frecuente en la edad pediátrica, con una incidencia estimada de 1 por cada 10 000-18 000 nacidos vivos. La presentación clínica más frecuente es la virilización en niñas y la crisis de pérdida salina a las 2-3 semanas de vida en ambos sexos.

Enfermedades peroxisomales: adrenoleucodistrofia (ALD)

Las enfermedades peroxisomales son un grupo heterogéneo de errores innatos del metabolismo que resultan de un defecto en una enzima peroxisomal.

La clínica es variable, estando presente la afectación neurológica en la mayoría de ellas. La glándula adrenal está afectada en la adrenoleucodistrofia (ALD), en la ALD neonatal (PEX1, OMIM#601539) de herencia autosómica recesiva (AR), en la enfermedad de Refsum (gen PEX7, OMIM#266500), y en el síndrome de Zellweger (gen PEX1, OMIM#214100).

En la ADL la afectación suprarrenal puede ser el síntoma inicial, y debe descartarse ante todo cuadro de insuficiencia adrenal.

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Adrenoleucodistrofia (ALD) OMIM#300100

Es la enfermedad peroxisómica más frecuente. Se transmite ligada al cromosoma X, causada por mutaciones del ATP-binding cassette, subfamily D, member 1 gen (ABCD1 gen). Estas mutaciones no permiten el transporte normal de los ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML) en los peroxisomas, no produciéndose en consecuencia la β-oxidación de los mismos, y se acumulan en los órganos afectos (sistema nervioso central, células de Leydig del testículo, córtex adrenal). Es una neuropatía degenerativa desmielinizante que afecta tanto al sistema nervioso central como a los nervios periféricos; y puede asociarse a insuficiencia adrenal total en un 20% de casos.

Hipoplasia adrenal congénita (AHC) (OMIM#300200)

Causada por mutaciones puntuales o deleciones del gen NROB1 (DAX-1) en Xp21. Herencia ligada al X con varones afectos, que presentan insuficiencia adrenal de forma precoz. En general se manifiesta con un cuadro pierde sal en el periodo neonatal o de lactante, y con hipogonadismo hipogonadotropo e infertilidad en la edad adulta. No hay una clara relación fenotipo-genotipo, con una edad de presentación y sintomatología variable intrafamiliar.

Ante un cuadro de IS con perdida salina en un neonato (lactante) varón, hay que indagar si existen antecedentes familiares de varones fallecidos en este periodo, generalmente tras un cuadro banal; esto orientará el diagnóstico a hipoplasia adrenal congénita.

La proteína DAX-1 forma parte de los receptores nucleares huérfanos. Se expresa en suprarrenales, gónadas y células gonadotropas de la hipófisis.

La combinación de cortisol bajo, electrolitos normales y ACTH elevada sugiere un síndrome de resistencia a la ACTH. El diagnóstico diferencial de este síndrome se plantea entre el síndrome de la triple A y la deficiencia de glucocorticoides familiar (DGF).

Síndrome de la triple A o síndrome de Allgrove (OMIM#231550)

Su produce por mutaciones en el gen AAAS, localizado en 12q13, que codifica la proteína ALADIN (alacrimia, achalasia, adrenal insufficiency neurologic disorder), aunque no se encuentran mutaciones en un 5% de los casos. La herencia es autosómica recesiva, y en la mayoría de casos no existe historia familiar.

Se caracteriza por insuficiencia adrenal, alacrimia (ausencia de lágrimas), acalasia y síntomas neurológicos progresivos. Los pacientes pueden presentar un cuadro incompleto, pudiendo no manifestarse el fallo adrenal. Durante su evolución pueden aparecer las distintas entidades que se asocian a este cuadro.

El diagnóstico está basado en el examen clínico y estudio de la función suprarrenal. Puede confirmarse mediante test molecular.

La presencia de dos de los tres signos clínicos principales (acalasia, alacrimia o insuficiencia suprarrenal) es patognomónico, pero el diagnóstico diferencial de esta entidad puede considerarse cuando está presente uno de los signos clínicos mayores, como sucede con frecuencia al inicio de la

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enfermedad. Cuando se produce el fallo adrenal, en el 90% de los casos, se manifiesta con déficit aislado de glucocorticoides. Puede asimismo asociar otras características.

El síndrome de Allgrovey la deficiencia familiar de glucocorticoides son dos enfermedades hereditarias raras que cursan con resistencia a la ACTH.

Características mayores y menores del síndrome de la Triple A

Mayores

Mayores Fallo Adrenal Alacrimia Achalasia

Menores

Neurológicas Espasticidad Aumento de reflejos tendinosos Neuropatía periférica Miopatía Retraso mental Retraso psicomotor Atrofia óptica Disartria Ataxia

Talla baja Microcefalia Anomalías en la córnea Hepatomegalia Pulgares anchos Atrofia muscular Cambios cutáneos Osteoporosis Xerostomía Glositis

Deficiencia de glucocorticoides familiar (DGF)

Generalmente se manifiesta en la infancia con síntomas de déficit de cortisol y exceso de ACTH. Cursa con déficit de glucocorticoides y andrógenos suprarrenales, pero sin pérdida salina. De herencia autosómica recesiva. Desde el punto de vista genético es una enfermedad heterogénea ligada a tres loci:

• FGD tipo 1 (OMIM#202200) con mutación en el gen MC2R (receptor de ACTH) (OMIM#607397) localizado en 18p11.2: 25% de los pacientes.

• FGD tipo 2 en 21q22.1 (OMIM#607398) con defecto en el melanocortin 2 receptor accessory protein (MRAP) (OMIM#609196): 20% de los pacientes.

• FGD3 (OMIM#609197): se han descrito tres familias y se asocia a anomalías de ligamiento en 8q12.1-21.2.

En el periodo neonatal la clínica más frecuente es hipoglucemia, ictericia y shock. La hiperpigmentación suele aparecer después de unos meses, por la estimulación exagerada de la propiomelanocortina (POMC), estimulada por la resistencia a la ACTH (con frecuencia superior a 1000 pg/ml). En niños mayores se manifiesta con hipoglucemia, letargia, convulsiones y shock, con frecuencia durante procesos infecciosos intercurrentes. De forma ocasional puede presentar otras características asociadas, como la talla alta que exhiben algunos pacientes con mutación en MC2R (FGD tipo 1) (OMIM#202200).

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El tratamiento se realiza con hidrocortisona a dosis fisiológicas (10-12 mg/m2/día en niños o 20 mg/día en adultos). Con estas dosis generalmente no se normalizan los niveles plasmáticos de ACTH. No debe pretenderse hacerlo porque ocasionaríamos un síndrome de Cushing iatrogénico.

El diagnóstico de la deficiencia de glucocorticoides familiar se confirma por unos niveles muy elevados de ACTH en plasma asociados a un cortisol bajo o ausente; y sin afectación del eje renina-aldosterona.

Adrenalitis autoinmune

La enfermedad de Addison es causada por un proceso autoinmune mediado por células. En los niños produce el 15% de los casos de insuficiencia adrenal primaria; en adultos es la causa principal de esta patología. Se caracteriza por la presencia de marcadores autoinmunes, que no están presentes en personas sanas o en otras formas de IA.

Puede presentarse de forma aislada (adrenalitis autoinmune aislada asociada al HLA-DR3) o asociada a otras patologías autoinmunes en los síndromes poliglandulares autoinmunes, que se clasifican en APS 1 y 2.

• APS1 (MIM#240300). Síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 o APECED (poliendocrinopatía autoinmune, candidiasis mucocutanea, distrofia ectodérmica): es un desorden autosómico recesivo muy raro causado por mutaciones en el gen AIRE ubicado en el cromosoma 21q22.3. Dicho gen se expresa en el timo, nódulos linfáticos, páncreas, corteza adrenal e hígado fetal. Las alteraciones endocrinológicas más frecuentes son hipoparatiroidismo, insuficiencia suprarrenal e hipogonadismo. Raramente también cursa con tiroiditis crónica y diabetes mellitus.

• APS2 (MIM#269200). Síndrome poliglandular autoinmune tipo 2: es más prevalente. Asociado al HLA-DR3. La IA es su principal manifestación. Frecuentemente asociada a tiroiditis autoinmune y diabetes mellitus tipo 1. Aproximadamente el 50% de los casos son familiares, con diferentes tipos de herencia (autosómica dominante [AD], AR y poligénica). La mayoría se presenta entre los 20 y los 40 años.

Hemorragia e infarto de la glándula suprarrenal

La hemorragia o trombosis venosa bilateral puede originar una insuficiencia suprarrenal aguda. Clásicamente se ha descrito en la meningococemia (síndrome de Waterhouse-Friederickson, también asociado a Pseudomonas aeruginosa, sepsis por S. pneunoniae, N. gonorrhoeae, E. coli, H. influenzae y S. aureus). Factores de riesgo mayores de hemorragia suprarrenal son el uso de anticoagulantes o heparina, enfermedad tromboembólica, estados de hipercoagulabilidad como síndromeantifosfolípido, trauma, posoperatorio, sepsis y cualquier causa de estrés grave.

Insuficiencia adrenal secundaria a retirada de corticosteroides tras administración prolongada

Globalmente es la causa más frecuente de IA y se debe al extendido uso de corticoterapia para el tratamiento de diferentes patologías. Se debe a una deficiencia aislada de ACTH, transitoria y secundaria a la supresión de la secreción de CRH hipotalámico; que origina una atrofia secundaria del córtex adrenal. La incidencia real de crisis adrenal y mortalidad son desconocidas.

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Generalmente, la función mineralocorticoide se encuentra conservada, ya que depende sobre todo del sistema renina-angiotensina más que del estímulo de ACTH.

La administración crónica de terapias con corticoides superiores a dos semanas, por diferentes vías (oral, intramuscular, intranasal, inhalatoria, transdérmica o intraorbitaria) puede producir una supresión del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal.

Terapias superiores a dos semanas pueden producir una reducción significativa de la síntesis de cortisol.

Probablemente, la causa más frecuente de reserva adrenal alterada en la infancia es el tratamiento con corticoides inhalados en el asma. Está presente en grado leve en el 20-40% de los niños tratados.

El riesgo es mayor en los que reciben dosis altas, aunque también se produce con dosis medias probablemente relacionado con la variabilidad genética en la sensibilidad y metabolismo de los corticoides.

De los corticoides inhalados, el propionato de fluticasona es el que causa con mayor frecuencia IA. Aunque dosis inferiores a 500 μg/día de fluticasona se consideran seguras, se han publicado casos de insuficiencia adrenal con dosis inferiores. Por ello, se aconseja que a los padres de niños menores de 12 años con dosis de fluticasona inhalada > 400 μg (o bioequivalente) se les dé instrucciones verbales y escritas advirtiendo de los síntomas de hipocortisolismo.

Las terapias prolongadas con corticoides pueden dar origen a una supresión de más de 6-9 meses del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal tras la suspensión del tratamiento.

CLÍNICA DE LA INSUFICIENCIA ADRENAL

La clínica inicial de la IA es poco específica, y con frecuencia el diagnóstico es tardío. En estudios realizados en adultos con IA primaria y secundaria, el 47% tuvieron síntomas durante más de un año antes de ser diagnosticados y el 20% durante más de 5 años. Además, tanto la forma de presentación como la severidad son variables, y están en función de la edad y de la patología subyacente.

En el planteamiento diagnóstico inicial debemos establecer el origen de la IA. Algunos síntomas son comunes a las formas adrenales y centrales; pero otros son específicos y orientan el diagnóstico. De esta manera, la presencia de hiperpigmentación y de un cuadro pierde sal nos indicará que el origen es la glándula adrenal.

Síntomas comunes de IA

• Deficiencia de cortisol: el síntoma fundamental es la hipoglucemia, con o sin convulsiones. Puede presentarse en el periodo neonatal o más tardíamente, pero generalmente en el primer año de vida. Con frecuencia se desencadena ante situaciones de estrés (infecciones).

• Deficiencia de andrógenos: se manifiesta a partir de la pubertad con vello axilar y pubiano disminuido o ausente, y pérdida de la libido. En varones puberales los hallazgos clínicos son poco frecuentes, por la producción de andrógenos testiculares.

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SÍNTOMAS ESPECÍFICOS DE IA PRIMARIA

• Deficiencia de mineralcorticoides: la secreción de aldosterona está controlada principalmente por el sistema renina-angiotensina, y su deficiencia se manifiesta en la IA primaria. Se presenta como un cuadro de pérdida salina en el recién nacido y lactante, y cursa con hiponatremia, hiperkaliemia, hipovolemia y acidosis metabólica. En el niño mayor con adrenalitis autoinmune o enfermedad de Addison los síntomas son inespecíficos. Se desencadena, en general, ante situaciones de estrés. Los síntomas de la enfermedad de Addison son fatiga, pérdida de peso e hipotensión. En el momento del diagnóstico es frecuente la hiponatremia presente, en el 80% de los casos, pero no la hiperkaliemia, que solo se observa en el 40%.

• Elevación de ACTH: producida por la MSH. La elevación de los niveles de esta hormona y de la ACTH ocurre simultáneamente, ya que ambas derivan de un péptido precursor común denominado propiomelanocortina (POMC). Da lugar a aparición progresiva de hiperpigmentación de piel y mucosas. En pacientes con inicio reciente de la enfermedad puede no estar presente.

SÍNTOMAS ESPECÍFICOS DE IA SECUNDARIA Y TERCIARIA

La IA central puede asociar otras deficiencias hormonales hipofisarias o hipotalámicas. En las formas congénitas la clínica es precoz, pudiendo manifestarse con hipoglucemia en el neonato, que será más severa si hay una deficiencia combinada de ACTH y hormona del crecimiento (GH). Cuando hay compromiso de las células neuronales que segregan la hormona antidiurética (ADH), presentan también diabetes insípida.

La presencia de hiperpigmentación de la piel es indicativa de patología primaria de la glándula adrenal. Pacientes con enfermedad hipotalámica o hipofisaria pueden presentar palidez por tener niveles bajos de ACTH y hormona melanocitoestimulante (MSH).

CRISIS ADRENAL

Clínica de la crisis adrenal

La insuficiencia adrenal aguda, denominada crisis adrenal, es una emergencia médica que requiere un adecuado reconocimiento y tratamiento inmediato. Debemos sospechar una IA cuando se produce hipotensión severa o shock desproporcionados a la causa desencadenante (infección banal).

Síntomas de sospecha de crisis adrenal:

• Hiperpigmentación de piel y mucosas.

• La clínica inicial es inespecífica con síntomas vagos como anorexia, malestar, pérdida de peso, astenia, tristeza, etc., que originan con frecuencia enfoques diagnósticos erróneos, especialmente de tipo psiquiátrico (depresión, anorexia nerviosa…).

• Dolor abdominal, vómitos y fiebre, sugestivos de abdomen agudo.

• Alteraciones bioquímicas: acidosis metabólica, hiponatremia e hiperkalemia, hipoglucemia.

Pacientes de riesgo de crisis adrenal:

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• Lesiones orgánicas hipotálamo-hipofisarias o insuficiencia hipofisaria.

• Insuficiencia adrenal primaria (HSC, Addison, adrenoleucodistrofia, etc.).

• Supresión brusca de tratamiento crónico con corticoides

• Supervivientes de cáncer que hayan recibido radioterapia (RT) craneal. El daño del eje HHA depende de la dosis de RT craneal (> 24 Gy) y es progresivo, apareciendo en ocasiones de forma tardía. Por ello, se recomienda evaluación anual de la función adrenal durante los 15 años siguientes a la finalización del tratamiento.

• Poliendocrinopatía autoinmune (diabetes mellitus, tiroiditis, hipoparatiroidismo)

Debemos sospechar una IA cuando se produce hipotensión severa o shock desproporcionados a la causa desencadenante (infección banal)

DIAGNÓSTICO

Evaluación inicial de la insuficiencia adrenal

El diagnóstico de IA se realiza en tres etapas: 1) confirmar que el cortisol es inapropiadamente bajo a primera hora de la mañana (8 a.m.); 2) diferenciar si la IA es primaria o central, y 3) determinar la etiología subyacente.

El cortisol bajo es diagnóstico de insuficiencia adrenal. Debemos tener en cuenta los valores normales de referencia de cortisol para la edad del niño, sobre todo en periodo neonatal:

• Recién nacido a término (RNT): 1,7-14 g/dl (× 6,2).

• De 1 a 11 meses: 2,8-23 g/dl (× 9,4).

• De 12 meses a 15 años (8 a.m.): 3-21 g/dl (× 9,8).

En las formas secundarias-terciarias la concentración de cortisol a las 8 a.m. suele ser baja, aunque en ocasiones puede encontrarse en rango normo-bajo o normal.

La concentración de cortisol a primera hora de la mañana se correlaciona bien con el pico de cortisol de los test dinámicos de función adrenal.

La sensibilidad y especificidad del cortisol < 3,9 g/dl a primera hora de la mañana para el diagnóstico de IA es de 83% y 99%, respectivamente. Por otra parte, es poco probable la IA si el

cortisol basal es > 13,7 g/dl.

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DIAGNÓSTICO DE INSUFICIENCIA ADRENAL PRIMARIA

Debemos sospecharla si en la analítica (8 a.m.) el cortisol en plasma es bajo y la ACTH supera en más de dos veces el rango superior de la normalidad (4,5-12 pmol/l = 20-52 ng/l).

El cortisol libre en orina no es útil para el diagnóstico de IA.

El cortisol en saliva a las 8 a.m. > 5,8 g/l excluye en adultos la IA, mientras que valores < 1,8 g/l indican que la IA es muy probable. El cortisol en saliva por la mañana es un buen método de cribado de IA, pero no ha sido validado para el diagnóstico de IA en niños.

Test de ACTH con dosis estándar

Se utiliza para confirmar la IA. Es un test atractivo para evaluar la reserva adrenal en niños por su

perfil de seguridad y tolerancia buena. Un pico de cortisol > 18 g/dl se considera normal.

En la IA primaria, en general, no hay incremento de cortisol porque la glándula adrenal ya está estimulada por la ACTH endógena.

No se recomienda su uso en las 4-6 semanas siguientes a un daño a nivel hipofisario o hipotalámico, porque la glándula adrenal puede responder todavía al estímulo exógeno con ACTH y dar un resultado falsamente normal. Por el contrario, cuando no es estimulada por la ACTH endógena durante un periodo prolongado, la glándula adrenal involuciona.

Dosis del test estándar de ACTH intravenoso o intramuscular (pasar en 1 minuto): 15 g/kg en el

RN; 125 g hasta los dos años; 250 g en mayores de dos años. Se valora cortisol y ACTH basal y a los 60 minutos. Algunos pacientes con IA pueden responder adecuadamente a dosis farmacológicas

(test estándar) de ACTH. La utilización de dosis bajas (1 g o 500 ng/1,73 m2) de ACTH (Synacthen) aumenta la sensibilidad del test. Se considera que es anormal un cortisol a los 20-30 minutos inferior

a 16 g/dl; y normal mayor de 22 g/dl. En niños con valores intermedios se recomienda realizar un test de hipoglucemia o de metirapona nocturna.

Se considera una respuesta normal al test estándar de ACTH un incremento del cortisol sobre el

valor basal de 7-10 g/dl y > 18 g /dl (>500 nmol/l), a los 60 min del estímulo.

DIAGNÓSTICO DE IA SECUNDARIA O TERCIARIA

Para establecer la integridad del eje HHA debemos utilizar estímulos potentes como la insulina; o como alternativa debemos valorar la respuesta a la interrupción del feedback negativo del cortisol mediante metirapona nocturna.

Sin embargo, el test de hipoglucemia insulinica no es seguro en pacientes con antecedentes de convulsiones, enfermedad cardiaca y en niños pequeños.

El test de metirapona se utiliza cuando el test de hipoglucemia insulínica está contraindicado. Esta prueba también requiere supervisión estrecha, porque tiene riesgo de provocar una crisis adrenal.

• Test de hipoglucemia inducida con insulina regular (0,05-0,1 UI/kg). Se realiza una medición de cortisol y glucosa basal, y a los 30, 60, 90 y 120 minutos de la insulina. El pico de cortisol

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normal debe ser al menos el doble del valor basal o superior a 20 g/dl (550 nmol/l) con

hipoglucemia sintomática < 40 mg/dl. El pico de GH debe ser 10 g/l. No se recomienda en niños menores de tres años.

• Test de metirapona (dosis única oral a 23-24 horas): 1 g/m2 para niños con peso 30 kg; 2-3 g/m2 de 30-60 kg, y 3 g/m2 en > 60 kg). Se valoran glucemias horarias durante la noche, y a las 8 a.m. extracción de ACTH, cortisol y 11-deoxicortisol. La respuesta es normal si se produce una supresión adecuada de la enzima 11-β hidroxilasa (que convierte el 11-

deoxicortisol en cortisol): ACTH > 100 pg/ml; 11-deoxicortisol > 7 g/dl (200 nmol/l) y

disminución del cortisol < 5 g/dl (140 nmol/l).

• Test de estímulo con glucagón (0,1 mg/kg por vía intramuscular): aconsejado en menores de tres años. El nivel de cortisol disminuye durante los primeros 60-9 minutos y alcanza un pico

> 20 g/dl a los 180 minutos. Hay riesgo de hipoglucemia en la segunda mitad del test (0-180 min de duración).

Cuando se sospecha IA secundaria, el test de hipoglucemia con insulina es una de las alternativas para la confirmación del diagnóstico; se considera el gold standard particularmente cuando se sospecha una deficiente de ACTH de corta evolución.

DIAGNÓSTICO DE DEFICIENCIA DE ANDRÓGENOS Y MINERALOCORTICOIDES

• Andrógenos suprarrenales: están menos afectados (DHEA y DHEA-S en general en rango normo-bajo) en la IA primaria y central. Por el contrario, están elevados en la hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa (CYP21A2), la forma más frecuente de HSC.

• Mineralocorticoides: se realiza valorando electrolitos (Na, K) y la actividad de renina en plasma (ARP). La ARP está elevada cuando hay deficiencia de mineralocorticoides. Generalmente el eje renina-aldosterona no está afectado en la IA secundaria y terciaria.

DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO

Insuficiencia Adrenal Primaria. Evaluar los anticuerpos (Ac) antiadrenales:

• Si son positivos, descartar síndromes poliglandulares autoinmunes: Ac. antitiroideos, antiparatiroideos y anti-islotes.

• Si son negativos, descartar tuberculosis, adrenoleucodistrofia (aumento de ácidos grasos de cadena muy larga [AGCML]), etc.

Insuficiencia adrenal secundaria y terciaria:

• Descartar otras deficiencias hormonales hipofisarias (GH).

• Test de hipoglucemia con insulina y de estímulo con glucagón: con ambos se puede valorar de forma conjunta la respuesta secretoria de la GH y la ACTH. En el test de hipoglucemia con insulina, el riesgo de hipoglucemia severa es mayor cuando se asocian el déficit de ACTH y el de GH.

Si se diagnostica un panhipopituitarismo debe realizarse una resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral para valorar la etiología: displasia septo-óptica, malformaciones cerebrales, hemorragias, tumores, etc.

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DIAGNÓSTICO: OTROS ESTUDIOS ADICIONALES

Test de estímulo con CRH (1 mg/kg, máx. 100 mg)

Se usa para valorar la reserva hipofisaria de ACTH, y, por lo tanto, para diferenciar la IA secundaria de la terciaria. En las formas secundarias no hay respuesta o es pobre; en las terciarias, la respuesta es exagerada. Sin embargo, esta distinción no es útil porque ni la clínica ni el tratamiento difieren entre ambas entidades.

Se asocia con efectos secundarios desagradables como enrojecimiento facial.

La DHEA-S no se recomienda en Pediatría como test de cribado de supresión adrenal iatrogénica

TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA SUPRARRENAL

Terapia sustitutiva de mantenimiento

El tratamiento de la IA primaria requiere la corrección del déficit de cortisol y aldosterona mediante el reemplazo fisiológico con glucocorticoides y mineralocorticoides; estos últimos no son necesarios en el tratamiento de la IA secundaria y terciaria.

En caso de IA central (secundaria o terciaria) no se precisa sustitución con mineralocorticoides porque la ACTH no interviene de forma primordial en la regulación de la aldosterona.

Glucocorticoides

En condiciones fisiológicas, la secreción de cortisol presenta un ritmo, alcanzando un pico entre las 6:00 y las 9:00 a.m., con una tasa de producción diaria de cortisol de 7-12 mg/m2 que se incrementa ante situaciones de estrés. Este ritmo circadiano no está presente al nacimiento, se instaura entre la semana 2-20.

En pacientes con HSC, la dosis de glucocorticoides requeridas suele ser mayor (suprafisiologica) para suprimir la secreción de ACTH y consecuentemente el exceso de andrógenos adrenales). En la IA central (secundaria o terciaria), por el contrario, se utilizan dosis de glucocorticoides en el rango bajo de la dosis fisiológica de remplazo; siendo generalmente inferior a la utilizada en la IA primaria.

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Cortesía de J. C. Galofré. Secreción fisiológica del cortisol: nadir a medianoche (23-24 horas), inicia el ascenso a las 2-4 de la madrugada, pico máximo a las 8 horas y con descenso posterior a lo largo del día.

TRATAMIENTO SUSTITUTIVO CON GLUCOCORTICOIDES

Aunque existen diversos compuestos con función glucocorticoidea, el fármaco de elección en Pediatría es la hidrocortisona (HC) (Hidroaltesona®). Estudios comparativos con distintos glucocorticoides han demostrado que la supresión del crecimiento es 15 veces mayor con prednisolona y 70-80 veces con dexametasona que con hidrocortisona.

El objetivo del tratamiento es la sustitución de la secreción normal de cortisol de 7-12 mg/m²sc/día. Sin embargo, y debido a la corta vida media de la HC oral y a su parcial destrucción por el ácido gástrico, se requieren dosis de HC superiores, de 7,5-15 mg/m²sc/día, divididas en 3-4 tomas. En la actualidad, algunos autores postulan que dosis de HC menores de 8 mg/m²sc/día pueden ser adecuadas para el tratamiento sustitutivo de la IA.

En la HSC se precisan dosis suprafisiológicas de HC, necesarias para suprimir la secreción de ACTH, y consecuentemente la secreción excesiva de andrógenos. De cualquier manera, se recomienda en general que la dosis de HC en la HSC no exceda de 20 mg/m2/día en lactantes y 15-17 mg/m2/día en adolescentes. Dosis superiores a 17 mg/m2/día durante la pubertad tienen un efecto deletéreo significativo en la talla final.

Se aconseja repartirla en tres dosis diarias; e incluso cuatro dosis durante la pubertad, periodo en el que aumenta el aclaramiento de cortisol.

La hidrocortisona es el compuesto farmacológico de elección para sustituir al cortisol, por su corta duración y baja potencia, lo que permite una dosificación más precisa con menos riesgo de efectos secundarios.

No hay datos suficientes para poder aconsejar si estas dosis deben ser superiores por la mañana o por la tarde. Sin embargo, si queremos simular el ritmo circadiano la dosis más alta (la mitad a las dos terceras partes de la dosis diaria), debemos administrarla a primera hora de la mañana, idealmente de 3-5 de la mañana.

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Debemos considerar el efecto que otros fármacos producen en el metabolismo de la HC, fundamentalmente los que inducen la actividad del citocromo P4503A4, como anticomiciales y antirretrovirales. Su uso conjunto requiere un incremento de la dosis de HC.

El perfil farmacocinético de la hidrocortisona no se ajusta a las necesidades fisiológicas (ritmo circadiano) del cortisol: vida media corta, de entre 60 y 120 minutos, pico de acción seguido de una rápida caída, y una duración variable de unas seis horas.

La línea en negrita se corresponde con la secreción fisiológica del cortisol. Picos correspondes a tres dosis (7,5 mg a las 6:30 horas y 2,5 mg a las 13:00 y 19:00 horas) y cuatro dosis (5 mg a las 05:00 horas y 2,5 mg a las 07:00, 13:00 y 19:00 horas) de HC oral. Incluso con cuatro dosis de HC se observan periodos de hipercortisolemia e hipocortisolemia.

TRATAMIENTO SUSTITUTIVO CON MINERALOCORTICOIDES

La terapia sustitutiva se realiza con 9-α-fluorhidrocortisona (Astonin®) a dosis de 0,1-0,2 mg/día durante el primer año de vida y posteriormente a 0,05-0,1 mg/día (1-2 dosis).

Los lactantes recibirán un suplemento de cloruro sódico: 3-5 mEq/kg/día (1 gramo ClNa = 17 mEq de Na) por el aporte insuficiente de la leche materna o adaptada (8 mEq/l).

El control adecuado del tratamiento con FC se determina con la actividad de renina en plasma, que deberá estar en rango normal para la edad

MONITORIZACIÓN DEL TRATAMIENTO

La monitorización del tratamiento debe basarse tanto en controles analíticos como clínicos: presión arterial (fludrocortisona [FC]), sensación de bienestar, ganancia de peso (HC), velocidad de crecimiento (HC), maduración ósea (HC) y la presencia o no de efectos secundarios.

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TRATAMIENTO DE LA CRISIS ADRENAL

La crisis suprarrenal es una emergencia potencialmente mortal que requiere un tratamiento inmediato basado en la rápida reposición de líquidos para corregir la hipovolemia, el desequilibrio electrolítico y la hipoglucemia, así como la administración de hidrocortisona endovenosa.

Si es posible y la situación clínica lo permite, antes de instaurar el tratamiento médico es conveniente realizar una extracción analítica con determinación de gasometría, electrolitos, glucemia, ACTH, cortisol, ARP, aldosterona y 17-OH-progesterona.

La insuficiencia suprarrenal aguda, denominada crisis adrenal, es una emergencia médica que requiere un adecuado reconocimiento y tratamiento inmediato

Tratamiento de la crisis adrenal:

1. Reposición de líquidos:

• Bolo con suero salino fisiológico (20 ml/kg en una hora).

• Si existe hipoglucemia, añadir glucosa intravenosa (0,25-0,5 g/kg).

2. Hidrocortisona edovenosa (Actocortina®):

• Bolo inicial a dosis de 75-100 mg/m2 o por grupos de edad: o Niños < 3 años: 25 mg. o Niños 3-12 años: 50 mg. o Niños > 12 años: 100 mg.

• Siguientes 24 horas: misma cantidad dividida en cuatro dosis (cada seis horas).

3. Ingreso:

• Monitorización de constantes y analítica (gasometría, iones y glucemia).

• Monitorización electrocardiográfica: si presenta T picudas con QT corto, con alargamiento del intervalo PR y la duración de QRS, iniciar tratamiento de la hiperkaliemia.

• Fluidoterapia endovenosa.

• Tras 24 horas, iniciar la pauta de descenso de la hidrocortisona: o Primer día: 50-75 mg/m2/día dividida en cuatro dosis. o Segundo día: 30 mg/m2/día repartida en cuatro dosis.

PREVENCIÓN DE LA CRISIS ADRENAL

La educación del paciente y su familia es fundamental para prevenir la crisis adrenal. Deben conocer la importancia de la terapia de reemplazo durante toda la vida y los incrementos de su dosis usual de hidrocortisona en situaciones de estrés y cirugía.

Recomendaciones generales para pacientes con riesgo de crisis adrenal

• Llevar una identificación de alerta médica y una tarjeta indicativa de IA.

• Evitar la interrupción brusca del tratamiento corticoideo prolongado.

• Entrenamiento sobre el uso de hidrocortisona intramuscular (kit de autoinyección).

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• Información a los pacientes sobre el manejo del tratamiento en caso de enfermedades intercurrentes, accidentes, situaciones de estrés o intervenciones quirúrgicas.

Uno de los aspectos más importantes del tratamiento de la IA crónica es la educación del paciente y su familia, que deberán saber identificar, prevenir y manejar la crisis adrenal.

Recomendaciones específicas en situaciones de estrés y cirugía

Fiebre y enfermedad:

• Estrés menor (catarro, otalgia, febrícula < 38 °C): no precisa cambio de dosis.

• Estrés moderado (fiebre > 38 °C, infecciones, traumatismos): duplicar la dosis.

• Estrés severo (fiebre alta, infecciones o traumatismos severos): triplicar o cuadruplicar la dosis.

• En casos de vómitos o diarrea la administración será parenteral (intramuscular o intravenosa).

• En caso de actividad física extenuante valorar incrementos entre 3-6 mg/m².

Cirugía:

• Duplicar la dosis oral en el día previo a la intervención.

• Administrar 50 mg/m² inmediatamente antes de la cirugía.

• Administrar 100 mg/m²/día (3-4 tomas/día) en el postoperatorio hasta la estabilización.

• Reducción posterior del 20% de la dosis hasta alcanzar la habitual.

PREVENCIÓN DE LA INSUFICIENCIA ADRENAL TRAS RETIRADA DE CORTICOIDES

Supresión del tratamiento crónico con corticoides

Los corticoides, por su potente efecto antiinflamatorio e inmunosupresor, son utilizados ampliamente en numerosas enfermedades crónicas.

La exposición prolongada a los corticoides puede originar la supresión del eje HHA, con el consiguiente riesgo de insuficiencia adrenal. Debemos utilizar la dosis mínima necesaria para el control de la enfermedad y realizar una adecuada evaluación de la función del eje HHA al finalizar el tratamiento.

Clínicamente se manifiesta como una IA secundaria. La IA secundaria cursa con déficit de glucocorticoides; no asocia déficit de mineralocorticoides ni hiperpigmentación de piel y mucosas.

Para valorar la funcionalidad del eje HHA se utiliza el test corto de estímulo de ACTH: se considera una respuesta normal si el valor máximo alcanzado de cortisol es superior a 18 μg/dl.

Un principio básico en el uso de corticoterapia es el empleo de la mínima dosis necesaria durante el mínimo tiempo posible

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Métodos de retirada de los corticoides

Dependen de la duración del tratamiento, y de la potencia del corticoide utilizado. Se utiliza, por consenso, como base para la reducción la dosis equivalente de este corticoide con respecto a la prednisona.

1. Periodo corto:

• Duración inferior a siete días: retirada brusca.

• Duración 7-14 días: reducción del 30% cada día y suspender el tratamiento al alcanzar la mitad de la dosis fisiológica sustitutiva.

2. Periodo prolongado a altas dosis:

• Duración superior a 2-4 semanas: reducción de 2,5-5 mg/día de prednisona o equivalente cada semana hasta alcanzar la dosis sustitutiva de prednisona (5 mg/m2/d), que se mantiene como dosis única matutina durante 3-7 días y se cambia a hidrocortisona a dosis única de 20 mg/m2/d. Después de dos semanas, se reduce la hidrocortisona a dosis de 10 mg/m2/día y a las dos semanas se realiza un test corto ACTH. Si la respuesta es normal se suspende definitivamente el tratamiento, pero si el test no presenta aumento suficiente del cortisol se mantiene otras dos semanas, luego se reduce a 5 mg/m2/día y transcurridas otras dos semanas se vuelve a repetir el test.

• En ocasiones hay necesidad de supresión rápida (especialmente en situaciones críticas relacionadas con procesos infecciosos): disminución hasta 10-15 mg/m2/día de prednisona o equivalente en 1-2 días y después a 5-10 mg/m2/día.

3. Periodo muy prolongado con dosis bajas:

• Se reduce 10 mg mensual o bimensual hasta su total retirada. En general existe poco riesgo de supresión HHA, pero se recomienda cobertura adecuada corticoidea ante situaciones de estrés.

Glucocorticoide Potencia del glucocorticoide

Potencia del mineralcorticoide

Dosis equivalente (mg)

Vida media (min)

Acción corta (8-12 h)

Cortisol 0,8 0,8 25 80-120

Cortisona (inactiva) 1 1 20 80-120

Hidrocortisona* 0,8 0,8 25 80-120

Acción intermedia (12-36 h)

Prednisolona 4 0,25 5 120-200

Prednisona (inactiva) 4 0,25 5 130-300

Metilprednisolona 5 < 0,01 4 130-180

Deflazacort 5 < 0,01 4 130-180

Triamcinolona 5 0 4 120-180

Acción prolongada (12-36 h)

Betametasona 30-40 < 0,01 0,75 130-330

Dexametasona 25 < 0,01 0,6 150-270 *Químicamente idéntica a la cortisona.

Fuente: cortesía de J. C. Galofré.

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ALTERNATIVAS DE TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA ADRENAL PRESENTES Y FUTURAS

El tratamiento con glucocorticoides sigue siendo un desafío, la farmacocinética de la hidrocortisona de liberación inmediata hace muy complejo remedar el ritmo circadiano del cortisol. En pacientes con mal control persistente pueden plantearse otros tratamientos alternativos.

Infusión subcutánea continua de hidrocortisona

Se utiliza en situaciones especiales en las que no se consigue un control adecuado con HC oral. Se usan bombas de infusión continua de insulina modificadas para el empleo con hidrocortisona. El objetivo es reproducir el ritmo circadiano de cortisol, y tiene indicaciones precisas:

• Aclaramiento rápido de cortisol (vida media < 50 min), no control con 4-5 dosis de HC. Puede producirse en la pubertad.

• Gastritis severa inducida por glucocorticoides (GC) orales.

• Dosis altas de GC para el control, con efectos secundarios (HTA, obesidad) asociados.

La pauta de tratamiento se debe individualizar. Se aconseja como pauta de inicio la perfusión en tramos de seis horas, que intenta remedar el ritmo fisiológico del cortisol:

• El 30% entre las 00:00 y las 06:00.

• El 40% entre las 06:00 y las 12:00.

• El 20% entre las 12:00 y las 18:00.

• El 10% entre las 18:00 y las 00:00.

Hidrocortisona de liberación retardada

En los últimos años se están investigando fórmulas modificadas de hidrocortisona de acción retardada, que con 1-2 dosis reproducen de forma más fisiológica la secreción de cortisol.

• Plenadren 20 (Duocort): una toma al día por la mañana de 20-30 mg. Ha sido autorizada su comercialización en la Unión Europea en noviembre de 2011 para la insuficiencia adrenal en adultos.

• Chronocort: en la actualidad está en fase III de ensayo, en pacientes adultos con HSC.

Inert core

Enteric coat

Hydrocortisone layer

Sustained release

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PUNTOS CLAVE

• La insuficiencia adrenal (IA) se produce cuando se altera la síntesis o liberación de las hormonas adrenocorticales. Su origen puede ser la propia glándula adrenal (primario), la hipófisis (secundario) o el hipotálamo (terciario).

• La causa más frecuente en nuestro medio es el tratamiento prolongado con corticoides exógenos. De las formas congénitas, la etiología predominante es la HSC por deficiencia de 21-hidroxilasa.

• El tratamiento prolongado con corticoides puede suprimir el eje HHA durante más de 6-9 meses tras la suspensión del mismo. Una causa frecuente de IA son los corticoides inhalados, siendo el propionato de fluticasona el que más provoca IA. Debemos utilizar los corticoides en la dosis y el menor tiempo que se precise para el control de la enfermedad.

• La clínica de la IA es poco específica, y con frecuencia el diagnóstico es tardío. Debemos sospecharla ante cuadros severos de hipotensión o shock en el curso de cuadros banales (diarrea…)

• La hipoglucemia es un síntoma común de la IA primaria y central, producida por la deficiencia de glucocorticoides. Por el contrario, la presencia de hiperpigmentación y de un cuadro de perdida salina nos indicará que el origen es la glándula adrenal.

• La crisis adrenal es una emergencia médica que requiere un adecuado reconocimiento y tratamiento inmediato. Debemos sospecharla ante una clínica sugestiva de IA, y especialmente en pacientes con riesgo de presentarla.

• El diagnóstico de IA primaria se basa en la presencia de cortisol en plasma bajo (8 a.m.) y ACTH que supera en más de dos veces el rango máximo de la normalidad. Si se precisa confirmación de la IA puede realizarse un test corto de ACTH: se considera normal un incremento del cortisol sobre el valor basal de 7-10 μg/dl y >18 μg/dl a los 60 min del estímulo.

• El test de hipoglucemia con Insulina se considera el gold standard para el diagnóstico de IA secundaria. Se considera una respuesta normal si el cortisol duplica al menos el valor basal o es superior a 20 μg/dl, en presencia de hipoglucemia sintomática < 40 mg/dl.

• El glucocorticoide de elección en edad pediátrica es la hidrocortisona, por su corta duración, baja potencia y por tener menos efectos secundarios. La dosis media de HC es similar a la producción fisiológica diaria (7-12 mg/m²sc/día), con excepción de la HSC, que precisa dosis mayores para frenar la producción de andrógenos.

• El tratamiento sustitutivo de la deficiencia de mineralocorticoides se realiza con 9-α-fluorhidrocortisona a dosis de 0,1-0,2 mg/día el primer año de vida y posteriormente a 0,05-0,1 mg/día.

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