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Diploma Superior en Metodología de la Investigación 5ª Edi.

ESTUDIOS EXPERIMENTALES Y CUASIEXPERIMENTALES - Autor: Agustín Gómez de la Cámara 1

Unidad 07

ESTUDIOS EXPERIMENTALES Y CUASIEXPERIMENTALES



INDICE

1. Propósito General Y Diseño

2. Contexto de la Investigación con Medicamentos en los Seres Humanos.

3. Selección de Los Participantes.

4. ¿ Porqué un Grupo de Control (O Varios)?:

5. Selección de un Tratamiento Alternativo.

6. Variables De Valoración De Efecto Y Seguridad

7. Tipos de Ensayos Clínicos.

8 . Asignación De Los Sujetos A Los Grupos De Comparación.

9. Procedimientos De Intervención.

10 . Enmascaramiento.

11. Estrategia De Análisis

12. Reacciones Y Acontecimientos Adversos En Los Ensayos Clínicos

13. Limitaciones En Los Ensayosclinicos

14. Modelos Cuasiexperimentales



OBJETIVOS

1. Conocer el propósito y fines de los experimentos con medicamentos en los seres

humanos.

2. Conocer los principios que justifican el diseño de un ensayo clínico.

3. Conocer los distintos tipos de diseños en los ensayos clínicos según su propósito y

estructura.

4. Conocer los aspectos clave de la planificación de un ensayo clínico

5. Conocer los principios y técnicas primordiales de la asignación aleatoria

6. Conocer la justificación y procedimientos básicos de enmascaramiento

7. Conocer el propósito y estrategias principales del análisis en un ECA

8. Identificar y conocer las principales evaluaciones estadísticas, su realización y

significado.

9. Conocer el problema de las reacciones adversas en ECAs y su clasificación

10. Conocer las limitaciones e inconvenientes de los Ensayos Clínicos Aleatorios.



1. Escenario

La gripe (influenza) es una infección vírica sistémica que produce fiebre, secreción nasal, tos,

dolor de cabeza, sensación de enfermedad (malestar general) e inflamación del

revestimiento de la nariz y las vías respiratorias.

Todos los años se producen epidemias de enfermedades respiratorias causadas por la gripe

durante el final del otoño o el comienzo del invierno. A pesar de que muchos virus

respiratorios pueden causar síntomas de gripe, los virus A y B de la gripe suelen ser

responsables de las epidemias hacia el final del otoño o el invierno.

Su aparición genera una gran sobrecarga en los servicios médicos y una notable repercusión

en el gasto farmacéutico.

El tratamiento clásico recomendado para la gripe consiste en guardar reposo, mantener la

hidratación bebiendo abundante líquido y evitando los esfuerzos, fundamentalmente desde

el momento en que comienzan los síntomas hasta 24 a 48 horas después de que la

temperatura corporal vuelve a la normalidad. Las personas con síntomas intensos pero sin

complicaciones pueden tomar paracetamol, aspirina, ibuprofeno o naproxeno.

Recientemente se han propuesto otros tratamientos como la amantadina o la rimantadina,

qagentes antiviriásicos, que ayudan a reducir la duración y gravedad de la fiebre y los

síntomas respiratorios. Su coste es sustancialmente más elevado.

Para confeccionar en nuestro departamento sanitario un protocolo común frente a la gripe

creemos necesario realizar un estudio que en condiciones de práctica habitual nos ayude a

decidir qué medicación prescribir a las personas con sospecha de gripe.

Tras deliberar sobre el diseño más apropiado creemos factible realizar un estudio

experimental en la siguiente onda epidémica entre un fármaco para el alivio sintomático más

medidas higiénicas frente un antiviriasico más medidas higiénicas.



Los estudios en Ciencias de la Salud según su metodología se dividen en Experimentales y No

experimentales. En los estudios experimentales el investigador puede manipular la exposición o

intervención y distribuye a los sujetos de estudio aleatoriamente. Si ha existido intervención pero

no aleatorización se habla de estudios cuasiexperimentales. Los no experimentales son los

estudios observacionales, tabla 1. Estos a su vez se dividen en descriptivos (transversales) y

analiticos (longitudinales).

A su vez los distintos tipos de estudios pueden clasificarse según tres ejes metodológicos

particulares, estos son: Direccionalidad, situación del muestreo y temporalidad, tabla 2.



Direccionalidad. Este concepto intenta expresar el sentido en que el investigador aborda el

análisis de la relación causa-efecto. Cuando se parte de la causa y se busca el efecto hablamos de

estudios anterógrados, “hacia adelante” . Son estos los estudios de cohortes y ensayos clínicos.

Los estudios en los que se da la situación inversa, se parte del efecto ya observado (casos,

enfermedad) y se busca asociación causal “ hacia atrás” pueden ser calificados como de

direccionalidad retrógrada, . Típicamente tienen esta característica los estudios tipo casos y

controles. Situación del muestreo. Se complementa la información anterior señalando en que

punto de la secuencia causal se selecciona a los sujetos de estudio. Estos pueden ser

seleccionados o muestreados en el momento de la exposición (cohortes, ensayos clínicos) o bien

en el supuesto de que el efecto ya esté presente, se seleccionan o muestrean casos conocidos

(estudios de casos y controles). Temporalidad es el concepto que expresa el momento en que

acontece la causa y el efecto en relación con el momento en que el investigador realiza el estudio.

Si ambas situaciones causa-efecto ocurrieron antes de que el investigador realizara su estudio

hablamos de estudio histórico (cohortes históricas). Si ocurren a partir de que el investigador inicia

su estudio hablamos de estudio concurrente (ensayo clínico). Cuando la causa exisitió antes del

inicio del estudio y el efecto aún no se ha producido hablamos de estudio mixto.

ESTUDIOS EXPERIMENTALES

Los estudios donde el investigador puede manipular el factor de intervención o de estudio y

donde además se utiliza la aleatorización para distribuir a los sujetos en grupos de comparación

se denominan experimentos. En el tipo más simple de experimento un grupo de sujetos, animales

o cosas recibe un tratamiento experimental, manipulación, o intervención, y otro grupo, a

menudo denominado "control", recibe un tratamiento distinto, placebo o ningún tipo de

tratamiento. Después de un período de seguimiento se mide el cambio de la variable de

respuesta (estado de enfermedad, severidad, efecto, modificaciones, etc.) y los dos grupos se

comparan con respecto a unos valores o indicadores o parámetros estimados previamente

señalados como respuesta. Una diferencia entre la respuesta en los grupos sugiere un efecto,

benéfico o adverso, de la intervención, en el caso de los ensayos clínicos.

Los estudios experimentales deben estar específicamente adaptados para cada situación y cada

estudio modificando y/o particularizando el proceso de aleatorización. De la misma manera, las

técnicas de enmascaramiento, simple, doble o triple ciego, deben destacarse en el diseño

experimental, sean los sujetos de estudio seres humanos, animales o cosas, porque ayudan a

asegurar que ni el investigador ni los sujetos de estudio se van a ver influenciados en su

respuesta generando sesgos o menoscabando la validez del diseño.



Normalmente los experimentos proporcionan un gran control sobre la población de estudio

porque son aquellos que mejor capacitan al investigador para aislar el efecto observado del

tratamiento. Con una muestra de un tamaño suficientemente grande ( que a su vez

proporciona precisión o fiabilidad) un experimento bien diseñado puede esperarse que

controle prácticamente todos los efectos distorsionadores procedentes de factores de riesgo

extraños o de confusión, incluidos aquellos que no son medidos y por lo tanto asegurar la

validez metodológica del diseño. El control se consigue, bien manteniendo fijos dichos

factores extraños en todos los sujetos mediante estratificación o apareamiento, o bien, a

través de la distribución aleatoria, de tal forma que todos los grupos tratados tengan en

promedio la misma distribución del factor extraño. Sin embargo, incluso los experimentos

mejor diseñados no están libres de todas las influencias distorsionadoras posibles dado que

nuestros procedimientos están sometidos a errores humanos y al azar. Por lo tanto el

investigador puede que tenga que controlar influencias distorsionadoras potenciales de

factores extraños también en el análisis del experimento, incluso de la misma manera en

que se intenta cumplimentar este control en los estudios no experimentales. De hecho, el

control de factores de riesgo extraños a través solo de la distribución aleatoria es realmente

difícil en un ámbito comunitario. Es prácticamente imposible manipular ciertos factores

medioambientales o sociológicos a la vez que se intenta controlar el efecto de otros factores

de riesgo.

Un ensayo clínico comparativo pretende dar una explicación razonable de las posibles

diferencias entre los grupos de tratamiento y debe permitir señalar al tratamiento en

estudio como responsable más probable de dichas diferencias. La asignación aleatoria

confiere a los grupos de estudio una distribución equiparable de las características de los

sujetos y de los potenciales factores de confusión. Este hecho permite aislar e identificar el

efecto atribuible a la intervención. Esta situación debe preservarse a lo largo del desarrollo

del ensayo mediante un seguimiento cuidadoso de tal manera que la validez interna quede

garantizada y por tanto el análisis estadístico haga las estimaciones precisas sobre una base

válida.

PROPÓSITO Y DISEÑO

En el ámbito sanitario los experimentos más comunes son los ensayos clínicos con

medicamentos. Los ensayos clínicos tienen una direccionalidad anterógrada, es decir, abordan

el sentido de la relación causa-efecto desde la intervención (causa o exposición) al efecto. Esta



característica hace que se le denomine también diseño prospectivo. El muestreo siempre se

realiza antes de la intervención y su desarrollo en el tiempo es siempre concurrente, es decir,

el investigador concibe el estudio antes de que la intervención y el efecto ocurran y sigue

cronológicamente su desarrollo de manera paralela. Estas características favorecen la

óptima medición tanto de la exposición (intervención) como del efecto y permiten dotar de

gran calidad a la información recogida. Los ensayos clínicos son por tanto los diseños

preferibles y exigibles a la hora de verificar el efecto de intervenciones tanto sobre efectos

fisiológicos como clínicos, epidemiológicos, en servicios de salud o salud pública. Figura 1:

Figura 1. Esquema simple de ensayo clínico

El propósito fundamental de un estudio experimental es estimar la eficacia de una

intervención terapéutica o sanitaria, sea un procedimiento farmacológico, quirúrgico, educativo

o de servicios sanitarios, efectuado sobre unos sujetos de estudio muy bien definidos.

El ensayo clínico se diferencia de los estudios observacionales, sean estudios transversales,

estudios de cohortes o estudios de caso y control, porque permite al investigador mantener un

grado de control elevado sobre los sujetos de estudio y las circunstancias que van a

condicionar el efecto de una determinada intervención. Señalaremos tres hechos que

distinguen a los ensayos clínicos o experimentos del resto de diseños:

1.- Los sujetos son distribuidos aleatoriamente a grupos de comparación.

Tratamiento A Tratamiento B

Curado No curado

Curado No curado

POBLACIÓN DE INTERÉS

ALEATORIZA Asignación Aleatoria



2.- El investigador manipula el factor de intervención, administra el tratamiento a investigar,

intentando verificar su efecto.

3.- El investigador compara el efecto observado en los sujetos del grupo de intervención frente

al efecto observado en los sujetos de un grupo de control apropiado.

2.- Contexto legal administrativo y ético de la investigación con medicamentos en seres humanos.

En la actualidad hay pocas actividades humanas tan reglamentadas en los distintos planos

técnicos, legales y éticos como los ensayos clínicos. Existe una reglamentación internacional y

estatal profusa al respecto que se cita y analiza en profundidad en otras Unidades de este

módulo. Cabe citar tres fuentes normativas fundamentales: La Agencia Europea del

Medicamento de la UE (http://www.ema.europa.eu/) , la Food and Drug Administration del

Gobierno de los EEUU (http://www.fda.gov/cder/) y la Internacional Conference on

Harmonization (http://www.ich.org ). Al mismo tiempo la publicación de los datos procedentes

de ensayos clínicos en las revistas biomédicas también presentan criterios de homogenidad

exigidos por las principales publicaciones, pueden y deben concultarse en:

http://www.consort-statement.org/. La definición legal de ensayo clínico no se corresponde

estrictamente con la de un con la de un experimento, va más allá que aquellos diseños con

intervención y distribución aleatoria incorporando a los estudios observacionales con

medicamentos.

• ..toda investigación efectuada en seres humanos, con el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en fase de investigación, y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios medicamentos en investigación, y/o de estudiar la absorción, distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en fase de investigación con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 4 de Abril de 2001. Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos



Todo investigador que desarrolle un ensayo clínico aleatorizado debe realizar un protocolo de

investigación cuya estructura contenido está a su vez regulado y descrito en las mencionadas

Agencias.

http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ich/013795en.pdf

2.- JUSTIFICACIÓN.. La participación de seres humanos en un experimento es obviamente

un asunto transcendente con exigencias éticas y legales explícitas y que exige una

justificación científica fuera de toda duda. Dedicamos otros apartados de este módulo a la

exposición extensa de estos aspectos, aquí queremos llamar la atención sobre la necesaria

justificación científica y médica de todo ensayo clínico.

Todo protocolo debe incluir un apartado de justificación donde se expondrá el estado actual del

tema de estudio. La pregunta de investigación debe ser nítida y precisa y debe estar avalada y

sustentada en una revisión sistemática de la literatura científica de máxima calidad. Ahora bien,

la escasez e incluso la ausencia de información científica sobre un determinado tema es

frecuente. En ocasiones surgen hipótesis por analogía o por indicaciones indirectas sin

precedentes claros que la sustenten. Pueden servir como ejemplos la utilización de toxina

botulínica en la fisura anal o el sildenafilo en la impotencia. Cuando no exista información

suficiente y expresa que ayude a justificar una hipótesis podría elaborarse una trama

argumental utilizando como base información procedente de una encuesta formal,

estructurada y transparente a expertos científicos no relacionados con el ensayo en cuestión

para poder avalar la justificación de un ensayo.

La transcendencia de un ensayo clínico debe quedar fuera de toda duda. El marco teórico

debe fundamentarse y argumentarse de manera plausible, coherente y realista. Los ensayos

clínicos aleatorios se realizan con el fin de resolver la incertidumbre surgida de la

comparación de dos intervenciones. Una argumentación convincente para superar la

situación de incertidumbre terapéutica en estudio debe posibilitar la respuesta conjunta a dos

objetivos: la obtención del conocimiento científico más valioso posible y la elección del

planteamiento terapéutico óptimo para el paciente participante. Una propuesta de

participación, reclutamiento, ética debe partir del principio denominado de Equipoise. Significa

que la alternativa de comparación debe ser la mas adecuada posible, sobretodo cuando

comparamos fármacos todavía no comercializados o intervenciones muy innovadoras. El

principio de equipoise clinico puede considerarse como un estado razonado de incertidumbre

desde el conjunto de la comunidad científica sobre el efecto de una o varias intervenciones a



partir del conocimiento concreto disponible de la situación. Debe insistirse en que el problema

incumbe a la comunidad científica y no solo a las dudas de un investigador en particular. Los

planteamientos alegados pueden susceptibles de ser valorados críticamente. Un estado de

equipoise perfecto sería aquel que permitiera sustentar de manera conceptualmente neutral

los enunciados: el fármaco A es mejor que el B; y el fármaco B es mejor que al A. Este

planteamiento exige que el investigador no tenga preferencia por un tratamiento dado en

ningún momento del estudio atribuyendo a priori a ambos el mismo potencial terapéutico

beneficioso y no nocivo. Se deduce que las comparaciones frente a placebo, o frente a

alternativas terapéuticas dudosamente equivalentes deben justificarse y argumentarse

especialmente.

FORMULACIÓN DE UNA HIPÓTESIS. Como todos los estudios analíticos, los ensayos

clínicos deben comenzar con una pregunta de investigación, por ejemplo, ¿es la intervención

“I” capaz de mejorar el estado cognitivo de los sujetos con demencia senil ?. A continuación

puede ya formularse la correspondiente hipótesis.

En los estudios experimentales la hipótesis adquiere la formulación general de que A es la

causa de B, A >> B, donde: “A“ representa la variable independiente o de intervención, esto

es el factor que es manipulado por el investigador y “B” representa la variable dependiente. Es

decir, la respuesta que es medida y analizada para determinar la eficacia o efectividad del

tratamiento. En este caso nuestra hipótesis es que “A” es la causa de “B” (sin interrogación).

La hipótesis debe concretar el problema de investigación de tal manera que el estudio sea

manejable y pueda realizarse dentro de circunstancias factibles en términos de recursos

materiales y humanos. Así por ejemplo en este caso la hipótesis sería que la intervención “A”

mejora el indicador de nivel cognitivo “B” en un 15% en una serie de 250 pacientes

diagnosticados de demencia senil con menos de dos años de evolución y reclutados en una

consulta ambulatoria específica. Un 15% se considera un cambio clínicamente relevante

capaz de ser detectado con una muestra de 250 pacientes. Este cambio lo denominamos

diferencia relevante y se expresa como sigma, δ.



3. SELECCIÓN DE LOS PARTICIPANTES.

Idealmente los participantes en un ensayo clínico deberían seleccionarse aleatoriamente de una

determinada población diana. Esto garantizaría que los resultados de la investigación fueran

aplicables a dicha población. Sin embargo en la práctica esto es poco factible ya que es difícil

acceder en un solo ensayo clínico a una población diana abstracta completa o inabarcable. La

imperiosa necesidad de responder preguntas clínicas hace que se busquen poblaciones más

accesibles, poblaciones sobre las que es más fácil trabajar. Esto a su vez puede constituir un

problema ya que una población excesivamente accesible y local pueden alejarse de la

población diana genérica a la que se pretenden inferir los resultados del estudio. Es necesario

aquí ponderar las ventajas e inconvenientes de diseñar ensayos con criterios de inclusión

muy estrictos, intentando reforzar la validez interna, frente ensayos con criterios de exclusión

y de inclusión más abiertos, quizás más representativos de una genérica población diana,

pero con mayores dificultades para delimitar la validez del efecto. Es necesario insistir en que

hay que buscar el equilibrio entre la validez interna y externa de los potenciales resultados de

un ensayo en su fase de diseño. En ocasiones la población es muy restringida y está

constituida por voluntarios a los que se recluta de una población de sujetos de conveniencia, o



de sujetos ingresados un determinado centro sanitario, en este caso, los resultados deben

valorarse y ceñirse a las características de dicha población participante.

Criterios de Inclusión

La población de estudio así como los criterios utilizados para la selección de los pacientes

deben estar convenientemente descritos. Debe argumentarse claramente la adecuación de los

sujetos de estudio a los objetivos del ensayo clínico. Deben utilizarse criterios diagnósticos

específicos y describirse la entidad clínica claramente, en términos de gravedad, extensión,

grado de evolución, hallazgos clínicos o diagnósticos específicos, circunstancias particulares en

la anamnésis como pueden ser el éxito o fracaso de tratamientos previos, además, por

supuesto de marcadores o factores pronósticos básicos como la edad, sexo, raza, etc.

Los criterios de cribado o cualquier criterio adicional de aleatorización o reclutamiento deben

especificarse con nitidez.

Criterios de exclusión

Deben señalarse igualmente aquellas circunstancias que hagan perder la idoneidad de los

sujetos elegibles para el ensayo. Pueden ser motivos de seguridad, administrativos,

contraindicaciones, etc. .Debe señalarse su impacto en la valoración del efecto o seguridad del

ensayo clínico.

4. ¿ PORQUÉ UN GRUPO DE CONTROL (O VARIOS)?:

La existencia de un grupo de control independiente y separado proporciona una estructura

indispensable para aislar el efecto del tratamiento investigado. En un ensayo clínico sin grupo

de comparación, como aquellos donde los sujetos sirven como sus propios controles tras un

determinado tratamiento, denominados estudios “antes-después”, corremos el riesgo de que

el resultado observado pueda ser debido a distintas causas o que pueda recibir distintas

explicaciones alternativas:

1- Curación espontánea: en muchas enfermedades existe una recuperación espontánea

sin tratamiento alguno. Por lo tanto si el periodo de estudio es suficientemente largo la

curación puede deberse a la naturaleza no al tratamiento.

2- Curso clínico fluctuante. Muchas enfermedades alternan periodos de actividad y

remisión. La artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn o la esclerosis múltiple son

enfermedades con cursos clínicos alternantes. La ausencia de un grupo de control haría muy

difícil verificar la atribución de un determinado efecto a un tratamiento dado.



3- Respuesta inducida: Individuos participantes voluntarios que pueden responder de

manera consciente o inconsciente en un determinado sentido por simpatía hacia los

investigadores o por tendencia cultural o social para admitir unos determinados objetivos o

intervenciones. Puede ser este al caso de intervenciones preventivas realizadas en sujetos con

conductas saludables y predispuestas a la colaboración que van reforzar los resultados o

procedimientos de una intervención.

4- Efecto Howthorne: consiste en la alteración de la conducta natural de un individuo o

grupo de individuos al sentirse observados. Es un efecto extraño introducido por el propio

estudio con un potentísimo efecto que puede modificar la magnitud y/o el sentido del efecto

de una intervención. En la práctica habitual este sesgo provoca efectos desnaturalizadores

como es el “fenómeno de bata blanca” donde el sujeto al sentirse fuera de su ámbito y en

presencia de un sanitario reacciona anormalmente provocando un aumento de su tensión

arterial.

5- Regresión a la media. Hay participantes que se reclutan por el hecho de mostrar

valores extremos del parámetro que se está intentando medir (anecdóticamente o por

variabilidad natural) y que en subsiguientes mediciones muestran observaciones con menor

valor. Este fenómeno estadístico conocido como regresión a la media, puede ser el responsable

de efectos aparentes en el tratamiento en los ensayos clínicos no controlados. Ejemplo: en un

ensayo clínico no controlado un nuevo fármaco hipotensor es evaluado en 100 sujetos con

tensión arterial por encima de 90/140 seleccionados a partir de un reconocimiento médico

rutinario. Debido a la variación aleatoria inherente a las variables biológicas, algunos de estos

hipertensos, realmente son sujetos normotensos pero la variabilidad biológica les ha mostrado

por encima de los valores umbrales elevados. Mediciones subsiguientes de su tensión arterial

producirán en promedio una mejoría, incluso si el fármaco es completamente ineficaz.

a. Selección de un grupo de control apropiado.

El grupo de control adecuado es el que surge de la asignación aleatoria de una manera

concurrente y paralela. Debe acompañar al grupo de intervención recibiendo una intervención

alternativa, un placebo, o ninguna intervención y debe ser evaluado al mismo tiempo y en el

mismo ámbito de estudio que los sujetos experimentales. Esta situación es la que provee de

mayor protección contra potenciales sesgos.

Una elección poco cuidadosa del grupo de control puede producir defectos importantes. Por

ejemplo, sujetos del grupo de control seleccionados en momentos diferentes, en situaciones



distintas a las de sujetos experimentales, puede dar lugar a conclusiones erróneas. En otras

ocasiones los sujetos que reciben un tratamiento experimental pueden compararse frente a un

grupo histórico (no concurrente) de sujetos que no habían recibido el tratamiento en estudio o

que habían recibido otro tratamiento. Los ensayos basados en grupos de control históricos

tienden a mostrar resultados sesgados, fundamentalmente debidos a:

1. Mejoras en los cuidados generales del sujeto en los tratamientos más recientes frente a

los más antiguos.

2. Mejoras en los procedimientos diagnósticos provocando una selección de estadios de la

enfermedad diferentes.

3. Diferente virulencia de la enfermedad en estudio.

4. Efectos psicológicos que actúen como variables extrañas dentro del estudio, efecto

Howthorne.

5. Atención preferente al grupo de tratamiento frente al de control.

6. Diferencias básicas que se convierten en variables de confusión como son la edad, el

sexo, raza, etc.

Cuando los sujetos de estudio reciben el tratamiento experimental y se comparan con controles

procedentes de diferentes ámbitos, por ejemplo de distintos hospitales, pueden dar lugar

también a confusiones. Pueden existir diferencias en la manera de referir a los sujetos a dicho

centros o bien pueden presentar diferencias en la destreza o en la atención sanitaria que se

provee en dicho centro sanitario y que pueden dar lugar a diferencias de atención entre los

grupos. El efecto de la existencia de distintos centros de captación y seguimiento de sujetos

debe ser una variable a incluir en los análisis de todo ensayo clínico.

COMPARABILIDAD DE LOS SUJETOS.

Un ensayo clínico comparativo debe por lo tanto planearse de tal manera que permita dar una

explicación razonable de las posibles diferencias a encontrar entre los grupos de tratamiento y

señalar al tratamiento en estudio como responsable más probable de dichas diferencias. Los

sujetos deben ser comparables con respecto a los factores pronósticos, aquellos que van a

estar en relación con la aparición de la variable de respuesta deben por lo tanto dichos

factores, ser contemplados en el protocolo de tal manera que pueda recogerse una información

exhaustiva sobre su presencia y magnitud. Si esto no ocurre así, los resultados pueden ofrecer

dudas de interpretación.



La principal estrategia para hacer posible la comparabilidad de los grupos es la asignación

aleatoria de los sujetos a las distintas ramas de tratamiento. Sin embargo, incluso una

distribución aleatoria correctamente realizada no garantiza que los sujetos en los grupos de

tratamiento sean perfectamente comparables con respecto a todos los grupos pronósticos.

Aunque se pueden hacer ajustes a la hora de analizar los datos, la comparabilidad de los

grupos, los potenciales factores de confusión que pueden aparecer en un estudio deben

revisarse y explorarse exhaustivamente en la fase de diseño y planificación, mucho antes de

que el ensayo comience.

RATIO DE ASIGNACIÓN

La asignación equitativa de sujetos a las dos ramas de tratamiento es la práctica más común,

ratio 1:1 . Sin embargo puede ser recomendable asignar a los sujetos en una ratio en la que

una rama pueda doblar el número de sujetos de la otra, 2: 1, entonces se pretende comparar

un tratamiento nuevo frente uno antiguo cuando uno de los dos es mucho más difícil o caro a



la hora de utilizarse. Sin embargo, la capacidad de detectar un efecto real no aumenta de

manera importante con ratios más allá del 2:1 y es necesario argumentar muy bien el diseño.

5. SELECCIÓN DE UN TRATAMIENTO ALTERNATIVO.

Los sujetos en el grupo de control pueden no recibir tratamiento, simplemente se observan

durante el mismo periodo de tiempo que a los sujetos de estudio que reciben el tratamiento

experimental. Otras veces los controles reciben un placebo que es indistinguible del

tratamiento experimental pero que carece de los principios activos en estudio.

(a) En los ensayos clínicos el placebo es en general una pastilla inerte, idéntica en apariencia y

gusto o sabor a la medicación experimental. Un ensayo de un nuevo procedimiento quirúrgico

puede utilizar un falso procedimiento en los que los controles reciben un tratamiento global,

anestésico o post-operativo semejante pero sin que se realice la maniobra en estudio. Efecto

placebo. Los sujetos de control pueden mejorar en la respuesta a la administración del placebo

debido a un mecanismo inespecífico de acción. Este efecto placebo a menudo entorpece las

comparaciones que se realicen frente al otro grupo.

(b) El tratamiento experimental puede ser comparado también con un tratamiento estándar.

Cuando un tratamiento eficaz ya existe, evitar dicho tratamiento o bien administrar un placebo,

se considera una actitud no ética.

(c) Los grupos de estudio deben ser manejados de la manera más similar posible a lo largo del

ensayo. En ambos grupos la variable de respuesta se mide y registra para todos los sujetos de

la misma manera.

NÚMERO DE INTERVENCIONES O TRATAMIENTOS A COMPARAR.

El número de tratamientos o alternativas incluidas en el protocolo está en relación con el

propósito del ensayo. Pude compararse una intervención dada frente a otra. En ocasiones se

comparan varias para buscar la mejor combinación o escala de dosis. Para garantizar la

factibilidad de un ensayo clínico es necesario balancear las expectativas de comparación entre

las distintas ramas con el número previsible de sujetos que pueden incorporarse al estudio en

un periodo de tiempo razonable.



6. VARIABLES DE VALORACIÓN DE EFECTO Y SEGURIDAD

La variable principal de evaluación cuando se comparan dos alternativas terapéuticas debe

ser preferiblemente una entidad clínica importante, muerte, infarto de miocardio, recidiva,

recurrencia de una enfermedad. Hay quien incluye en esta categoría a variables como

percepción de la calidad de vida o cuestionarios específicos sobre el impacto en actividades

de la vida diaria o repercusión de la intervención o tratamiento en síntomas o signos.

UNA VARIABLE PRINCIPAL DE EVALUACIÓN DEBE CUMPLIR LAS SIGUIENTES

CONDICIONES:

• Clínicamente importante

• Elegida y definida convenientemente antes el inicio del ensayo

• Capaz de ser observada independientemente del tratamiento asignado

• Libre de errores de medición o evaluación

• Fácilmente observable y diagnosticable

La medición debe ser especificada y descrita en la fase de diseño y planificación del ensayo

antes de la recogida de la información. Una vez iniciado el ensayo puede dar la sensación o

comprobarse que la variable fue elegida según la evolución de loa acontecimientos.

La frecuencia de aparición o incidencia de la variable de resultado o evento de interés es

decisiva para el cálculo del poder del ensayo y la duración del mismo. Variables que sean

parámetros de laboratorio o subrogadas van exigir en general ensayos con menos duración y

menos sujetos de estudio en comparación con aquellos que comparan mortalidad o

incidencia de eventos transcendentes. La facilidad y menor coste de los primeros

contrastarían con la importancia clínica de los segundos supuestos. Las repercusiones de un

ensayo con variables transcendentes han ser más fácilmente reconocidas ( y quizás

apreciadas) que aquellos con variables subrogadas con vínculos débiles, inexplicados o

sutiles con resultados clínicos contundentes.

Es común observar ensayos con variables secundarias acompañando a la principal. Deben

exigirse también criterios de relevancia y coherencia con el objetivo principal del estudio y

por supuesto que el ensayo esté diseñado para estimarlas apropiadamente, es decir, con

tamaño maestral suficiente, duración y condiciones de medición adecuadas.

En otras ocasiones se usan variables compuestas o combinadas donde por ejemplo se

suman o meten en el mismo saco todo evento cardiovascular, sea mortalidad, infarto mortal

y no mortal de miocardio e ictus. El tamaño maestral requerido es obviamente menor pero la



coherencia de los resultados resulta con frecuencia cuestionable ya que un ictus, un angor o

una muerte súbita de origen presumiblemente coronario expresen entidades clínico-

epidemiológicas muy diferentes y el efecto resultante sea como el de sumar peras con

manzanas. La inaplicabilidad clínica es su principal inconveniente.

Variables subrogadas u objetivos subrogados. Debe ponerse especial cuidado en

contemplar la pertinencia de las variables subrogadas u objetivos subrogados, también

denominados variables intermedias u objetivos intermedios. Suelen actuar como tales

parámetros fisiológicos como por ejemplo la tensión arterial o la concentración de colesterol

en sangre que son variables intermedias cuya modificación se constituye como objetivo

subrogado. Su modificación se relaciona con la modificación de un parámetro final o variable

de resultado transcendente como es la morbimortalidad cardiovascular. En general su

modificación requiere periodos de seguimiento relativamente cortos, pero su vinculación

con la respuesta final de morbimortalidad cardiovascular por ejemplo, puede no ser tan

directa y plantear dificultades.



7. TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS.

Los ensayos clínicos se pueden clasificarse desde distintas ópticas:

SEGÚN SU PROPÓSITO:

• EXPLICATIVOS O PRAGMÁTICOS

• ENSAYO DE EFICACIA O DE EFECTIVIDAD

• FASE I, II, III, IV

SEGÚN SU DISEÑO:

• ENSAYO DE RAMAS PARALELAS

• ENSAYO CON DISEÑO CRUZADO

• ENSAYO FACTORIAL

• ENSAYO DE N=1

SEGÚN SU DESARROLLO:

• MUESTRA FIJA PREDETERMINADA

• ENSAYO SECUENCIAL (INCORPORACIÓN)

SEGÚN IDENTIFICACIÓN DE LA INTERVENCIÓN:

• ENSAYO ABIERTO

• ENSAYO CON ENMASCARAMIENTO:

− SIMPLE, DOBLE, TRIPLE (CIEGO)

SEGÚN TIPO DE ASIGNACIÓN ALEATORIA:

− SIMPLE

− BLOQUES

− ESTRATIFICACIÓN

− ADEAPTATIVA

− ZELEN



1. Tipos de ensayos según su propósito

No todos los ensayos clínicos tienen el mismo propósito. No es obviamente una diferencia de

temas u objetivos de estudio sino de preguntas genéricas. En ocasiones los estudios tienen

diferencias porque sus planteamientos son distintos. Es necesario distinguir los términos de

eficacia y efectividad así como de estudios explicativos y pragmáticos.

Eficacia y efectividad

Hablamos de eficacia cuando el ensayo tiene como objetivo valorar los efectos de un

tratamiento entre los individuos que lo reciben. En estos ensayos la pregunta básica es si un

tratamiento dado puede surtir efecto. En este caso el diseño del estudio es muy rígido, los

sujetos de estudio presentan criterios de inclusión y exclusión muy estrictos, existe una

monitorización exhaustiva y se analiza el efecto solamente en aquellos pacientes que cumplen

el protocolo de estudio adecuadamente.

Por su parte, la efectividad pretende verificar el efecto de un tratamiento entre aquellos

pacientes a los que se les ofrece, permitiéndoles que lo acepten o que lo rechacen, es decir,

realizándose en las condiciones habituales de uso y de prescripción. En esta ocasión, estamos

ante pacientes con un espectro de enfermedad amplio, quizás con otras enfermedades,

que consumen otros medicamentos y donde la protocolización se limita a recoger información

de la práctica habitual, lo que no significa que no sea exhaustiva o de calidad. En este caso,

diremos que un tratamiento es efectivo si proporciona un mayor beneficio que perjuicio a

aquellos sujetos a los se les ofrece. Necesitamos información para decidir qué hacer y no cómo

funciona un fármaco. Estamos ante un escenario de toma de decisiones, no de verificación de

efectos.

Ambos tipos de estudio tienen objetivos diferentes y proceden de preguntas distintas, en un

caso se pretende valorar estrictamente el efecto atribuido a la exposición a un determinado

fármaco o agente terapéutico, mientras que en el caso de la efectividad estamos en un

escenario de toma de decisiones donde pretendemos extraer información para decidir un

curso de acción terapéutico u otro, en un paciente determinado.

La eficacia o la efectividad son unos conceptos que marcan el propósito de un determinado

estudio. Para responder a distintos propósitos y distintas preguntas en este caso eficacia o



efectividad, existen desarrollos metodológicos diferentes. Desde este punto de vista los

ensayos clínicos se denominan explicativos o pragmáticos.

Ensayos explicativos y pragmáticos

El procedimiento explicativo pretende valorar el efecto y los mecanismos a través de los cuales

el fármaco o medicamento produce su efecto. El análisis se realiza de acuerdo con el

tratamiento que cada paciente ha recibido independientemente del que le fuera asignado

aleatoriamente.. No en vano, el análisis que realiza en esta metodología se denomina, análisis

por protocolo, ya que únicamente se analizan aquellos pacientes que han recibido y

cumplimentado adecuadamente el protocolo de estudio. Este tipo de estudio pertenece al

ámbito conceptual de los estudio de eficacia.

El otro desarrollo metodológico comentado es el que se conoce como ensayo pragmático.

Pertenece al ámbito conceptual de los estudios de efectividad. La pregunta que se plantea aquí

es, cuál es el curso de acción terapéutica más adecuado en un determinado momento. Dicho

de otra manera, ¿qué tratamiento va mejor?. Aquí, la diferencia fundamental es que siempre

se atenderá al tratamiento que inicialmente se ofreció al sujeto de estudio,

independientemente de que este individuo haya abandonado el tratamiento, haya tomado

otros tratamientos o incluso el tratamiento del grupo de comparación, al final el paciente

independientemente de su trayectoria, será analizado en el grupo al que fue originalmente

asignado. Hablamos de análisis por intención de tratar.

Obviamente, cualquiera de los polos mencionados, bien los estudios de eficacia o explicativos,

bien los estudios de efectividad o pragmáticos, bien aquellos con un análisis por protocolo o

bien los últimos con análisis por intención de tratar, tienen ventajas e inconvenientes. En unas

ocasiones, estamos interesados en que exista una estricta validez interna, estamos en

circunstancias donde interesa la simple existencia de un efecto, aunque este se observe casi en

un ambiente de laboratorio. En esta circunstancia la inferencia no podrá ir más allá que la de

los propios sujetos de estudio perdiendo por lo tanto, aplicabilidad o validez externa. En el caso

del polo opuesto en los estudios pragmáticos con análisis por intención de tratar, puede darse

el caso de que el número de factores que influyan sobre los sujetos sea excesivo y tienda a

disolver o neutralizar cualquier efecto de los tratamientos originalmente asignados. En este

último caso, tendremos un enorme sesgo de información o mala clasificación en la que el

potencial de efecto de un tratamiento, aún siendo verdadero puede disolverse y pasar



completamente desapercibido. Quiere esto decir que incluso los estudios con propósito

pragmático que intentan valorar efectividad, deben presentar unos mínimos criterios y

condiciones metodológicas que hagan posible y rentable un análisis provechoso de la

información.

Por lo tanto, a la hora de revisar la información existente sobre un determinado medicamento o

fármaco, deberemos atender y fijarnos si realmente pueden ser considerados dentro de la

misma pregunta o dentro de los mismos criterios de inclusión o bien si está realizado con

sujetos semejantes o similares a los que se pretende utilizar. Allí donde la información sobre el

efecto de un determinado fármaco sea excesivamente heterogénea habrá que pensar que

existe una débil evidencia.

Tipos de ensayos clínicos según la fase de desarrollo de un fármaco.

La secuencia de los ensayos clínicos con medicamentos en humanos se observan en la figura .

FASE 1 Tóxicidad

Cinética

Dinámica

Serie de casos

Diseños especiales

FASE 2 Valorar “respuesta” Controlado aleatorio

Diseños especiales

FASE 3 Eficacia relativa

Seguridad

Controlado aleatorio

FASE 4 Nuevas indicaciones

seguridad

Controlado aleatorio

En general todo nuevo medicamento es fruto de un arduo trabajo de exploración molecular y

bioquímica preliminar. Las moléculas prometedoras se experimentan a continuación en

animales de laboratorio. Si se toleran unas determinadas dosis y se comportan de manera

conveniente puede plantearse la posibilidad de experimentarlo en seres humanos.

Tradicionalmente se distinguen cuatro fases:

De acuerdo con los objetivos perseguidos y la información disponible se distinguen los

siguientes tipos de ensayos clínicos en el desarrollo de un fármaco:

Ensayos clínicos en fase I: constituyen el primer paso en la investigación de una sustancia

o medicamento nuevo en el hombre. Son estudios de farmacocinética y farmacodinámica que



proporcionarán información preliminar sobre el efecto y la seguridad del producto en sujetos

sanos o en algunos casos en pacientes, y orientarán la pauta de administración más apropiada

para ensayos posteriores, véase ejemplos en :

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00072605 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2428069/

Ensayos clínicos en fase II: representan el segundo estadio en la evaluación de una nueva

sustancia o medicamento en el ser humano. Se realizan en pacientes que padecen la

enfermedad o entidad clínica de interés. Tienen como objetivo: proporcionar información

preliminar sobre la eficacia del producto, establecer la relación dosis-respuesta del mismo,

conocer las variables empleadas para medir eficacia y ampliar los datos de seguridad obtenidos

en la fase I. Por lo general, estos ensayos clínicos serán controlados y con asignación aleatoria

a los tratamientos, véase ejemplo en:

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00001031?term=a+phase+II+clinical+trial+to+evaluate&rank=1

Ensayos clínicos en fase III: son ensayos clínicos destinados a evaluar la eficacia y

seguridad del tratamiento experimental intentando reproducir las condiciones de uso

habituales y considerando las alternativas terapéuticas disponibles en la indicación

estudiada. Se realizan en una muestra de pacientes más amplia que en la fase anterior y

representativa de la población general a la que iría destinado el medicamento. Estos estudios

serán preferentemente controlados y aleatorizados. véase ejemplo en:

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00337389?term=a+phase+III+clinical+trial+to+evaluate&rank=14

Ensayos clínicos en fase IV: son ensayos clínicos que se realizan con un medicamento

después de su comercialización. Estos ensayos podrán ser similares a los descritos en las fases

I, II y III si estudian algún aspecto aún no valorado o condiciones de uso distintas de las

autorizadas como podría ser una nueva indicación. Estos estudios serán preferentemente

controlados y aleatorizados. , véase ejemplo:

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00242554?term=a+phase+IV+clinical+trial+to+evaluate&rank=3



Tipos de ensayos clínicos según el número de centros participantes.

1. Ensayo clínico unicéntrico, es aquel realizado por un solo investigador o equipo de

investigación en un centro hospitalario o extrahospitalario.

2. Ensayo clínico multicéntrico, es aquel realizado en dos o más centros con un mismo

protocolo y un coordinador que se encargará del procesamiento de todos los datos y del

análisis de los resultados.

Tipos de ensayos clínicos según su grado de enmascaramiento.

Según las medidas que se tomen para evitar la subjetividad de los resultados se distinguen

los siguientes tipos de ensayos clínicos:

Abierto o no ciego: son aquellos ensayos en los que tanto el sujeto como el investigador

conocen el grupo de tratamiento al que aquél ha sido asignado.

Simple ciego: son aquellos ensayos en los que el sujeto desconoce el grupo de tratamiento

al que pertenece.

Doble ciego: son aquellos ensayos en los que tanto el sujeto como el investigador

desconocen la asignación a los grupos de tratamiento.

Evaluación ciega por terceros: en estos ensayos clínicos se recurre, para evaluar la

respuesta, a una tercera persona que desconoce el tratamiento que está recibiendo cada

sujeto.

Estudios serán preferentemente controlados y aleatorizados, véase ejemplo: .\PhaseIV_1.htm.

2. Tipos de ensayos según su estructura

1. Ensayos de muestra fija y ensayos secuenciales. En los ensayos con muestra fija el

número de sujetos asignados a las dos o más ramas de tratamiento se predeterminan antes de

que el estudio comience. En los ensayos secuenciales la decisión de continuar incorporando

nuevos sujetos se determina conforme los resultados se van acumulando en el tiempo.

Los ensayos con muestra fija pueden presentar distintas alternativas :

1.- Diseño con aleatorización simple.

Este es el más simple y común de los diseños. El diseño aleatorio simple no ejerce restricción

alguna en la distribución aleatoria de los sujetos en los grupos de estudio. Los sujetos son



asignados aleatoriamente a dos o más grupos sin considerar otras características.

Generalmente la asignación aleatoria se restringe a un número determinado de sujetos en cada

grupo, siendo ambos grupos de igual tamaño. La principal ventaja de este diseño es su

simplicidad y su utilidad cuando son desconocidos factores pronósticos importantes y los

sujetos son homogéneos en sus características. Su principal desventaja es la pérdida de la

comparabilidad entre los grupos de tratamiento por una asignación desafortunada o un análisis

sesgado.

2.- Diseño aleatorizado estratificado.

Si existen factores pronósticos de una importancia especial entre los sujetos, estos se

pueden agrupar en distintas categorías o estratos en función de dichos factores para

conseguir una mayor comparabilidad entre los grupos. Dentro de cada estrato los sujetos

son asignados aleatoriamente a los tratamientos. El más simple de los ejemplos es cuando

los sujetos se comparan en pares. Los pares se emparejan por uno o más factores

pronósticos. En el diseño de bloques aleatorizados los individuos primero se estratifican en

bloques o estratos sobre la base de variables potencialmente de confusión como pueden ser

la edad, gravedad de situación clínica o evolución o situación basal de la variable

Tratamiento A Tratamiento B

Resultado


ALEATORIZAAsignación Aleatoria

Resultado

Tipo de diseño: Simple



dependiente. Dentro de cada bloque o estrato, los sujetos son a su vez asignados

aleatoriamente entre los grupos de comparación predeterminados. Por lo tanto, la asignación

aleatoria únicamente se realiza dentro de cada estrato o bloque

3. Ensayos con diseño cruzado.

Un diseño cruzado es una combinación de un diseño aleatorizado simple y de un diseño con

comparación emparejada en donde cada sujeto es su propio control. Una manera común de

usar este diseño es aplicar una secuencia de tratamientos, A seguido por B, a la mitad de los

sujetos y B seguido por A, a la otra mitad. Un sujeto es asignado a una de las dos

secuencias mediante una distribución aleatoria. El tratamiento se aplica cuando la

enfermedad de los sujetos está en un estado comparable. Existen tres posibles

comparaciones del efecto de los tratamientos A y B : a) entre diferentes sujetos en la

primera b) entre diferentes sujetos en la segunda fase del estudio y c) dentro del mismo

sujeto. Este diseño está indicado en situaciones o enfermedades que cursan de manera

irregular e impredecible donde los sujetos entran en fase de remisión y en brote o

actividad de forma sucesiva. Por ejemplo, si el objetivo del estudio es comparar duración de

la remisión, es posible que los sujetos no tengan dos remisiones consecutivas o puede que

las remisiones sean diferentes en intensidad o severidad. Existen otras dificultades prácticas

dentro de los ensayos cruzados. Si el objetivo es comparar los tratamientos A y B dentro del

mismo sujeto, algunos sujetos puede que no sobrevivan suficiente como para recibir el

segundo tratamiento de la secuencia; es posible también que un sujeto tenga una respuesta

excelente al primer tratamiento y que por lo tanto, el periodo de remisión dure tanto como

para impedir que se le administre el segundo tratamiento. Aunque comparar A frente a B, en

el mismo sujeto, puede confirmar los resultados de la comparación de A frente a B, en

diferentes sujetos, uno no puede observar el efecto del tratamiento en la supervivencia con

este diseño.



El diseño cruzado es bueno para medir efectos a corto plazo o modificaciones de signos o

síntomas. Permite una comparación más precisa de los tratamientos. A veces, se considera

más ético porque cada sujeto tiene la oportunidad de recibir ambos tratamientos. La

posibilidad de realizar una comparación entre sujetos, permite a los investigadores utilizar un

tamaño muestral menor, debido a la menor variabilidad. Sin embargo, no todo son ventajas

y existen controversias. Es necesario tener en cuenta el efecto de arrastre del efecto de un

periodo a otro y guardar un periodo de lavado conveniente y apropiado para cada situación

ya que si se viola esta asunción el diseño perderá la capacidad o sensibilidad para detectar

diferencias entre los tratamientos.

Al plantearnos un diseño cruzado debemos de formular una serie de preguntas. 1º ¿Es la

enfermedad suficientemente estable?, 2º ¿Es la duración de cada periodo suficientemente

largo como para permitir que el efecto del tratamiento se produzca en ese periodo?. 3º ¿Es

el tiempo entre el primer y segundo periodos de tratamientos es suficientemente amplio

como para permitir que el efecto de arrastre desaparezca?.

4º ¿Será la cooperación del sujeto y el cumplimiento terapéutico suficientemente bueno para

que dure a través de la duración y complejidad de este tipo de diseño?.

Para intentar asegurar la estabilidad del sujeto en un ensayo de esa naturaleza es

conveniente establecer un periodo de incorporación y observación antes de que se haga la

Grupo A Grupo B

T 1


ALEATORIZAAsignación Aleatoria

T 2

Tipo de diseño: Cruzado

T 2 T 1



distribución aleatoria en el inicio del ensayo. De la misma manera, es necesario establecer

un periodo de limpieza o aclaramiento entre el primer y segundo periodo de tratamiento

para que desaparezca el efecto de arrastre.

4. Diseños factoriales.

Un diseño factorial es aquel en el que al menos dos intervenciones diferentes se realizan

sobre distintos niveles o categorías o grupos de sujetos. El objetivo, por tanto, es evaluar la

eficacia de distintos tratamientos así como su posible interacción. El diseño factorial más

simple es un diseño dos por dos, en el que dos tratamientos se estudian para observar la

relación de su respuesta y cada uno se da en dos niveles, por ejemplo, dosis altas, dosis

bajas o bien fármaco activo frente a placebo. Obviamente si el número de tratamientos y el

número de niveles es grande se van a requerir muchos sujetos y los resultados pueden ser

difíciles de interpretar. Así por ejemplo, en el PHS se utilizó un diseño aleatorizado con doble

enmascaramiento, controlado, con placebo, de diseño factorial dos por dos, para determinar

si una dosis baja de aspirina reducía la mortalidad por enfermedad cardiovascular y observar

si los beta-carotenos disminuían la incidencia de cáncer. Un total de 22.071 médicos fueron

inicialmente distribuidos aleatoriamente para recibir aspirina y placebo de aspirina y dentro

de cada grupo de individuos se realizó a su vez, una aleatorización posterior para recibir

bien carotenos o bien placebo de carotenos, por lo tanto contemplamos cuatro grupos de

igual tamaño de individuos, cada uno de los cuales recibe una combinación diferente de

fármacos: 1.- Aspirina y carotenos, 2.- Aspirina y placebo de carotenos, 3.- Placebo de

aspirina y caroteno activo y 4.- Placebo de aspirina y placebo de caroteno. Los

investigadores señalaban que utilizando este diseño los resultados de cada individuo

contribuirían a responder ambas preguntas de interés, bien sobre la hipótesis del efecto de

los carotenos o bien de la aspirina sin que pudieran contemplarse interferencias entre ambos

regímenes terapéuticos.



5. Diseños secuenciales

Si en el diseño de un estudio se sospecha que el efecto, bien positivo o negativo, pudiera

manifestarse antes del periodo teóricamente planeado de finalización se pueden utiliza

diseños denominados secuenciales. Un diseño secuencial es aquel donde las observaciones

se analizan contínuamente, los sujetos se incorporan ininterrumpidamente y la decisión de

parar o no en cualquier momento de desarrollo el ensayo depende de los resultados que se

van obteniendo. Este tipo de diseños permite incorporar gradualmente sujetos conforme el

estudio se desarrolla en el tiempo, en vez de utilizar muestras completas y cerradas que o

bien pudieran ser innecesarias o bien pudieran ser sometidas a riesgos innecesarios.

AB


ALEATORIZA Asignación Aleatoria

B-

Tipo de diseño: Factorial

A- - -

Tratamiento A

Tratamiento B



1 PLANIFICACIÓN.

Con muchos meses de antelación, incluso años, el protocolo de trabajo debe ir perfilándose

tanto en los objetivos precisos de trabajo como los distintos elementos que intervienen en el

desarrollo de un ensayo clínico. En la actualidad hay numerosos organismos que indican

dichos procedimientos, la Agencia Europea del Medicamento así como la Food and Drug

Administration norteamericana tienen normativas extensas y exhaustivas que ya se han

mencionado pero hay también otras entidades donde se indican los requisitos legales,

técnicos, administrativos y éticos que deben contemplarse en los ensayos clínicos en

general, atendiendo además a las particulares exigencias de temas o áreas terapéuticas

específicas, véase http://www.clinicaltrials.gov/ en los Institutos Nacionales de la Salud en

EEUU o http://www.ctu.mrc.ac.uk/ en el Reino Unido con especial interés en su vínculo con

http://www.ctu.mrc.ac.uk/GPRF.asp. de atención primaria. Otras direcciones de interés se

encuentran en http://www.isa.se/templates/Normal____25143.aspx ;

http://www.ctru.auckland.ac.nz/

Duración del ensayo.

La duración que debe plantearse para un ensayo exige contemplar no solamente el periodo

para el reclutamiento e incorporación de los sujetos al protocolo sino además el periodo de

seguimiento necesario para observar la respuesta y la magnitud del efecto. Debe atender

obviamente a la naturaleza de las variables que se pretenden estudiar. Es necesario

considerar que periodos cortos de seguimiento, por ejemplo algunas semanas de

seguimiento, no van a ofrecer en general información relevante sobre variables

transcendentes como puede ser supervivencia, mortalidad o incidencia de eventos clínicos

como infarto de miocardio o accidentes cerebrovasculares.

Hay que atender a los plazos de desarrollo de cada ensayo. Es necesario hacer una

estimación cuidadosa del ritmo de incorporación de sujetos a un estudio y por otro lado del

tiempo necesario para poder completar suficientemente una respuesta. Los reclutamientos

difíciles o lentos pueden agotar los plazos previstos de trabajo de un ensayo y frustrar su

continuidad. Por otro lado la duración excesiva de un seguimiento, por encima de 5 años,

pueden convertir en obsoleta una propuesta terapéutica o bien pueden hacer que las

circunstancias hayan cambiado tanto que existan otras alternativas terapéuticas, o bien que

den lugar a cansancio, perdida en el seguimiento, o modificaciones legales, administrativas o

técnicas que desvirtúen los resultados finales de un estudio.



Tamaño muestral.

El tamaño muestral apropiado para un ensayo viene determinado por una serie de factores.

En primer lugar debe plantearse un escenario clínico determinado y señalar el efecto

clínicamente relevante que se quiere valorar. Este efecto puede expresarse mediante la

comparación de eventos y puede tomar distintas formas, puede ser una diferente

proporción de sujetos curados, o bien, un diferente valor medio en un parámetro elegido

como variable de resultado, o bien, diferencias suficientemente relevantes entre

cuestionarios de calidad de vida o cualquier otra variable de resultado, siempre y cuando se

defina previamente aquel escenario o aquella situación que señalen la relevancia clínica que

se pretende otorgar a la respuesta.

A continuación se debe plantear el poder estadístico deseado para el test que va a analizar

los datos. Poder estadístico es la capacidad de un test para detectar diferencias entre los

grupos de comparación, entendiendo que dichas diferencias existen realmente en la

población de estudio. Cuanto más grande sea el tamaño muestral más grande es el poder

del test estadístico. Al contrario, al reducir la muestra el poder disminuye. Un tratamiento

experimental puede calificarse de ineficaz si no se observan diferencias estadísticamente

significativas entre los grupos de comparación. Sin embargo, los resultados negativos,

simplemente pueden deberse a un inadecuado tamaño muestral. No deben interpretarse

sin más como que no existen diferencias entre los grupos de comparación.

Desde un punto de vista metodológico y ético puede resultar tan inapropiado un número

reducido de sujetos, pérdida de poder estadístico, con la consecuente inutilidad del estudio,

como el exceso de participantes ya que se somete a un riesgo innecesario a más sujetos de

lo debido entre otros problemas metodológicos.

8. ASIGNACIÓN DE LOS SUJETOS A LOS GRUPOS DE COMPARACIÓN. Concepto de aleatorización

Antes de realizarse la intervención experimental, los sujetos de estudio deben asignarse

aleatoriamente al grupo experimental o al grupo de control. Gracias a la aleatorización los

sujetos de estudio tienen la misma posibilidad de ser asignados a cualquiera de los grupos

del ensayo clínico. La asignación aleatoria tiende a neutralizar la influencia de variables de

confusión y por lo tanto minimizar el sesgo de selección.



Existen múltiples procedimientos de asignación aleatoria y deben ser específicamente

seleccionados para cada situación: teóricamente puede servir una tabla de números

aleatorios pero en la actualidad se utilizan programas estadísticos que generan números

aleatorios o que realizan el procedimiento completo de asignación. Los grandes ensayos

clínicos o aquellos con cierta complejidad organizativa necesitan y utilizan procedimientos

centralizados y a distancia vía internet o teléfono móvil.

A pesar de que la asignación aleatoria tiende a neutralizar y a hacer iguales los grupos de

comparación con respecto a las variables de confusión en grandes muestras esto se no

garantiza en pequeños estudios. Es necesario por tanto tener cuidado en ensayos clínicos

que aunque tengan una asignación aleatoria presentan un escaso tamaño muestral ya que la

propiedad de equiparar a los grupos y por lo tanto, neutralizar los factores de confusión

puede ser defectuosa. Cuando los sujetos se asignan por procedimientos no estrictamente

aleatorios, por ejemplo, sistemáticamente, en vez de aleatoriamente, los grupos pueden

también resultar sesgados dando lugar a un sesgo de selección.

Después de realizar una asignación aleatoria debe verificarse el grado en que la asignación

de los sujetos ha sido correcta y por tanto equilibrada. Debe compararse la distribución de

las variables o factores de confusión potenciales entre el grupo experimental y el grupo o

los grupos de control. En el poco probable caso de que existan diferencias sistemáticas, por

ejemplo los controles son en promedio más jóvenes o más obesos o tienen cualquier

característica desequilibrada en comparación con los sujetos experimentales deben

plantearse análisis estadísticos particulares de estos datos, análisis estratificados y

multivariantes a porteriori, para compensar y esclarecer las diferencias.

ASIGNACIÓN DE LOS SUJETOS A LOS GRUPOS DE ESTUDIO

El ensayo clínico aleatorizado y controlado es el estándar de comparación frente al que se

sitúan otro tipo de diseños y estudios por las óptimas propiedades que presenta desde un

punto de vista metodológico. Un de ellas es la asignación aleatoria a los grupos de estudio.

En esencia, el proceso de asignación aleatoria permite que un individuo tenga la misma

posibilidad de ser asignado, bien al grupo de intervención o bien al de control. El ejemplo

más simple podría ser, lanzar una moneda al aire, en el que si sale cara significa ser

asignado al grupo de intervención y si sale cruz ser asignado al grupo de control. Incluso



en las estrategias más complejas de asignación aleatoria, el concepto de azar es la base del

proceso de asignación.

Por supuesto, se parte de la condición de que ni el investigador ni el sujeto de estudio

conoce cuál va a ser el grupo asignado antes de decidir participar en el estudio. Esta

situación arruinaría por completo los beneficios y las ventajas de la asignación aleatoria.



Efectos de la asignación aleatoria

La distribución o asignación aleatoria tiende a producir grupos de estudio con una

distribución similar de sus características y por lo tanto comparables con respecto a factores

de riesgo, características o factores de confusión, tanto conocidos como desconocidos. Por

lo tanto, elimina el sesgo de selección y de confusión que puede introducir el investigador

con sus preferencias. Tiende a anular el efecto de la desigualdad de los grupos sobre el

efecto del fármaco que estamos estudiando. Es necesario destacar que además garantiza la

aplicabilidad de las premisas y asunciones de un correcto análisis estadístico a la hora de

establecer los niveles de significación estadística.

Este último apartado, el que hace mención al respeto de las premisas y asunciones

estadísticas no suele ser recordado a la hora de hablar sobre las ventajas y beneficios de la

asignación aleatoria.

LIFE: Características basalesLosartán Atenolol(n = 4.605) (n = 4.588)

Edad, años 66,9 66,9Mujeres, % 54% 54%IMC, kg/m2 28,0 28.0Raza, %

Caucasiana 92,5% 92,5%Otra 7,5% 7,5%

PA, mm Hg 174,3/97,9 174,5/97,7Frecuencia cardíaca, lpm 73,9 73,7Producto HVI-Cornell, mm X mseg. 2834,4 2824,1HVI-Sokolow-Lyon, mm 30,0 30,1Puntuación de riesgo de Framingham 0,223 0,225Fumadores, % 16% 17%

Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.

Los datos corresponden a los valores medios

Obsérvese el efecto de la distribución aleatoria correcta y con un gran tamaño muestral

sobre las características de los sujetos en los dos grupos del ensayo LIFE.

PROCEDIMIENTOS DE ASIGNACIÓN ALEATORIA

Existen diferentes métodos para asignar aleatoriamente a los sujetos de estudio en un

ensayo clínico. Discutiremos los más comunes en este texto señalando ventajas e

inconvenientes. Se utilizará el esquema básico de dos grupos, intervención y control. Sin



embargo muchos de los métodos descritos pueden utilizarse en situaciones donde se

necesiten generar más de dos grupos.

- Asignación aleatoria fija.

Los procedimientos de asignación fija asignan las intervenciones a los sujetos con una

probabilidad preespecificada, fija y generalmente igual, (no siempre debe ser de un 50%) y

esta probabilidad de asignación no se altera en ningún momento, a medida que el estudio

progresa.

Las tres modalidades fundamentales de asignación aleatoria son:

• asignación simple

• asignación en bloques

• asignación estratificada

En general la asignación al grupo de intervención y de control puede hacerse mediante una

ratio de 1:1. Esto quiere decir que hay un individuo asignado al grupo de control y otro al

grupo de intervención. Sin embargo, otros autores sugieren que una razón de asignación

irregular como 2:1, puede perder ciertas propiedades estadísticas pero puede aportar más

información sobre las respuestas de los sujetos en el grupo de intervención como pueden

ser sobre la toxicidad y los efectos secundarios. En otras ocasiones no se necesita tanta

información sobre el grupo de control y por tanto, no son necesarios tantos sujetos. Al

mismo tiempo si la nueva intervención es beneficiosa, puede que más sujetos se beneficien

en comparación con un esquema de asignación equitativo. Pero también es cierto que las

intervenciones novedosas pueden presentar efectos secundarios y reacciones adversas

inesperadas, desconocidas o en mayor cantidad que en el grupo de comparación, en cuyo

caso puede que más individuos resulten perjudicados.

En general lo que se debe pretender es que los estudios tengan el mayor poder estadístico

posible, de tal manera que sólo en circunstancias muy justificadas, las ratios diferentes de

1:1 pueden ser las opciones más convenientes. Además la igualdad en el ratio de

asignación es más consistente con la idea de una neutralidad conceptual o indiferencia hacia

el beneficio potencial de cualquiera de las intervenciones u opciones, sea en el grupo de

intervención o de control (equipoise). Una asignación desigual puede indicar al sujeto o a los

observadores que existe una preferencia de un grupo frente a otro por el motivo que sea.



- Asignación aleatoria simple.

La asignación aleatoria más elemental puede ilustrarse mediante una serie de ejemplos.

Uno de ellos puede ser el de lanzar una moneda al aire, siempre que el individuo se

considere elegible y apto para ser asignado aleatoriamente. Una vez decidido a qué grupo va

el que obtenga cara o cruz se procede a ir realizando la asignación conforme aparecen los

sujetos. Podemos pensar que aproximadamente el 50 % caerá en un grupo y el otro 50 %

en otro. En vez de utilizar una moneda se puede utilizar otra estrategia mediante una tabla

de números aleatorios en el que los pares y los impares signifiquen ser asignados a un grupo

o a otro. De la misma manera este procedimiento produce una secuencia de distribuciones o

asignaciones con orden aleatorio en el que cada sujeto tiene la misma posibilidad de ser

asignado al grupo A o al grupo B.

En la actualidad existen programas informáticos que realizan la asignación aleatoria

mediante algoritmos automatizados propios y específicos de cada programa. En la práctica la

aleatorización se realiza en oficinas centrales y corre a cargo del equipo técnico del ensayo

clínico.

En la asignación aleatoria simple existen por un lado, una serie de ventajas como Sson la

sencillez y facilidad de los métodos utilizados, pero también hay una serie de inconvenientes.

El problema principal es que si bien desde un punto de vista probabilístico el procedimiento

puede ser correcto, en la práctica cuando el tamaño muestral es pequeño pueden aparecer

desequilibrios en el número de sujetos asignados a uno u otro grupo. Las consecuencias

pueden ser importantes, sobre todo si la aleatorización se realiza conforme va avanzando el

ensayo o bien hay un espacio de tiempo importante entre el primer participante y el último.

Por ejemplo, si 20 individuos se asignan aleatoriamente a dos grupos de tratamiento, la

probabilidad de que caigan 12 en uno y 8 en otro, por ejemplo, es aproximadamente del 50

%. Si son 100 sujetos la probabilidad de que la distribución presente la misma ratio 60:40 es

sólo ya del 5 %.

La consecuencia importante es que si bien estos desequilibrios no invalidan los test

estadísticos, reducen la capacidad de detectar diferencias verdaderas entre ambos grupos al

generar grupos potencialmente muy diferentes. [Pueden llegar a ser muy diferentes, haga la



prueba ahora, lance 30 veces una moneda al aire. ¿Le han salido 15 caras y 15 cruces?,

¿si?. Vaya ahora mismo a comprar lotería, es su día de suerte.] Es cierto también que

estos desequilibrios son muy molestos y dan una imagen de poca calidad al ensayo.

Otros procedimientos como son la utilización de días pares o impares, el número de historia

clínica, o cualquier otro procedimiento aparentemente aleatorio deben ser evitados ya que

desconocemos si son procesos realmente aleatorios.

- Asignación aleatoria por “bloques”

La asignación por bloques se utiliza para evitar el desequilibrio numérico en lo grupos que

puede aparecer en la asignación aleatoria simple. La asignación mediante bloques garantiza

que en ningún momento durante la asignación la diferencia en la composición de los

grupos será importante y que en los momentos fundamentales el ensayo el número de

sujetos en cada grupo será igual.

Si se otorga igual probabilidad a los sujetos para ser aleatorizados a los grupos A o B,

habrá entonces en cada bloque de igual tamaño ( sean de 4,6 u 8 sujetos) un 50% de

sujetos en el grupo A y el otro 50% en el grupo B. El orden de asignación dentro de cada

bloque es aleatorio. Este proceso se repite tantas veces como sea necesario en los sucesivos

bloques hasta que todos los sujetos del estudio estén asignados.

Por ejemplo, puede que los investigadores quieran asegurarse de que cada cuatro sujetos

asignados el número de sujetos en cada grupo sea igual. Deben entonces utilizar un bloque

de 4 y realizar un proceso de aleatorización de tal forma que haya dos sujetos asignados

en el grupo A y dos en el B en cada bloque consecutivo por cada cuatro sujetos que entren

en el ensayo. Un procedimiento puede ser especificar todas las posibilidades de

combinación en bloques y a continuación sortear el orden de los bloques. En el caso de

necesitar dos grupos y elegir bloques de 4 sujetos existen seis posibles combinaciones:

AABB, ABAB, BAAB,BABA, BBAA, y ABBA.

La ventaja del procedimiento de bloques es que el número de sujetos durante la asignación

permanece igual o por lo menos la diferencia nunca será mayor de b/2, donde b= el tamaño

del bloque. Esto puede ser importante por dos razones. Si el perfil de los sujetos sufre

variaciones a lo largo del proceso de reclutamiento el bloque produce grupos más

homogéneos. Esto puede ocurrir cuando se van utilizando distintas fuentes o centros para el

reclutamiento de sujetos donde la gravedad de los participantes puede ser diferente (en

general casos más graves o llamativos al principio y más leves o dudosos a final).



Otra ventaja del procedimiento de bloques es que si el ensayo debe terminarse antes de que

el reclutamiento de todos los sujetos se haya completado, va a existir un equilibrio

suficiente en el número de individuos en cada grupo, independientemente del momento en

que se finalice el ensayo.

Pero el procedimiento de bloques también tiene inconvenientes, por ejemplo, en un estudio

donde el tamaño de los bloques es conocido, si el estudio no es enmascarado, la última

intervención del bloque puede ser adivinada por los investigadores. Por ejemplo, si la

secuencia de intervención es dentro de un bloque, ha sido ABB, es obvio que la siguiente

intervención será A. Si el estudio no es enmascarado o ciego esto podría permitir un sesgo

en la selección de los sujetos que ocupen la 4ª posición dentro de cada bloque. Pero por

supuesto no hay razón alguna para que esto sea conocido por nadie dentro de un ensayo.

Por esta razón, los ensayos que no están con doble enmascaramiento puede incluso

cambiarse el tamaño de los bloques conforme avanza el ensayo, de tal manera que se

pueden alternar bloques de tamaño 2, 4, 6 y 8. Pueden también incluso distribuirse

aleatoriamente en la proporción de bloques con distinto tamaño en las secuencias de

asignación de sujetos dentro de un ensayo y por ejemplo resultar que 1/6 de la muestra se

haya asignado aleatoriamente mediante bloques de 2, 1/6 mediante bloques de 4, 1/3

mediante bloques de 6 y 1/3 mediante bloques de 8. Resituando aleatoriamente los bloques

en la secuencia de aleatorización, puede ser francamente muy difícil intentar adivinar cuál es

el individuo que viene a continuación en una secuencia de aleatorización. Otro de los

problemas de la asignación mediante bloques es que exige unos procedimientos estadísticos

de análisis diferentes a los que podrían utilizarse cuando la asignación ha sido simple. En la

mayoría de los estudios esta situación se ignora, pero es cierto que la variabilidad interna en

los datos es diferente, sea un procedimiento u otro de asignación. Dado que el

procedimiento de bloques garantiza el equilibrio entre los dos grupos de tratamiento en el

ensayo, se incrementa el poder del estudio y por lo tanto puede ser un procedimiento mucho

más útil y conveniente si se analiza apropiadamente. En caso de ignorar esta situación, el

análisis es igual y se pierden las ventajas del poder que confiere este tipo de asignación.

Puede darse incluso el caso contrario y es que si no se utilizan los procedimientos

estadísticos adecuados puede que el estudio tenga algo menos de poder estadístico y que

por lo tanto sus niveles de significación sean verdaderamente algo menores de los que se

han calculado.



CONSIDERACIONES A LA HORA DE REALIZAR DISTRIBUCIONES ALEATORIAS

POR EL PROCEDIMIENTO DE BLOQUES.

El procedimiento de bloques debe considerarse cuando:

a) El reclutamiento de pacientes se prevé que continúe por un largo periodo de tiempo o

bien cuando las características demográficas o clínicas de la población de estudio se

prevé que cambien a lo largo del procedimiento de reclutamiento.

b) Hay razones prácticas o estadísticas que exigen satisfacer una ratio previa de asignación

en distintos puntos a lo largo del proceso de reclutamiento (análisis intermedios o

interinos).

CONSIDERACIONES SOBRE EL TAMAÑO DEL BLOQUE:

a) El tamaño de bloque más pequeño posible cuando la ratio de signación es 1:1 es igual a

la suma de los grupos de tratamiento. Ejemplo, para un ratio 1:1 y dos grupos de

tratamiento el tamñano mínimo de bloque es obviamente de dos.

b) El tamaño de los bloques utilizados para la construcción de un esquema de asignación

aleatoria no debe divulgarse hasta el momento oportuno y por supuesto nunca antes de

que el reclutamiento de los pacientes haya sido finalizado.

c) Cuanto más grande sea el bloque más grande es la probabilidad de alejarse de una ratio

de asignación previamente especificada.

d) Se debe contemplar la posibilidad de utilizar bloques de distinto tamaño en vez de los de

tamaño fijo, sobre todo en los ensayos abiertos.

e) La utilización de estratos de asignación en excesiva cantidad pueden dar lugar también a

una desviación con respecto a la ratio de asignación, a no ser que se utilicen bloques de

tamaños pequeños en cada estrato.

f)

- Asignación aleatoria mediante estratos.

Uno de los objetivos de la distribución aleatoria de los sujetos es conseguir una mejor

comparabilidad entre los grupos con respecto a una serie de características conocidas como

factores de riesgo o factores pronósticos. Estos factores se denominan así puesto que se

piensa que presentan una correlación o una asociación con la respuesta o el resultado

subsiguiente de los sujetos de estudio. Puede existir una preocupación o un interés especial

por parte de los investigadores en el sentido de que los factores pronósticos no estén

igualmente distribuidos entre los grupos de intervención y de control. La asignación aleatoria



tiende a producir grupos que son en promedio similares en sus características, tanto en

aquellas características conocidas como en las desconocidas. Es un concepto que es muy

probable en grandes muestras, en grandes estudios o cuando resultan del promedio de

pequeños estudios. En un estudio individual, sobre todo cuando es de un tamaño reducido,

no hay una certeza o una garantía absoluta de que todas las características basales de los

sujetos sean iguales en ambos grupos. Así por ejemplo, en el ensayo clínico conocido como

LIFE, las características basales de ambos grupos son sorprendentemente iguales, ver tabla

X. Sin embargo, si tuviéramos oportunidad de reconocer la distribución de dichos factores en

cada uno de los centros participantes encontraríamos con toda probabilidad distribuciones de

factores pronostico o de riesgo que pudieran llegar a ser bastante desiguales. Por lo tanto,

los desequilibrios en los factores pronósticos pueden intentar neutralizarse o bien realizando

análisis estratificados a posteriori o bien realizando una asignación aleatoria estratificada

pensando en aquellos estratos con más potencialidad de desequilibrio o sesgo. La

distribución estratificada requiere que los factores pronósticos sean medidos, bien antes o al

mismo tiempo de hacer la asignación aleatoria. Si se utiliza un solo factor, este se divide en

dos o más subgrupos o estratos, es decir, si pensamos en la edad como factor pronóstico

podríamos hacer distintos grupos de edad, de 30 a 34 años, de 35 a 39 o de 40 y 44 años.

Si son varios factores los que van a ser estratificados van a generarse múltiples subgrupos.

EDAD SEXO TABAQUISMO

1. 40-49 AÑOS 1. HOMBRE 1. FUMADOR ACTUAL

2. 50-59 AÑOS 2.MUJER 2. EX-FUMADOR

3. 60-69 AÑOS 3. NUNCA FUMO

En concreto, el número de subgrupos va a ser igual al producto de multiplicar el número de

factores por el número de estratos de cada factor. En el ejemplo precedente tendríamos 3 x2

x3 = 18 estratos. El procedimiento de asignación, por lo tanto, consiste en verificar las

características de un determinado sujeto y clasificarle en el estrato al que pertenece para

proceder a la asignación aleatoria dentro de ese estrato.



ESTRATO EDAD SEXO TABAQUISMO ASIGNACIÓN

1 40-49 H ACTUAL ABBA,BABA…

2 40-49 H EX

3 40-49 H NUNCA

4 40-49 M ACTUAL

5 40-49 M EX

6 40-49 M NUNCA

7 50-59 H ACTUAL

8 50-59 H EX

…//….

18 60-69 F NUNCA

Una vez dentro de cada estrato, la asignación aleatoria puede realizarse mediante una

aleatorización simple o bien como ocurre en la mayoría de los ensayos clínicos utilizando una

asignación aleatorizada mediante bloques. En cada estrato, si se realiza una aleación

aleatoria simple, podríamos volver a encontrarnos con los problemas descritos en el

apartado de asignación aleatoria simple, es decir, si el número de sujetos en cada estrato no

es muy numeroso puede darse lugar a un desequilibrio en la composición del número de

sujetos de cada estrato y por lo tanto arruinar el valor de la estratificación. Es obvio al

contemplar la tabla que conforma aumenta el número de subgrupos, la probabilidad de que

haya un escaso número de efectivos en cada subgrupo tiende a alargarse. Esto puede actuar

justo en contra del propósito de la asignación equilibrada que se pretende, por lo tanto, la

excesiva estratificación sobre la base de varios factores, únicamente puede contemplarse

ante ensayos clínicos con un tamaño muestral muy elevado. Sin embargo, si tenemos en un

ensayo clínico un número elevado de sujetos es posible que la estratificación carezca de

sentido puesto que, hablando de grandes cifras la asignación puede resultar suficientemente

equilibrada, por lo tanto, elegiremos un procedimiento de distribución aleatoria mediante

estratos, una vez que estemos seguros de que es la más conveniente para el ensayo que

estamos planificando.

Existen otros métodos de asignación aleatoria adaptativa que se discutirán en otro apartado.



ASPECTOS ORGANIZATIVOS EN LOS PROCEDIMIENTOS DE ASIGNACIÓN

ALEATORIA.

El procedimiento mediante el cual se realiza la asignación aleatoria es un aspecto muy

importante en el diseño y desarrollo de un ensayo clínico. Si no se le presta una atención

especial, todo el procedimiento de asignación aleatoria puede verse afectado arruinando sus

principales virtudes. Para poder realizar una asignación aleatorizada correcta y óptima, en

estos momentos es muy recomendable que exista una unidad central independiente, que

sea responsable del desarrollo de todo el proceso y que realice la asignación de los sujetos a

los grupos que corresponda. Cuando estamos frente a un ensayo clínico en un solo centro,

esta unidad central podría ser parte del equipo de investigador no directamente relacionado

con el ensayo en cuestión, o bien personal de la unidad de investigación y otros

investigadores no involucrados directamente en el ensayo. Esto adquiere mayor relevancia

cuando el ensayo es multicéntrico y donde se presupone que debe existir una unidad central

coordinadora, que es la que entre otras cosas realiza la asignación aleatoria.

Cuando se está frente a un ensayo clínico con un tamaño muestral fijo y predeterminado, la

secuencia de randomización puede estar establecida antes de que el estudio comience. Por

lo tanto, el investigador puede llamar a la unidad central y allí se le asigna el tratamiento

que corresponda a cada sujeto. En estudios muy locales y de escaso presupuesto una

secuencia de aleatorización debidamente oculta en sobres sellados y administrada por

personal ajeno al propio estudio, puede ser un procedimiento suficientemente seguro y

correcto. No obstante, en ensayos de una determinada magnitud hay procedimientos

electrónicos que bien vía telefónica o vía internet, van otorgando la intervención indicada. Si

el estudio es enmascarado, únicamente se indicará un número de serie o bien se señalará

que kit de tratamiento de los disponibles es el que hay que aplicar al sujeto sobre el que

estamos preguntando. Por lo tanto, sea cual sea el sistema o procedimiento elegido para la

asignación aleatoria esta debe comunicarse tan pronto como sea posible y por lo tanto, la

intervención realizada a continuación. Si la asignación aleatoria se realiza con excesiva

antelación, cuando el sujeto primero se identifica y tarda tiempo hasta que se inicia la

intervención, el individuo puede o bien abandonar o bien sufrir cualquier incidente que le

impida proseguir en el estudio o recibir la intervención. Esta situación puede generar una

situación conflictiva y problemática y producir un desequilibrio en los grupos de

comparación.



Por lo tanto, y como recomendaciones podemos señalar que para estudios grandes en los

que participan varios cientos de pacientes debemos elegir un procedimiento de asignación

aleatoria por bloques.

Si se trata de un ensayo multicéntrico la asignación aleatoria debe estratificarse por centro,

quiere esto decir que el centro se convierte en un estrato o bien que a posteriori se tenga en

cuenta en el análisis la existencia de dichos estratos. La asignación aleatoria por estratos

pensando en la existencia de factores pronósticos importantes es generalmente, no

necesaria, cuando el tamaño del estudio es importante, ya que la sola magnitud del estudio

hace que la distribución aleatoria forme grupos bastante comparables entre si. Para

pequeños estudios también es conveniente recomendar la randomización mediante bloques

y si es posible estratificarla por centros cuando el estudio sea multicéntrico. Dado que el

tamaño de la muestra es pequeño, pueden definirse unos pocos estratos para unos pocos

factores pronósticos o de riesgo y por lo tanto asegurar que el equilibrio se va a alcanzar, al

menos para estos factores pronósticos. Cuando exista un excesivo número de factores

pronósticos, es necesario pensar en técnicas de estratificación adaptativas más complejas y

en análisis muy particulares. Por si todo falla, es capital que en todo ensayo clínico se realice

durante la fase de planificación una detallada enumeración de posibles factores pronósticos,

de riesgo o de confusión. Se intentará recoger información de manera exhaustiva, sobre

todos estos factores, ya que independientemente de cómo se realice la asignación aleatoria

en la actualidad existen poderosos procedimientos para poder realizar análisis una vez que el

ensayo ha finalizado. Evidentemente, esto tampoco podría hacerse si ni siquiera tenemos

información de dichos factores mencionados.

A) Puntos claves a valorar en el proceso de asignación aleatoria:

1. Se debe evitar el uso de cualquier esquema de asignación que sea claramente predecible

(bloques de tamaño pequeño).

2. Mantenga cada tratamiento asignado enmascarado con respecto al paciente, médico o

aquellas personas que participen en el ensayo, hasta que el paciente haya aceptado

entrar en el estudio y esté a punto de empezar el tratamiento.

3. Otorgue la responsabilidad de mantener la asignación de los individuos a personas o

investigadores fuera del núcleo de investigadores principales del estudio.



4. Mantenga oculta la asignación hasta que el paciente haya sido juzgado como elegible

para el reclutamiento, se le haya pedido el consentimiento para participar y todos los

datos basales necesarios se hayan obtenido.

5. Verifique que el proceso de asignación, establece una indicación declara del

procedimiento a seguir, las personas que participan y las fechas y momentos de

realización.

B) Cambios en los grupos de comparación después de la aleatorización

Los sujetos participantes en un ensayo pueden abandonar el estudio, pueden cambiarse de

grupo o bien no cumplir con los tratamientos prescritos en el ensayo. Un distinto grado de

abandono entre los grupos de comparación, puede dar lugar a un sesgo muy importante,

especialmente si los sujetos del grupo experimental abandonan el estudio por motivos

dependientes o en relación con la intervención o tratamiento en estudio. El sesgo puede

aparecer también por distintas tasas de cumplimiento o adherencia de los sujetos al

protocolo de estudio.

9. PROCEDIMIENTOS DE INTERVENCIÓN.

Es imprescindible dar un trato similar a los sujetos en todos los grupos. Las definiciones de

respuesta y toxicidad deben ser exactamente las mismas para los sujetos en cada grupo de

tratamiento o de comparación. La decisión de retirar sujetos de un ensayo debe aplicarse

de la misma manera en cada rama. Si alguno de los investigadores tiene preferencia por

uno de los tratamientos de tal manera que algún sujeto sea mantenido o se prolongue su

estancia arbitrariamente, o bien sea mal clasificado como paciente con reacción adversa

sólo cuando la toxicidad sea grave, los resultados obviamente pueden sesgarse. Por otro

lado, los sujetos que están en el tratamiento, supuestamente más tóxico, puede que sean

sometidos a un seguimiento más detenido y la probabilidad de que se detecte un efecto

adverso sea por lo tanto, mayor. Una de las maneras de evitar los sesgos procedentes del

investigador o del sujeto por las diferentes conductas o modalidades de tratamiento es

utilizar técnicas de enmascaramiento.



10. ENMASCARAMIENTO.

Durante la intervención y fase de observación o realización de las mediciones en los ensayos

clínicos aleatorizados la validez interna también puede verse comprometida por la sensación

de los sujetos de estudio o de los investigadores de saber en qué grupo de estudio se

encuentra asignados. Los participantes en un ensayo clínico deben ser sometidos, por lo

tanto, a técnicas de enmascaramiento que pretenden que los sujetos no se den cuenta del

tratamiento o intervención que están recibiendo. El enmascaramiento tiene un valor especial

en aquellos estudios donde la variable de respuesta tiene un componente subjetivo

importante como son aquellas variables que recogen alivio del dolor, sensación o percepción

del estado de salud, calidad de vida, desaparición de síntomas, etc.

Las técnicas de enmascaramiento suelen denominarse técnicas de cegamiento,

procedimientos ciegos o simplemente ciego.

A) En un estudio simple ciego, los sujetos de estudio no conocen el grupo, tratamiento o

control al que han sido asignados.

(1) Los sujetos que saben que están recibiendo el tratamiento experimental es más probable

que muestren resultados positivos que aquellos que saben que están en el grupo de control.

(2) La naturaleza de la intervención experimental puede que impida la utilización de técnicas

de enmascaramiento. Por ejemplo, en un estudio en el que se examine el efecto del ejercicio

sobre la percepción del estado de salud, en los sujetos que han sufrido un infarto de

miocardio, los sujetos asignados al grupo de ejercicio se distinguen de una manera obvia

frente al resto de participantes. En otros casos, características o efectos secundarios como

nauseas, vómitos, alopecia, pueden desenmascarar el grupo o la intervención en la que

están los sujetos incluidos.

B ) En un ensayo a doble ciego tanto los sujetos de estudio como los investigadores están

enmascarados.

(1) El enmascaramiento de los investigadores o de los cuidadores reduce la posibilidad de

sesgos de vigilancia o preferencia.



(2) De la misma manera que es difícil enmascarar o utilizar técnicas de enmascaramiento

con los sujetos de estudio, ocurre también con los investigadores. Efectos fisiológicos, como

es la frecuencia cardiaca, el tono de la piel, o efectos secundarios típicos de determinados

medicamentos, son pistas claras que favorecen la identificación por parte del investigador

del grupo o intervención que está recibiendo el sujeto de estudio.

En un ensayo clínico con doble enmascaramiento, los tratamientos se preparan de idéntica

forma, de tal manera que ni el sujeto ni el investigador responsable del estudio conoce que

tratamiento concreto recibe cada sujeto de estudio. Sin embargo, este tipo de técnicas de

enmascaramiento son difíciles de organizar y quizá menos eficaces a la hora de reducir

sesgos de lo que podría esperarse. La utilización de enmascaramiento o placebo debe

explicarse especialmente. En algunos casos estás técnicas no pueden llevarse a cabo de

ninguna manera, es el caso de experimentos educativos o quirúrgicos o aquellos en los que

la intervención difícilmente puede enmascararse.

11. ESTRATEGIA DE ANÁLISIS

Un ensayo clínico comparativo pretende dar una explicación razonable de las posibles

diferencias entre los grupos de tratamiento y debe permitir señalar al tratamiento en

estudio como responsable más probable de dichas diferencias. La asignación aleatoria

confiere a los grupos de estudio una distribución equiparable de las características de los

sujetos y de los potenciales factores de confusión. Este hecho permite aislar e identificar el

efecto atribuible a la intervención. Esta situación debe preservarse a lo largo del desarrollo

del ensayo mediante un seguimiento cuidadoso de tal manera que la validez interna quede

garantizada y por tanto el análisis estadístico haga las estimaciones precisas sobre una base

válida.

1. El grado de respeto a la estructura original del estudio puede dar lugar a dos estrategias

de análisis que fundamentalmente atienden al control de la contaminación, migración de los

sujetos o tratamiento en el grupo contrario, análisis por intención de tratar y análisis

por protocolo .

Análisis por intención de tratar. Los sujetos son analizados en el grupo en el que

originalmente fueron asignados. Esto se realiza así a pesar de que haya habido pérdidas,



abandonos, falta de seguimiento, o incluso algunos hayan recibido el tratamiento del

grupo control.

Ventajas:

La asignación aleatoria de los sujetos al grupo de comparación se mantiene.

En los ensayos pragmáticos esta intención, este diseño, se acerca más a la situación

de tratamiento habitual, al mundo real, donde el seguimiento de los sujetos, la

cumplimentación terapéutica o la adherencia a un determinado régimen terapéutico

no es perfecta.

Desventajas:

Si muchos sujetos abandonan o cambian de grupo, las diferencias entre los grupos

tienden a borrarse.

Estudios analizados por protocolo. Con esta estrategia sólo se comparan los sujetos

que realmente recibieron y cumplieron el tratamiento prescrito.

Ventajas:

Este tipo de estudios, llamados explicativos, sirven para determinar la eficacia en

circunstancias ideales.

Desventajas:

Debido a que esta situación no respeta la asignación aleatoria inicial está abierta a

todo tipo de sesgos que pueden caracterizar a un estudio de cohorte como es un

ensayo clínico.

2. Estrategias de análisis erróneas . La aplicación de estrategias de análisis incorrectas

son una de las fuentes más comunes de conclusiones equivocadas en cualquier estudio

experimental.

Comparaciones post hoc. La utilización de los datos de un estudio para responder

preguntas formuladas a posteriori o una vez que haya acabado el estudio puede dar

lugar a resultados inválidos, ya que el estudio probablemente no se diseñó con esa

capacidad. Ejemplo: un ensayo clínico aleatorizado se realizó para determinar la

eficacia de un régimen quimioterápico para el tratamiento de la enfermedad de

Hodgkin. Una mejora significativa en el grupo tratado llevó a los investigadores a

realizar una comparación post hoc de eficacia en sujetos tratados precozmente en el

curso de la enfermedad frente a sujetos tratados en estadios más avanzados. Esto

es, el grupo de tratamiento y de control se post-estratificaron en subgrupos de



sujetos con estadios precoces o avanzados de enfermedad de Hodgkin. En esa

situación se realizaron análisis estadísticos para verificar la eficacia del tratamiento.

Ahora bien, dado que la asignación de los individuos en subgrupos de enfermedad

precoz o avanzada no es aleatorio, las comparaciones subsiguientes pueden estar

sujetas a diferentes tipos de sesgos. Incluso si la muestra original es suficientemente

grande para satisfacer los requisitos de análisis de subgrupos o distintas pruebas

estadísticas subsiguientes, la post-estratificación en subgrupos es probable que

genere grupos pequeños incapaces de detectar diferencias significativas por falta de

poder estadístico.

Comparaciones múltiples. Las comparaciones entre un gran número de variables

dependientes o un análisis de subgrupos incrementa la probabilidad de encontrar

diferencias significativas espúreas. En general si no hay una planificación previa las

comparaciones de subgrupo no van tener un tamaño muestral adecuado, y van a

carecer de poder estadístico. Suelen perversamente interpretarse como igualdad de

efecto o ausencia de diferencias entre grupos, cuando lo que ocurre es que no hay

tamaño muestral para apreciar diferencias, error tipo 2.

MEDICION DEL EFECTO:

Todo ensayo clínico debe determinar la magnitud o fortaleza de la asociación entre la

intervención y el efecto, es decir, cuantificar el efecto que produce la exposición a dicho

factor.

a) MEDIDAS DE EFECTO ABSOLUTO

1. Las medidas de frecuencia describen el efecto en términos absolutos. Son medidas de

incidencia acumulada, y densidad de incidencia. Expresan la probabilidad de que un

determinado resultado o evento ocurra en un grupo. Puede ser expresado como una

probabilidad condicional. Por ejemplo, el efecto de padecer un ACV en el grupo que recibió

anticoagulación puede expresarse como (ACV | ANTICOAG.)= P(E+|F+)= 0.028, (donde

E+ = enfermo y F+ = expuesto al factor de intervención o tratamiento), decimos que la

incidencia acumulada o riesgo de ACV es de un 2.8 % en los sujetos anticoagulados en un

periodo dado de tiempo. Si se hubiera utilizado la densidad de incidencia como indicador

podría expresarse como 1.8 casos por cien pacientes-año, suponiendo que tuviéramos la



información necesaria para cuantificar el tiempo en seguimiento de los sujetos del grupo

anticoagulado.

b) MEDIDAS DE ASOCIACION

Comparan el riesgo de desarrollar una enfermedad entre los individuos expuestos a un

tratamiento con aquellos que no están expuestos a dicho factor. La medida de asociación

o comparación más conocida se denomina RIESGO RELATIVO. Esta medida proporciona

una verificación cuantitativa de la magnitud de la asociación, es decir de la fuerza de la

asociación, entre un tratamiento y una enfermedad.

Las medidas de asociación como es el caso del riesgo relativo no aportan información sobre

el riesgo absoluto. Por ejemplo, en un estudio epidemiológico se mencionaba << ... un niño

al que se le administra aspirina durante una enfermedad viral tiene once veces más

posibilidades de desarrollar el síndrome de Reye que un niño que no recibe aspirina. Es

decir, el "riesgo" de desarrollar el síndrome de Reye es once veces superior en los niños que

toman aspirina...>>. Mientras que este enunciado de comparación de riesgos indica la

fuerza de la asociación entre el síndrome de Reye y el uso de aspirina no aporta, por otro

lado,. información sobre riesgo absoluto de desarrollar esta enfermedad particular en los

niños que reciben aspirina, (incidencia acumulada de Síndrome de Reye en un colectivo de

niños consumidores de aspirina). El riesgo absoluto puede en realidad ser extremadamente

pequeño en comparación con el grado o la magnitud de la asociación, 11 x 10-6.

RIESGO RELATIVO.

EL riesgo relativo compara la probabilidad de un resultado entre los individuos que han

estado expuestos a un tratamiento frente a la probabilidad de que ocurra en el grupo de

comparación. En otras palabras es la razón de la incidencia de dicho resultado entre los

tratados frente a la incidencia en el grupo de control ( placebo o expuestos a otro

tratamiento). Los datos que se utilizan para calcular el riesgo relativo se resumen en una

tabla de 2 x 2. (Tabla 1)



Tabla 2 Ejemplo: Riesgo de Trombosis en sujetos anticoagulados.

Tabla 3. Riesgo de Trombosis en sujetos anticoagulados

Razón de Tasas. Utiliza densidad de incidencia.



Tabla 4

casos

nuevos

Personas/añ

o

Tratamiento

(T+)

a Li a/Li

Control

(T-)

b Lo b/Lo



Densidad de Incidencia Expuestos: a/Li

Densidad de Incidencia no Expuestos: b/Lo

a/Li

RAZON DE TASAS = -------

b/Lo

Tabla 5.

casos

nuevos

Personas/añ

o

Expuesto

(T+)

2.6 100

No expuesto (T-) 7.2 100

2.6/100

RR = ------------- = 0.36

7.2/100

Interpretación del RR:

a) El rango puede extenderse desde 0 ----->∞ ; 1 = no asociación. b) La enfermedad (u

otro tipo de aspecto) es RR veces más o menos probable que ocurra entre aquellos

individuos expuestos al tratamiento que entre aquellos que no están expuestos. c)

Cuanto más grande o cuanto más pequeño sea el valor de RR, más fuerte es la

asociación entre la enfermedad en cuestión y la exposición a ese tratamiento. d)

Valores de riesgo relativo cercanos a 1 indican que la enfermedad y la exposición al

tratamiento no están asociados (el riesgo de ocurrencia es el mismo tanto entre los

expuestos como entre los no expuestos), el fármaco no tiene efecto. e) Valores de RR

inferiores a 1 indican una asociación negativa entre el tratamiento y la enfermedad (un

efecto protector en vez de un efecto de riesgo).



c) MEDIDAS DE IMPACTO

Las medidas de impacto cuantifican el efecto en la población de estudio de la exposición

a un determinado tratamiento. Estas medidas incluyen la Reducción Relativa del Riesgo

y la Reducción Absoluta del Riesgo.

El cálculo de las medidas de impacto potencial se basa en la asunción de que existe una

relación causal entre el tratamiento y el efecto sobre la enfermedad.

REDUCCIÓN RELATIVA DEL RIESGO

Es la reducción de la enfermedad en los expuestos atribuible al tratamiento estudiado.

Es la diferencia relativa en la incidencia de la enfermedad entre los individuos que no

están expuestos al tratamiento (ICo) y aquellos que han sido tratados (ICE) dividida

por la incidencia entre los no tratados.

ICo –ICE

RRR = ---------------

ICo

Ejemplo:

Reducción Relativa del Riesgo de Trombosis en sujetos anticoagulados.

Enfermedad

(E +)

Enferme

dad

(E -)

Tratamiento(T+) 14 241 255

Control (T-) 37 216 253

51 457 508

RRR = ICo –ICE / ICo ; 0.14 – 0.05 / 0.14 = 0.64 ; 64%



La reducción relativa de trombosis es del 64 %.

REDUCCIÓN ABSOLUTA DEL RIESGO (Diferencia de riesgo, exceso de riesgo,

diferencia de tasas).

El RAR define el efecto que puede atribuirse al tratamiento en comparación al

experimentado por el grupo que no está expuesto. Por lo tanto provee una estimación

del número de casos de la enfermedad que se han prevenido o evitado por la

exposición a dicho tratamiento. Es útil para determinar la magnitud en términos de

impacto clínico real o casos evitados de un determinado problema de salud causado por

el tratamiento.

El riesgo atribuible se calcula utilizando la fórmula :

RAR = (Incidencia de la enfermedad entre los no tratados, ICo ) / (Incidencia de

enfermedad entre los tratados, ICE).

RAR = P(E+/T-) - P(E+/T+) -; RAR = ICo - ICE

Ejemplo:

Reducción Relativa del Riesgo de Trombosis en sujetos anticoagulados.

Enfermed

ad

(E +)

Enfermedad

(E -)

Tratamiento(T+) 14 241 255

Control (T-) 37 216 253

51 457 508

RAR = P(E+/T-) - P(E+/T+) ; RAR = ICo – ICE = 0.14 – 0.05 = 0.09;

Es decir, 9 casos evitados por cada cien pacientes tratados.



NÚMERO QUE SE NECESITA TRATAR PARA EVITAR UN CASO (NNT)

Medida del impacto de un tratamiento o intervención. Señala el número de pacientes

que es necesario tratar con el tratamiento en cuestión para prevenir un acontecimiento

que de otra forma no ocurriría. Para calcularlo, es necesario conocer el riesgo del

acontecimiento en cuestión en pacientes que reciben la nueva intervención (ICE) y en

pacientes que reciben la intervención estándar (ICo ) o placebo. Ambos riesgos se

expresan como proporciones. El NNT se calcula como 1/( ICo - ICE ). Puesto que esta

medida está basada en diferencias de riesgo absolutas, es posible que un tratamiento

que solo tenga una eficacia moderada o pequeña (en términos relativos) tenga un NNT

pequeño, y por tanto tenga un impacto considerable en el tratamiento de enfermedades

comunes. Siguiendo con el ejemplo de trombosis :

NNT = 1/( ICo - ICE ) = 1/ (0.14 -0.05) = 1/ 0.09 = 11.1. Es necesario tratar a 11

sujetos para evitar un caso de trombosis.

ESTIMAR LA CONTRIBUCIÓN DEL AZAR EN LOS DATOS. Una vez que se han

recogido los datos deben utilizarse técnicas estadísticas apropiadas para estimar si las

diferencias observadas entre el grupo de tratamiento y de control se deben o no al azar.

También pueden utilizarse procedimientos estadísticos específicos para controlar sesgos

o fuentes de sesgos conocidos. Sin embargo, ni el más sofisticado de los análisis

estadísticos puede rescatar un pobre diseño o un trabajo ejecutado con desgana.

P-Valor

En el contexto de las pruebas de significación, el p-valor representa la probabilidad de

que una diferencia (de medias, proporciones, etc.) dada se observe en una muestra

cuando en realidad esa diferencia no existe en la población relevante. Unos p-valores

pequeños proporcionan evidencia para rechazar la hipótesis nula H0. Por ejemplo, un p-

valor = 0,004 se puede interpretar como una probabilidad de 4‰ de observar una

diferencia de determinada (o mayor) magnitud entre dos medias cuando, en la

población, los dos grupos comparados tienen la misma media. Normalmente, se dice

que una diferencia es significativa si su p-valor es <= 0,05; sin embargo, es preferible



señalar los p-valores exactos a señalar simplemente “p<0,05”. A la hora de analizar la

correlación y la regresión, la hipótesis nula que se contrasta es que los coeficientes de

correlación o regresión son iguales a 0 (es decir, que no existe relación entre las

variables en cuestión). El p-valor puede ser expresado como la probabilidad de que

ocurra un error tipo I.

INTERVALO DE CONFIANZA

Un intervalo de confianza es un rango de valores entre el que se encuentra el

verdadero valor de una medida sumario. Las medidas sumario de interés, también

llamadas estimaciones puntuales, son la media, la proporción, la diferencia de medias y

de proporciones, los coeficientes de correlación, los riesgos relativos, etc. El cálculo de

los IC se basa en la incertidumbre asociada con el uso de muestras para obtener

información de las poblaciones de las que se extraen dichas muestras. Una estimación

puntual es muy probablemente imprecisa, de modo que el intervalo de confianza al 95%

proporciona información adicional sobre el valor verdadero en la población de interés:

podemos tener una confianza del 95% en que el valor poblacional se encuentra entre

sus límites. Se pueden establecer niveles de confianza distintos para un intervalo de

confianza: los más comunes son 95%, 90%, 99%. Un intervalo de confianza al 99% es

más ancho que un intervalo de confianza al 95%. La amplitud del intervalo de confianza

depende del tamaño de la muestra: cuanto mayor es la muestra, más estrecho es el

intervalo de confianza. Los IC son extremadamente útiles para evaluar la significación

clínica de un resultado determinado. Los límites inferior y superior de un intervalo de

confianza pueden despertar dudas sobre estimaciones puntuales si estos límites no

tienen significación clínica. Generalmente, un intervalo de confianza se calcula de la

siguiente manera: 95% CI = estimador muestral +/- 1,96 x ( Error Estándar). Esta

fórmula es válida para muestras grandes. Para muestras más pequeñas (algo menos de

30 sujetos) el EE de la estimación se multiplica por el valor crítico de t, que se puede

encontrar en las tablas de la distribución t de Student para los grados de libertad

apropiados.

POTENCIA ESTADÍSTICA (POWER)

Es la probabilidad de encontrar una diferencia estadísticamente significativa cuando de

hecho esta diferencia existe. Por ejemplo, una potencia del 80% en un ensayo clínico de



tamaño N, representa una probabilidad del 80% de detectar una verdadera diferencia

en proporciones –igual a algún valor especificado previamente- con un p-valor asociado

pequeño. En muchos estudios, las diferencias observadas pueden ser simplemente

debidas al azar, pero las diferencias reales pueden no alcanzar significación estadística

en ensayos con tamaños muestrales pequeños. La potencia estadística de un estudio

particular crece al crecer su tamaño muestral. Con variables cuantitativas como

variables de resultado, cuanto mayor sea la variabilidad de mediciones individuales,

menor será la potencia estadística del estudio. El nivel de significación establecido para

los resultados (p-valor o error tipo I) también determina la potencia estadística de un

estudio. El complementario de la potencia estadística es el error tipo II (potencia = 100-

ß)

12. REACCIONES Y ACONTECIMIENTOS ADVERSOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS

Una reacción o acontecimiento adverso (AA) es cualquier suceso no deseado en un

paciente o participante en una investigación clínica al que se le administre un producto

farmacéutico, los cuales no tienen que tener necesariamente una relación causal con el

tratamiento. Por tanto, un AA puede ser cualquier signo, síntoma o enfermedad

desfavorable y no intencionado (incluyendo, por ejemplo, un resultado anormal de

laboratorio), asociado temporalmente con el empleo de un fármaco, se considere o no

relacionado con dicho medicamento:

- que se produzca durante el uso del fármaco

- asociado con, u observado en conjunción con una sobredosis del producto, accidental

o intencionada,

- asociado con, u observado en conjunción con un abuso del producto y/o

- asociado con, u observado en conjunción con la retirada del producto

- cualquier fracaso en el efecto terapéutico esperado, farmacológico o biológico (con la

excepción de los fracasos que tengan lugar en ensayos clínicos).

1) Gravedad de los acontecimientos adversos

Se considera un AA grave aquel que cause la muerte o ponga en peligro la vida, que

resulte en incapacidad significativa o permanente, que requiera hospitalización o



prolongación de la misma, que sea una anomalía congénita, un cáncer o una sobredosis.

También la toxicidad de órganos diana (“otros acontecimientos médicamente

importantes"), como AAs hematológicos, renales, hepáticos y del sistema nervioso

central, puede considerarse grave. En pruebas de laboratorio en animales, un AA grave

es cualquier experiencia que sugiera un riesgo significativo en humanos. Un AA es no

grave cuando no se ajuste a los criterios establecidos para AAs graves.

La toxicidad de órganos diana se considera como acontecimiento adverso médicamente

importante. En principio pueden no suponer un riesgo inmediato de muerte ni causar la

muerte o requerir hospitalización, pero pueden comprometer la salud del paciente o

pueden requerir intervención para impedir el desarrollo de una situación que ponga en

peligro la vida, o que requiera hospitalización o que resulte en incapacidad, etc., lo que

podría constituir un AAs grave. Ejemplos de tales acontecimientos son: el tratamiento

intensivo del broncoespasmo alérgico en una unidad de urgencias o en el domicilio;

discrasias sanguíneas o convulsiones que no requieran hospitalización; o el desarrollo de

dependencia o abuso de productos.

2) Los AAs pueden también considerarse como esperados o no esperados.

Un acontecimiento esperado es:

- un acontecimiento adverso de ensayo clínico descrito en cuanto a su naturaleza,

gravedad o frecuencia en el Manual del Investigador o su equivalente.

- un acontecimiento adverso de un producto comercializado incluido en la información

que se proporciona sobre el producto localmente (por ej., la ficha técnica), o, en países

en los que no existe dicha información, en el prospecto internacional.

Un acontecimiento no esperado es cualquier acontecimiento adverso que no se ajuste a

los criterios establecidos para acontecimientos esperados.

3) Desde un punto de vista causal se consideran AAs:

- No relacionado - no hay asociación temporal, o se ha identificado la causa del

acontecimiento, o, basándose en la información disponible, el producto no puede ser

implicado en la causa del acontecimiento.

- Posiblemente relacionado - existe asociación temporal, aunque la causa sea

probablemente de otra etiología. No obstante, no puede excluirse la implicación del

producto, producto biológico o aparato médico.



- Probablemente relacionado - hay asociación temporal y otras etiologías son posibles

pero improbables, en base a la información disponible

- Relacionado - se ha establecido asociación temporal o de otra naturaleza (por ej. la

reproducción del acontecimiento) y el acontecimiento no queda razonablemente

explicado por el estado clínico conocido del paciente ni por ningún otro factor, en base a

la información disponible.

- Relacionado o posible o probablemente relacionado con la investigación biomédica. -

todo aquel acontecimiento atribuido al ensayo o estudio o derivado del mismo; es decir,

de los productos (medicación del estudio, placebo o medicación concomitante

administrada para el estudio o para "no-tratamiento"), de las investigaciones realizadas

o de las condiciones en las que se llevaron a cabo. Los acontecimientos- no

relacionados con la investigación biomédica son los debidos a la enfermedad de base en

tratamiento.

Es decir, los acontecimientos se consideran posible o probablemente relacionados a la

investigación biomédica si no pueden ser claramente atribuidos a la enfermedad de

base. Así, cualquier acontecimiento en un ensayo que se deba a la medicación del

estudio, al placebo, a la medicación concomitante, a un procedimiento del ensayo, a una

investigación del ensayo o a cualquier otra "exigencia" impuesta por el ensayo, debe

notificarse como un acontecimiento adverso. Los únicos acontecimientos que no son

notificables son los debidos a la enfermedad de base.

A. Reacción adversa grave* (definición de la legislación española)

Es una reacción que es nociva y no intencionada, y que se produce a dosis utilizadas

normalmente en el hombre para la profilaxis, diagnóstico o tratamiento de

enfermedades o para la modificación de una función fisiológica. Reacción adversa grave

es aquella que produce la muerte, amenaza la vida, es invalidante, incapacitante o que

conlleva o prolonga la hospitalización.

AA que pone en peligro la vida - El paciente corrió riesgo inmediato de muerte como

consecuencia del AA.

5) Concepto de Abandono



Se produce un abandono cuando un sujeto reclutado cesa su participación en el estudio,

independientemente de las circunstancias que lo motiven, antes de completar el

protocolo. El investigador debe determinar la razón primaria del abandono. Se registrará

en el cuaderno de recogida de datos la causa del abandono del estudio por parte de los

sujetos

Los abandonos debidos a un acontecimiento adverso deben distinguirse del abandono

debido a respuesta insuficiente según la definición de acontecimiento adverso que se

señaló previamente. Se debe comunicar inmediatamente al monitor clínico o al

representante que haya designado, los abandonos que se deban a acontecimientos

adversos graves. La evaluación final que requiere el protocolo se realizará en el

momento del abandono del estudio. El investigador registrará la causa del abandono del

estudio, facilitando o acordando una visita adecuada para el seguimiento (si se precisa),

y se documentará el curso de la patología del sujeto.

13. LIMITACIONES DE LOS ENSAYOS CLINICOS ALEATORIZADOS .

Normalmente los experimentos son aquellos tipos de diseños que mejor capacitan al

investigador para aislar el efecto observado del tratamiento porque proporcionan un

gran control sobre el estudio. En un experimento con una muestra de un tamaño

suficientemente grande ( que a su vez proporciona precisión o fiabilidad) y con una

correcta asignación aleatoria puede esperarse que se controlen prácticamente todos los

efectos distorsionadores procedentes de factores extraños o de confusión, incluidos

aquellos que no son medidos y por lo tanto, aseguran en gran medida, la validez

interna del diseño. Favorecen la calidad de la información utilizada al tener una

temporalidad concurrente y por tanto facilitar la correcta medición tanto de la

exposición (intervención) como del efecto en óptimas condiciones.

Son por tanto los diseños preferibles y exigibles a la hora de verificar el efecto de

intervenciones tanto sobre efectos fisiológicos como clínicos, epidemiológicos, en

servicios de salud o salud pública.

Una de las debilidades de la mayoría de los experimentos al intentar valorar efectividad,

está relacionada con su excesivo control sobre la situación de estudio, una debilidad

que paradójicamente es su fortaleza cuando se pretende valorar eficacia de una



intervención. Debido a que los experimentos en general tienen lugar en ámbitos

restringidos y con una muestra muy seleccionada puede que la población de estudio

difiera de la población general o población diana en algunas características. Si el efecto

verdadero del tratamiento depende de estas características, el efecto observado en la

población de estudio podría diferir del efecto que existe en la población diana. Esta

diferencia puede tener importantes implicaciones en las actividades de investigación

tanto en servicios de salud o de salud pública. También está situación puede darse en

la investigación clínica donde la extrapolación de determinados hallazgos a otras

poblaciones de pacientes que, aun teniendo la misma enfermedad estén situados en

otro punto del espectro de dicha enfermedad o con perfiles de edad o sexo distinto,

puede hacer que dichos hallazgos pudieran no ser del todo inferibles.

Limitaciones de la generalización de los resultados del estudio en la población diana.

A. Los resultados de ensayos clínicos incluso bien realizados, puede que no puedan

extrapolarse adecuadamente a una determinada población diana. Para que los

resultados puedan ser aplicables a una población diana, los sujetos de estudio y el

ámbito de trabajo deben ser lo más similares posible a aquellas poblaciones en las que

se pretende aplicar los resultados del estudio.

B. Los factores que pueden entorpecer la validez externa de un ensayo clínico

aleatorizado pueden aparecer en distintos momentos o fases del ensayo y pueden ser

las siguientes.

1. Diferencias sistemáticas entre la población de estudio y la población diana, por

ejemplo, los sujetos de estudio atendidos en un centro de referencia suelen estar más

graves que aquellos sujetos atendidos en el ámbito de la atención primaria o en centros

asistenciales regionales.

2. Voluntarismo. Los individuos que se presentan como voluntarios para un estudio

pueden diferir sistemáticamente de aquellos que rechazan participar. Los voluntarios,

por ejemplo, pueden ser más sanos, más motivados, o mejor educados o quizás al revés

que los no respondedores.



3. Diferencias en la adherencia del sujeto al protocolo de estudio. Durante un

ensayo clínico aleatorizado pueden realizarse procedimientos o estrategias excepcionales

para garantizar que el sujeto permanezca o respete el protocolo. Dado que este tipo de

actuaciones no se realizan a posteriori en una población diana, es posible que un

tratamiento que haya mostrado ser eficaz en condiciones ideales deje de serlo o sea

menos en el mundo real.

Tampoco los experimentos, incluso los mejor diseñados, están libres de defectos o

influencias distorsionadoras dado que los procedimientos de trabajo no son siempre

perfectos o incluso factibles. Por lo tanto el investigador puede que tenga que controlar

influencias distorsionadoras potenciales de factores extraños también en el análisis del

experimento, incluso de la misma manera en que se intenta analizar estas situaciones

en los estudios no experimentales. De hecho, el control de factores de riesgo

extraños a través solo de la distribución aleatoria es realmente difícil en un ámbito

comunitario. Es prácticamente imposible manipular ciertos factores medioambientales o

sociológicos a la vez que se intenta controlar el efecto de otros factores de riesgo.

Las limitaciones de los experimentos citadas más frecuentemente a la hora de verificar

la efectividad de las intervenciones sanitarias son aquellas tanto relacionadas con los

procedimientos como con los métodos o el rigor de su diseño. Específicamente la

distribución aleatoria puede que se altere si un grupo arbitrario de sujetos rechaza o

niega el tratamiento experimental que les corresponde. En otras ocasiones el diseño

puede resultar inviable como podría ser el caso de la manipulación artificial de un

atributo psicosocial o el uso de un ensayo a doble ciego con un tratamiento no

farmacológico (intervención educativa).

A veces se señala que la experimentación puede ser innecesaria como en el caso de

intervenciones espectaculares que se describen desde estudios observacionales. Es el

caso de los estudios originales sobre el efecto de la insulina en la diabetes, la vitamina

B12 en la anemia megaloblástica o la tiroxina en el hiopotiroidismo. Sin embargo son

excepciones históricas que confirman la regla de la idoneidad y necesidad del diseño

experimental para la verificación óptima del efecto de una intervención.



En otras ocasiones los estudios experimentales pueden ser diseños inapropiados

como ocurre en el seguimiento y detección de eventos muy raros o infrecuentes.

Ejemplo típico son las reacciones adversas a fármacos donde es necesario el

seguimiento de decenas de miles de sujetos para detectar dichos efectos. Los estudios

de farmacovigilancia tiene como objetivo paliar este déficit a través de diseños

observacionales apropiados como cohortes o estudios de casos y controles.

Otras situaciones comprenden la experimentación de grandes intervenciones

preventivas sociosanitarias donde los diseños cuasiexperimentales, con sus limitaciones,

pueden ser más eficientes. Otros ejemplos de falta de idoneidad comprenderían las

situaciones donde los seguimientos necesitan ser muy prolongados para verificar el

efecto como es el caso de la intervención sobre la osteoporosis para corregir fracturas, o

verificar el rendimiento de prótesis ortopédicas o cardiacas con seguimientos de

muchos años.

Un ejemplo particular de fracaso de un diseño experimental es cuando el sujeto de

estudio por sus creencias o preferencias no colabora o desnaturaliza su conducta según

la intervención otorgada en la distribución aleatoria. Son estudios no enmascarados

donde el sujeto modifica su conducta independientemente de la intervención, se siente

observado, efecto Howthorne, o bien reacciona a favor o en contra. La investigación en

servicios de salud sufre mucho estas situaciones señalando como ejemplo preclaro la

reticencia de los profesionales a participar en los estudios sobre el efecto de las

auditorias, evaluaciones, etc. sobre la calidad asistencial. Ocurre también en otras

situaciones cuando los posibles candidatos (pacientes) no quieren participar por

enfrentarse a una intervención compleja o simplemente molesta.

Otro apartado de limitaciones de los estudios experimentales es cuando su realización es

sencillamente imposible. Puede parecer excesivamente obvio pero no por eso dejan de

ser una limitación frecuente y real . Son claras las objeciones de tipo ético con toda su

doctrina de fondo, beneficiencia, no maleficiencia, justicia, "equipoise", pertinencia del

placebo, etc.. No es ético no tratar a un sujeto con un tratamiento que el investigador

sabe que es mejor. Por tanto, si el médico está convencido de que un tratamiento es

mejor para el sujeto, el sujeto no debe entrar en el estudio, o el estudio quizá no debe

hacerse. De la misma manera cuando en el desarrollo de un ensayo un tratamiento



muestra ser manifiestamente mejor que el comparativo o bien manifiestamente peor, el

estudio debe detenerse.

Para evitar las modificaciones arbitrarias en la finalización o continuidad de un ensayo

los resultados intermedios del ensayo, si los hubiere, deben mantenerse ocultos al

investigador hasta que la decisión sea tomada por un comité de seguimiento nombrado

a tal efecto. Los problemas éticos y metodológicos pueden aparecer, tanto en el diseño,

antes del inicio en el ensayo, como durante su desarrollo. Por ejemplo, cuando la

situación de un sujeto se deteriora aparece el problema, tanto ético como metodológico,

de mantenerle o retirarle del estudio. Es importante tener en consideración aquellas

afecciones, estados o situaciones clínicas en las que el sujeto tiene que ser retirado del

estudio y describirlas en el protocolo detalladamente, antes de que empiece el ensayo.

En la actualidad, ningún ensayo clínico con medicamentos en seres humanos puede

iniciarse sin el consentimiento de un Comité de Ética e Investigación Clínica. Estos

Comités que la Unión Europea y en concreto en nuestro país están definidos y regulados

por Ley velan porque se contemplen todos los aspectos éticos de un ensayo

experimental con seres humanos. En general, el protocolo completo del ensayo que

incluye un informe para solicitar el consentimiento al sujeto, se envía al CEIC

correspondiente para su valoración. Antes del inicio del ensayo clínico o bien durante su

evolución, cualquier modificación en el protocolo, debe ser notificada al Comité o

Comités que hayan valorado previamente el protocolo del ensayo. La responsabilidad del

CEIC es garantizar que el ensayo clínico está justificado y que los beneficios sobrepasan

los riesgos para los sujetos de estudio, una vez que estos han sido conveniente y

satisfactoriamente informados.

Los apartados de debe contemplar un informe de solicitud de consentimiento para

participar en un ensayo clínico recogen en general los siguientes puntos:

• Propósito del ensayo clínico.

• Situación de la investigación sobre el medicamento, dispositivo o procedimiento a

experimentar.

• Descripción de los procedimientos del ensayo clínico a realizar, describiendo

aquellas actividades o acciones de interés.

• Beneficios potenciales para los participantes.

• Riesgo posibles para los participantes.



• Información sobre el tratamiento médico o bien la compensación

correspondiente en el caso de lesión o reacción adversa.

• Mecanismos que garanticen la confidencialidad y declaración de su

cumplimentación.

Además el sujeto debe conocer y se le debe asegurar que su participación es voluntaria

y que su consentimiento puede retirarse en cualquier momento sin que eso signifique

penalización, pérdida o aptitud negativa sobre su conducta.

Otras veces las limitaciones son problemas debidos a la organización y logística. Es muy

importante preparar un excelente protocolo, especialmente si el ensayo es multicéntrico

y cooperativo. La estructura y contenidos de un protocolo también está definida por ley.

En ocasiones la cantidad de centros participantes, el número de sujetos involucrados en

el estudio y la complejidad de los tratamientos hacen de los estudios y de los ensayos

clínicos actividades de investigación de excepcional complejidad y consumo de recursos

técnicos y humanos. En otras ocasiones la complejidad administrativa (multicéntricos

que se desarrollan en distintos países, o distintas comunidades autónomas) es tal que

retrasa y penaliza su realización o simplemente disuade de su realización.

Los obstáculos políticos o legales también pueden impedir el desarrollo de estudios

experimentales. Los gestores de la administración pública o de las empresas privadas

sanitarias rechazan con frecuencia ensayos clínicos por considerarles fuera de sus

intereses o conveniencias. Por otro lado la industria farmacéutica no acude al patrocinio

de estudios fuera de su rango de intereses prioritarios.

La estricta legislación de los ensayos clínicos hace que muchas veces estos queden fuera

del alcance de investigadores con pocos recursos o pocas facilidades de actuación.

Muchas veces la pertinencia científica y la factibilidad de un ensayo clínico guardan una

relación inversa.

A pesar de estas limitaciones los experimentos, ensayos clínicos o comunitarios, son

deseables y necesarios para el estudio de la efectividad de las intervenciones médicas.

Otros tipos de diseño podrían presentar igual o más limitaciones bajo una apariencia

más factible. La formalidad y el rigor de los procedimientos, sobre todo en los ámbitos

mas comunes como son los terapéuticos y de servicios de salud, favorecen la

reproducibilidad del estudio y la capacitación del investigador, fomentan la seguridad del



sujeto incluido y la evaluación de la calidad de los resultados obtenidos. La actual

legislación sobre ensayos clínicos en humanos, exclusivamente centrada en las

intervenciones farmacológicas, tiene aspectos legales y metodológicos que aplicados a

otros diseños y ámbitos, aumentarían notablemente la calidad de la investigación.

14.ESTUDIOS CUASI EXPERIMENTALES

Un tipo de diseño en el que el factor de estudio ha sido artificialmente manipulado pero en el

que no ha habido una distribución aleatoria de los sujetos se denomina cuasi experimento.

Entre sus diseños podemos encontrar comparaciones de un grupo, comparaciones de

múltiples grupos o una combinación de éstos.

En la comparación de grupo único (o interna) cada unidad experimental sirve como su propio

control observando la respuesta de la variable de estudio antes y después de una o más

intervenciones.

En las comparaciones de grupos múltiples los grupos de tratamiento o de intervención se

comparan con otros tal como se hace en un experimento simple sin aleatorización. En este

diseño los grupos de tratamiento se forman por conveniencia o de acuerdo con el

comportamiento voluntario de los sujetos. Un diseño mixto combina elementos de

comparaciones tanto internas como externas pudiendo aumentar la capacidad de realizar

inferencias causales.

Pueden distinguirse dos subtipos de cuasi experimentos sobre la base del tipo de

manipulación o intervención que se ha hecho: a) Clínica o de laboratorio; b) Comunitaria.

En los estudios cuasi experimentales clínicos o de laboratorio los investigadores ejecutan la

intervención ellos mismos con un grupo específico de sujetos. Esencialmente el cuasi

experimento clínico o de laboratorio es un ensayo clínico o un experimento de laboratorio sin

distribución aleatoria y tiene objetivos similares a aquellos en los que sí que existe distribución

aleatoria verdadera, se le denomina o ha denominado en la literatura médica ensayo no

controlado. Este tipo de cuasi experimentos se realiza a menudo cuando un experimento

podría ser demasiado costoso, impracticable o no ético, pero lleva implícitas todas las

desventajas de la distribución no aleatoria.

Un cuasi experimento comunitario en general tiene como objetivos la verificación del efecto de

un determinado programa o política sanitaria. Este subtipo de cuasi experimento es análogo a

la intervención comunitaria (verdadero experimento pero sin randomización). Los objetivos

principales de un estudio comunitario generalmente son evaluar la efectividad de una



intervención planificada, sugerir una determinada política o programa sanitario en base a los

cambios observados. Un diseño experimental puro a menudo no puede ser usado en esta

situación porque la intervención ya se ha realizado cuando el estudio comienza

s, precisamente, la existencia o no de un grupo con el que comparar, lo que permite

identificar dos grandes grupos de diseños cuasiexperimentales:

Diseños cuasiexperimentales con grupo control

a) Pretest-postest con Grupo Control

Este diseño cuenta con un grupo de población en el cual se interviene y un grupo, de

similares características, sobre el que no se actúa, y que sirve de comparación. Para

evaluar el impacto de la intervención, previamente a su implantación, se mide, en

ambos grupos, una variable que seleccionemos como indicador de la efectividad. A

continuación se pone en marcha la intervención, y finalmente se realiza una segunda

observación del mismo indicador seleccionado, en ambos grupos. La medición de interés

en este tipo de diseño se obtiene de la comparación entre las diferencias encontradas,

en uno y otro grupo, entre el antes y el después de la intervención o programa. Es decir,

comparamos las variaciones que han tenido lugar en el grupo experimental con las

encontradas en el grupo control (Fig. 4). Suponiendo que observemos diferencias, a

simple vista, el paso siguiente es comprobar si estas variaciones son significativamente

diferentes, conclusión a la que se llega mediante análisis estadísticos que se comentarán

posteriormente.



b) Sólo Postest con Grupo Control

En este caso, igual que en el descrito anteriormente, existen dos grupos a estudiar,

uno sobre el cual se ha intervenido, y otro sobre el que no, pero no contamos con la

medición realizada antes de la implantación de la intervención o programa, y sólo

tenemos información de la situación una vez que éste ha estado funcionando. La

comparación de interés, en este caso, se obtiene de la diferencia entre los resultados

obtenidos en el grupo experimental y el grupo control (Fig. 5).



Diseños cuasiexperimentales sin grupo control

a) Serie Temporal Múltiple

Este tipo de diseño se basa en la medición reiterada, en un grupo poblacional sobre el

cual se ha intervenido, de una o más variables que pueden ser afectadas por la inter-

vención llevada a cabo. Dichas mediciones deben efectuarse antes y después de la

intervención.

Lo que permite establecer conclusiones, bajo un diseño de este tipo, es el análisis de

las tendencias. Las mediciones han de ser reiteradas para evitar picos, que pueden ser

debidos a la influencia de otros factores ajenos a la propia intervención (Fig.6).



La limitación más importante de este diseño viene determinada por el número mínimo

aconsejable de observaciones necesarias para evaluar correctamente una tendencia. Se

recomienda, por término medio, un mínimo de 30 mediciones antes, y otras tantas

después, de la puesta en marcha de la medida sanitaria. La necesidad de disponer de

información suficiente es, a menudo, una limitación para poner en marcha este tipo de

análisis. Por ello, son especialmente apropiados cuando algún organismo recoge, y

publica, de forma rutinaria los datos de interés (ej. tasas de enfermedad, mortalidad,

incapacidad...etc.).

b) Grupo Control No Equivalente

Este tipo de diseño se basa en la idea de que es mejor contar con algún grupo control,

aunque las características del mismo hagan que no sea totalmente comparable a! grupo

experimental, que no contar con ninguno.

Con las limitaciones de interpretación de resultados que este diseño conlleva, el tipo de

comparaciones a realizar serían similares a las de un diseño Pretest-Postest con grupo

control (Fig. 7).



c) Intervención Retardada

En ocasiones, cuando los beneficios potenciales de un programa están claramente

establecidos, razones de tipo ético, o social, pueden impedir que la cobertura no sea

total, con lo cual no se dispone de un grupo con el que comparar. Sin embargo, si

podría controlarse el momento de puesta en marcha el mismo, para diferentes sectores

de población. Al aplicar el programa de esta forma se puede utilizar como grupo de

comparación aquél al que más tarde se le aplica. Posteriormente, este grupo, que ha

servido para comparar, será a su vez objetivo del programa (Fig. 8).



d) Pretest-Postest

Este último tipo de diseño de evaluación se lleva a cabo cuando no existe ninguna posi-

bilidad de encontrar un grupo de comparación válido. En este caso sólo es posible

comparar la situación previa y posterior a la actuación (Fig. 9). Las conclusiones que se

obtienen del mismo deben ser muy cautelosas, al no existir ninguna posibilidad de

descartar la influencia de otros factores que se están controlando y que pudieran ser

responsables total o parcialmente de los cambios que se hayan producido.



Ventajas y limitaciones de los estudios cuasi experimentales. Como ya se ha puesto de

manifiesto la principal ventaja de estos estudios es el menor número de obstáculos prácticos.

Por lo tanto en general los cuasi experimentos son más fácilmente ejecutables y menos caros

para realizar estudios grandes, en otras ocasiones no existe otra alternativa. Por otro lado la

ausencia de distribución aleatoria significa también que el investigador tiene menos control

sobre la influencia en los factores de riesgo extraños. El control verdadero, sin embargo puede

variar considerablemente entre los distintos diseños de estudios cuasi experimentales. En un

extremo la ausencia de distribución aleatoria puede introducir una distorsión muy importante

en los resultados que no se puede corregir en el análisis. Por ejemplo, una comparación sin

distribución aleatoria de una nueva fármaco con un tratamiento tradicional para tratar casos

diagnosticados puede de forma inadvertida favorecer al nuevo fármaco si esta se ensaya en

un grupo constituido por casos con un mejor pronostico. El ejemplo típico sería en este tipo de

distorsión el que produce el médico que promueve la utilización de una nueva fármaco si

además él es la misma persona que diagnostica el caso, distribuye a los pacientes en grupo o

mide la respuesta.



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unidad 07 estudios experimentales y … · 2012-09-11 · experimentales. en los estudios...

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