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Filippo Salvini Clinica Pediatrica Università di Milano - Polo

San Paolo - ASST Santi Paolo e Carlo

Un nuovo approccio al trattamento della diarrea

in pediatria: TANNATO DI GELATINA

E BATTERI TINDALIZZATI

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Gestione della diarrea prolungata in età pediatricaLa diarrea prolungata è de� nita come una forma di diarrea che persiste oltre i 7 giorni, per divenire cronica/persistente se si protrae oltre le 2 settimane (3 settimane in età adulta)1-2.In età pediatrica le cause più comuni di diarrea cronica sono la sindrome del colon irritabile (IBS) e le malattie in� ammatorie intestinali in genere, ma anche la celiachia, le sindromi da malassorbimento inclusa la intolleranza al lattosio, o ancora infezioni che si cronicizzano soprattutto in pazienti immunodepressi3.Al di la di questi casi, in età pediatrica spesso la gastroenterite acuta si protrae oltre l’atteso, come detto oltre i 7 giorni, de� nendo una condizione di diarrea protratta; è stata evidenziata in diversi lavori una associazione tra diarrea protratta e rallentamen-to della crescita con rischio aumentato di diarrea persistente4.I dati epidemiologici circa la diarrea protratta dicono che dal 10 al 15% degli episodi di diarrea acuta possono diventare diarrea protratta5; in genere il problema è più fre-quente in bambini dai 6 ai 24 mesi. La diarrea protratta è causata soprattutto da infezioni severe e prolungate, come quelle da rotavirus e adenovirus, ma spesso entrano in gioco anche altre condizioni “host-related”, cioè legate al paziente stesso. Queste condizioni sono state associate più o meno direttamente a stati di alterazione del microbiota intestinale, o “disbiosi”. Si distinguono 3 principali situazioni di disbiosi: la prima legata alla presenza di germi patogeni o loro tossine che alterano in modo profondo l’integrità mucosale e la sua funzione e modi� cano l’omeostasi intestinale; la seconda riguarda le malattie in� ammatorie intestinali, laddove non risulta ancora chiaro se le alterazioni del mi-crobiota sono una delle cause o la conseguenza della patologia; la terza condizione è quella di patologie in cui non si evidenzia un importante danno o in� ammazione intestinale, come la IBS. Diversi studi evidenziano come alcune infezioni intestinali possono determinare una profonda alterazione dell’eco-sistema portando alla IBS6. La mucosa intestinale dei bambini affetti dal disturbo presenta una alterata permeabilità intestinale; la disbiosi del microbiota è determinante in questo e da qui è sorto l’interesse per alcuni probio-tici nella gestione della patologia. I lavori di metanalisi pubblicati sono incoraggianti ma non permettono ad oggi una sicura raccomandazione d’uso di particolari ceppi7.Generalmente il trattamento della diarrea protratta in età pediatrica, se non vi è per-dita di peso, è di tipo conservativo e non sono necessari accertamenti; in genere è utile una revisione della dieta del bambino, con particolare attenzione alla eccessiva assunzione di bevande zuccherine. Se vi è anche perdita di peso, può essere presa in considerazione una dieta priva di lattosio. Circa l’uso di probiotici, la più recente Co-chrane review che ha selezionato 4 lavori ben condotti ha concluso che alcuni ceppi possono essere di aiuto nel ridurre la durata dei sintomi, ma i numeri sono ancora esigui per formulare raccomandazioni certe8.

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3

Prevenzione e gestione della diarrea associata a antibiotico-terapiaIl problema della diarrea associata alla sommministrazione di antibiotici (AAD- anti-biotic-associated diarrhea) riguarda circa il 20% dei bambini9.Gli antibiotici più frequentemente imputati sono le penicilline (amoxicillina, ampi-cillina) e cefalosporine di seconda e terza generazione, con incidenza che va dal 7% con amoxicillina, a 11% con eritromicina, a circa il 17% con amoxi-clavulanato. I pazienti ospedalizzati sono più a rischio a causa della contaminazione con le spore del Clostridium dif� cile, il più importante agente eziologico della AAD (circa 13% dei casi), seguito da Clostridium perfrigens (3,3%) e da Sta� lococco aureo (0,2%). I dati di revisione della letteratura e meta-analisi hanno supportato un ruolo di prote-zione di alcuni ceppi probiotici soprattutto Lactobacilli e del Saccaromyces boulardii, oltre alla terapia mirata contro Clostridium quando presente9-10.

Nuovi approcci terapeutici a disposizione:

Tannato di gelatinaIl tannato di gelatina rappresenta una importante novità nel panorama dei trattamenti della diarrea. Si tratta di un dispositivo medico costituito dall’associazione di gela-tina, proteina costituita da una catena di 18 aminoacidi essenziali, e acido tannico, un antiossidante naturale di origine vegetale. Il tannato di gelatina esercita un’azione meccanica che si esplica attraverso la formazione di una sorta di pellicola adesiva sulla mucosa intestinale in grado di ridurre il passaggio di elettroliti e di difendere il tratto digestivo dall’effetto irritante delle secrezioni intestinali e dalla possibile ag-gressione dei batteri simbionti; in particolare il composto si lega in forma non-disso-ciata alle mucoproteine intestinali creando un � lm adesivo che esercita sia un effetto protettivo sia un’azione antin� ammatoria indiretta11. L’ef� cacia del tannato di gelatina sembra derivare, oltre che dall’azione sull’in� am-mazione locale, anche dalla diminuzione della permeabilità cellulare e dalla riduzio-ne delle secrezioni intestinali. È stato, inoltre, dimostrato un effetto antin� ammatorio in vitro12. Diverse evidenze cliniche hanno confermato le proprietà antidiarroiche del tannato di gelatina in pazienti pediatrici affetti da diarrea acuta, mostrando bene� ci signi� -cativi in termini di minore durata e frequenza del disturbo e di miglioramento della consistenza delle feci e della sintomatologia. In particolare lo studio condotto da Carretero et al (2009) ha evidenziato come il tannato di gelatina sia in grado di ridurre la frequenza delle scariche, la durata degli episodi diar-roici e i sintomi associati alla diarrea in un gruppo di soggetti di età compresa tra 3 mesi e 12 anni, risultando ef� cace entro 12 ore. Il composto si è dimostrato sicuro ed ef� cace anche nei lattanti, con risultati visibili entro poche ore dall’assunzione13 (Figura 1).

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4

Lo studio di Mennini et al (2016) ha mostrato un effetto vantaggioso del tannato di gelatina nel migliorare signi� cativamente la consistenza delle feci e nel ridurre le contrazioni intestinali in una popolazione pediatrica di età compresa tra 3 mesi e 6 anni, determinando una marcata diminuzione della durata della diarrea14.In� ne lo studio di Cagan et al del 2017, che ha valutato il trattamento con tannato di gelatina in un gruppo di oltre 200 bambini (3 mesi-12 anni) affetti da diarrea acuta, ha documentato una riduzione signi� cativa del numero di bambini con scariche di diarrea, già dopo 12 ore, accompagnata da una diminuzione della frequenza degli episodi e da un miglioramento dell’indice SDI (Stool Decreased Index) (Figura 2)15.

I batteri tindalizzatiI batteri tindalizzati sono germi sottoposti a un particolare trattamento termico ripetu-to che li “inattiva” e li rende incapaci di metabolizzare e riprodursi. Il prodotto della tindalizzazione è costituito da batteri inattivati e loro metaboliti/frazioni cellulari. Appartengono per questo motivo ai così detti prodotti post-biotici, cioè non più vitali ma comunque dotati di attività biologica per l’ospite.I batteri tindalizzati mantengono potere di adesività alla mucosa intestinale e con-trastano l’attecchimento di ceppi patogeni sia grazie all’azione di metaboliti come le batteriocine, sia con meccanismo di “esclusione competitiva”.

Tempo

Numero di scariche tra i due gruppi di pazienti, al basale e

alla � ne del trial (12 h)

239 bambini3 mesi-12 aa (m=2,5 aa)

diarrea acuta (>3 BM/72 h)

Reidratazione orale +

tannato di gelatina

Reidratazione

L’utilizzo di ORS + tannato di gelatina è risultato associato ad una maggiore riduzione dell’SDI* *SDI: Stool Decreased Index, Indice di Diminuzione delle Scariche

Basale Basale 12 ore Basale 12 ore

7,26 2,20%9,7%

71,7% 28,1%

97,8% 97,3%

28,3% 71,9%

6,19

5,86

2,06Num

ero

di e

vacu

azio

ni

12 ore

Reidratazione orale No feci liquide

Reidratazione orale + tannato di gelatina

Feci liquide

p<0,0001

SDI p<0,0001

Figura 1

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I batteri tindalizzati presentano alcuni vantaggi rispetto a batteri probiotici vivi: non essendo in grado di replicare non possono portare a fenomeni di traslocazione batte-rica inducendo resistenza antibiotica, oltre a essere più stabili; rispetto ai probiotici vivi non costituiscono un rischio infettivo per pazienti più “fragili” come soggetti immunodepressi, anziani o neonati prematuri.In particolare Lactobacillus acidophilus LB tindalizzato ha dimostrato in studi in vitro e in vivo una valida attività anti batterica16-17; questo ceppo in aggiunta alla reidrata-zione orale sembra in grado di ridurre la durata della diarrea in età pediatrica, soprat-tutto in corso di antibiotici18 (Figura 3).Un interessante studio ha dimostrato inoltre la superiorità di ef� cacia del ceppo tindaliz-zato versus l’analogo vivo: è stato osservato infatti un effetto statisticamente signi� cativo in termini di riduzione delle evacuazioni giornaliere con l’uso del tindalizzato19 (Figura 4).Il tannato di gelatina può essere associato a batteri tindalizzati per ottenere un effetto sinergico nella prevenzione e nel trattamento della diarrea.

Tannato di gelatina e batteri tindalizzatiLa associazione di tannato e batteri tindalizzati in combinazione determina una azione sinergica protettiva sulla mucosa intestinale, favorendo il ripristino strutturale mucosale

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Pazie

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(%)

Freq

uenz

a de

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vacu

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ni

Reidratazione orale

Reidratazione orale + tannato di gelatina

p≤0,01

p<0,01

24 ore

24 ore

36 ore

36 ore

48 ore

48 ore

72 ore

72 ore

60 ore

60 ore

12 ore

12 ore

Basale

Basale

*

*

**

*

Figura 1

Figura 2

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6

Xiao SD et al Adv Ther. 2003;20(5):253 60

2,5

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1

0,5

0

Num

ero

di e

vacu

azio

ni g

iorn

alier

e

Probioticitindalizzati

Probioticivivi

Figura 4

p<0,05

Simakachorn N et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2000;30(1):68-72

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Ore

Antibiotici

No antibiotici*p=0,034**p=0,016

Reidratazione+ placebo

Reidratazione+ probiotici tindalizzati

*

*

**

**

Figura 3

e funzionale del microbiota, con antagonismo verso batteri patogeni. Uno studio in vitro ha evidenziato come tannato di gelatina associato a una miscela di batteri tinda-lizzati (che includono Lactobacillus acidophilus, L. plantarum, L. casei, L. rhamnosus, Bi� dobacterium bi� dum, Streptococcus thermophilus) sono più ef� caci nel ripristinare la integrità mucosale intestinale rispetto ai classici probiotici e alla diosmectite20.

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7

Le proprietà muco-pro tettive del tannato di gelatina riducono l’aumento di perme-abilità delle tight junction, mentre i probiotici tindalizzati inibiscono l’adesione e l’internalizzazione dei batteri patogeni, favoriscono la ricolonizzazione della � ora intestinale endogena, portando così a rafforzare le difese immunitarie mucosali e sistemiche. Per questo motivo la associazione in un unico prodotto di tannato di gelatina e batteri tindalizzati rappresenta un approccio terapeutico innovativo per la prevenzione e il trattamento della diarrea associata a terapia antibiotica e per la cura della diarrea anche di durata prolungata.

Autorizzazione del tribunale di Milano n. 386 del 2/12/2013

DIRETTORE RESPONSABILE: Silvano Marini

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Bibliogra� a

Antibiotici

No antibiotici

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Dalla prevenzione alla cura della diarrea

DA ANGELINI UNA LINEA COMPLETA PER L’EQUILIBRIO INTESTINALE DEL BAMBINO

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Una nuova associazione di Tannato di gelatina e Probiotici tindalizzati

Prevenzione della diarrea conseguente a trattamenti antibiotici Trattamento della diarrea prolungata

Sono dispositivi medici CE 0373. Leggere attentamente

le avvertenze e le istruzioni d’uso. Autorizzazione del 13.05.16 20 bustine

Trattamento della diarrea acuta

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