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Un exemple d’utilisation de marqueurs biologiques:
Étude du risque génotoxique en fonderies d’aluminium
Présentation à l’Institut de Médecine du Travail du Val de Loire
Châteauroux, le 12 octobre 2007
Dr Fabrice Michiels Pr Gérard Lasfargues
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PLAN
1. Objectifs
2. Etat des connaissances
3. Génotoxicité: définition et exploration
4. Intérêt pratique de l’étude
5. Le protocole
6. Résultats préliminaires
7. Conclusions
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Objectifs
• Un objectif scientifique : améliorer les données relatives aux effets des expositions professionnelles dans l’industrie de l’aluminium
• Un objectif de prévention : identifier les postes les plus exposés afin de proposer des mesures ciblées
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Etat des connaissances
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Données techniques
• Basées sur les observations et la métrologie d’ambiance
• Expositions inhérentes aux procédés industriels:• Fumées métalliques• Hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP)• Amines aromatiques dans certaines graisses et
huiles minérales (historique ?)• Nitrosamines• Gaz irritants divers
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Données de recherche fondamentale:
l’aluminium
• Très peu de données sur les tests de mutagénèse ou de génotoxicité (dossiers gris)
• Sur les sites toxicologiques: – se lierait à l’ADN sans effet mutagène– réputé non cancérogène, non mutagène et
non reprotoxique… mais peu/pas de résultats de tests
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• Nombreuses données sur les mélanges et certaines molécules
• Formation d’adduits avec effet mutagène avéré• Effet cancérogène objectivé sur de nombreuses
études animales
en milieu de travail il s’agit souvent de mélanges complexes…
Données de recherche fondamentale:les HAP
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Etudes en milieu de travail
• Etudes éparses, qualité et finalité hétérogène résultats inhomogènes, peu comparables:
– effet génotoxique retrouvé dans la production d’aluminium par procédé Soderberg (Yumei 1998)
– cancers pulmonaires dans production primaire d’aluminium– pas d’augmentation des cancers (sf pancréas) en fonderie
d’aluminium (Carta, 1992)– hausse modérée des cancers de vessie chez les fondeurs
(méta-analyse de Gaertner, 2002)– irritation pulmonaire chronique +/- BPCO (Halatek, 2005)– aluminose pulmonaire (?)– troubles neuropsychiques chez les retraités de l’aluminium
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Classements
• Aluminium:– non classé par l’UE– non catégorisé par le CIRC– MAIS la production d’aluminium est considérée
cancérogène groupe 1 par le CIRC
• HAP:– plusieurs sont classés en Cat.2 ou 3 par l’UE– plusieurs sont en groupe 2A et 2B par le CIRC
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Synthèse des connaissances
Globalement
• Risque lié à l’aluminium discuté
• Risque lié aux HAP identifié mais variable
• Présence d’irritants respiratoires multiples
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Génotoxicité
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Données toxicologiques
Exposition
Contamination interne
Lésions de l’ADN
Mutagénèse
Cancérogénèse
Mort
< 1 seconde
48 heures
> 15 ans
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Génotoxicité : définition
La génotoxicité est l’aptitude d’un agent (physique ou chimique) à altérer le patrimoine génétique, donc l’ADN.
Il existe des altérations :
- de la macrostructure (anomalies chromosomiques) avec perte ou gain de matériel génétique
- de la structure moléculaire (mutations) avec erreur de traduction
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Données toxicologiques
Exposition
Contamination interne
Lésions de l’ADN
Mutagénèse
Cancérogénèse
Mort
Dosages atmosphériques
Dosages biologiques
Tests de génotoxicité
Tests de mutagénèse
Examens de dépistage
Epidémiologie
< 1 seconde
48 heures
> 15 ans
génotoxicité
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Génotoxicité : exploration
• Il existe différents tests, choisis selon des critères:
– de validité scientifique: sensibilité, reproductibilité– de faisabilité pratique : acceptabilité, simplicité, coût
Le test des micronoyaux constitue le meilleur compromis pour les études en milieu de travail
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Le test des micronoyauxDivision normale
Aspect théorique du noyau
Vue microscopique
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Le test des micronoyaux
Le test sur des cellules normales
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Le test des micronoyaux
Le test en cas d’atteinte génotoxique
Agent génotoxique
Micronoyau
( fragment de chr)
Effet clastogène
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Le test des micronoyaux
Le test en cas d’atteinte génotoxique
Agent génotoxique
Micronoyau(x)
(chromosome(s) entier(s))
Effet aneugène
centrosome
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La FISH
Distingue les effets aneugènes et clastogènes en mettant évidence dans les micronoyaux les centromères éventuels par action d’une sonde pancentromérique fluorescente.
Effet clastogène Effet aneugène
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Intérêt de l’étude
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Intérêt pratique de l’étude (1)
• Le micronoyau intègre toutes les sources et toutes les voies d’exposition, les co-expositions donc complète les données métrologiques et bio-métrologiques
• Pas d’intérêt des micronoyaux au plan individuel du fait de nombreux facteurs de variation intra- et inter-individuels
Exploitation uniquement collective des données (conforme à la circulaire DRT du 24 mai 2006)
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Intérêt pratique de l’étude (2)
• Identification éventuelle des activités (groupes de postes) les plus exposés aux substances dosées
ciblage des actions de prévention (peut contribuer à la hiérarchisation des risques dans le cadre du document unique)
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Données toxicologiques
Exposition
Contamination interne
Lésions de l’ADN: génotoxicité
Mutagénèse
Cancérogénèse
Mort
Traitement médical
Equipements de protection individuels
Equipements de protection collective
Limite de la prévention primaire
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Le protocole
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Critères d’inclusion
• Inclusion des exposés (sur volontariat):– tous fondeurs affectés depuis plus de 6 mois– 50% des usineurs affectés depuis plus de 6 mois
• Inclusion des non exposés:– tout volontaire non affecté à un poste exposant aux
HAP et aluminium depuis plus de 5 ans – et exerçant une activité professionnelle lors de
l’inclusion
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Critères d’exclusion
• Tout personnel ne présentant pas les critères d’inclusion !
• Tout salarié ayant suivi une radiothérapie ou un traitement par cytotoxiques depuis moins de 5 ans
• Tout salarié présentant une affection cancéreuse en cours ou en rémission depuis moins de 5 ans
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Le protocole (1)
• Recueil de données sur les postes et les activités extra-professionnelles– Questionnaire professionnel– Données du tiers temps médical
• Questionnaire clinique respiratoire (UICTMR):dépistage asthme et bronchopathie chronique obstructive
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Le protocole (2)
• Dosages de marqueurs biologiques:
– aluminium urinaire (tubes lavés HNO3)
– 1-hydroxy-pyrène urinaire– 3-hydroxy-benzo[a]pyrène urinaire– créatininurie
• Recherche de micronoyaux (tubes héparinate de sodium)
Kits URIPREL
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Le protocole (3)
• Saisie des données ANONYMES
• Traitement statistique – micronoyaux ?– troubles respiratoires ?– corrélation avec les expositions? Avec les emplois?
• Restitution des données traitées par entreprise
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Résultats préliminaires
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Etat d’avancement
• 4 entreprises du Poitou
• 200 salariés répartis en – Fondeurs– Usineurs– Témoins
• Excellent taux de volontariat, surtout dans les « petites » fonderies
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En terme d’exposition:
• très faible exposition à l’aluminium
• exposition réelle mais modérée aux HAP– Taux d’OH-pyrène supérieur à la population générale
dans 30% des cas– Taux de benzo[a]pyrène indétectable dans 95% des
cas
• pas de différence entre usineurs et fondeurs quant à l’exposition aux HAP
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En terme d’effet biologique
• Pas d’augmentation significative du nombre de micronoyaux
• Augmentation des troubles respiratoires à type surtout de BPCO mais aussi d’asthme (non consolidé au plan statistique pour l’instant)
plusieurs demandes de reconnaissance en maladie professionnelle en cours
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A l’échelle des entreprises
• Expositions significativement plus fortes dans une entreprise– plusieurs postes avec aluminium urinaire augmenté– plusieurs postes avec HAP élevés, voire au delà des
VME
• Or même procédé et locaux apparemment similaires en terme de prévention collective
Analyse en cours
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Conclusions
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• Ce n’est PAS une étude sur le pronostic individuel de cancer, mais une recherche de témoins d’exposition à des agents génotoxiques sur des postes déterminés
• Confirme la nécessité d’une démarche préalable à la prescription de dosages de marqueurs biologiques:
– pourquoi prescrire ?– qu’attendre des résultats?– quelle exploitation en faire?
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• Etude scientifique destinée avant tout à apporter une aide à la décision dans le choix des mesures de prévention primaire
• Possibilité de reproduire l’étude ultérieurement (x années) pour vérifier l’efficacité des actions de prévention collective, en complément des mesures d’atmosphère ou des analyses bio-métrologiques
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QUESTIONS ?
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MERCI