un antinfiammatorio vale l'altro?
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Orientarsi in salute & sanità per fare scelte consapevoli
Un antinfiammatorio vale l’altro?
16 settembre 2008
Alessandro Nobili
Luca Pasina
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Obbiettivi dell’intervento
1.I FANS, cosa sono e come funzionano
2.Criteri di scelta e valutazione del profilo di beneficio-rischio
3.Le misure per valutare l’efficacia
4.Il problema degli effetti indesiderati (gastrotossicità e cardiotossictà)
5.Sono davvero tutti uguali?
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Farmaci antiinfiammatori non steroidei
Cosa sono?
Sono farmaci capaci di ridurre i processi infiammatori e possiedono inoltre azione antalgica, antipiretica e inibiscono l’aggregazione piastrinica
Come agiscono?
Bloccano l’azione di un enzima (ciclossigenasi-COX), che regola la sintesi di mediatori chimici (prostaglandine-PG) responsabili della risposta infiammatoria, della sensazione di dolore e dell’aumento della temperatura corporea
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Classificazione chimica
FANS tradizionali (non selettivi)
COXIB o COX-2 selettivi
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Stimolo infiammatorio (es. trauma)
Acido arachidonico
Fosfolipidi di membrana
Prostaglandine e trombossaniIntegrità mucosa gastrointestinaleAggregazione piastrinicaFunzionalità renale
Prostaglandine e prostaciclineDoloreFebbreInfiammazioneVasodilatazione
Cicloossigenasi tipo 1(COX-1)
costitutiva
Cicloossigenasi tipo 2(COX-2)
inducibile
FANS
COXIB
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Efficacia clinica
Sono tutti “potenti” allo stesso modo?
A dosaggi equivalenti l’efficacia clinica dei diversi FANS è la stessa, anche se è possibile una grande variabilità di risposta
Furst De. Arthritis Rheum. 1994 Jan;37(1):1-9
DIFFERENZE: riguardano tossicità, soprattutto tollerabilità gastrointestinale, principalmente legata al dosaggio utilizzato Heymann MA. Drugs 1986;32 Suppl 4:164-76
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Gastrotossicità legata al dosaggio oltre che al tipo di FANS
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Principali effetti collaterali
StomacoDispepsia, ulcera peptica, sanguinamenti
ReneInsuffcienza renale acuta per eccessiva vasocostrizione
CuoreIpertensione, eventi ischemici, edema e scompenso cardiaco
FegatoTossicità epatica
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Principali indicazioni terapeutiche Sintomatologia di alcune patologie reumatiche e non reumatiche:
artrite reumatoideosteoartrite spondilite anchilosante
manifestazioni a carico dell’apparato muscolo-scheletrico sostenute dalla presenza di fenomeni di tipo infiammatorio
dolori muscolari post traumatico,post-partumconseguenti a interventi chirurgici( estrazioni dentali)cefaleedolore mestruale, dentale….
ECCEZIONE: ASA (acido acetilsalicilico): prevenzione primaria e secondaria malattie cardiovascolari (azione irreversibile e più selettiva su COX-1)
Prevenzione cancro colon-retto????
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Interazioni tra farmaci
Ibuprofene-ASA
Effetto: riduzione dell’effetto antiaggregante e cardioprotettivo dell’ASA se l’ibuprofene viene assunto 2 ore prima
Meccanismo: interferenza con il legame dell’ASA alla COX-1
Comportamento: è quindi opportuno usare un altro FANS o assumere l’ibuprofene più di 2 ore prima dell’aspirina
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Valutazione dell’efficacia di un farmaco
Antiinfiammatorio negli studi clinici
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Outcome (esiti) degli studi:
1. Misure del dolore: SCALE (strumenti che tentano di rendere oggettivo il dato fornito dal paziente)
WOMAC : sintomi e disabilità fisica dei pazienti con OA dell'anca e del ginocchio. Questionario autosomministrato (scala 10 - 100)
BPI : intensità del dolore e interferenza del dolore nella vita del paziente: umore, camminare, sonno (scala 0 - 10)
2. Sensazione del dolore (dato soggettivo)
1.Progressione della malattia (es. OA)
2.Intervallo di tempo senza sintomi
3.Gastrotossicità
4.Rischio CVS
OUTCOME SURROGATI
OUTCOME FORTI
“difficoltà nella quantificazione del dolore e notevole soggettività della risposta individuale”
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Rischi cardiovascolari inattesi: il caso del rofecoxib (Vioxx)
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Vantaggi attesi dai COXIB
Minor gastrolesività, perché non inibiscono le prostaglandine con effetto protettivo sulla mucosa gastrica
Svantaggi inattesi dai COXIB
Aumento degli eventi trombotici (infarto miocardio)(CLASS - celecoxib; VIGOR - rofecoxib)
Gastrotossicità (durata trattamento) ?
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Gastrolesività: risultati presentati a 6 e non a 12 per massimizzare i risultati a favore del celecoxib
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Cardiotossicità o effetto cardioprotettivo del naprossene
Cardiotossicità: inizialmente non “ammessa” ed attribuita ad un effetto cardioprotettivo del farmaco di confronto. Poi ricercata in uno studio di efficacia per una diversa indicazione terapeutica
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Cardiotossicità: nota già dal 2000….così come era già noto lo “scarso” effetto cardioprotettivo del naprossene, che non poteva giustificare i risultati dello studio VIGOR
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Rischio cardiovascolare
Rapporto inibizione COX-1/COX-2
Sbilanciamento verso l’inibizione della COX-2 non permette di avere un’azione (antiaggregante) che
si contrappone a quella esercitata dai trombossani (che favoriscono l’aggregazione piastrinica e sono
sintetizzati dalla COX-1)
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Scelta del farmaco di controllo:
Selettività per COX: dipendentemente da quello che si vuole valutare (es. Gastrotossicità, rischio CV)
Dosaggio equivalente
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Gastrotossicità: selettività farmacologica…
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Farmaco con elevata selettività COX-2 a dosaggio max vs etoricoxib (dose max 120mg/die)
Una scelta di comodo!
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Presentazione dei risultati
(conflitto di interessi)
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L’ analisi dei risultati presentata all’FDA nel 2001 è stata condotta con un metodo che minimizza il rischio di mortalità. Quella più “affidabile” che evidenziava il rischio di mortalità è stata presentata invece nel 2003 già noto
Rischio di mortalità associata al rofecoxib era già noto…….
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CLASS (Vioxx): Divergenza tra la durata dello studio e la presentazione dei risultati
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Spesa sostenuta dall’industria per la promozione dei farmaci
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“Seeding Trials”
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http://www.rai.tv/mpplaymedia/0,,RaiTre-Report^23^77078,00.html
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Ruolo dell’Industria nella Farmacovigilanza
Farmacovigilanza:
Definizione OMS: insieme delle attività coinvolte nella rilevazione, valutazione, conoscenza e prevenzione degli effetti avversi e di qualsiasi altro problema legato ai farmaci
Fase clinica e sorveglianza post-marketing
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FONTI:
1. Segnalazioni spontanee (operatori sanitari e cittadini)
2. Studi post-autorizzazione (studi farmacoepidemiologici)
3. Informazioni pre-clinica (sperimentazioni animali;
informazioni ricerche cliniche)
4. Letteratura medica
5. ASL e organismi sanitari nazionali ed internazionali
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Conclusioni
Problema indipendenza-trasparenza (conflitto di interesse)
Problema metodologico (scelta farmaco controllo, dosaggio, outcome, durata)
Problema sicurezza a lungo termine e in popolazioni a rischio
Criteri di scelta, valutazione globale del rapporto beneficio-rischio
Ruolo delle agenzie regolatorie