ukrzyca a choroby układu krążenia.biotka.mol.uj.edu.pl/zbm/handouts/2013/agj/wyklad_3.pdf ·...
TRANSCRIPT
http://www.zgapa.pl/data_files/referat_9800.html
Cukrzyca (łac. diabetes melitus) to grupa chorób metabolicznych charakteryzująca się hiperglikemią wynikającą z defektu wydzielania i/lub działania insuliny. Przewlekła hiperglikemia wiąże się z uszkodzeniem, zaburzeniem czynności i niewydolnością różnych narządów, zwłaszcza oczu, nerek, nerwów, serca i naczyń krwionośnych. Objawy wskazujące na możliwość rozwoju cukrzycy: - zmniejszenie masy ciała; - wzmożone pragnienie (polidypsja); - wielomocz (poliuria); - wzmożony apetyt (polifagia); - osłabienie i wzmożona senność; - pojawienie się zmian ropnych na skórze oraz stanów zapalnych narządów moczowo-płciowych.
Cukrzyca
Insulina jest hormonem wytwarzanym w trzustce przez komórki β wysp Langerhansa, jest niezbędna do aktywnego transportu glukozy do wnętrza komórek efektorowych (miocyty, adipocyty, hepatocyty) oraz jej wykorzystania m.in. w celach energetycznych.
Najważniejszym bodźcem do produkcji insuliny jest poposiłkowe zwiększenie stężenia glukozy we krwi, dlatego należy zawsze mierzyć jednocześnie stężenie insuliny i glukozy.
Ok. 50% jest usuwane z krwi podczas pierwszego przejścia przez wątrobę. Okres półtrwania to ok. 4-9 minut.
Niedobór insuliny jest kluczowym czynnikiem patogenetycznym cukrzycy typu 1.
Insulina i jej rola w organizmie
http://www.friskogfunksjonell.no/insulin-og-glukagon/
Insulina została odkryta w 1922 przez Fredericka Bantinga i jego asystenta Charlesa Besta.
W 1923 za odkrycie insuliny Banting otrzymał Nagrodę Nobla.
Odkrycie insuliny
Sekrecja insuliny jest zależna od glukozy
komórka β trzustki
Ren et al., Journal of Translational Medicine, 2007
insulino-niezależny transporter GLUT-2
depolaryzacja komórek β
Transportery glukozy (GLUT)
Białka z rodziny GLUT umożliwiają dyfuzję glukozy zgodnie z gradientem stężeń po obu stronach błony komórkowej, może to więc być kierunek do wnętrza (np. komórki wysp trzustki), jak i na zewnątrz komórki (np. nabłonek cewki proksymalnej w nerce).
Obecnie znanych jest czternaście form transportera GLUT, spośród których co najmniej siedem ma powinowactwo do D-glukozy. Wśród nich najważniejszą rolę odgrywają białka od GLUT1 do GLUT4.
Lewko B., Rozprawa habilitacyjna, Gdańsk, 2007
http://sitemaker.umich.edu/liu.lab/home
ER – reticulum endoplazmatyczne IG – aparat Golgiego
Powstawanie insuliny w organizmie
proteaza
endopeptydaza 1 endopeptydaza 2
Przyczyny zwiększonego stężenia insuliny
Guz insulinowy (wyspiak, łac. insulinoma) - nowotwór wywodzący się z komórek β wysp trzustkowych, wytwarzający insulinę, w związku z czym głównym jego objawem jest hipoglikemia. Insulinemia na czczo > 50 µU/ml w obecności niskiego lub prawidłowego stężenia glukozy.
Hipoglikemia wywołana przez nieuzasadnione wstrzyknięcie insuliny przez pacjenta, tj. przy prawidłowej glikemii.
Zespół autoimmunologicznej oporności na insulinę.
Nieleczona łagodna cukrzyca u osób otyłych. Insulinemia na czczo jest często podwyższona.
Marskość wątroby powodująca niedostateczny klirens metaboliczny insuliny.
Akromegalia (zwłaszcza w aktywnym okresie choroby) po spożyciu glukozy.
Cukrzyca typu 1
Nazywana cukrzycą insulinozależną, cukrzycą młodzieńczą lub cukrzycą chwiejną.
Stanowi 5-10% wszystkich przypadków cukrzycy i występuje częściej u ludzi młodych (ale nie tylko) oraz u dzieci.
Choroba autoimmunologiczna, w której niszczone są komórki β wysp trzustki.
Autoprzeciwciała występują w 85-90% przypadków. Są to: przeciwciała przeciwwyspowe (Islet Cells Autoantibodies, ICA), przeciwciała przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego (anty GAD), przeciwciała przeciwko fosfatazom tyrozynowym IA-1 i IA-2β lub autoprzeciwciała przeciwko insulinie (Insulin Auto-Antibody, IAA).
Mogą współistnieć inne choroby autoimmunologiczne (np. choroba Gravesa-Basedowa, choroba Hashimoto, choroba Addisona, niedokrwistość złośliwa).
Praktycznie brak wydzielania insuliny wskutek zniszczenia komórek β trzustki.
Stężenie peptydu C w osoczu jest niskie lub niewykrywalne, polidypsja, poliuria, utrata masy ciała, skłonność do ketozy.
Jedynym możliwym leczeniem tej choroby jest podawanie insuliny oraz właściwe odżywianie i wysiłek fizyczny.
Nazywana cukrzycą insulinoniezależną lub cukrzycą dorosłych.
Stanowi 90-95% wszystkich przypadków cukrzycy.
Mechanizm patogenetyczny jest różny, od przeważającej insulinooporności mięśni i tkanki tłuszczowej ze względnym niedoborem insuliny do przeważającego zaburzenia wydzielania insuliny z insulinoopornością.
Niedobór insuliny jest raczej względny niż bezwzględny.
Wiąże się z dyslipidemią, otyłością (w 80-90% przypadków), wiekiem, nadciśnieniem tętniczym, dodatnim wywiadem rodzinnym.
Stężenie insuliny w osoczu może być prawidłowe lub zwiększone, ale można się spodziewać wyższej insulinemii w stosunku do glikemii.
Ketoza występuje w warunkach stresu (np. zakażenie), ale rzadko samoistnie.
Początkowo leczenie tej choroby opiera się na stosowaniu odpowiedniej diety, dostosowanego do możliwości chorego wysiłku fizycznego oraz doustnych leków
Cukrzyca typu 2
Cukrzyca ciężarnych
Jest to hiperglikemia po raz pierwszy stwierdzona w czasie ciąży. Rozpoznaje się ją u ok. 4% ciężarnych.
Rozpoznanie należy ustalić jak najszybciej, gdyż choroba zwiększa ryzyko chorób u płodu.
Badanie przesiewowe wszystkich kobiet w ciąży powinno obejmować przypadkowe (niekoniecznie na czczo) oznaczenie stężenia glukozy we krwi żylnej w godzinę po podaniu 50 g glukozy pomiędzy 24. a 28. tygodniem ciąży.
Wartości > 140 mg/dl są wskazaniem do wykonania 3-godzinnego DTTG po obciążeniu 100 g glukozy. Godzinny test z 50 g glukozy jest nieprawidłowy u ok. 15% ciężarnych i ok. 14% z nich ma nieprawidłowy wynik 3-godzinnego DTTG po obciążeniu 100 g glukozy (czułość badania – ok. 79%, a swoistość ok. 87%).
„Złotym standardem” dla rozpoznania cukrzycy ciężarnych są co najmniej dwa z następujących stężeń glukozy w osoczu stwierdzone w DTTG przy obciążeniu 100 g glukozy: na czczo ≥ 95 mg/dl po 2 godz. ≥ 155 mg/dl po 1 godz. ≥ 180 mg/dl po 3 godz. ≥ 140 mg/dl
Cukrzyca typu MODY
MODY – akronim od ang. Maturity Onset Diabetes of the Young) – grupa rzadkich i uwarunkowanych genetycznie postaci cukrzycy, których objawy pojawiają się u osób w wieku 15-35 lat, a ich przebieg kliniczny jest zbliżony do cukrzycy typu 2.
Dziedziczona jest autosomalnie dominująco i związana jest z mutacjami genów, których ekspresja ma miejsce w komórkach β trzustki, np. hepatocytowy czynnik jądrowy (HNF1A) najczęstsza (ok. 60% MODY), glukokinaza (GCK).
W wyniku tych mutacji dochodzi do zaburzeń w wydzielaniu insuliny.
Choroba występuje równie często u kobiet jak u mężczyzn. Prawdopodobieństwo odziedziczenia przez potomstwo jeżeli u jednego z rodziców występuje ta mutacja wynosi 50% zarówno u potomków płci męskiej jak i żeńskiej.
Cukrzyce monogenowe (w tym MODY) stanowią 1–2% wszystkich przypadków cukrzycy.
W przeciwieństwie do typu 1, który zawsze wymaga przyjmowania insuliny, chorzy z MODY często mogą przyjmować leki doustne.
To najbardziej zróżnicowana etiologicznie grupa cukrzyc, które łącznie stanowią około 2-3% wszystkich postaci cukrzycy w Europie i Ameryce Północnej. Charakterystyczne dla tej postaci są współistniejące z cukrzycą inne zaburzenia lub zespoły chorobowe. Najczęstsze przyczyny cukrzycy wtórnej można podzielić na: - polekowe - niektóre leki stosowane w chorobach układu krążenia (tiazydy lub inne leki moczopędne, szczególnie w zestawieniu z beta blokerami, leki sterydowe i inne); - niektóre choroby gruczołów dokrewnych (endokrynopatie) - choroba i zespół Cushinga, akromegalia, nadczynność tarczycy, guz chromochłonny nadnerczy, guz wydzielający glucagon; - genetycznie uwarunkowane choroby przemiany materii - hemochromatoza; choroby trzustki - przewlekłe zapalenie trzustki, rak trzustki, stan po pankreatektomii (operacyjnym usunięciu trzustki); - cukrzyca na tle niedostatecznego i wadliwego odżywiania - występuje głównie wśród ludności tubylczej strefy międzyzwrotnikowej w krajach Azji, Afryki i Ameryki Południowej, w których niedożywienie i głód są powszechne.
Cukrzyca wtórna
Badanie w kierunku cukrzycy należy przeprowadzić raz w ciągu 3 lat u każdej osoby powyżej 45. roku życia, a niezależnie od wieku, badanie to należy wykonać co roku u osób z następujących grup ryzyka (chorzy bezobjawowi): - z nadwagą lub otyłością [BMI ≥ 25 kg/m2 i/lub obwód w talii > 80 cm (kobiety); > 94 cm (mężczyźni)]; - z cukrzycą występującą w rodzinie (rodzice bądź rodzeństwo); - mało aktywnych fizycznie; - z grupy środowiskowej lub etnicznej częściej narażonej na cukrzycę; - u których w poprzednim badaniu stwierdzono stan przedcukrzycowy; -u kobiet z przebytą cukrzycą ciążową; - u kobiet, które urodziły dziecko o masie ciała > 4 kg; - z nadciśnieniem tętniczym (≥ 140/90 mm Hg); - z hiperlipidemią [stężenie cholesterolu frakcji HDL < 40 mg/dl (< 1,0 mmol/l) i/lub triglicerydów > 150 mg/dl (>1,7 mmol/l)]; - u kobiet z zespołem policystycznych jajników; - z chorobą układu sercowo-naczyniowego
Grupy ryzyka cukrzycy
Zalecenia kliniczne PTD, 2012
Doustny test tolerancji glukozy (DTTG)
http://www.lab-bialystok.pl/doustnytesttol.htm- z,modyfikowano
1,75 g/kg masy ciała u dzieci; 100 g u kobiet w ciąży
Krew pobierana jest na czczo oraz kolejno w 30., 60., 90. i 120. minucie.
DTTG – krzywa cukrowa
http://www.diabetes-ratgeber.net/Diabetes/Oraler-Glukose-Toleranztest-oGTT-27470.html- zmodyfikowane
Oznaczenia glukozy powinny być wykonane we krwi żylnej. DTTG powinien być zarezerwowany dla osób z „granicznym” stężeniem glukozy w osoczu na czczo (np. 105-150 mg/dl).
Kryteriami rozpoznania cukrzycy u dorosłych (nieciężarnych) są co najmniej dwie podwyższone wartości w DTTG lub stężenie glukozy w surowicy na czczo ≥ 140 mg/dl w co najmniej dwóch pomiarach.
cukrzyca
zdrowy
Fluorek sodu hamuje glikolizę
www.khanacademy.org
NaF
Insulina w leczeniu cukrzycy
Insulina powinna być podawana w sposób jak najbardziej zbliżony do fizjologicznej sekrecji tego hormonu, mając na celu uzyskanie optymalnego poziomu wyrównania metabolicznego i zapobieganie przewlekłym i ostrym powikłaniom cukrzycy (w tym hipoglikemii).
Preparaty insuliny z trzustek zwierzęcych (insulina bydlęca, wieprzowa) zawierają resztki proinsuliny, które mogą powodować objawy uczuleniowe i insulinooporność u przyjmujących je chorych, jest to jeden z powodów, dla których lepsze są preparaty insuliny ludzkiej uzyskane metodami inżynierii genetycznej.
Insulina była pierwszym lekiem wytworzonym metodami inżynierii genetycznej (została zaakceptowana do stosowania u ludzi w 1982). Obecnie do produkcji insuliny wykorzystuje się bakterie Escherichia coli, którym wszczepia się gen ludzkiej insuliny. Hodowle bakteryjne syntetyzują ludzką insulinę, którą następnie oczyszcza się i wykorzystuje do produkcji leków.
Niestety nie można stosować insuliny doustnie, np. w postaci tabletek, bo jest ona trawiona w przewodzie pokarmowym i traci swoje właściwości lecznicze.
Intensywna (3-4 wstrzyknięcia podskórne lub więcej)
Konwencjonalna (2 wstrzyknięcia podskórne)
Pompy insulinowe-ciągły wlew podskórny
Metody insulinoterapii
www.pharmainfo.net
http://www.jfponline.com
Doustne leki przeciwcukrzycowe
AMPK - Kinaza aktywowana 5'AMP (ang. 5'AMP-activated protein kinase) GLP-1 - glukagonopodobny peptyd-1 (ang. glucagon-like peptide 1). GIP – glukozozależny peptyd insulinotropowy (ang. gastric inhibitory polypeptide lub glucose-dependent insulinotropic peptide )
Podczas wysiłku fizycznego glukoza jest wykorzystywana przez mięsień szkieletowy bez udziału insuliny
ZNACZENIE KLINICZNE!
CUKRZYCA TYPU 1 Zwiększa wrażliwość na insulinę Umożliwia zmniejszenie dawki dobowej insuliny o 20-30% Korzystnie wpływa na ciśnienie tętnicze i profil lipidowy CUKRZYCA TYPU 2 Zwiększenie tkankowej wrażliwości na insulinę Poprawa tolerancji glukozy Normalizacja masy ciała Obniżenie ryzyka rozwoju miażdżycy Obniżenie ciśnienia tętniczego Wzrost stężenia HDL –cholesterolu Normalizacja stężenia triglicerydów Obniżenie ryzyka choroba niedokrwiennej serca i udaru mózgu Prewencja cukrzycy typu 2, szczególnie u osób z grupy wysokiego ryzyka
Korzystny wpływ systematycznego wysiłku fizycznego u chorych z cukrzycą
Monitorowanie leczenia cukrzycy
1) Oznaczanie glikemii 2) Oznaczanie hemoglobiny glikowanej 3) Oznaczanie fruktozaminy 4) Mikroalbuminuria
Wyniki pomiarów informują chorego na cukrzycę, czy jego leczenie – biorąc pod uwagę aktywność fizyczną, spożywane pokarmy i przyjmowaną insulinę – jest skuteczne.
Oznaczanie glikemii
Pomiary stężenia glukozy we krwi mogą być wykonywane w domu, wielokrotnie każdego dnia.
Powstaje wskutek nieenzymatycznego przyłączenia glukozy do wolnych grup aminowych globiny w cząsteczce hemoglobiny (frakcja HbA1C powstaje wskutek przyłączenia cząsteczki glukozy do N-końcowej grupy aminowej łańcucha β-globiny).
Glukoza łączy się z hemoglobiną stale i w sposób prawie nieodwracalny na cały okres życia erytrocytu (120 dni). Dlatego odsetek HbA1C będzie proporcjonalny do średniego stężenia glukozy we krwi w okresie 6-12 tygodni poprzedzającym oznaczenie. Jest to tzw. retrospektywny wskaźnik glikemii i ryzyka powstania przewlekłych powikłań cukrzycowych.
Prawidłowy poziom HbA1C wynosi 4-6% hemoglobiny całkowitej.
Wzrost odsetka HbA1C o 1% koreluje ze zwiększeniem stężenia glukozy o 30mg/dl.
Obecnie PTD nie zaleca stosowania oznaczenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) do diagnostyki cukrzycy, ze względu na brak wystarczającej standaryzacji metod laboratoryjnych w Polsce oraz nieustaloną wartość diagnostyczną HbA1c w rozpoznaniu cukrzycy dla polskiej populacji.
Hemoglobina glikowana HbA1c
Oznaczanie fruktozaminy
Fruktozamina - to glikowane białka osocza krwi (głównie albumina).
Poziom fruktozaminy koreluje z stopniem wyrównania glikemii w przebiegu cukrzycy.
W związku z okresem półtrwania albumin wynoszącym 14-20 dni, jej poziom świadczy o wyrównaniu cukrzycy w przebiegu ostatnich 2-3 tygodni od oznaczenia.
Pozwala na ocenę krótszego okresu kontroli glikemii niż hemoglobina glikowana.
Wzrost stężenia fruktozaminy o 180 µmol/l odpowiada zwiększeniu stężenia glukozy o ok. 30 mg/dl.
Wyniki oznaczenia należy raczej porównywać z poprzednimi wartościami pacjenta niż z wartościami referencyjnymi.
Mikroalbuminuria
Mikroalbuminuria – to białkomocz o wartościach wyższych niż norma, którego nie można wykryć za pomoca rutynowych testów paskowych (czułość rutynowych testów paskowych wykrywających białko wynosi ok. 200 mg/l).
Wydalanie wraz z moczem niewielkich ilości albumin ma znaczenie diagnostyczne i prognostyczne w cukrzycy, a także niewydolności nerek, udaru, zawału serca, zgonu.
Oznaczenie stężenia albuminy w jednorazowo pobranej próbce moczu pozostaje badaniem przesiewowym (za wynik dodatni przyjmuje się stężenie albumin w moczu > 20 mg/l). Badaniem diagnostycznym jest badanie szybkości wydalania albuminy (AER, albumin excretion rate) na podstawie oznaczenia stężenia albuminy w próbce moczu ze zbiórki 24-godzinnej lub nocnej (mikroalbuminuria: 30-300 mg/24 h). Parametr AER można również ocenić za pomocą wskaźnika albumina/kreatynina wyliczanego na podstawie wyników oznaczeń w jednorazowo pobranej próbce moczu.
Powikłania cukrzycy
ostre przewlekłe
mikroangiopatie
retinopatia neuropatia nefropatia
kwasica ketonowa; ang. diabetic ketoacidosis (DKA)
makroangiopatie
choroba wieńcowa niedokrwienie kończyn dolnych choroba naczyń mózgu
hiperosmolarna nieketonowa śpiączka hiperglikemiczna; ang. hyperglycemic hyperosmolar syndrome (HHS)
Kwasica ketonowa (DKA) w cukrzycy
www.drugswell.com
http://dtc.ucsf.edu/living-with-diabetes/complications/diabetic-ketoacidosis/
Laboratoryjne kryteria diagnostyczne DKA
www.ddk.viamedica.pl
Jacques Wallach, Interpretacja badań laboratoryjnych. Medipage, 2011
Porównanie kwasicy ketonowej (DKA) z nieketonową hiperglikemią hiperosmolalną (HHS)
Jacques Wallach, Interpretacja badań laboratoryjnych. Medipage, 2011
Porównanie kwasicy ketonowej (DKA) z nieketonową hiperglikemią hiperosmolalną (HHS)
Leczenie DKA i HHS
1. Obniżenie glikemii (podanie insuliny)
2. Nawodnienie chorego (0,9% i 0,45% roztwór NaCl) – znacznie większa utrata wody u chorych z HHS niż z DKA
3. Wyrównanie zaburzeń elektrolitowych (suplementacja potasu, wodorowęglanów)
Retinopatia cukrzycowa
Uszkodzenie naczyń krwionośnych siatkówki oka:
poszerzenie żył siatkówki, których wygląd przypomina sznur pereł uszkodzenie ścian drobnych tętniczek z następowym tworzeniem mikrotętniaków zamykanie się światła tętniczek przed naczyniami włosowatymi siatkówki tworzenie się nowych naczyń (neowaskularyzacja) przedsiatkówkowych oraz w obrębie tarczy nerwu wzrokowego pękanie osłabionych naczyń z tworzeniem wylewów krwawych, także do siatkówki Leczenie: fotokoagulacja laserowa siatkówki witrektomia - wycięcie ciała szklistego leczenie farmakologiczne: insulinoterapia, leki przeciwpłytkowe, dobesylan wapniowy, inhibitory reduktazy aldozowej
Brak leczenia - odwarstwienie siatkówki i ślepota.
Sorbitol gromadzi się w większości tkanek
Sorbitol jest produktem pośrednim przemiany glukozy we fruktozę. Reakcję katalizuje enzym – reduktaza aldozowa.
W warunkach hyperglikemii nasila się ten proces, powodując odkładanie się sorbitolu (brak możliwości zmetabolizowania i wydzielenia na zewnątrz komórki).
Wzmożoną aktywność tego szlaku stwierdza się w komórkach i tkankach, których dotyczą powikłania cukrzycy (nerki, nerwy, oczy).
Odkładanie się sorbitolu w aksonach -> wzrost molalności płynu komórkowego -> dokomórkowy napływ wody, obrzęk -> uszkodzenie komórek Schwanna (demielinizacja) -> neuropatia cukrzycowa
Neuropatia cukrzycowa
Najczęstsze przewlekłe powikłanie cukrzycy, w którym dochodzi do odcinkowego uszkodzenia obwodowych nerwów czuciowych i ruchowych oraz układu autonomicznego (zaburzenia rytmu serca, zaburzenia potencji, biegunki).
Osłabienie lub zniesienie czucia bólu, temperatury, wibracji czy dotyku.
W przypadkach cięższych może dochodzić także do zniesienia odruchów ścięgnistych, zaniku drobnych mięśni i niedowładów mięśni. Osłabienie czucia przybiera w tej postaci zazwyczaj formę tzw. upośledzenia czucia typu rękawiczek czy skarpetek.
Nefropatia cukrzycowa
Czynnościowe i strukturalne uszkodzenie miąższu nerek spowodowane przewlekłą hiperglikemią w przebiegu cukrzycy.
Objawia się mikroalbuminurią, białkomoczem i postępującą niewydolnością nerek.
Mikroskopowo stwierdza się zmiany (pogrubienie) w błonie podstawnej, uszkodzenie podocytów, proliferację komórek mezangium, szkliwienie kłębuszków i włóknienie śródmiąższu nefronów.
http://www.unckidneycenter.org/kidneyhealthlibrary/diabetes.html
Makroangiopatie cukrzycowe
Makroangiopatia cukrzycowa (przedwczesna miażdżyca) obejmuje swoim zasięgiem błonę wewnętrzną i środkową tętnic dużego, średniego oraz małego kalibru.
Zmiany miażdżycowe u osób bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej rozwijają się w ścianie tętnic dużego i średniego kalibru. Pojawiają się w miejscach najsilniejszego działania sił tarcia (shear stress), a więc rozwidlenia tętnic lub odejścia odgałęzień.
Natomiast blaszki miażdżycowe u chorych na cukrzycę występują w miejscach nietypowych, są zazwyczaj rozsiane, mają znacznie szerszy zasięg, obejmując również naczynia małego kalibru, a ponadto pojawiają się wcześniej. Pokrywa ich łatwiej też pęka, sprzyjając występowaniu ostrych zespołów wieńcowych lub udarów niedokrwiennych mózgu.
Przebieg kliniczny schorzeń układu sercowo-naczyniowego, rozwijających się na podłożu miażdżycy u chorych na cukrzycę, jest odmienny od notowanego w populacji bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej.
U osób znajdujących się w okresie „stanu przedcukrzycowego” lub z rozwiniętą cukrzycą ostry zespół wieńcowy ma często charakter bezbólowy, a jego objawami klinicznymi mogą być zasłabnięcie, poty lub ostra niewydolność lewokomorowa. Również w obrazie EKG zmiany odcinka ST-T mogą być niecharakterystyczne.
Bezbólowy przebieg zawału w wielu przypadkach jest odpowiedzialny za niedostateczną interwencję terapeutyczną w tym okresie.
Choroba wieńcowa w cukrzycy
Wierusz-Wysocka, Diabet. Prakt., 2009