tumores endÓcrinos do pÂncreas - cbcsp.org.br · diabetes 5 (pd) hipoglicemia 1 (e) seq üela...
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405Werner –Morrison
Gama 2Vipoma
>5010ColelitíaseEsteatorréia
DeltaSomatostatinoma
70-9010-15DiabetesDermatite
AlfaGlucagonoma
50-6030Zollinger-Ellison
GGastrinoma
108Tríade WhippleBetaInsulinoma
Malignos%
NEM 1%
SíndromeCélulaTumor
TUMORES ENDÓCRINOS DO PÂNCREAS
TUMORES ENDÓCRINOS DO PÂNCREAS
• Insulinoma 59
• Gastrinoma 8
• Glucagonoma 2
• Somatostatinoma 1
• Vipoma 1
SCVBP - FMUSP
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas
GASTRINOMAGASTRINOMA
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas
GASTRINOMASGASTRINOMAS
� Esporádicos 66%• Pâncreas 60 - 80% malignos• do gastrinoma Cabeça do pâncreas
DuodenoJunção cístico- hepática
� NEM - 1 20 - 30%• Pequenos• Múltiplos
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas
Síndrome de Zollinger EllissonSituações clínicas
Síndrome de Zollinger EllissonSituações clínicas
• Úlcera duodenal– com hipercloridria + Esofagite refluxo– resistente ao tratamento com IBP– com diarréia crônica– com hiperparatiroidismo– com hipergastrinemia– com meta hepática sem adenocarcinoma
• Úlceras PO recidivantes• Familiares com NEM 1 ou SZE
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas
GASTRINOMADIAGNÓSTICO
GASTRINOMADIAGNÓSTICO
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
� Clínico– Úlceras pépticas graves– Diarréia - Esteatorréia
� Laboratorial– Gastrinemia > 150 pg/100 ml– Estímulo de secretina
» > 100 pg/100 ml» SBA > 15 mEq/h (5 mEq/h)
� Imagem
GASTRINOMALOCALIZAÇÃO PRÉ-OPERATÓRIA
GASTRINOMALOCALIZAÇÃO PRÉ-OPERATÓRIA
95%70-95%Ecoendoscopia
-90 – 100%IASS *
-90%Octreoscan + USE
-80-100%Octreoscan
88 % (Metas)83%RNM
35%50 %Tomografia
92%20 – 30%Ultrasonografia
EspecificidadeSensibilidade
* Injeção arterial seletiva de secretinaMeko e Norton 1995Zimmer et al. 2000
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas
GASTRINOMAINJEÇÃO ARTERIAL DE SECRETINA
GASTRINOMAINJEÇÃO ARTERIAL DE SECRETINA
0
2000
4000
6000
8000
10000
Pré 20 40 60
Gas
trin
a n
a ve
ia h
epát
ica
(pg
/ml)
AGDAHAMSAE
Tempo (seg)Meko JB e Norton JA,1995
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas
SÍNDROME DE ZOLLINGER ELLISONTRATAMENTO
SÍNDROME DE ZOLLINGER ELLISONTRATAMENTO
• Correção da hipercloridria�Inibidores da bomba de protons - IBP
�Octreotida
• Ressecção do tumor�Pancreatectomia corpo-caudal�Enucleação ZE esporádico
�Tumores extra-pancreáticos�ZE com NEM 1 – raramente indicada
• Paratireoidectomia no hiperparatireoidismo
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas
GASTRINOMASobrevivênciaGASTRINOMASobrevivência
0
2 0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
0 5 1 0 1 5 2 0
E s p o rá d ic o
N E M
ANOS
%
Melvin WS et al Surgery 114:1183,1993
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas
GLUCAGONOMAGLUCAGONOMA
• Células alfa do pâncreas
• Raros (1/20 – 30 milhões)
• Ambos os sexos
• Idade média 55 anos (18 - 85)
• Grande dimensão (10 – 30 cm)
• Corpo e cauda do pâncreas
• Maligno em 70 – 90%
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas
• Diabete mélitus ou intolerância a glicose (glucagon)• Dermatite - Eritema necrolítico migratório (ENM)• Glossite, vulvovaginite, queilite, distrofia ungueal• Emagrecimento sem anorexia• Anemia• Manifestações tromboembólicas• Manifestações neurológicas (escotomas, atrofia
óptica)• Diarréia, constipação, dor abdominal
GLUCAGONOMAGLUCAGONOMA
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas
GLUCAGONOMAGLUCAGONOMA
Tomografia computatorizada
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas
GLUCAGONOMAGLUCAGONOMA
TRATAMENTO
• Cirúrgico – Raramente bem sucedido– Tamanho do tumor e metástases– Ressecção parcial e hiperglucagononemia
• Quimioterapia– Estreptozotocina (+ 5 FU resposta)– Dacarbazina
• Outros– Octreotide– Aminoácidos– α-interferon
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas
VIPOMAVIPOMA
• Incidência: 1/10 milhões• Sexo feminino (idade média 50 anos)• Extrapancreáticos
– Crianças– Evolução benigna
• Pancreáticos– Corpo e cauda– Malignos (40%) – Metástases (30%)
• NEM 1 (5%)
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas
SÍNDROME DE VERNER MORRISONVIPOMA
SÍNDROME DE VERNER MORRISONVIPOMA
• Diarréia aquosa profusa• Hipopotassemia• Acloridria• Polipeptídeo vasoativo (VIP)• Tumores de ilhotas • Tumores da crista neural
– Neuroblastoma– Ganglioneuroma
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas
VIPOMATRATAMENTO
VIPOMATRATAMENTO
• Distúrbios metabólicos• Cirurgia é a única possibilidade de cura• Ressecção versus enucleação
– Multicentricidade– Determinação de malignidade
• Controle da síndrome hormonal– Operações citorredutoras– Octreotida
• Quimioterapia – STZ ; 5 FU
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas
• Mais raro dos tumores endócrinos • Produtor de somatostatina• Células delta – ilhotas de Langerhans• Únicos – cabeça do pâncreas • Duodeno e papila de Vater• Mais de 50% malignos. NEM 1 rara.• Homens = Mulheres. 55 anos (25 – 85)
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas
SOMATOSTATINOMASOMATOSTATINOMA
INSULINOMAINSULINOMAINSULINOMA
��4 casos por milhão/ano4 casos por milhão/ano–– Neoplasia endNeoplasia endóócrina funcional mais comumcrina funcional mais comum
EsporEsporáádico e solitdico e solitááriorio–– 7% associado com MEN17% associado com MEN1 GumbsGumbs etet al. 2002al. 2002
��Maioria benigno e pequenoMaioria benigno e pequeno–– < 2 cm< 2 cm
��Maligno: 5 a 10%Maligno: 5 a 10%–– invasão localinvasão local
–– metmetáástasesstases KomminothKomminoth etet al. 2004al. 2004
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
ClassificaClassificaçção WHO 2004 ão WHO 2004 ��TEBDTEBD--PBPB
–– tumor endtumor endóócrino bem diferenciado de comportamento benignocrino bem diferenciado de comportamento benigno
��TEBDTEBD--PIPI–– tumor endtumor endóócrino bem diferenciado de comportamento incertocrino bem diferenciado de comportamento incerto
��CEBDCEBD–– carcinoma endcarcinoma endóócrino bem diferenciadocrino bem diferenciado
��CEMCEM–– carcinoma endcarcinoma endóócrino crino metastmetastááticotico
Komminoth et al. 2004 In: DeLellis RA et al. World Heath Organization Classification ofTumour: Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs.
INSULINOMAHistopatologiaINSULINOMAINSULINOMA
HistopatologiaHistopatologia
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
BENIGNOS 55 93,2
MALIGNOS 4 6,7
TOTAL 59
INSULINOMAINSULINOMAINSULINOMA
n %
SCVBP - FMUSP
NEM 5
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
SIMPLES 46 (83,6%)
MÚLTIPLOS 9 (16,4%)
INSULINOMAS BENIGNOSINSULINOMAS BENIGNOSINSULINOMAS BENIGNOS
SCVBP - FMUSP
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
Únicos Múltiplos0
5
10
15
20
25
Únicos Múltiplos
Cabeça
Corpo
Cauda
Uncinado
21%
67%
35% 35%
SCVBP - FMUSP
LOCALIZAÇÃO DOS INSULINOMASLOCALIZALOCALIZAÇÇÃO DOS INSULINOMASÃO DOS INSULINOMAS
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
INSULINOMAQuadro clínicoINSULINOMA
Quadro clínico
�� TrTrííade de Whippleade de Whipple
–– Sinais de hipoglicemiaSinais de hipoglicemia
–– Glicemia < 50 Glicemia < 50 mgmg//dldl
–– Reversão com administraReversão com administraçção de glicoseão de glicose
�� ConvulsõesConvulsões
�� SeqSeqüüelas neurolelas neurolóógicasgicas
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
INSULINOMADiagnóstico
INSULINOMADiagnóstico
�� Jejum monitoradoJejum monitorado–– HipoglicemiaHipoglicemia–– HiperinsulinemiaHiperinsulinemia–– ElevaElevaçção de peptão de peptíídeo Cdeo C
�� InvestigaInvestigaçção por exames de imagemão por exames de imagem�� ArteriografiaArteriografia�� Dosagem Dosagem esplenoespleno--portalportal de insulinade insulina�� OctreoscanOctreoscan
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
INSULINOMADiagnóstico
INSULINOMADiagnóstico
85%85%< 1,7 < 1,7 ngng/ml/ml> 1,7 > 1,7 ngng/ml/ml< 1,7 < 1,7 ngng/ml/mlPeptPeptíídeodeo CC
100%100%< 10 < 10 µµU/mlU/ml> 5 > 5 µµU/mlU/ml< 5 < 5 µµU/mlU/mlInsulinemiaInsulinemia
99%99%> 40 mg/dl> 40 mg/dl< 40 mg/dl90-150 mg/dlGlicemiaGlicemia
SensibilidadeSensibilidadeHipoglicemiaHipoglicemia
factfactííciaciaInsulinomaInsulinomaNormalNormalExameExame
INSULINOMALOCALIZAÇÃO PRÉ-OPERATÓRIA
INSULINOMALOCALIZAÇÃO PRÉ-OPERATÓRIA
SensibilidadeSensibilidade
�� Ultrasonografia 52%Ultrasonografia 52%
�� TomografiaTomografia 44%44%
�� RNMRNM 57%57%
�� AngiografiaAngiografia 82%82%
�� EcoendoscopiaEcoendoscopia 77% 77% (2)(2)
�� Coleta sangue VP 94%Coleta sangue VP 94% (3)(3)
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
(1) Falconi M et al. 2003; (2) Proye C et al. 1998; (3) SCVBP-FMUSP
(1)
INSULINOMALOCALIZAÇÃO PRÉ-OPERATÓRIA
INSULINOMAINSULINOMALOCALIZALOCALIZAÇÇÃO PRÃO PRÉÉ--OPERATOPERATÓÓRIARIA
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
Ultrasonografia
INSULINOMALOCALIZAÇÃO PRÉ-OPERATÓRIA
INSULINOMAINSULINOMALOCALIZALOCALIZAÇÇÃO PRÃO PRÉÉ--OPERATOPERATÓÓRIARIA
Tomografia USE
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
INSULINOMAARTERIOGRAFIA SELETIVA
INSULINOMAINSULINOMAARTERIOGRAFIA SELETIVAARTERIOGRAFIA SELETIVA
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
INSULINOMADosagem de insulina esplenoportal
INSULINOMAINSULINOMADosagem de insulina Dosagem de insulina esplenoportalesplenoportal
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
INSULINOMANesidioblastose
INSULINOMAINSULINOMANesidioblastoseNesidioblastose
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
NESISIOBLASTOSEDosagem de insulina esplenoportal
NESISIOBLASTOSENESISIOBLASTOSEDosagem de insulina Dosagem de insulina esplenoportalesplenoportal
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
INSULINOMADIAGNÓSTICO POR IMAGEM
INSULINOMAINSULINOMADIAGNDIAGNÓÓSTICO POR IMAGEMSTICO POR IMAGEM
Octreoscan Arteriografia
Signore A et al (1) 85% 83%
Stipa V et al (2) 11/13 (84,7%)
16/16 (100%)
(1) J Nucl Med 39:111,1995 (2) Chirurgie 121:667,1997
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
INSULINOMAReconhecimento intra-operatório
INSULINOMAINSULINOMAReconhecimento intraReconhecimento intra--operatoperatóóriorio
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
100%UltrasonografiaUltrasonografia
100%Palpação + USIOP
98%Palpação
46%46%VisualizaVisualizaççãoão
SensibilidadeMétodo
Falconi et al. 2002; Machado et al. 2001
INSULINOMAINSULINOMAINSULINOMA
Aspecto intraoperatórioAspecto intraoperatório
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
INSULINOMA BENIGNOTRATAMENTO CIRÚRGICO
INSULINOMA BENIGNOINSULINOMA BENIGNOTRATAMENTO CIRTRATAMENTO CIRÚÚRGICORGICO
SCVBP - FMUSP* Preservação do baço - 5
1Duodenpancreatectomia
7Pancreatectomia distal + enucleação
25Pancreatectomia distal *
22Enucleação
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
INSULINOMA BENIGNOTRATAMENTO CIRÚRGICO
INSULINOMA BENIGNOTRATAMENTO CIRÚRGICO
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
Enucleação
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
INSULINOMA
Pancreatectomia distal ampliada
INSULINOMAINSULINOMA
Pancreatectomia distal ampliada
INSULINOMA
Pancreatectomia distal com preservação do baço
INSULINOMAINSULINOMA
Pancreatectomia distal com preservaPancreatectomia distal com preservaçção do baão do baççoo
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
INSULINOMA MALIGNO
TRATAMENTO CIRÚRGICO
INSULINOMA MALIGNOINSULINOMA MALIGNO
TRATAMENTO CIRTRATAMENTO CIRÚÚRGICORGICO
Duodenopancreatectomia *Duodenopancreatectomia *
Pancreatectomia subtotal *Pancreatectomia subtotal *
Pancreatectomia subtotal + ressecPancreatectomia subtotal + ressecçção LNão LN
EnucleaEnucleaçção + ão + ooforectomiaooforectomia bilateral + bilateral +
ressecressecçção de metão de metáástases hepstases hepááticasticas
SCVBP - FMUSP*QE + 5-FU + STZ
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
BenignoBenignon = 55n = 55
DiabetesDiabetes 5 (PD)5 (PD)
Hipoglicemia 1 (E)Hipoglicemia 1 (E)
SeqSeqüüela neurolela neurolóógica 3gica 3
MalignoMalignon = 4n = 4
SobrevidaSobrevida
2 anos* 2 (DPT/PD)2 anos* 2 (DPT/PD)
3 anos** 13 anos** 1
Tardia 1 (25%)Tardia 1 (25%)
* Metástases hepáticas ** MEA 1
SCVBP - FMUSP
INSULINOMATRATAMENTO CIRÚRGICO
INSULINOMATRATAMENTO CIRÚRGICO
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
INSULINOMAINSULINOMABenigno Benigno vsvs. Maligno. Maligno
�� DifDifíícil predizer o comportamento biolcil predizer o comportamento biolóógico gico
baseado apenas no critbaseado apenas no critéério histopatolrio histopatolóógicogico
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
ClassificaClassificaçção WHO 2004ão WHO 2004
��TEBDTEBD--PBPB
��TEBDTEBD--PIPI
��CEBDCEBD
��CEMCEM
•Difícil prever comportamentobiológico e clínico dos insulinomas
� Depende reconhecimentode metástases
Komminoth et al. 2004 In: DeLellis RA et al. World Heath Organization Classification ofTumour: Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs.
Bases Moleculares dos Bases Moleculares dos InsulinomasInsulinomas MalignosMalignos
��AlteraAlteraçções Cromossômicasões Cromossômicas–– Perda: 3pq e 6qPerda: 3pq e 6q
–– Ganho: 17pq e 20qGanho: 17pq e 20q DeLellisDeLellis etet al. 2004al. 2004
��CarcinogêneseCarcinogênese–– Expressão aumentada de Expressão aumentada de cc--mycmyc e e TGFTGF--αα/EGF/EGF--RR
–– MutaMutaçção pontual em ão pontual em KK--rasras
–– Expressão aumentada de p53Expressão aumentada de p53 PavelicPavelic etet al. 1995; al. 1995; PavelicPavelic
–– �� Progressão do fenProgressão do fenóótipo benigno para malignotipo benigno para malignoKaticKatic etet al. 1999al. 1999
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
�� 37 37 insulinomasinsulinomas esporesporáádicos (classificadicos (classificaçção WHO):ão WHO):–– 17 TEBD17 TEBD--PBPB
–– 13 TEBD13 TEBD--PIPI
–– 2 CEBD2 CEBD
–– 5 CEM5 CEM
�� dados cldados clíínicos :nicos :–– 16 homens / 17 mulheres16 homens / 17 mulheres
–– 42 anos (14 42 anos (14 -- 79 anos)79 anos)
�� dados laboratoriais :dados laboratoriais :–– Glicose: 2.2 Glicose: 2.2 ±± 0.8 mmol/L0.8 mmol/L
–– Insulina: 301.2 Insulina: 301.2 ±± 274.4 274.4 pmolpmol/L/L
Malignos ���� 14%
INSULINOMAINSULINOMABenigno Benigno vsvs. Maligno. Maligno
INSULINOMAINSULINOMABenigno Benigno vsvs. Maligno. Maligno
�� ClassificaClassificaçção ão histopatolhistopatolóógicagica (WHO 2004)(WHO 2004)
�� AnAnáálise expressão diferencial (lise expressão diferencial (MicroarrayMicroarray) )
�� PCR tempo realPCR tempo real
�� potencial potencial metastmetastááticotico dos dos insulinomasinsulinomas
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
AnAnáálise lise MicroarrayMicroarray
N
od
e1
No
de
2N
od
e1
No
de
2
�CodeLink bioarray: ~20.000 genes (GE Healthcare)
6 Benignos (TEBD-PB) vs. 4 Malignos (3 CEM e 1 CEBD)
���� 310 genes diferencialmente expressos : 182 Benignos128 Malignos
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
SERPINA1SERPINA1
0.1
1
10
100
1000
p<0.05
SERPIN
A1m
RNA
expre
ssio
n[log(A
U)]
WDET-BB WDET-UB WDEC MECWDET-BB WDET-UB WDEC MEC
B
0.1
1
10
100
1000
p<0.05
SERPIN
A1m
RNA
expre
ssio
n[log(A
U)]
WDET-BB WDET-UB WDEC MECWDET-BB WDET-UB WDEC MEC
B
•Gene inibidor da serpin peptidase codifica α-1-antitrypsina–Potencial invasivo em adenocarcinoma gástrico, pulmonar e
coloretal Tahara et al. 1984, Higashiyama et al. 1992, Karashima et al. 1990
–Degradação por metaloproteinase, produzindo fragmento carboxil-terminal�Aumento do crescimento
tumoral in vitroKataoka et al. 1999
SERPINA1 expressãoaumentada eminsulinomas de comportamento maligno
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
SERPINA1SERPINA1
~x 40
TEBD-PB CEBD
Coloração positiva : TEBD-PB: 3/17 TEBD-PI: 1/13CEBD: 2/2CEM: 4/5
14.3%
85.7%
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas
ConclusõesConclusões
�� O O anticorpoanticorpo alfaalfa--11--antitripsina (SERPINA1) antitripsina (SERPINA1) éé
largamente largamente dispondisponíívelvel emem serviserviççosos de de patologiapatologia,,
�� ApApóóss confirmaconfirmaççãoão dada expressãoexpressão aumentadaaumentada emem
lesõeslesões malignasmalignas, a , a ananááliselise imunohistoquimunohistoquíímica mica
apresentaapresenta aplicabilidadeaplicabilidade clclíínicanica–– IdentificaIdentificaççãoão de de pacientespacientes queque podempodem desenvolverdesenvolver doendoenççaa maismais
agressivaagressiva ..
Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas